issn 1869-5892 | 4,- journal · für hämatologie berichtet. praxisverändernde empfehlungen von...

01•2015ISSN 1869-5892 | 4,- €www.wtz-essen.de

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Kopf-Hals-TumorenTumor-Wirt-Interaktionen

ASH Highlights: Multiples MyelomASPIRE-Studie und mögliche frühe Intervention

ASH Highlights: Neue Konzepte zur ALL-TherapieBlinatumomab und CAR-T-Zellen

SABCS: SOFT, GeparSepto, ICE, E1199, TNTFünf Tage Programm – Fünf Highlights

journalJournal des Westdeut-schen TumorzentrumsWTZ Essen

WTZJournal_0115_RZFA_Layout 1 23.03.15 18:10 Seite 1

Colloquium Urologie 2014

Alle Bücher der Colloquium-Reihe können Sie versandkostenfrei telefonisch, per Fax oder per E-Mail direkt im Verlag bestellen: Agileum Verlags GmbH, Landsberger Straße 480 a, 81241 München, Fon: 089-820 737 27 – Fax: 089-820 737 28 – [email protected]

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begreifenColloquium Senologie 2014


3editorialLiebe Leserin,

lieber Leser,

das Aktuellste aus den Bereichen Kopf-Hals-Tumoren, Hämatologie und Senologie präsentieren Ihnen unsere Autoren im nun vorliegenden ersten Heftdes Jahres 2015. Zum ersten Mal fand Mitte Januar in Essen das internationaleSymposium zu Tumor-Wirt-Beziehungen bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren statt. Sven Brandau von der HNO-Klinik des Universitätsklinikumsfasst die sich abzeichnenden neuen immuntherapeutischen Strategien imSchwerpunktbeitrag zusammen.

Immuntherapie war auch eines der großen Themen bei der Jahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH). Speziell für die Behandlung von Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurden viel-versprechende Konzepte präsentiert wie Andreas Hüttmann von der Klinik für Hämatologie berichtet. Praxisverändernde Empfehlungen von der ASH-Jahrestagung betreffen darüber hinaus die Therapie des Multiplen Myeloms.Jan Dürig, stellvertretender Direktor der Klinik für Hämatologie, berichtet überdie ASPIRE-Studie und über Tendenzen zur Vorverlegung der Behandlung auchbeim asymptomatischen Multiplen Myelom.

In den Reigen der internationalen Dezember-Kongresse gehört auch das San Antonio Breast Cancer Symposium. Peter Kern von der Universitätsfrauen-klinik hat die wichtigsten Entwicklungen schlaglichtartig zusammengefasst.

Wir wünschen Ihnen eine erkenntnisreiche Lektüre und freuen uns über Ihre Kommentare und Anregungen, am einfachsten per E-Mail an [email protected].

Herzlichst Ihre

Dirk Schadendorf Andreas HüttmannGeschäftsführender Redaktionsleiter des WTZ-JournalsDirektor des WTZ

SchwerpunktTumor-Wirt-Interaktionen bei Kopf-Hals-TumorenSven Brandau, Stephan Lang

ASH HighlightsECHO 2015 – Essen Conference for Hematology and Oncology

Neue Hoffnungen für Patienten mit rezidiviertem Multiplem MyelomJan Dürig

Frühe Intervention beim asympto -matischen Multiplen MyelomJan Dürig

Blinatumomab und CAR-T: Neue Konzepte zur Behandlung der ALLAndreas Hüttmann

Ergebnisse der PETAL-StudieLudger Wahlers

Kurz und knappIbrutinib (Imbruvica®)Idelalisib (Zydelig®)Jan Dürig

SABCS 20145 Tage Programm – 5 HighlightsPeter Kern

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ImpressumWTZ-JournalISSN: 1869-5892; © 2015 by Westdeutsches TumorzentrumEssen und LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionPD Dr. med. Andreas Hüttmann (Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers(089-820 737-0; [email protected]), Anschrift wie Verlag

AnzeigenManfred Just (089-820 737-0; M. [email protected]), Anschrift wie Verlag

HerausgeberDirektorium Westdeutsches Tumor zentrum Essen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk SchadendorfHufelandstraße 55, 45122 Essen, www.wtz-essen.de

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbH; Landsberger Straße 480 a, 81241 MünchenFon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: [email protected], www.lukon-verlag.de

Gestaltung und Illustration: Charlotte Schmitz, 42781 Haan

BildnachweisAlle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, HaanPorträtbilder: WTZ Essen

Druck: flyeralarm, Würzburg; Printed in Germany

Auflage 2.000 Exemplare


Tumor-Wirt-

Nahezu 200 Teilnehmer

aus 20 Ländern folgten

Ende Januar der Ein ladung

der Universitäts-HNO-Klinik

Essen sowie der Arbeits gruppe Onkologie der Deutschen

Gesellschaft für HNO-Heil kunde, sich über neue Ansätze

zur Therapie von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu

informieren. Im Mittelpunkt standen die Behandlungs-

möglichkeiten, die sich ergeben, wenn man in die Inter -

aktion zwischen Tumorzellen und Tumorstroma eingreift.

Onkologische Forschung war jahrelang gleichzusetzen mit der Untersuchung von Eigenschaften der Tumorzelle.Die entsprechenden Arbeiten haben zu wichtigen undbahnbrechenden Erkenntnissen geführt. Die Identifizie-rung von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen sowiedie Entschlüsselung ihrer Funktion haben die Behand-lungsmöglichkeiten für viele Krebsarten verbessert.

Seit einiger Zeit wird jedoch immer mehr klar, dass Pro gression und Therapieansprechen einer malignen Erkrankung nicht ausschließlich von den Tumorzellenselbst abhängen. Vielmehr spielt die Interaktion zwischenTumorzellen und „Wirtszellen“ beziehungsweise demWirts organismus als Träger des Tumors eine entscheidendeRolle. Erste Therapien, die nicht Tumorzellen selbst, sondernZellen des Tumorwirts adressieren, existieren bereits. Zudieser Klasse von Therapeutika gehören beispielsweise Angiogenesehemmer wie das Bevacizumab, welches dieBlutversorgung des Tumors stören soll.

Prof. Sven Brandau, Prof. Stephan LangUniversitäts-HNO-Klinik des Universitätsklinikums Essen

I n t e r a k t i o n e nbei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

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Auch die Interaktion zwischen Tumor und Immunsystemdes Patienten gewinnt wieder an Bedeutung. Lange Zeitwar die Situation so, dass wissenschaftlich ertragreiche Erkenntnisse sich therapeutisch als nur unbefriedigendumsetzbar erwiesen. Immunstimulanzien wie das Inter -leukin-2 (IL-2) waren wegen ihrer starken Nebenwirkungenkaum beherrschbar. Die immunstimulierenden Effekte anderer Agenzien – etwa der Peptidvakzinierung – führten zwar bei den Patienten zu messbaren Immun -reaktionen, für eine klinische Wirkung waren diese Effekteaber zu schwach. Mittlerweile sind jedoch verbesserteimmun therapeu tische Ansätze entwickelt worden, die zunehmend auch klinisch erfolgreich sind (siehe unten).

Zwei wichtige FragenDas erste internationale Symposium zu Tumor-Wirt-Interaktionen bei Kopf-Hals-Tumoren widmete sich zweiHauptfragen:

1. Wie beeinflussen nicht maligne Zellen des Tumor gewebes, also Bindegewebszellen, Blutgefäße undImmunzellen (Tumorstroma), den Krankheitsverlauf unddas Ansprechen auf eine konventionelle Therapie?

2. Welche Mechanismen nutzt der Tumor, um anti -tumorale Immunität zu hemmen und wie lässt sich dem therapeutisch entgegenwirken?

Mehrere Arbeitsgruppen berichteten, dass insbesonderedie Interaktion der Tumorzellen mit mesenchymalen Stromazellen (MSZ) die Tumormigration, -invasion undauch die Metastasierung fördert. Tumorzellen interagierenaber auch direkt mit Zellen des Immunsystems, was unter anderem zur Induktion und Aktivierung pro -tumoraler Immunzellen führen kann. Die ursprünglicheAbwehrfunktion dieser Zellen geht verloren – sie fördernstattdessen das Tumorwachstum und/oder hemmen antitumorale Effektorzellen des Immunsystems. Bei

Kopf-Hals-Tumoren spielen in diesem Zusammenhangwohl myeloide regulatorische Zellen und auch regula -torische T-Zellen eine Rolle.

