insuficienta hepatica 2014
TRANSCRIPT
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
1/128
Insuficienta hepatica
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
2/128
Insuficienta hepatica
Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global(reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datoritscderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinsecasau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
3/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
4/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
5/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
6/128
Mecanismele apoptozei
hepatocitareFas/CD95
- receptor proapoptotic
- codat de gena TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6
- dupa atasarea ligandului, cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD
- FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteiadeclansarea cascadeicaspazelor cu degradarea ADN, porarea membranelor celulare si moartea celulei
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
7/128
Mecanismele apoptozei
hepatocitare JAKkinaza lui Janus/ just another kinase
- 2 domenii in oglinda tirozinkinazic si inhibitor al domeniuluitirozinkinazic
- Legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea defactori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite, in functie dedomeniul activ al JAK:
a) Protectoricresc sinteza de IGF 1 (mecanism similar cu STH-ul)
b) Apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasabcl cresc Cit C citoplasmatic se leaga de RIP3 al RE,determinand eliberare de Ca creste eliberarea de Cit C
!!! atingerea unui nivel prag de Cit C determina activarea
cascadei caspazelor cu moartea celulei
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
8/128
Mecanismele apoptozei
hepatocitareProteinele bcl-2
- codate la nivelul cz 14 si 18 (translocatii/mutatii la acest nivelincriminate in patologii neoplazice)
- Proteine proapoptoticeBax, Bak, Bid, Bim, Bad - induccresterea Ca si Cit C in citosol (poreaza membrana externamitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor
- Proteine antiapoptoticeBcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1stabilizeaza membrana mitocondriala si blocheaza eliberarea deCit C si activarea caspazelor
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
9/128
Cascada caspazelor
Caspazele - grup de enzimeintracelulare cu structurcisteinic, care au ca roldistrugerea unor proteine esentialecelulare, ducnd la moarte celularprogramat(apoptoz)
Caspazele iniiatoare(8, 9) suntactivate prin stimuli pro-apoptoticisi activeaza caspazele efectorii (3,6, 7), care produc apoptozacelulara prin: porarea membraneicelulare, porare mitocondriala,
instabilitate a membraneilizozomale
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
10/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
11/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
12/128
Consecintele inflamatiei hepatice:
1. Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)
2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste
(DAMPsdamage associated mollecular pattern activeaza TLR4receptori toll like)- cresterea sintezei de matrice fibroasa- largirea spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portal
sinusoidala
3. Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK siMAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
13/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
14/128
Regenerarea hepatica
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
15/128
Clasificarea IH
I.Insuficienta hepatic acut (IHA)
II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
16/128
I. Insuficienta hepatic acutCauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar- HAV cu virusuri hepatitice A, B (D), C etc.- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
2. hepatite acute toxice
- paracetamol- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)- anticonvulsivante (fenobarbital)- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)
3. necroze hepatice induse de hipoxie- stri de soc- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
17/128
II. Insuficienta hepatic cronic
IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, maifrecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unortumori maligne hepatice, primitive sau secundare.
Ciroza hepatic (CH)- principala cauz de insuficient hepatocelular cronic.- distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor deregenerare- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia
hipertensiunii portale (HTP)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
18/128
Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,paraziti;- medicamente si toxice;- hepatita cronic autoimun activ;- ciroza biliar
- ciroza biliar primitiv;- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, sclerozacolangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibrozachistic;
- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritiaproteincaloric);
- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficientacardiac dreapt, pericardita constrictiv;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boalaWilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenetice.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
19/128
Tulburri fiziopatologice n IH
1.decompensarea parenchimatoas(sindromul deinsuficient hepatocelular), care poate apare, att nformele acute, ct si n cele conice ale insuficienteihepatice;
2.decompensarea vascular(sindromul de hipertensiuneportal), care apare n insuficienta hepatic cronic;
3.alte tulburri fiziopatologice.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
20/128
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocitefunctionale sunt:
I. tulburrile metabolice si nutritionale;II. tulburrile endocrine;III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;V. sindromul de colestaz.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
21/128
I. Tulburrile metabolice si nutritionale
Tulburrile metabolismului proteic
reducerea sintezei proteice hepatice(albumin, factori de coagulare,enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin
hipoproteinemie(n special hipoalbuminemie). hiperamino-acidemiecatabolism proteic secundar crescut scderii
sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor nprocesul de sintez proteic hepatica.
reducerea aportului proteicdatorit inapetentei pierderile proteice intestinaledatorit sindromului de malabsorbtie(secundar stazei venoase n teritoriul port).
reducerea progresiv a masei musculare.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
22/128
1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provindin proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene,n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati nficat.
n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelorcelulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusiproteici
. Catabolizarea hepatic a aminoaciziloreste realizat prin dou tipuri
de reactii:- reactia de transaminare;- reactia de dezaminare oxidativ.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
23/128
Reactia de transaminare
proces catalizat de aminotransferaze(AST, ALT). important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.
Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si nalte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plmn, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul hepatocitelorsi n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), saualanin-aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
24/128
piruvat + glutamat alanina + a. ceto glutaricALT
oxalo-acetat + glutamat aspartat + ceto glutaratAST
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
25/128
Reactia de dezaminare oxidativ
transformarea aminoacizilor n cetoacizisi resturi amino(cu sintezaulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-oxidazelor(glicin-oxidaz,glutamic-dehidrogenaz).
cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet laCO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati ngluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide.
in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului dedezaminare oxidativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei,caracteristicn special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celeicronice.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
26/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
27/128
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:
- deficitul de captarea aminoacizilor, datorat- scderii masei de hepatocite functionale;
- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizarehepatic a aminoacizilor datoritscderii eficientei echipamentului enzimatic,
- hepatocitolizaintens face ca hepatocitul s devin surs de
aminoacizi;- mobilizarea excesiva aminoacizilor de la nivelul tesutuluimuscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormonide stres.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
28/128
n insuficienta hepatocelular cronic- concentratia plasmatic aaminoacizilor este redusa
- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masahepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile
avansate cu HTP)- scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie
digestiv superioarprin ruperea varicelor esofagiene;- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar
hipoproteic. La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei
precipit instalarea encefalopatiei.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
29/128
Productia de ureedepinde de functionarea normal a cilormetabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului,produs toxic al metabolismului azotat.
n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea
concentratiei plasmatice a amoniacului(hiperamoniemie) si scdereaconcentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil careanunt instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale,situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu insuficienthepatic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
30/128
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:
-productia intestinal crescutde amoniac
- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestinunde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat namoniac;- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a
proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau sngeprezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene);- productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungireatimpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor dinlumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;
- afectarea functiei renale(sindromul hepatorenal) determin crestereanivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei n lumenulintestinal;
- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
31/128
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcalozasi cu hipopotasemia:a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar
amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale)
nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cucresterea amoniemiei; Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al
amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemulnervos.
Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportuluiamoniu-amoniac:pH alcalinpredomina componenta NH3; pH acidpredomina
componenta NH4 Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si
cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)
Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 -NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinalcrescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei seadministreaza subst acidifiante in scop terapeuticex lactuloza)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
32/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
33/128
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimbcu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;
- hipertensiunea portalsi anastomozele portosistemice - amoniacul
ocoleste mecanismul de detoxifiere hepaticCresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cugradul
encefalopatieila pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10%dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al
amoniacului).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
34/128
2. Sinteza si degradarea proteinelor
Ficatul sintetizeazproteine propriisiproteine de export. Dintre proteinele
de export, albuminaeste cea mai important, ea fiind produs cu o ratde sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sintezaproteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.
Timpul de njumttireal albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportiahepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie amasei hepatocitare care depseste 60%.
n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv,permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea
pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitarscade sub 40% din valoarea normal).
n insuficienta hepatocitarfulminanta, distructia hepatocitar rapid,sever, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea,evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
35/128
Cantitatea total de albumin din organism esterepartizat astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatic);- 60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial
Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin,scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi
compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
36/128
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:
- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelorsiascitei;
- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilorhemoragice(agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);
- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittiirspunsului inflamator;
- scderea substratului de transportpentru unele substante (acizi grasi,bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unormodificri n metabolizarea acestor substante.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
37/128
* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor
Frecvent secundare scaderii sintezei de albuminarol principal inmentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportulunor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin,medicamente etc.).
Mecanismele de producere a hipoalbuminemiein IHC:- scderea sintezei, prin- reducerea important a masei hepatocitare;- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;- malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cuciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperitprin ingestia de alcool1 g alcool 29 KJglucide17kj,proteine 17 kj, lipide 37 kj);
- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
38/128
* Scderea sintezei factorilor de coagulare
Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii sifibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat. Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.La nivel hepatic vitaminavitaminei K este transformat din forma
naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K(forma activ),sub actiunea carboxilaz-epoxidazeide la nivelul microsomilorhepatocitari.
Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentrucarboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori
de coagulare, care necesit calciusi vitamina Kpentru a deveniactivi biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin sprecaptul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic(secventele de activare).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
39/128
Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitaminaK-dependent)care realizeaz insertia uneigrupri carboxil
suplimentare n pozitiagammaa fiecrui rest de acid glutamic.Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gamma-carboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciucare, la rndul lor,fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si,astfel, le confer activitate proteazic.
