Inhibition of Siderophore Biosynthesis in Mycobacterium tuberculosis with Nucleoside Bisubstrate Analogues: Structure-Activity Relationships of the Nucleobase Domain of 5’-O-[N-(Salicyl)sulfamoyl]adenosine

Neres, J; Labello, N; Somu, R; Boshoff, H; Wilson, D; Vannada, J; Chen, L; Barry III, C; Bennett, E; and Aldrich, C. Journal of Medicinal Chemistry

Publicado en la Web: 08/09/2008

Alexandra Bravo Rojas A30883

Vilma Tacsan Chen A35228

Tuberculosis

Bacterias del complejo de Mycobacterium tuberculosis.

En pulmones, pero en 33% de los casos afecta a otros órganos.

Síntomas habituales

Tuberculosis pulmonar incluye

Tos crónica (especialmente con hemoptisis) Fiebre Sudor por la tarde/noche Pérdida de peso Malestar

Tuberculosis

Con Tx correcto Tuberculosis debida a cepas sensibles a ciertos fármacos se cura prácticamente en todos los casos.

Sin Tx Más de la mitad de los enfermos pueden morir en cinco años.

Contagio Vía aérea, a través de gotitas que expulsan los pacientes con tuberculosis pulmonar contagiosa.

Fisiopatología

Inhalación de bacilos éstos llegan a alvéolos y son englobados inespecíficamente por los MØ’s alveolares.

Puede ocurrir que:

Macrófagos inhiban la multiplicación del bacilo gracias a la producción de enzimas proteolíticas y citocinas.

Bacilos comiencen a multiplicarse su proliferación mata y lisa a los MØ’s . Monocitos no activados llegan a la lesión y fagocitan bacilos que fueron liberados por los MØ’s lisados.

Estas primeras etapas de la infección suelen ser asintomáticas.

Fisiopatología

2-4 semanas después de la infección se producen dos nuevas respuestas:

Reacción de activación de MØ’s, fenómeno mediado por células que activa los MØ’s y les confiere la capacidad de destruir y digerir a bacilos tuberculosos.

Lesión a tejidos debida a la reacción de hipersensibilidad retardada a antígenos bacilares y que destruye los MØ’s no activados que albergan bacilos en fase de multiplicación.

Estas dos clases de respuesta pueden inhibir el crecimiento de las micobacterias, pero el equilibrio entre ambas determinará la forma de tuberculosis que ulteriormente se desarrollará.

Cuando se adquiere la inmunidad específica y se acumulan muchos macrófagos activados en el sitio de la lesión primaria aparecen las lesiones granulomatosas (tubérculos) formadas por linfocitos y macrófagos activados, como las células epitelioides y las células gigantes

Los bacilos pueden seguir vivos, pero su proliferación queda inhibida en este ambiente necrótico debido a la escasa tensión de oxígeno y al pH bajo.

En este momento, algunas lesiones pueden curar por fibrosis y calcificación, mientras que otras siguen evolucionando.

Si la respuesta de activación de los macrófagos es débil, la proliferación micobacteriana sólo puede ser inhibida si se intensifica la reacción de hipersensibilidad de tipo retardada que provoca destrucción hística

En ese caso, la lesión tiende a aumentar de tamaño y a extenderse cada vez más al tejido circundante.

Se produce entonces la invasión y destrucción de las paredes bronquiales y de los vasos sanguíneos, seguido de la formación de cavidades.

El material caseoso licuado, abundante en bacilos, se expulsa a través de los bronquios.

Dentro de las cavernas, los bacilos se multiplican y propagan por las vías respiratorias y se expulsan con la expectoración

Epidemiología

Prevalencia de la Tuberculosis en el mundo (OMS, 2003)

Costa Rica

Hace 20 años: fallecían 7.5 personas por cada 100 000.

Actualmente: fallecen 2.3 personas por cada 100 000.

Afecta mayoritariamente a personas de bajos recursos.

OMS: Erradicación 2015

http://www.nacion.com/ln_ee/2007/marzo/20/aldea1036288.html

http://www.who.int/globalatlas/predefinedReports/TB/PDF_Files/cri.pdf

pop: population, ss+: smear-positive, ss-: smear-negative, unk: pulmonary smear not done or result unknown

http://www.who.int/globalatlas/predefinedReports/TB/PDF_Files/cri.pdf

http://www.who.int/globalatlas/predefinedReports/TB/PDF_Files/cri.pdf

Fármacos Antituberculosos

Principales o de primera línea: alto índice eficacia/riesgo.

Isoniazida Rifampicina Etambutol Pirazinamida

Isoniazida

Inhibe síntesis de ácidos micólicos. Interfiere en el bacilo el alargamiento de un

ácido graso de 26 carbonos con lo que inhibe síntesis de ácidos grasos de cadena muy larga, precursores de ácidos micólicos de la membrana.

Incapacidad para crecer y dividirse y pérdida de viabilidad.

Rifampicina

Se fija a la subunidad b de la ARN-polimerasa dependiente del ADN de bacilos y bacterias, inhibe su actividad y suprime la iniciación de la formación de las cadenas de ARN.

Etambutol

Actúa sobre micobacterias en fase de crecimiento.

Bacteriostático, incluso sobre cepas resistentes a isoniazida y rifampicina.

Mecanismo no bien definido, a una concentración de 1 mg/ml parece que inhibe la síntesis de ARN u otro material intracelular.

Pirazinamida

Actividad antituberculosa sólo en medio ácido, de ahí que su eficacia sea máxima frente a los bacilos intracelulares dentro de macrófagos, a concentración de 12,5 mg/ml.

Se desconoce su mecanismo de acción. Pirazinamida + isoniazida + rifampicina. Como

fármaco único desarrolla resistencia.

Fármacos Antituberculosos

Secundarios o menores: índice eficacia/riesgo menor, eficaces en caso de toxicidad de o resistencia a los de primera línea. Capreomicina Kanamicina Etionamida Acido Paraaminosalicílico (PAS) Cicloserina

Problema

Tx Larga duración (mínimo 6 meses)

para evitar recidivasXDR-TB TB fármaco-resistenteMDR-TB TB multifármaco-resistenteCo-infección VIH/SIDA

Necesidad de antituberculosos con periodos de Tx más cortos, efectivos contra infecciones latentes de TB

Sideróforos

Los sideróforos capturan iones Fe3+ para formar complejos de Fe3+ que pueden ser asimilados por mecanismos de transporte activo.

Reserva de Fe a corto plazo, potencial mediador para la generación de especies reactivas de oxígeno.

Síntesis de Micobactinas y Carboximicobactinas

Virulencia y Crecimiento

Sal-AMP

Objetivo Explorar las relaciones estructura-actividad entre la

base purínica de 5’-O-[N-(Salicyl) sulfamoyl] adenosine (Sal-AMS) y la MbtA

Desarrollo de un inhibidor bisubstrato con alta especificidad y actividad antituberculosa in vitro superior a la de la mayoría de los antituberculosos de primera línea.

Sal-AMS

Inhibidores bisubstrato de MbtA

Otro estudio

Qiao, C; Gupte, A; Boshoff, H; Wilson, D; Bennett, E; Somu, V; Barry III, C; Aldrich, C. 5’-O-[(N-Acyl)sulfamoyl]adenosines as Antitubercular Agents that Inhibit MbtA: An Adenylation Enzyme Required for Siderophore Biosynthesis of the Mycobactins. J. Med. Chem 2007; 50 (24): 6080-6094.

Muchas Gracias