Tumorzellen können über PD-L immunsuppressiv wirkenTumorzellen können Immunzellen nicht nur protumoral„umprogrammieren“, sie senden auch immunsuppressiveSignale, die letztlich dazu führen, dass die T-Zellaktivierungnach Antigenstimulation in der Umgebung unterbleibt. Ein wichtiger Mechanismus dieser Wirkung ist mittlerweileaufgeklärt: Programmed-Death-1-Rezeptoren (PD-1-Rezep-toren) werden auf potenziell tumorzytotoxischen Lympho-zyten exprimiert. Tumorzellen ihrerseits exprimieren denzugehörigen Liganden PD-L1, der nach Bindung an PD-1dafür sorgt, dass die betroffene Immunzelle inaktiviertwird.

Wenn es gelingt, die PD-1/PD-L1 Interaktion beispielsweisemit einem Antikörper zu blockieren, wird auch das immun-suppressive Signal in der Umgebung der Tumorzellen unterdrückt. Die Folge: Zytotoxische Lymphozyten könnenTumorzellen bekämpfen. In die Behandlung des malignenMelanoms hat dieses Therapieprinzip bereits Einzug gehalten. Erste Studien bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren belegen ebenfalls das große therapeutische Potenzial, das die Blockade der Interaktion zwischen PD-1-Rezeptor und PD-L1 birgt.

s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 5 · 7 . J g

Kopf-Hals-TumorenKopf-Hals-Tumoren sind überwiegend in Mundhöhleund Rachen beziehungsweise Kehlkopf lokalisiert.Nach Daten des epidemiologischen KrebsregistersNRW (Datenreport 2012) erkranken jährlich 3100 von 100 000 Männern und 1600 von 100 000 Frauenan Tumoren in Mundhöhle und Rachen. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt in Nordrhein-Westfalen(NRW) bei rund 50%.

Die Inzidenz von Kehlkopfkrebs ist niedriger: 1300 pro100 000 bei Männern und 200 pro 100 000 bei Frauen.Da die Tumoren des Larynx häufig in einem früherenStadium erkannt werden, liegt die relative 5-Jahres-Überlebensrate in NRW bei rund 70%.

Kopf-Hals-Tumoren sind zu über 85% Plattenepithel-karzinome. Die derzeitige Standardtherapie bestehtaus der operativen Entfernung mit gegebenenfallsneoadjuvanter und/oder adjuvanter Radio(chemo) -therapie.

Abbildung 1. Systemische (links) und lokale (rechts) Tumor-Wirt-Interaktionen bei Kopf-Hals-Tumoren.

Systemisch betrachtet bilden Tumoren [1] Metastasen [2], führen zu Veränderungen im Blut [3] und in der Hämatopoese[4]. Lokal fördert die Interaktion von Tumorzellen [5] mitmesen chymalen Stromazellen [6] die Tumormigration und -invasion. Tumorzellen sind auch in der Lage, Immunzellen des Wirts so umzuprogrammieren, dass diese den Tumorunterstützen, zum Beispiel vermitteln sie über PD-L1 [7] immunsuppressive Signale. Die dafür notwendige zelluläreKommunikation läuft unter anderem über von Tumorzellen gebildete extrazelluläre Vesikel [8].

Therapeutische Ansatzpunkte sind die Bestrahlung [9], die eine antitumorale Immunantwort [10] induzieren kann, der Einsatz von Substanzen, die in das PD1-/PD-L1-System [7] eingreifen und die Immuntherapie [11].


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6Auch klassische Therapien können antitumorale Immunität beeinflussenAber auch klassische Therapien bergen noch ungelüfteteGeheimnisse. Ganz offensichtlich sind Bestrahlung und Antitumor-Immunität eng miteinander verknüpft. Immermehr wird klar, dass eine Strahlentherapie nicht aus-schließlich auf Tumorzellen wirkt. Der so induzierte Zelltod fördert vielmehr zusätzlich eine antitumorale Immunität oder induziert sie sogar (Abb. 1). In diesen Zusammenhang passt die Beobachtung, dass mit humanen Papillomviren (HPV) assoziierte Kopf-Hals-Tumoren auf eine konventionelle Therapie besser an sprechen als HPV-negative Tumoren. HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren sind mittler weile als eine molekular -genetisch distinkte Tumorentität identifiziert worden. Die Gründe für das bessere An sprechen werden intensivbeforscht. Klare Mechanismen und Erklärungen hierzu stehen aber noch aus.

Fazit für die PraxisImmuntherapien sind in der Vergangenheit in erster Linie daran gescheitert, dass Tumorzellen in der Lagewaren, immunsuppressiv zu wirken. Exakt diese Immun-suppression ist jetzt aber selbst zum Ziel neuartiger undvielversprechender immunmodulierender Therapien geworden. Außerdem ist klar, dass das mesenchymale Tumorstroma Pathologie und Progression wesentlich beeinflusst, woraus sich Ansatzpunkte für ganz neuartigetherapeutische Strategien ergeben. Schließlich hat sich gezeigt, dass selbst klassische Behandlungskonzepte wiedie Strahlen- und Chemotherapie eine anti tumorale Im-munantwort fördern oder sogar induzieren können.

In sechs Sitzungen, einer öffentlichen Vorlesung und ver-schiedenen Poster Sessions informierten sich nahezu 200Teilnehmer. Drei Wissenschaftspreise wurden verliehen:

der internationale Posterpreis ging an Alejandro López-Hernández aus Oviedo (Spanien),

der nationale Posterpreis ging an Johanna Kleinvon der Universitäts-HNO-Klinik des Universitäts -klinikums Essen,

der Jahrespreis der AG Onkologie in der DGHNO ging an Anne-Katrin Heß aus Berlin.

Dieses erste internationale Symposium wurde erst möglich gemacht durch die großzügigeUnterstützung der KulturstiftungEssen.

1st International Symposium onTumor-Host Interaction in Head andNeck Cancer

s c h w e r p u n k t


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A S H h i g h l i g h t s w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 5 · 7 . J g

ASH highlightsRa

ndom

isatio

n

n=792

Stratifizierung:

ß2-Mikroglobulin

Vorbehandlung mitBortezomib

Vorbehandlung mitLenalidomid Rd Kontrollgruppe

Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1-21Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15, 22

CRd – Experimentelle BehandlungsgruppeCarfilzomib 27 mg/mC i.V. (10 Minuten) an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 (20 mg/mC nur an Tag 1, 2 des ersten Zyklus)Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1-21Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15, 22

28 Tage Zyklusdauer

Nach Zyklus 12 Carfilzomib nur noch an Tagen 1, 2, 15, 16Nach Zyklus 18 Carfilzomib abgesetzt

MultiplesMyelom Prof. Jan Dürig, Klinik für Hämatologieam Universitätsklinikum Essen

Neue Hoffnung für Patienten mitrezidiviertem Multiplem MyelomFür Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom birgt der inEuropa noch nicht zugelassene Wirkstoff Carfilzomib, ein Pro-teasominhibitor der zweiten Generation, neue Hoffnungen. Dasbelegt die bei der ASH-Jahrestagung 2014 präsentierte Interims-auswertung der ASPIRE-Studie.

Carfilzomib ist ein neuartiger intravenös applizierbarer Pro-teasominhibitor, der seit 2012 in den USA für die Behandlungdes rezidivierten MM zugelassen ist. Im Rahmen des Zu-lassungsverfahrens konnte gezeigt werden, dass dieSubstanz bei einem Teil der gegenüber einer Vorbehandlungmit Bortezomib refraktären MM-Patienten wirksam undzudem weniger toxisch ist. Aufgrund der insgesamt gutenVerträglichkeit könnte Carfilzomib in besonderer Weise füreine Kombinationsbehandlung geeignet sein. Dieser Hy-pothese wurde in der ASPIRE-Studie nachgegangen.

Die Phase-III-Studie ASPIRE vergleicht die derzeitige Stan-dardtherapie Lenalidomid plus Dexamethason (Kontroll-gruppe) mit der zusätzlichen Gabe von Carfilzomib. Der pri-märe Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Über-lebenszeit (PFS), als sekundäre Zielkriterien werden die Ge-samtüberlebenszeit (OS), das Gesamtansprechen (ORR), dieDauer des Ansprechens (DOR), die gesundheitsbezogeneLebensqualität (EORTC QLQ-C30 Global Health Status/QoL)und die Verträglichkeit untersucht.

Abbildung 1. Design der ASPIRE-Studie. Adaptiert nach [1, 2].