La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit devitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determindistrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen devitamina K);
- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cucolestaz.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
40/128
In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functiehepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nuamelioreaza timpii de coagulare.
Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai micdect cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, deobicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare.
n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism,
sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate detrombocitopenie.
Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa sicantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitaminaK.
Scderea semnificativ afibrinogenuluiplasmatic (FI) apare, de obicei, ncazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulareintravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poatesugera aparitia unui proces proliferativ.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
41/128
* Scderea sintezei proteinelor de faz acut
Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de fazacut att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator(hepatitactiv), ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse(boli maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri,nfarctul miocardic acut etc.).
Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut suntreprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).
n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeazprin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scdereaintensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferinpoate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
42/128
* Tulburrile metabolismului glucidic
Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei,explicat prin:
- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port;
- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;
- scderea capacittii de metabolizare a glucozei.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
43/128
* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port
scaddimensiunile patului capilarhepatic, n conditiile dezorganizrii
arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice; aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la
nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cuocolirea ficatului.
* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit
scade activitatea glucokinazeihepatocitare datorita:
- reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, nconditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port;- scderii cantittii de insulinfixat la nivel hepatocitar, n conditiile
trecerii acesteia direct n circulatia sistemic prin sunturile porto-cave.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
44/128
* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei
secretia crescuta deglucagon si glucocorticoizi stimuleazagluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.
Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c
insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea niveluluiplasmatic al glucozei (hiperglicemie),cu exceptia stadiilor avansate(terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie.
Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initialpostprandialsi este explicat prin cresterea secretiei de glucagon siscderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitiahiperinsulinismului secundar.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
45/128
- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este crestereautilizrii periferice(extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutuluiadipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale aleglicemiei n perioadele interprandiale.
- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea
sintezei receptorilorspecifici pentru insulin de la nivelul celuleloradipoase si musculare, cu instalarea fenomenului deinsulinorezistent.
Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea eiperiferic este sczut, apare hiperglicemia permanentcecaracterizeaz diabetul zaharat secundarinsuficientei hepatocitare.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
46/128
La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficienteihepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice:
- scderea tolerantei la glucoz- creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei(downregulation pe Rins);- intensificarea gluconeogenezeihepatice datorit hipercorticismului si n
conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sintezaproteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz;
- distrugerea progresiv a hepatocitelordetermin, pe lng scderea depozitelor
hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz nplasm;- stimularea glicogenolizeihepatice prin hipercorticism si prin exces de
glucagon;- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz
plasmatic (scade glicogenogeneza);- tratamentele cortizonice(pentru reducerea procesului inflamator cronichepatic) sau cu diuretice tiazidice(pentru reducerea ascitei si a edemelorsistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efectesecundare, efect hiperglicemiant.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
47/128
Crestereagluconeogenezei
Distructiihepatocitare
Stimulareaglicogenolizei
Reducereaglicogenogenezei
Tratamente cortizonicesi diuretice
Scaderea toleranteila glucoza
HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism
Scaderea expresieiRins
Hipoinsulinism
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
48/128
n stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia,care poate fi explicat prin:
- scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reduceriisevere a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor;
- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului;- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si
scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar;- scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei
hepatice, cu great si anorexie.
Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei
hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronalecu instalarea starii de coma.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
49/128
Scaderea glicogenuluihepatic
Scadereaaportului alimentar
Scaderea captariisi metabolizarii
insulinei
Scadereagluconeogenezei
HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism
Hiperaminoacidemie
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
50/128
Tulburrile metabolismului lipidic
1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)
AG hepatici:- provin din tesutul adipos, dietsau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar- pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura
fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.
cresterea nivelului plasmatic al AGse datoreaz intensificrii lipolizei periferice lanivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului deglucagon.
TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub formde lipoproteine (VLDL).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
51/128
Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteiceatt prin sinteza,ct si catabolism.
Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza deapoproteinesi secundar, cea delipoproteinen general.
Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderealipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitiasteatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizariimembranare hepatocitare.
Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit
hiperinsulinismului. VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand
hipertrigliceridemie.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
52/128
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fiexplicat prin:
- aport hepatic crescut de AGsecundar lipolizei periferice;- intensificarea sintezei hepatice de AG;- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificareaacizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului deetanol).
Alcooluleste agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozeihepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intimeprin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice suntincomplet cunoscutevasodilatatie, alterarea permeabilitatiimembranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3fosfat, etc.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
53/128
2. Colesterolul
Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n
care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez,3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicat nesterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz(LCAT).
Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi,sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente nspecial n structura-lipoproteinelor (LDL).
Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scdereacolesterolului plasmatic total, att a fractiunii libere, ct si acolesterolului esterificat, datorit:
- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;- scderii sintezei de apoproteine.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
54/128
Scderea sintezei hepatice de HDLdetermina reducerea procesului de
maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine dinmetabolizarea VLDL.
Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei
extrahepatice de colesterol, carealturi de scderea nivelului plasmatical HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.
Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explicaaparitia unor modificri importante n structura membranelor
eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten- acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
55/128
n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva)exist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor:
- cresterea colesterolului liber si a LDL;- scderea HDL;- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide
66%).Lipoproteina Xapare si n alte situatii patologice caracterizate prin
cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitulde LCAT. Acest deficit poate fi congenitalsau dobndit(ninsuficienta hepatic).
In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit- reducerea absorbtiei intestinalesecundar stazei portale si
reducerii excretiei de lichid biliarpierderi prin scaun (steatoree)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
56/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
57/128
* Tulburrile echilibrului acido-bazic
Alcaloza metabolicapare n contextul hiperaldosteronismului secundardin IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distalireabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminareaionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu(hipopotasemie).
Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activareasistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).
Alcaloza respiratoriedin IHC este caracterizat prin scdereaconcentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prinhiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei sirevrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilorrespiratori.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
58/128
Acidoz mixt(respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:
- hipoventilatie alveolar generalizat(cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii
activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervoscentral;- acumulare de acid lactic(acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n
gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepaticindus de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenalcu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei
renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic); - cresterea productiei de corpi cetonicidatorit excesului de AGL rezultati din intensificarealipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA,care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n acesteconditii, predomin calea cetogenezei.
Efecte nefavorabile:- scade tonusul vascular;- deprim contractilitatea miocardic;- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
59/128
* Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic Hiperhidratare normoton- retentia renal de ap si sodiu n
proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundarsiexcesului de ADH(insuficient catabolizare prin insuficienthepatocelular).
Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia
edemelorsi ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare.
Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiuniicoloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitiaedemelor si ascitei
Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumulsanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresteriicantittii totale de ap din organism prin retentie renalhidrosalin important.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
60/128
Scderea VSCE determin reflex (prin stimulareavoloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergicdar si
o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin estestimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prinvasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE).Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteroncontribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei.
Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut(hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poateaprea hiponatremiaprin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit;- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cuhiponatremie relativ, prin efect dilutional)si secundarhiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
61/128
Hiperaldosteronismsecundar
Retentie renala de
Na si H2O
Edeme + Ascita
Hipoproteinemie
Presiunecoloidosmotica redusa
Insuficientahepatica
Presiune hidrostaticacrescuta
Reducerea VSCEHipoperfuzie
f ti d t di l l ti l IH t i t fi t
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
62/128
n functie de stadiul evolutiv al IH,potasemia poate fi sczut,normal sau crescut.
Hipopotasemiaapare in:- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;
- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;
- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic(metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea K).
Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri:
- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelulnefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatieihepatice;
- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce ducla scderea capacittii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea
dezechilibrului hidroelectrolitic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
63/128
Hiperpotasemiaaprut n stadii avansate ale IH poate fi explicatprin:
- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidozmetabolic;
- hipercatabolismul proteic(fenomen accentuat si de dieta hipoproteic)determin eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare simigrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie;
- scderea eliminrilor renalede K datorit insuficientei renalefunctionale ce complic IH (sindromul hepato-renal).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
64/128
* Deficitul vitaminic
n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubilesihidrosolubile
Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtieiintestinale a lipidelor, secundar stazei portalesi reducerii excretiei biliare.
Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12,
acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).
Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH:- uscciunea tegumentelor si mucoaselorprin deficit de vitamina A;- manifestri hemoragiceprin deficit de vitamina K;- anemie macrocitar / megaloblasticprin deficit de vitamina B12 si acid folic;- osteoporoz/osteopenieprin deficit de vitamina D.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
65/128
II. Tulburrile endocrine
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic secaracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.
1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundarce apare la pacienti cu
afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:- scderea inactivriialdosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosterondatoritscderii fluxului sangvin renal la pacienti cu cirozhepatic si hipertensiune portal.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
66/128
- hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase lanivelul cordului drept si scderea debitului cardiac.
- edemele, ascita determin scderea VSCE.
- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activareasistemului simpatoadrenergic cuvasoconstrictie periferic siredistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scdereafluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromuluihepato-renal.
Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, curetentie hidrosalin(edeme sistemice si ascit), cresterea eliminriirenale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescutde ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
67/128
2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului
scderea catabolizriihepatice si tratamentele prelungite cu corticoizidetermina cresterea nivelului plasmatic al acestora.
Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apartulburrile metabolicecaracteristice excesului de glucocorticoizi:stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic,stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.
Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitiahipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTHlanivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce laatrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol sihipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
68/128
3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali
scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor.Testosteronulnu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiollanivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular siadipos) si la nivelul corticosuprarenalei.
Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determinacumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe.Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare aestrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficientahepatic).
Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prinurin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii(estradiolul) sunt transformati n estriolsi estronsi apoi conjugaticu acid glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor sia testosteronului determina:
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
69/128
a testosteronului determina:
- aparitia de stelute vasculare;-pierderea pilozittiiaxilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;- scderea libidoului;- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei
vasculare periferice) si tahicardiereflex, cu cresterea debitului sistolic si avitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkineticexplicat si prinexistenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri aleciclului menstrual, iar la brbati pot apareginecomastie, impotent, atrofia testicular.
La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a
testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, printransformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron.
n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prinefectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.
4 Excesul de gluc gon si insulin
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
70/128
4. Excesul de glucagon si insulin
stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a
tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreaticedeterminaparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemiaducela stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic,precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare
cronice).
Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficienteihepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu
aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut alhormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizoletc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar nconditiile unui exces de insulin plasmatic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
71/128
III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei
* Scderea capacittii de sintez proteicla nivelul ficatului determinscderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V,
XII).* Deficitul de vitamina K* Trombocitopeniaapare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.
* Hiperfibrinoliza primarsecundar scaderii ratei de metabolizarehepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderiicapacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina,2-antiplasmina, 2-macroglobulina).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
72/128
Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmaticiai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iarprodusii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina,cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare.
* Hiperfibrinoliza secundarsau coagularea intravascular diseminat(CID)- hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) caurmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiuniiendotoxinelor bacterieneintestinale n exces (datorit sunturilorporto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).
Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului dei i l il i i li ( i bi III i C
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
73/128
sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C,proteina S).
Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de
aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prinsplenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).
Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumuluiexagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficatinsuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si
hiperfibrinoliz).
n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunileendoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.
* Ruperea varicelor esofagienesi/sau gastrice apare ca urmare a cresteriisuplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat saudup un efort fizic.
- hemoragia digestiv superioar se poate complica prin sochipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
74/128
IV. Deficitul functiei de detoxifiere
Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celuleKupffer.
La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia dedetoxifiere, explicate prin:
- reducerea numrului de hepatocite functionale;- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- aparitia sunturilor portocave functionale;- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de
albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, nplasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice aacestora;
- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale aficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
75/128
Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat dereticulul endoplasmichepatocitar, n special prin reactii de oxidare si
glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambeleprocese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii demedicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoaciziaromatici, amoniac), hormoni.
sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice dectre endotoxinesi bacterii gram-negativeabsorbite la nivelul
intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general sidetermin endotoxinemie sau bacteriemie.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
76/128
Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficientahepatic
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:- fluxul sanguin hepatic;- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentulrespectiv.
Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilorendogeni depinde de:
- sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice aleacestor produsi; - efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin
provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
77/128
La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.
* Reactiile fazei I
modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia
substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prinprocese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare,dezalchilare sau metilare.
Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
78/128
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implicfunctionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim
microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittiifarmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altorprodusi;- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul)- imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agentantidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic- izoniazida;- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II a
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
79/128
* Reactiile fazei a II-a
pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.
implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, pringlucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazelede la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.
substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine sisunt inactive din punct de vedere farmacologic.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelormicrozomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminarea medicamentelor,precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim
etc.).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
80/128
Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cuinsuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducereaintervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.
Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor -exemplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiaceesi alte sedative.
(n bolile hepatice cronice apare coma hepaticprecipitat de administrarea debenzodiazepine)
Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea deagitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepaticesau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect
depresor la nivelul sistemului nervos central.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
81/128
Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxicpot implicautilizarea unor ci metabolice comuneresponsabile pentru detoxifierea normal amedicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittiiacetaminofenului.
Acetaminofenuleste metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic deoxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical
liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroaseenzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril aleacestora.
n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezentaglutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de
acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicaliliberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.
n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de gruprisulfhidril, sub form deN-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
82/128
V. Sindromul de colestaz
tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la
nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea ncirculatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.).Manifestare clinic principala - icterul.
mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz suntdependente detipul agentului etiologic al bolii.
Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt:
- insuficienta hepatocelular;- obstructia cilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze);- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte
Captarea, conjugarea si excretia bilirubinei
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
83/128
p , j g
-acumularea de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta activ Bd din hepatocitspre capilarul sinusoid
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
84/128
Captare hepatica redusa a BiConjugare redusa a Bi
Excretie redusa a Bd
Sunturi bilio-sinusoidale
Creste bilirubina indirecta
Creste bilirubina directa
Sindrom icteric
Sdr. icteric hepaticcresteri variabile ale Bi siBd in functie deetapa metabolizarii bilirubinei afectata preponderent
Circ it l bilir binei directe in IH
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
85/128
Bd
Excretie scazuta in intestin
Bd sangvina crescutaCreste eliminarea renala a Bd
Urina hipercroma
Urobilinogen scazut Stercobilina scazuta
Scaun hipocrom
Circuitul bilirubinei directe in IH
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
86/128
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);- infectii biliare - favorizate de staza biliar;- modificride culoare ale urinei si materiilor fecale;- prurit;
- sindromul ictericla o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.
Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazeicare permite trecerea bilirubinei directe(bilirubin conjugat) n snge, fie lanivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntrecanaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului deremaniere fibroas hepatic.
2 D l
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
87/128
2. Decompensarea vasculara
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonicesecundare
HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemicecare poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificricardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.
Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoassi decompensareavascular:
- decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular siambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic;
- decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensareaparenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensareavascular;
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
88/128
HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena portpeste 30 cm solutie salin(presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin;
rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) saucresterea gradientului presional porto-cavpeste 10 mmHg (n conditiinormale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).
Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguinn sistemulport si de rezistenta vascularn sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port(splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresteriirezistentelor n acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce seopune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre corduldrept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a uneipresiuni sanguine crescute.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
89/128
* Obstructia la nivel venos presinusoidala:- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.
* Obstructia postsinusoidal:- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei
cave inferioare.- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii
sunt venulele hepatice).
* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice.- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezentla mai multe niveluri n acelasi timp.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
90/128
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului
a. HTP prin blocaj prehepatic,n care RVP este crescut nsectorul presinusoidal(vena port, vena splenic), poate avea dreptcauze afectiuni care tulbur fluxul portal prinprocese intravascularesau prin compresiuni de vecintate:
- obstructia congenital a venei porte(atrezii, stenoze, cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portalprin adenopatii,pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;
- tromboza venei porte sau a venei splenicen procese inflamatoare,interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.
n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena portsi ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si postsinusoidal suntnormale, iar functia hepatic este normal (dac blocajulprehepatic nu este secundar unei hepatopatii).
b HTP prin blocaj intrahepatic
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
91/128
b. HTP prin blocaj intrahepatic
HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal,sinusoidal sau postsinusoidal.
1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iarficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, nfunctie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;- anevrismele arteriovenoasehepatice;-granulomatoza hepatic(sarcoidoz);- boala Wilson;- steatoza hepatic;
- amiloidoza hepatic;- scleroza hepatoportal(HTP idiopatic) etc.
2 HTP i id l i l l i l l
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
92/128
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorulsinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic- frecvent n cirozahepatic.
Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri aleparenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerarehepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutulfibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determindistrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele
hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii desnge la nivelul hepatocitelor.
Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si nsectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
93/128
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:
- fibroza congenital hepatic(HTP este consecinta scderiidimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiilefibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare avenulelor postsinusoidale);
- endoflebita hepatic(apare n conditii patologice diverse: tumori,policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venelesuprahepatice);
- boala Hodgkinsi sarcoidoza(comprimarea venulelorpostsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
94/128
c. HTP prin blocaj posthepatic(suprahepatic)
- sindromul Budd-Chiari- obliterarea totalsau partial a venelor suprahepatice:boli hematologice, boli inflamatorii(angiocolite, stri septice), bolineoplazice (hepatice, suprarenaliene),stri postiradiere, stri postchirurgicale,administrare de contraceptive orale.
-staza venoas sistemicdin insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv,
cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;
- invazia venei cave inferioarede formatiuni tumorale de vecintate.
Consecinte fiziopatologice ale HTP
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
95/128
Consecinte fiziopatologice ale HTP
Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente
Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF,TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri simembrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.
capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directentre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice),cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, sianastomoze arterio-portalecare determin cresterea suplimentar apresiunii n sistemul port.
Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazarelichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului,cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
96/128
Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus
si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.
Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scdereasintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare sisubcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic
cu afectarea functiei de detoxifiere.
Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice,tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngeluicirculant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a
functiei hepatocitare.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
97/128
Deschiderea sunturilor portosistemice
- prin ramuri ale sistemului port-venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar;-vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate-vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial,capul de meduz);
- anastomoze splenorenale;- anastomoze portopulmonare.
Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele
portal ocoleste barajul vascular.Dezavantaje:- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
98/128
Ascita
acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul caredeclanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.
Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.a. Teoria umplerii deficitare- sechestrarea crescut de lichid la nivelul
patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin
circulator eficace (VSCE).b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n
absenta hipovolemiei.c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiunearterialasi debit cardiac
crescut
HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patuluiarterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusuluisimpatic si a eliberrii de ADHcu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
99/128
Cresterea presiunii hidrostatice- creste forta care se opune
intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului
Hipoalbuminemia cu scderea presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale
datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP
ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic sicel al venei cave inferioare.
Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascularapare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scdereaVSCE (hipovolemie relativ).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamiceintrarenale:
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
100/128
intrarenale:
- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre
nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare dereabsorbtie a apei;- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-
angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu cresterareabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.
Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii
hepatocitare;- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile
hipovolemiei sau reducerea sensibilittiirenale la actiunea acestuia;- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la
hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron siscderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
101/128
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:
- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).
Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE.Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noicantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal.
Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere apresiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu
accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE sintretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
102/128
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazatela nivel peritoneal se datoreaz sicresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteazvasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.
Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarealimfei prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitonealdetermin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit sifavorizeaz retentiaacestuia
Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta
hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice estediscontinuu
3 alte tulburri fiziopatologice
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
103/128
3. alte tulburri fiziopatologiceTulburri cardiovasculare
* Modificri ale circulatiei periferice:
- hipervolemia;- scderea rezistentei vasculare perifericeprin deschiderea sunturilor portocave si prin
reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la
nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsineurotransmittori (octopamina, -metildopa);- modificarea distributiei volumului sanguin totalntre sectorul arterial si sectorul venos,
efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scdereaVSCE)
- sindromul circulator hiperkineticse caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac(efect al
cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase sitahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui(efect al scderii rezistenteivasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina,hormonii estrogeni).
* M difi i l ti ittii di
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
104/128
* Modificri ale activittii cardiace
Activitatea ventriculului stng n limite normalepresarcina crescuta datorit
sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile
miocardice;- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- deficitul de vitamine din grupul Bcofactori in glicoliza oxidativa. n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic
(sindrom Hegglin), caracterizat prin:- cresterea duratei sistolei electrice;- scderea duratei sistolei mecanice;
- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unuivolum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul estefavorizat din punct de vedere hemodinamic).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
105/128
Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:
- cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cavesi ale cresterii retentiei hidrosaline;
- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv caurmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonaredeterminate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).
Tulburri renale (sindromul hepato-renal)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
106/128
Sindromul hepato-renal -crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurieprogresiv si hiponatremie. IR este initialfunctional, apoi, prin persistentaischemiei renale poate deveni IR organic.
* Sindromul hepato-renal de tip Iapare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la careVSCE este foarte sczut, n mai multe etape:
- remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidalsever cu
sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic;- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scdereaaccentuat a VSCE (hipovolemie arterial);
- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxuluisanguin renal dinspre cortical spre medular;
-vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) siretentie de produsi azotati;- mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
* Sind l h p t n l d tip II p r l p i nti d p n
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
107/128
* Sindromul hepato-renal de tip IIapare la pacienti cu decompensareparenchimatoassevercu rezistenta vascular periferic sczut.
Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri alemetabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz(enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin)cu transformarea fenilalaninei n tiramin(precursor alfalsilorneurotransmittori simpatici).
Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelulterminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolaminecare explicscderea sever a rezistentei vasculare periferice(tesut muscular sicutanat).
Acest fenomen de furt sanguindetermin tulburarea distributieinormale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului
sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (nconditiile persistentei ischemiei renale) IR organic
Tulburri respiratorii
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
108/128
p
disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a
compliantei pulmonare, explicat prin:- distensia abdominaldeterminat de prezenta lichidului de ascit cuhipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilordiafragmatice n timpul respiratiei;
- reducerea compliantei pulmonaredatorit HT pulmonare si a cresteriirigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare;
- revrsate pleuralece pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect alhipoalbuminemiei si al factorilor locali- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintrevenele periesofagiene si venele pulmonare;- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare;- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
109/128
Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (nspecial la efort) la pacienti cu HTP si ascit.
Disfunctia ventilatorie restrictivdetermina scderea presiunii
partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar).
Insuficienta pulmonarpoate avea drept cauz si aparitiafenomenului de sunt intrapulmonar(deschiderea anastomozelorarteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresteriipresiunii din
circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit dinVD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburri digestive
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
110/128
Cavitatea bucal:
- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilitecomisurale, depapilarea limbii);- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de
hiperestrogenism.
Esofagulprezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas dinsubmucoas), precum si varice esofagiene.
Stomaculsi duodenulpot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine caredetermin scderea productiei de mucus.
Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la stazsanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburareadigestiei si absorbtiei intestinale.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
111/128
Tulburri hematologice
Anemiaapare prin:- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor
necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic,
proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale;- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor
esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).
Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismuluisau reducerii
productiei (efect toxicalcool, metaboliti).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
112/128
Encefalopatia hepatic (EH)
sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic(modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) sisemne neurologice (asterixissau flapping tremor, modificri ale reflexelorosteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)
Factori patogeni implicati n aparitia EH:
- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifierehepatic);- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic
(substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat siproduc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
113/128
EH poate fi :
- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepaticacut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular);
- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factoriipatogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea
vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).
Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria toxicittii amino-acizilor;
- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
114/128
Teoria intoxicatiei amoniacale
cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsiriicapacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic
in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree
Surse de NH3:- NH3 provine din procesul de dezaminarea proteinelor la nivel celular (surs
minor);- NH3 intestinal provine dinproteinele ingerate, din ureeaeliminat intestinal (subactiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragiedegestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), dinproteinele sanguine(aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).
- NH3 produs n celula tubular distalpoate reprezenta o surs important care s
precipite instalarea EH.- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazeieliberatede Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3
li di ii l i i l l i h i
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
115/128
se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde
intramitocondrial:
- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; subactiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului,aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port laficat.NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;carbamilfosfat + ornitin = citrulin;citrulin + aspartat = arginin;
arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formarede uree.
Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20%intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
116/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
117/128
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC eaeste inconstant.
IHA n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus
datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree(sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitateahepatocitolizei.
IHC n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi
mentinut n limite normale sau este moderat sczut datoritfenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatociteneoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
118/128
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale aaportului de amoniac:
- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poateforma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;- alcaloza metabolic sever;- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism
este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 estenormal).
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
119/128
Efectele patogene ale NH3
NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare dedifuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelulSNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.
Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelornervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid
glutamic. Acidul glutamic consum n excesATPpentru a fixa n
continuare NH3, cu formare deglutamin. Prin acest mecanism serealizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.
Ciclul acizilor tricarboxilici
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
120/128
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
121/128
Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce ladeprimarea activittii ciclului Krebsla nivelul celulei nervoase, cu dou
consecinte:- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizeianaerobe n celula nervoas;
- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat n acid lactic, cuscderea pH-ului intracelular; acidozafavorizeaz intrarea NH3 n celulanervoas;
Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie)determin tulburri functionale la nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumulareade acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucozlanivelul membranei neuronale.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
122/128
Teoria toxicittii amino-acizilor
Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)
n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prinBHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, metionin,
valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan sifenilalanin.
n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.
Hiperinsulinismul secundar(insulina este hormon cu efect anabolizant)stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturiistriate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.
Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoareal l i i i 3)
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
123/128
normal a raportului este aproximativ 3). Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd
efecte toxice:* Triptofanulexercit un efect excitant direct si indirect (intestinal,triptofanul este transformat n indoli si scatolicu efecte neurotoxice -inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati nindolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metioninainduce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n moddirect (blocheaza ATP-ulS-adenozil metionina) si indirect (intestinalse transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesuluirespirator mitocondrial)
Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din aac carecontin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prinanastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) apacientilor cu IH.
T i f l il i i i i i
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
124/128
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici
n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina,dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator(acidul glutamic,acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor(glicocolul, acidul -aminobutiric,serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
n IH apare o depletie de neurotransmittoricare sunt nlocuiti de substante cu
actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant altransmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) esteamplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina).
Falsii neurotransmittori se formeaz:
- la nivel intestinal;- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
125/128
IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative afenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalanineirezult tiraminacare la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamincarenlocuieste dopamina (depletie de dopamin).
* La nivel cerebral BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se
acumuleaz n neuronii SNC. Crestereafenilalanineiinhib tirozinhidroxilaza siformarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, subactiunea unei decarboxilaze trece n tiraminsi apoi octopamin.
Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilordopaminergice si noradrenergice.
* Afectarea cilor dopaminergice
- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilorextrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian);- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale
ale axei hipotalamus-hipofiz;
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
126/128
cerebral si cerebel.
- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare laagresiuni diverse,- tulburri neurologice;- diminuarea strii de constient.
GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea
glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA:- sursa endogen(sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din
acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, nprezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinal(din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelorbacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia
general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).
R i l f di i i dif i i f
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
127/128
RGABAreprezint un complex format din trei receptori diferiticu efectinhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepineleendogene si exogene; benzodiazepinele endogenese formeaz n colon subactiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor estestimulat de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschidereacanalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescutede clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii deinhibitie.
-
5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014
128/128
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric,acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradareabacterian a polizaharidelor - toxici neuronal prin produsii demetabolism intermediar.
EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor,amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA,benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittorisinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice,
hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumitesubstante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeazdiversele forme de insuficient hepatic.