Zugang zur Studie hatten behandlungsbedürftige MM-Patienten, die mindestens 1 bis 3 Vortherapien absolvierthatten. Die Teilnehmer wurden 1:1 in die Kontroll- bezie-hungsweise experimentelle Behandlungsgruppe randomi-siert. Eine weitere Stratifizierung erfolgte anhand der ß2-Mikroglobulinspiegel (<2,5 versus ≥2,5 mg/l) und einerfrüheren Vorbehandlung mit Bortezomib beziehungsweiseLenalidomid. Die Patienten beider Gruppen erhieltenwährend des 28-tägigen Behandlungszyklus 25 mg Lenali-domid an den Tagen 1 bis 21 sowie 40 mg Dexamethasonan den Tagen 1, 8, 15, 22. Patienten im experimentellen Armerhielten zusätzlich Carfilzomib (Abb. 1).

Die Behandlung mit Carfilzomib wurde nach 18 Monatenbeendet, wobei während Zyklus 13 bis 18 die Applikationenam 8. und 9. Tag entfielen. Die Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason wurde bis zum Progress der Grunderkran-kung beziehungsweise dem Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen fortgesetzt.

PFS um insgesamt 8,7 Monate verlängert

Insgesamt konnten 792 Patienten aus 20 verschiedenenLändern eingeschlossen und den beiden Studienarmen zu-geordnet werden. Das mediane Alter betrug 64 Jahre unddie Patienten waren im Durchschnitt mit 2 Therapie -schemata vorbehandelt worden: jeweils 66% in beidenGruppen hatten zuvor Bortezomib bzw. je 20% Lenalidomiderhalten. Die Behandlungsdauer – also die Zeit bis zum Pro-gress oder bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen –erstreckte sich im experimentellen Studienarm im Mittelüber 22 Zyklen und war damit deutlich länger als bei denPatienten in der Kontrollgruppe, die insgesamt 14 Zyklenerhielten. Abbildung 2 veranschaulicht die im experimen-tellen Arm erreichte Verlängerung des progressionsfreienÜberlebens um 8,7 Monate (HR 0,69; 95%CI 0,57–0,83;p<0,0001).


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Zusammenfassende Bewertung Die kombinierte Behandlung mit Carfilzomib, Lenali-domid und Dexamethason führt im Vergleich zur bis-herigen Standardtherapie mit Lenalidomid/Dexame-thason zu einer statistisch signifikanten und klinischrelevanten Verlängerung des progressionsfreien Über-lebens. Von besonderer klinischer Bedeutung ist nebender erhöhten Effektivität die gute Verträglichkeit derKombinationstherapie, die sich in einem Zugewinn derLebensqualität bei den mit Carfilzomib behandelten Pa-tienten ausdrückt. Die Ergebnisse der ASPIRE Studie de-finieren einen neuen Standard in der Behandlung vonPatienten mit rezidiviertem MM.

Bei der Analyse des sekundären Endpunktes Gesamtüber-leben (OS) zeigte sich lediglich ein Trend hin zu einer Verlän gerung (HR=0,79; 95%CI: 0,63–0,99), der im Lang-zeit-Follow-up möglicherweise noch Signifikanz erlangt.

Wesentlich verbessertes Therapieansprechen

Die zusätzlich mit Carfilzomib behandelten Patienten spra-chen zu 87,4% auf die Therapie an, in der Kontrollgruppedagegen nur 66,9%. Zudem ist ein deutlicher Unterschiedbezüglich der Remissionstiefe zu erkennen: Der Anteil derPatienten, die einen stringent complete response (sCR) odereinen complete response (CR) entwickelten, betrug im ex-perimentellen Arm 69,9%, in der Kontrollgruppe aber nur40,4%. Auch die Dauer des Ansprechens unterscheidet sichzwischen beiden Gruppen deutlich: 28,6 Monate in der Car-filzomib- und 21,2 Monate in der Kontrollgruppe.

Von besonderer Bedeutung ist zudem, dass im experimen-tellen Arm der Studie eine im zeitlichen Verlauf zunehmendeVerbesserung der Lebensqualität zu beobachten war, einBefund, der sich signifikant von der Kontrollgruppe unter-scheidet (Abb. 3).

Nebenwirkungsbedingte Behandlungsabbrüche waren im Car-filzomib-Arm bei 15,2% und in der Kontrollgruppe bei 17,4% derPatienten zu beobachten. Die Grad-3/4-Nebenwirkungen unter-schieden sich in den beiden Gruppen nicht signifikant und be-trafen in erster Linie die Knochenmarkfunktion: Neutropenie(29,6% Carfilzomib-Arm versus 26,5% Kontrollgruppe), Anämie(17,9% versus 17,2%) und Thrombozytopenie (16,6% versus 12,3%).Periphere Neuropathien waren mit 17,1% beziehungsweise 17,0%ebenfalls in beiden Gruppen gleich häufig vertreten; schwereVerläufe (≥Grad 3) kamen erfreulicherweise nur selten vor.

w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 5 · 7 . J gA S H h i g h l i g h t s

Literatur

[1] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. (2014) Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs Lenalidomide and Dexamethasonein Patients with Relapsed Multiple Myeloma: Interim Results from ASPIRE,a Randomized, Open-Label, Multicenter Phase 3 Study. ASH 2014 abstract#79

[2] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. (2015) Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 372(2):142-52.

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Zyklus 1 Zyklus 3 Zyklus 6 Zyklus 12 Zyklus 18

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Zeitpunkt der Messung ( jeweils Tag 1)

KontrollgruppeCarfilzomib-Gruppe

p=0,0001

Abbildung 3. Lebensqualität in der ASPIRE-Studie. Im Lauf der Zeitverbessert sich die Lebensqualität der Patienten im experimentellenArm gegenüber der Kontrollgruppe signifikant. Adaptiert nach [1, 2].

ASH highlights

Carfilzomib-Gruppe Kontrollgruppe (n=396) (n=396)Progression der Erkrankung oder Tod 207 (52,3%) 224 (56,6%)Medianes progressionsfreies Überleben 26,3 Monate 17,6 MonateHazard Ratio 0,69 (0,57 - 0,83)Statistische Signifikanz p=0,0001

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0.4

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0

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Ante

il Ü

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Prog

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Zeit seit Randomisierung (Monate)

Kontrollgruppe Carfilzomib-Gruppe

Abbildung 2. Carfilzomib verlängert das progressionsfreie Überle-ben um insgesamt 8,7 Monate. Adaptiert nach [1, 2].


w t z - j o u r n a l

Frühe Intervention beim asymptomatischenMultiplen Myelom

Die Einleitung einer Antimyelomtherapie war bislang erst nach Auftreten einer End-organschädigung indiziert. Für mittlerweile identifizierbare Hochrisikopatienten mitasymptomatischem Multiplem Myelom gilt diese Empfehlung trotz noch limitierterDatenlage nicht mehr.

Das Multiple Myelom (MM) entsteht nach heutiger Auffassung nahezu aus-nahmslos aus einer nicht malignen Vorläufererkrankung, die als monoklonaleGammopathie ungeklärter Signifikanz (MGUS) bezeichnet wird. Patienten mitMGUS haben keine klinischen Symptome, und die Erkrankung wird eher zufälligim Rahmen von Routineuntersuchungen anhand einer elektrophoretischen Un-tersuchung der Serumeiweiße diagnostiziert. Die Inzidenz nimmt mit dem Alterzu, und Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Große populationsbasierteStudien zeigen eine Prävalenz in der Normalbevölkerung von 3,2% bei Personenälter als 50 Jahre und 5,3% bei Personen älter als 70 Jahre. Das Risiko für dieProgression einer MGUS in ein behandlungsbedürftiges MM beträgt etwa 1%pro Jahr. Die Mehrzahl der Menschen mit MGUS wird deshalb nie behandlungs-bedürftig [2].

A S H h i g h l i g h t s

Monoklonale Gammopathien sicher erkennen

MGUS

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Tabelle 1. Kriterien für die diagnostische Einordnung monoklonaler Plasmazellerkrankungen.Adaptiert nach IMWG-Kriterien [4].

Klonale Plasmazellen im Knochenmark

Monoklonales Protein im Serum

Monoklonales Protein im Urin

Biomarker für Malignität (SLiM)

Endorganschäden (CRAB)

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<30 g / l

nicht nachweisbar

nicht nachweisbar

≥10%

≥30 g / l

mindestens 1 nachweisbar

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≥10%

nachweisbar

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optional nachweisbar

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MM HR-SMM SMM MGUS

und/oder und/oder und und

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und und und und

und und und und

MM: Multiples Myelom (symptomatisch) HR-SMM: High-risk Smouldering Myeloma (asymptomatisch, behandlungsbedürftig)SMM: Smouldering Myeloma (asymptomatisch, nicht behandlungsbedürftig)MGUS: Monoklonale Gammopathie ungeklärter SignifikanzSLiM: S = >60% Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark; Li = Quotient aus beteiligten/unbeteiligten freien Leichtketten >100; M >1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie CRAB: C = Calcium-Anstieg; R = Niereninsuffizienz; A = Anämie; B = Knochenläsion

Überbehandlung asymptomatischer Patienten vermeidenDie Progression beginnt mit einer kontinuierlichen Vermehrung monoklonalerPlasmazellen im Knochenmark, die in Abwesenheit klinischer Beschwerden undFunktionseinschränkungen als asymptomatisches MM (smouldering MM, SMM)bezeichnet wird. Erst wenn der maligne Plasmazellklon eine durch diesogenannten CRAB-Kriterien definierte Endorganschädigung verursacht hat,ist ein symptomatisches Multiples Myelom (MM) entstanden (Tab. 1). Die Autoreneiner kürzlich publizierten skandinavischen Studie schätzen den Anteil der SMMan der Gesamtheit aller MM auf 14% [1]. Um eine Überbehandlung und diedamit einhergehende Einschränkung der Lebensqualität asymptomatischer Patienten zu vermeiden, war nach den bislang geltenden Empfehlungen derInternational Myeloma Working Group (IMWG) die Einleitung einer Antimyelom -therapie erst nach Auftreten einer Endorganschädigung indiziert.


Hochrisikogruppe unter SMM-Patienten profitiert vonfrühzeitiger TherapieFortschritte in der Bildgebung und in laborchemischen Verfahren haben es in den vergangenen Jahren jedoch er-möglicht, eine SMM-Subgruppe mit einem 2-jährigen MM-Progressionsrisiko von ≥80% zu identifizieren. DiesePatienten mit Hochrisiko-SMM (HR-SMM) zeichnen sich ausdurch eine mindestens 10-prozentige Knochenmark -infiltration mit Plasmazellen, von denen mindestens 95%phänotypisch anomal sind. Gleichzeitig sind 1 oder 2 nichtbetroffene Immunglobulin-Fraktionen um mehr als 25% re-duziert.

In einer bereits 2013 publizierten Phase-III-Studie konntenMateos und Kollegen nachweisen, dass Patienten mit HR-SMM von einer frühen Kombinationstherapie mit Lena -lidomid und Dexamethason profitieren. Im Vergleich mitder Kontrollgruppe, die gemäß den geltenden Empfehlungenlediglich beobachtet wurde, war das Gesamtüberleben sig-nifikant verlängert: 5 Jahre nach Diagnose des SMM lebtennoch 94% der Behandlungsgruppe, aber nur noch 78% derKontroll gruppe (HR 0,28; 95%CI 0,09–0,91, p=0,02) [3].

Diese auch bei der ASH-Jahrestagung 2014 viel diskutiertenErgebnisse, die erstmals den Wert einer frühen therapeuti-schen Intervention belegen, haben schon jetzt zu einemUmdenken in Richtung auf eine Vorverlagerung des Thera-piebeginns geführt. Gemäß den seit Ende 2014 geltendenneuen IMWG-Empfehlungen sollen jetzt auch Patienten mitHR-SMM, die mindestens 1 der in Tabelle 1 aufgeführten Bio-marker für Malignität (SLiM) aufweisen, einer Therapie zu-geführt werden [4].

Zusammenfassende Bewertung Die verbesserte Prognoseabschätzung und die durch einefrühe Intervention erzielten Fortschritte bei der Behand-lung der Patienten mit HR-SMM führten gegenwärtig zueinem Umbruch in der Therapie des MM, der in den neuenIMWG-Empfehlungen zum Ausdruck kommt. Die Daten-lage für eine frühe Behandlung des HR-SMM ist allerdingsnoch limitiert und muss durch aktuell laufende, auf derASH-Jahrestagung 2014 intensiv diskutierte Folgestudienbestätigt werden. Die Anwendung der neuen SLiM-CRAB-Kriterien wird die Komplexität und den Aufwand bei derVersorgung von Patienten mit MM im klinischen Alltagerhöhen.

LymphatischeLeukämie

PD Dr. med. Andreas HüttmannKlinik für Hämatologie am Universitätsklinikum Essen

Blinatumomab undCAR-T: Neue Konzepte

zur Behandlung der ALLChemotherapie beziehungsweise Chemotherapie plus Stamm-zelltransplantation: So lautet die Standard-Empfehlung bei derBehandlung vieler hämatologischer Erkrankungen. Bei der Jah-restagung der US-amerikanischen Gesellschaft für Hämatologieim Dezember letzten Jahres wurde klar, dass die Einführung vonBehandlungsverfahren, die direkt auf die T-Zell-vermittelte Im-munantwort des Patienten Einfluss nehmen, kurz bevorsteht.Zwei sich abzeichnende Methoden zur Behandlung der B-ALLscheinen besonders erfolgversprechend: Blinatumomab undCAR-T-Zellen.

Die Behandlung erwachsener Patienten mit einer von B-Zellen ausgehenden akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) ist einerseits eine Erfolgsgeschichte: Mit dem opti-mierten Einsatz konventioneller Zytostatika und der früh-zeitigen Durchführung einer allogenen Transplantation beiHochrisikopatienten sind in der Therapiestudie der deut -schen ALL-Studiengruppe (GMALL) Gesamtüberlebensratenvon mehr als 50% erreicht worden. Andererseits fehlen The-rapiemöglichkeiten für Patienten, die während der Chemo-therapie refraktär werden, einen Rückfall erleiden oder sichals zu schwach für die toxische Behandlung erweisen. Inden letzten Jahren wurden für diese Patienten Strategienentwickelt, die über die Erkennung von präferentiell auf Tumorzellen exprimierten Antigenen eine spezifische undverträgliche Therapie zum Ziel haben. Am weitesten fort-geschritten sind die Entwicklung des bispezifischen Anti -körperfragments Blinatumomab sowie der adoptive Transfervon autologen, genetisch manipulierten T-Zellen (ChimericAntigen Receptor T-cells, CAR-T). Beiden Ansätzen ist gemein-sam, dass sie als Zielstruktur das B-Zell-spezifische und beiden meisten B-ALLs stabil exprimierte CD19-Antigen an-greifen.

Blinatumomab – gekoppelte AntikörperfragmenteBlinatumomab ist kein humaner oder humanisierter Anti-körper im herkömm lichen Sinn. Bei dem Wirkstoff handeltes sich um gekoppelte Antikörper frag mente, die an einemEnde gegen den T-Zell-spezifischen CD3-Rezeptor und amanderen Ende gegen den B-Zell-spezifischen CD19-Rezeptorgerichtet sind (bispecific T-Cell engager, BiTE®). Blinatumo -mab vermittelt wie ein Adapter den direkten Kontakt zwi-schen der T- und B-Zelle. Allein wegen der so hergestelltenräumlichen Nähe zwischen B- und T-Zelle kommt es zur zell-

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Literatur[1] Kristinsson SY, Holmberg E, Blimark C (2013) Treatment for high-risk smol-dering myeloma. N Engl J Med 369(18):1762-1763[2] Kyle RA, Durie BG Rajkumar SV, et al. (2010) Monoclonal gammopathyof undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) mul-tiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progressionand guidelines for monitoring and management. Leukemia 6:1121-1127[3] Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. (2013) Lenalidomide plus de-xamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med.369(5):438-47[4] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. (2014) InternationalMyeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiplemyeloma. Lancet Oncol 15:e538-48

ASH highlights


w t z - j o u r n a l

vermittelten Lyse der CD19-tragenden Zielzelle durch die CD3-tragende Effektor-T-Zelle (Abb. 1). Appliziert wird Blinatumomab als 4-wöchige Dauer -infusion, gefolgt von einem 2-wöchigen therapiefreien Intervall. Gegebenenfallskönnen bis zu 5 Zyklen verabreicht werden.

Offenes und molekulares RezidivDie klinische Prüfung der Substanz erfolgte (unter anderem) bei der B-ALL, undzwar in zwei klinischen Situationen, die schwierig zu beherrschen sind, demoffenen (klinisch manifesten) sowie dem molekularen (klinisch nicht bemerk -baren) Rezidiv.

Beim offenen Rezidiv, also der refraktären oder rezidivierten B-ALL, gelingt esmittels konventioneller Zytostatikatherapie nur bei etwa 30%–40% der Patienten,die Erkrankung so weit zu kontrollieren, dass eine Blutstammzelltransplantationals definitive Therapiemaßnahme durchgeführt werden kann. Eine Phase-II-Studie mit Blinatumomab untersuchte an 189 Patienten die Rate kompletterRemissionen (CR) und kompletter Remissionen mit nicht vollständig erholtemperipherem Blutbild (CRh). Erreicht wurde eine CR beziehungsweise eine CRhbei 43% der Patienten. 48% der Patienten zeigten kein Ansprechen [4]. In denUSA haben diese Ergebnisse zur vorläufigen Zulassung von Blinatumomabgeführt, und zwar für die rezidivierte und refraktäre, Philadelphia-negative B-ALL. Eine dauerhafte Zulassung kann erfolgen, wenn in der weltweiten undweiterhin rekrutierenden Phase III-Studie TOWER der vermutete klinische Nutzenbestätigt wird.

Zunächst weit weniger dramatisch als das offene Rezidiv ist das molekulareRezidiv. Die Patienten befinden sich in der Regel in einer kompletten hämatolo-gischen Remission und in einem guten Allgemeinzustand. Die üblicherweisewährend und nach der Therapie durchgeführte Untersuchung auf eine minimaleResterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD), die 1 Leukämiezelle unter 10 000 gesunden Zellen aufspüren kann, zeigt aber eine Persistenz oder einenAnstieg des MRD-Markers. Dies hat bei circa 90% der Fälle im weiteren Behand-lungsverlauf einen offenen Erkrankungsrückfall zur Folge. Eine sofortige Blut-stammzelltransplantation ist keine überzeugende Option, da sich damit einelangfristige Erkrankungsfreiheit bei molekularem Rezidiv nur selten erreichenlässt. In der Phase-II-Studie BLAST wurde bei 116 Patienten, die mindestens 3 intensive Therapieblöcke erhalten hatten und ein MRD-Rezidiv

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Anti-CD3-Antikörper

Anti-CD19-Antikörper

BlinatumomabAnti-CD9 BiTE®

Effektor: Normale T-Zelle mit CD3-Rezeptor

Zielzelle:B-Vorläufer-ALL-Zelle

mit CD19-Rezeptor

Abbildung 1. Blinatumomab besteht aus den antigenbindenden Fragmenten zweier Antikörper: Auf der einen Seite erkennt das Konstrukt das CD3-Antigen von T-Effektor-Zellen, auf der anderen Seite das bei den meisten B-ALL-Zellen stabil exprimierte CD19-Antigen. Die resultierende Verbindung der beiden Zellen führt zur Lyse der B-ALL-Zellen.Adaptiert nach [1].


ErsteGeneration

ZweiteGeneration

DritteGeneration

ExtrazelluläreAntikörperdomäne

T-Zelle

Intermediäre Signalmoleküle

Transkriptionsfaktoren

CD8

CD28

CD137CD3ζ

PI3K PIP3

IκBPLCγ

PKCαCANRASMAPK

mTOR

GRB2

ZAP70

VAVLAT

DAGMKK

SLP76TRAF1

ASK1

ATF2 NFAT NF-κB

Proliferation, Überleben und Zytokinproduktion

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Abbildung 2. Entwicklung der CAR-T-Zellen. Der extrazelluläre Rezeptoranteil erkennt spezifisch das CD19-Antigen. Erst in der zweitenund dritten Generation ist es gelungen, autologe T-Zellen so zu transfizieren, dass die exprimierten Rezeptoren nach Bindung einesCD19-Moleküls die gewünschte Signalkaskade auslösen. Adaptiert nach [3].

aufwiesen, untersucht, ob mit Blinotumumab eine kom -plette Remission erreichbar ist. 78% der behandelten Pa-tienten erreichten dieses mittels MRD-Untersuchung ge-sicherte Ziel bereits nach 1 Zyklus Blinatumomab [5]. EinTeil der Patienten konnte daraufhin allogen transplantiertwerden. Während der derzeit noch andauernden Follow-up-Phase sind 63% der behandelten Patienten am Leben.

Vielfältigste neurologische, aber vorübergehende NebenwirkungenDie Mehrzahl der Patienten leidet während der ersten Be-handlungstage an Grippe-artigen Beschwerden, die in derRegel mit supportiven Maßnahmen gut kon trol liert werdenkönnen. Bei circa einem Drittel der Patienten treten aberunerwünschte Ereignisse auf, die zur vor übergehenden oderpermanenten Behandlungsunterbrechung führen. Bemer-kenswert sind vielfältigste passagere neurologische Neben-wirkungen, die häufig minder schwer sind, in Einzelfällenaber auch in schwerwiegende Enzephalopathien und Krampf-anfälle mün den. Eine dauerhafte neurologische Beeinträch-tigung ist allerdings noch nicht berichtet worden.

Adoptiver T-Zell-Transfer mit CAR-T-ZellenDas Akronym CAR-T steht für Chimeric Antigen Receptor T-cells und beschreibt eine Klasse genetisch manipulierterT-Zellen, die einem Empfänger zu therapeutischen Zweckenzugeführt werden (adoptiver T-Zell-Transfer). Bei der gene-tischen Manipulation wird ein künstlich hergestelltes T-Zell-Rezeptormolekül in patienteneigene T-Zellen eingeführt.Dieses Rezeptormolekül besteht aus einer Erkennungsregion,die zum Beispiel gegen das CD19-Molekül gerichtet ist, undaus mehreren Domänen, die bei Antigenkontakt eine T-Zell-Antwort hervorrufen und verstärken können. Die Aus-lösung der gewünschten intrazellulären Signalkaskade isterst mit der zweiten und mehr noch mit der dritten CAR-T-Zell-Generation gelungen (Abb. 2).

Das Prinzip der CAR-T-Therapie ist einfach, technisch aberungemein anspruchsvoll. Den Patienten werden autologeT-Zellen entnommen, diese im Labor über Genfähren mitdem Konstrukt des CD19-Erkennungsrezeptors transfiziertund anschließend zurückinfundiert. Im günstigsten Fallkommt es zur Erkennung und zur Lyse CD19-tragender B-ALL-Zellen. Als wichtigste Nebenwirkung dieser Behandlungwird bei allen Patienten ein Zytokin-Freisetzungssyndrombeob ach tet, das bei circa einem Drittel der Patienten schwer-wiegend verläuft und einer intensiven supportiven Therapiebedarf.

In einer Phase-II-Studie mit 30 rezidivierten und refraktärenPatienten, die zum überwiegenden Teil Kinder waren, konntebei 90% eine komplette Remission erzielt werden. 67% derPatienten waren nach 6 Monaten noch am Leben, ohneeinen Rückfall erlitten zu haben.


Alle Behandlungsprogramme im Überblick

Programm 1:Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Traktes (WestdeutschesMagen-Darm-Zentrum)Kontakt: Dr. S. KasperInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2039 Mail: [email protected]

Programm 2:Tumorerkrankungen der Lungeund der Thoraxorgane(Lungenkrebs zentrum am Westdeutschen Tumorzentrum)Kontakt: Dr. W. EberhardtInnere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-3312 Mail: [email protected]

Programm 3:Hämatologische Onkologie (Leukämien, Lymphome und Myelome)Kontakt: Prof. Dr. U. DührsenKlinik für HämatologieTelefon: 0201-723-2417 Mail: [email protected]

Programm 4:Gynäkologische TumorenKontakt: Prof. Dr. R. Kimmig Klinik für Frauenheilkunde undGeburts hilfe Telefon: 0201-723-2441Mail: [email protected]

Programm 5:NeuroonkologieKontakt: Prof. Dr. U. SureKlinik für Neuro chirurgie Telefon: 0201-723-1201Mail: [email protected]

Programm 6:Urologische TumorenKontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. RübbenKlinik für UrologieTelefon: 0201-723-3211 Mail: [email protected]

Programm 7:Pädiatrische Hämatologie/OnkologieKontakt:Prof. Dr. D. ReinhardtZentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde IIITelefon: 0201-723-3784Mail: [email protected]

Programm 8:HauttumorenKontakt: Prof. Dr. D. SchadendorfKlinik für DermatologieTelefon: 0201-723-2430 Mail: [email protected]

Programm 9:Endokrine TumorenKontakt:Prof. Dr. Dr. D. Führer-SakelKlinik für Endokrinologie und StoffwechselerkrankungenTelefon: 0201-723-6401Mail: [email protected]

Programm 10:Kopf-Hals-TumorenKontakt: Prof. Dr. S. LangKlinik für HNO-HeilkundeTelefon: 0201-723-2481 Mail: [email protected]

Programm 11:AugentumorenKontakt: Prof. Dr. K.-P. SteuhlZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des vorderen AugenabschnittsTelefon: 0201-723-2370Mail: [email protected]

Prof. Dr. N. BornfeldZentrum für AugenheilkundeErkrankungen des hinteren AugenabschnittsTelefon: 0201-723-3568Mail: [email protected]

Programm 12:Knochen- und WeichteiltumorenKontakt: Prof. Dr. S. BauerInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2112Mail: [email protected]

Programm 13:Knochenmark transplantationKontakt: Prof. Dr. D. W. BeelenKlinik für Knochenmark trans -plantationTelefon: 0201-723-3136 Mail: [email protected]

Programm 14:Primäre Tumoren der Leber(Lebertumor-Centrum am WTZ)Kontakt: Prof. Dr. G. GerkenKlinik für Innere Medizin, Gastroenterologie und HepatologieTelefon: 0201-723-3611 Mail: [email protected]

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Hinweis: TOWER – Phase-III-Studie zur Untersuchung von BlinatumomabDie Klinik für Hämatologie am UniversitätsklinikumEssen nimmt an der Phase-III-Studie TOWER teil. Patien-ten mit refraktärer oder rezidivierter B-ALL können unterUmständen aufgenommen werden. Bei Interesse wen-den Sie sich bitte an:

PD Dr. med. Andreas Hüttmann ([email protected]).

ASH highlightsKommentarMit Blinatumomab und CAR-T-Zellen werden rezidi-vierten und refraktären B-ALL-Patienten in Zukunftzwei neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügungstehen. Allerdings ist die Datenlage für beide Behand-lungsansätze noch nicht umfangreich genug, um eineabschließende Bewertung vorzunehmen. Blinatumo -mab ist in der Entwicklung weiter vorangeschrittenals die CAR-T-Therapie und in den USA beim hämato-logischen B-ALL-Rezidiv bereits vorläufig zugelassen.Nach Auffassung des Autors liegt das größte Potenzialvon Blinatumomab aber nicht beim offenen Rezidiv,sondern beim molekularen Rückfall. Die verfügbarenDaten deuten an, dass beim MRD-Rezidiv mit Blinatu-momab eine günstige Ausgangssituation für eine ku-rativ ausgerichtete Blutstammzelltransplantation ge-schaffen werden kann. Einige Patienten mit MRD-Re-zidiv scheinen langfristig auch ohne Transplantationin Remission zu bleiben. Blinatumo mab als alleinigeTherapie ist auch beim offenen hämatologischenRezidiv wirksam. Aber erst die Ergebnisse der laufendenPhase-III-Studie werden den Stellenwert der Substanzim Vergleich zur konventionellen Chemotherapie genaudefinieren.

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen ist – verglichen mitBlinatumomab – bislang nur bei sehr wenigenPatienten durchgeführt worden. Allerdings zeigen dievorliegen den Ergebnisse eine höhere Rate ankompletten Remissionen, die häufig auch dauerhaftsind. Nachteilig mutet zurzeit noch an, dass ein enormerAufwand für die Herstellung patienteneigener CAR-T-Zellen betrieben werden muss.

Literatur[1] Bassan R (2012) Toward victory in adult ALL: blinatumomab joins in.Blood 120:5094-5095[2] Jacobson CA, Ritz J (2011) Time to put the CAR-T before the horse. Blood118:4761-4762[3] Kershaw MH, Westwood JA, Darcy PK (2013) Gene-engineered T cells forcancer therapy. Nat Rev Cancer 8:525-541[4] Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. (2015) Safety and activity of blina-tumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acutelymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. LancetOncology 16(1):57-66.[5] Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. (2014) BLAST: A Confirmatory,Single-Arm, Phase 2 Study of Blinatumomab, a Bispecific T-Cell Engager(BiTE®) Antibody Construct, in Patients With Minimal Residual Disease B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH 2014 abstract #379


Status von ECOG 0 bis 3. Voraussetzung für die Aufnahmein die Studie war ein positives Baseline-PET.

Interim-PET nach standardisierten KriterienAlle Patienten erhielten nach dem Baseline-PET 2 Zyklen R-CHOP, die weitere Behandlung war abhängig vom Ergebnisdes sich anschließenden Interim-PET. Patienten mit nega-tivem Interim-PET erhielten entweder 4 x R-CHOP oder 4 xR-CHOP und zusätzlich 2 x Rituximab. Patienten mit posi -tivem Interim-PET erhielten entweder 6 x R-CHOP oder eineintensivierte Chemotherapie, bestehend aus 6 x Burkitt-Protokoll (Abb. 1).

Das Interim-PET wurde nach standardisierten Kriteriendurchgeführt:

Patienten durften nach dem zweiten R-CHOP-Zyklus keinG-CSF erhalten.

Zwischen dem zweiten R-CHOP-Zyklus und dem Interim-PET vergingen mindestens 3 Wochen.

Die Auswertung erfolgte nicht visuell, sondern semi -quantitativ auf Grundlage des sogenannten standardiseduptake value (SUVmax) – günstig war das Interim-PET aus-gefallen, wenn sich der SUVmax um mindestestens C/d

reduzierte.

Die Ergebnisse: Sowohl die Zeit bis zum Versagen derTherapie (Time to Treatment Failure, TTTF) als auch das Ge-samtüberleben unterschieden sich statistisch signifikantin Abhängigkeit vom Ergebnis des Interim-PET. Das Inte-rim-PET ist also prädiktiv für den Therapieerfolg. Gleichzeitigwurde klar, dass Patienten mit guter Prognose nicht vonder zusätzlichen Rituximab-Gabe profitierten. Patientenmit schlechter Prognose wiederum profitieren nicht vonder Intensivierung der Chemotherapie.

14 Ergebnisse der PETAL-StudieArgumente für die PET-überwachteTherapie aggressiver LymphomeDie jahrelang diskutierte Frage, ob eine PET-Untersuchung zurTherapie-Verlaufskontrolle bei aggressiven Lymphomen den Be-handlungserfolg vorhersagt, lässt sich mit einem eindeutigenJa beantworten, wenn die Untersuchung unter standardisiertenBedingungen durchgeführt wird. Klar geworden ist darüber hi-naus, dass bei negativem, also für den Patienten vorteilhaftemInterim-PET eine intensivere Rituximabtherapie ebenso wenigVorteile bietet wie die Intensivierung der Chemotherapie beipositivem, also für den Patienten unvorteilhaftem Interim-PET.

Dies sind die eindeutigen Ergebnisse der PETAL-Studie, dieProfessor Ulrich Dührsen, Direktor der Klinik für Hämatologieam Universitätsklinikum Essen, bei der ASH-Jahrestagungim Dezember 2014 präsentierte. Zwischen 2007 und 2012nahmen 1072 Patienten mit aggressiven Lymphomen an derStudie teil, 861 von ihnen waren zum Zeitpunkt der Präsen-tation auswertbar. 71% litten an einem diffusen großzelligenB-Zell-Lymphom (DLBCL), 9% an einem peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL), 7% an einem Grad-3-follikulären Lymphom,die verbleibenden Patienten an verschiedenen anderen ag-gressiven B- oder T-Zell-Lymphomen. Ausgeschlossen warenzerebrale, Burkitt- und lymphoblastische Lymphome. Die Pa-tienten waren 18 bis 80 Jahre alt mit einem Performance-

ASH highlightsFazitPatienten mit aggressiven B- oder T-Zell-Lymphomenprofitieren von einer PET-überwachten Therapie imSinne einer exakteren Prognose beziehungsweise Prä-diktion. Für die Modifikation der Behandlung aufGrundlage des Interim-PET liefert diese Studiejedoch keine Rationale.

Baseline-PET

2 x R-CHOP

Interim-PET

4 x R-CHOP

4 x R-CHOP

+2 x R

6 x R-CHOP

6 x Burkitt-

Protokoll

R

A1 A2 B1 B2

R

Abbildung 1. Design der PETAL-Studie. Patienten mit negativem,das heißt günstigem Interim-PET-Befund wurden in Teil A, Patienten mit positivem Interim-PET-Befund in Teil B in jeweilszwei unterschiedliche Gruppen randomisiert.

ASH highlights



Seit Ende Oktober 2014 ist Ibrutinib

unter bestimmten Bedingungen zur

Behandlung von Patienten mit

chronischer lymphatischer Leukämie

(CLL) oder Mantelzell-Lymphom (MCL)

zugelassen. Indiziert ist das Präparat

bei CLL-Patienten, wenn sie mindestens

eine vorangehende Therapie absolviert

haben oder in ihren Krebszellen eine

17p-Deletion beziehungsweise eine

TP53-Mutation nachgewiesen wurde.

MCL-Patienten können Ibrutinib

erhalten, wenn sie auf eine vorange-

gangene Therapie nicht angesprochen

haben oder die Krankheit nach der

Behandlung erneut aufgetreten ist.

1. Wie wirkt Ibrutinib?Ibrutinib (IBR) ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die vorwie-gend in B-Lymphozyten exprimiert wird.Nach Bindung von IBR an die Sulfhydryl-gruppe des Cysteins in Position 481 desBTK-Moleküls kommt es zu einer dosis-abhängigen Inhibition der B-Zellrezep -tor- und Integrinrezeptorsignalwege,die von entscheidender Bedeutung fürdas Überleben und die Verankerung dermalignen B-Zellen in der proliferations-fördernden hämatopoetischen Mikro -umgebung sind. IBR wird nach oralerAufnahme schnell resorbiert, die maxi-

male Plasmakonzentration wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht, die Halbwerts-zeit liegt bei 4 bis 13 Stunden. Da IBR irreversibel an BTK bindet, ist eine lang-fristige Hemmwirkung in den Zielzellengewährleistet, sodass eine 1 x täg liche Dosierung möglich ist.

2. Wie groß ist der zu erwartendeNutzen für Patienten? Der überzeugende Nachweis der Wirk-samkeit bei insgesamt guter Verträg-lichkeit wurde für die CLL in einer Phase-Ib/II- und der randomisierten Phase-III-Studie RESONATE erbracht. Dabei warenPFS und OS bei den mit IBR behandeltenPatienten im Vergleich zur Ofatumu-mab-Kontrollgruppe signifikant ver -längert. Die zulassungsbegründendePhase-II-Studie beim rezidivierten Mantelzelllymphom zeigte bei einer täg-lichen Dosierung von 560 mg ebenfallsein für diese schwierig zu therapierendePatientengruppe hervorragendes Ge-samtansprechen von 68% und ein mitt-leres PFS von 13,9 Monaten. Die mittlereRemissionsdauer erfolgreich behandel-ter Patienten betrug 17,5 Monate.

3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besondersgut wirkt? IBR ist zugelassen für die Behandlungerwachsener Patienten mit rezidivierterCLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder zur Erstlinien -therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion beziehungsweise TP53-Mutation, die für eine Standard-Chemoimmuntherapie nicht geeignetsind. IBR ist weiterhin zugelassen für dieBehandlung erwachsener Patienten mit

rezidiviertem oder refraktärem Mantel-zell-Lymphom (MCL). In den USA erfolg-te vor kurzem auch die Zulassung fürdas lymphoplasmozytische Lymphom(Morbus Waldenström). Für die genann-ten Entitäten konnte bislang eine guteWirksamkeit nachgewiesen werden.Weitere Studien mit IBR werden gegen-wärtig unter anderem bei Patienten mitDLBCL und zur Kombinationstherapiebei der CLL und beim MCL durchgeführt.

4. Was müssen verabreichendeÄrzte besonders beachten?IBR hemmt die Adhäsion von CLL- undMCL-Zellen im lymphatischen Gewebeund führt damit zu einer Mobilisierungder malignen B-Zellen aus ihrer suppor-tiven Nische in das periphere Blut. Daherkommt es im Gegensatz zur herkömm -lichen Chemoimmuntherapie bei Beginnzu einer Lymphozytose, die klinisch inder Regel unproblematisch verläuft, abervom Therapeuten keinesfalls als Hinweisauf eine Unwirksamkeit der Behandlungoder gar als Pro gredienz der Grunder-krankung fehlinterpretiert werden darf.Bei CLL-Patienten verschwand die Lym-phozytose im Median nach 18,7 Wochen,bei MCL-Patienten im Median nach 8Wochen. Bei Patienten mit einer PR undeiner über 12 Monate hinaus anhalten-den Lymphozytose wurde im Vergleichzu Patienten mit einer CR beziehungs-weise PR ohne Lymphozytose sogar einTrend zu einem verbesserten Überlebenbeobachtet.

Ibrutinib wird vorwiegend hepatischüber das Cytochrom P450-Enzym 3A4metabolisiert, sodass Interaktionen mitMedikamenten, die über denselben

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w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 5 · 7 . J gk u r z u n d k n a p p

und kurzknapp

„Kurz und knapp“. Unter diesem Motto stellen wir Ihnen regelmäßig wichtige Neuzulassungen aus Hämatologie

und Onkologie vor.

Unser Experte Professor Jan Dürig ist stellvertretender Direktor der Klinik für Hämatologie. Er gibt einen Überblickzum Stellenwert des Präparats.

Ibrutinib (Imbruvica®)


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Stoffwechselweg abgebaut werden, beachtet werden müssen (siehe Fachin-formation). IBR darf nicht zusammenmit Bitterorangen- oder Grapefruit-sowie Johanniskraut-haltigen Präpara-ten eingenommen werden. IBR sollten Patienten nicht erhalten, wenn bei ihnengleichzeitig eine Antikoagulantien -therapie mit Phenprocoumon durch -geführt wird, da unter diesen Bedingun-gen das gehäufte Auftreten subduralerHämatome beobachtet wurde.

5. Welche unerwünschten Neben-wirkungen sind zu erwarten?IBR hat ein gut untersuchtes Verträg-lichkeitsprofil. Die wichtigsten Neben-wirkungen sind vom Schweregrad 1 und 2, am häufigsten wurden Diarrhöen und Arthralgien beobachtet.

1. Wie wirkt Idelalisib?Idelalisib (IDEL) blockiert die Wirkungender PI3K-Delta (Phosphoinositol-3-KinaseDelta). Dieses Enzym spielt eine Rolle inWachstum, Migration und Überlebenvon B-Lymphozyten, ist bei bestimmtenLymphomen jedoch überaktiv. Idelalisibführt so zum Absterben der malignenZellen und verzögert oder stoppt die Progression der Erkrankung. Durch Hem-mung der über die Chemokin rezeptorenCXCR4 und CXCR5 vermittelten Signal-transduktion hemmt IDEL das Homingmaligner B-Zellen in das proliferations-fördernde lymphatische Gewebe.

2. Wie groß ist der zu erwartende Nutzen für Patienten? Die im vergangenen Jahr veröffentlich-ten Daten zur Wirksamkeit und Verträg-lichkeit der kombinierten Anwendungvon Idelalisib mit Rituximab waren derGrund für die beschleunigte Zulassungin den USA und die rasche Verfügbarkeitder Substanz für die Behandlung vonPatienten mir rezidivierter CLL bezie-hungsweise follikulärem Lymphom.

In der Phase-III-Studie 3216-0116 zur Behandlung der CLL erfolgte ein rando-misierter, doppelblinder und placebo-

und kurzknapp

Idelalisib (Zydelig®)kontrollierter Vergleich einer Kombina -tionstherapie bestehend aus IDEL beziehungsweisePlacebo (kontinuier -liche Gabe) plus Rituximab (8 Zyklen)bei 220 Patienten mit behandlungs -bedürftiger vorbehandelter CLL, die aufgrund von Komorbi ditäten für einezytotoxische Chemotherapie nicht inBetracht kamen. PFS und OS waren beiden mit Rituximab/IDEL therapiertenPatienten im Vergleich zur Rituximab/Placebo-Kontrollgruppe signifikantverlängert: Nach 24 Wochen betrug das PFS 93% in der IDEL- und 46% in der Placebogruppe (HR 0,15; 95%CI0,08–0,28; p<0,001). Das OS nach 12 Monaten betrug 92% in der Verum- und 80% in der Placebogruppe (HR 0,28; 95%CI 0,09–0,86; p=0,02).

Die klinische Wirksamkeit beim folli -kulären Lymphom (FL) wurde in einereinarmigen, multizentrischen Studie(Studie 101-09) an insgesamt 125 Patien-ten mit rezidivierten indolenten B-Zell-Lymphomen untersucht, von denen 72 an einem FL litten. IDEL wurde alsMonotherapie 150 mg 2 x täglich p.o. bis zum Progress der Grunderkrankungbeziehungsweise dem Auftreten in -

6.Wie lange muss das Präparat angewandt werden?Das Präparat wird kontinuierlich bis zum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen verab-reicht. Belast bare Daten über die Folgeneiner Therapieunterbrechung liegen bislang noch nicht vor.

7. Wie hoch sind die Therapiekosten?Die monatlichen Kosten für die Behandlung der CLL beziehungsweiseMCL werden mit 8387 € beziehungs-weise 11163,57 € angegeben (90 Hart-kapseln à 140 mg für die Behandlungder CLL; 120 Hartkapseln à 140 mg für die Behandlung des MCL).

Zusammenfassende Kurzbewertung

Die Einführung des IBR stellt einen Meilenstein in der Behandlung derbis dato prognostisch sehr ungüns -tigen Patienten mit rezidivierter beziehungsweise refraktärer CLL und Mantelzelllymphom dar.

Aktuelle Studienkonzepte unter-suchen die Einsatzmöglichkeiten bei weiteren B-Zell-NPL wie zum Beispiel dem DLBCL sowie die kombinierte Anwendung mit anderen zielgerichteten Substanzenund konventionellen Chemo-immuntherapieprotokollen.

Seit Mitte September 2014 ist Idelalisib

unter bestimmten Bedingungen zur

Behandlung von Patienten mit

chronischer lymphatischer Leukämie

(CLL) oder mit follikulärem Lymphom

(FL) zugelassen. Idelalisib wird in

Kombination mit Rituximab bei

CLL-Patienten angewandt, wenn

sie mindestens eine vorangehende

Therapie absolviert haben oder in

ihren Krebszellen eine 17p-Deletion

beziehungsweise eine TP53-Mutation

nachgewiesen wurde. FL-Patienten

können Idelalisib erhalten, wenn sie

auf zwei vorangegangene Therapien

nicht angesprochen haben.


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Zusammenfassende Kurzbewertung

IDEL ist eine wichtige neue Option für die Behandlung rezidivierter undtherapierefraktärer Patienten mit CLLund FL. IDEL scheint insbesondere fürdie Therapie von komorbiden älterenCLL-Patienten mit einer Deletion 17p-beziehungsweise einer TP53-Mutati-on in den Leukämiezellen geeignet zusein. Das gehäufte Auftreten inflam-matorischer Nebenwirkungen erfor-dert die besondere Aufmerksamkeitdes Therapeuten.

tolerabler Nebenwirkungen gegeben.Von 122 Patienten mit auswertbarenLymphknoten erreichten 67 Patienten(54,9%) eine PR, das mediane OS der gesamten Patientenkohorte betrug 20,3 Monate. Die Behandlungsergebnis-se waren insgesamt etwas wenigerüberzeugend als bei den Patienten mitrezidivierter beziehungsweise refrak -tärer CLL.

3. Gibt es Patientengruppen, bei denen das Präparat besondersgut wirkt? IDEL wurde zugelassen für die kombi-nierte Anwendung mit Rituximab zurBehandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine voran -gegan gene Therapie erhalten haben,oder aber für die Erstlinientherapie beiPatienten mit einer 17p-Deletion odereiner TP-53-Mutation, die nicht für einezytotoxische Chemotherapie geeignetsind. Eine Subgruppenanalyse derPhase-III-Studie 3216-0116 zeigte einevergleichbare Wirksamkeit von IDEL-Rituximab bei Patienten mit bezie-hungsweise ohne Nachweis einer 17p-Deletion beziehungsweise einer TP-53-Mutation in ihren Leukämie-zellen. Für IDEL besteht außerdem eine Zulassung für die Monotherapiebei erwachsenen FL-Patienten, die refraktär gegenüber zwei voran-ge gangenen Therapie linien sind.

4. Was müssen verabreichendeÄrzte besonders beachten?Die empfohlene Dosis IDEL beträgt 150 mg 2 x täglich. IDEL wird hauptsäch-lich durch die Aldehydoxi dase metaboli-siert und kann auch bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion ein-gesetzt werden. Bei der Anwendungvon IDEL kann es zu Wechselwirkungenmit anderen Medikamenten kommen,insbesondere sollte die gleichzeitigeGabe von CYP3A Induktoren wie zumBeispiel Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut vermieden werden. IDEL führt ähnlich wie das IBR zu einerUmverteilung der malignen B-Zellenaus den lymphatischen Geweben in das periphere Blut. Daher kommt es zu Therapiebeginn häufig zu einer Lym-phozytose, die klinisch in der Regel unproblematisch verläuft, aber vomTherapeuten keinesfalls als Hinweis aufeine Unwirksamkeit der Behandlungoder gar als Progredienz der Grunder-krankung fehlinterpretiert werden darf.

5. Welche unerwünschten Neben-wirkungen sind zu erwarten?Die Beurteilung des Sicherheitsprofilsbasiert auf den Daten der Phase-III-Studie und sieben Studien der Phasen Iund II. Die klinisch bedeutendsten Nebenwirkungen sind inflammato -rische Schleimhautveränderungen, die im Verlauf des gesamten Gastro -intestinaltrakts (vorwiegend Colitiden)auftreten können und Pneumonitiden.Da ähnliche Phänomene bei genetischmanipulierten PI3K-Delta-defizientenMäusen beobachtet wurden, ist zu vermuten, dass diese unerwünschtenEffekte durch eine IDEL-induzierte Inhi-bition der PI3K-Delta in den Zellen derDarmschleinhaut zurückzuführen sind.Die genannten Veränderungen mani-festieren sich in Form zum Teil schwerer Diarrhöen und können den Abbruch der Therapie erforderlich machen.

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Als weitere häufige Nebenwirkungenwurden Transaminasenerhöhungen beobachtet, die sich nach Pausierungund Reexposition in niedriger Dosie-rung aber in der Regel als weniger problematisch erwiesen.

6. Wie lange muss das Präparat angewandt werden?Das Präparat wird kontinuierlich biszum Progress der Grunderkrankung beziehungsweise bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen verab-reicht. Belast bare Daten über die Folgeneiner Therapieunterbrechung liegen bislang noch nicht vor.

7. Wie hoch sind die Therapiekosten? Die monatlichen Kosten für die Behandlung der CLL beziehungsweise FL werden mit 5573,97 € angegeben (60 Tabletten).


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Was war für die Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen beim SABCS2014 wichtig? Fünf Beiträge waren besonders praxisrelevant.

Adjuvante endokrine Therapie: Die SOFT-Studie

Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al.SABCS 2014, abstract S3-08.

Der 10-jährige Einsatz der adjuvantenendokrinen Therapie bietet gegenüberdem 5-jährigen Einsatz einen Über -lebensvorteil, wie die ATLAS-Studie ge-zeigt hat [4]. Wie aber ist der Einsatz derovariellen Funktionshemmung (OFS) zusammen mit Tamoxifen zu bewerten?Gibt es Vorteile einer Kombination OFSplus Aromatasehemmer? PrudenceFrancis beantwortete diese Frage mitden Daten der SOFT-Studie: Patientinnenohne vorherige Chemotherapie – damitals Low-risk-Patientinnen eingestuft –profitierten nicht von der Hinzunahmeder OFS, wohl aber Patientinnen, die sichaufgrund des Risikos zuvor für eine Chemotherapie qualifiziert hatten undnach der Chemotherapie wieder präme-nopausal wurden. Der absolute Vorteilbetrug 4,5% im Brustkrebs-spezifischenkrankheitsfreien 5-Jahres-Überleben fürdie Hinzunahme der OFS zum Tamoxifenund 7,7% für OFS plus Exemestan im Ver-gleich zum Tamoxifen.

Bei allen Frauen unter 35 Jahren – 94%davon hatten zuvor eine Chemotherapieerhalten – war der Unterschied beson-ders markant: 67,7% waren nach 5 Jahrenmit Tamoxifen, 78,9% mit Tamoxifenplus OFS und 83,4% mit Exemestan plusOFS rezidivfrei.

Fazit: Frauen mit erhöhtem Risikound/oder unter 35 Jahren profitieren von der Unterdrückung der ovariellenFunk tion in Kombination mit Tamoxifen,und mehr noch in Kombination mit Exe-mestan. Allerdings verursacht die OFS deutlich mehr Nebenwirkungen. Wichtigin diesem Zusammenhang: Eine Verkür-zung der endokrinen Therapie auf <60%der vollen Therapiedauer bedeutet eine3,71-fache Mortalitätserhöhung(Hershmann, JNCI 2014). Harold Bursteinfasste die Empfehlungen zur Ovarial -suppression zusammen (Tab. 1)

Neoadjuvante Chemotherapie: Die GeparSepto-Studie

Untch M, Jackisch C, Schneeweiß A, et al. SABCS 2014, abstract S2-07.

Die Neosphere-Studie hatte 2012 dieÜberlegenheit der Doppel-HER2-Blo-ck ade mit Trastuzumab und Pertu zumabgezeigt [1]. Gradishar hatte 2009 dieÜberlegenheit von nab-Paclitaxelgegen über Paclitaxel in der metasta -sierten Situation nachgewiesen. Die

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Tage Programm und Highlights als Resümee5

San Antonio Breast Cancer Symposium 2014

Dr. med. Peter Kern, Universitätsfrauenklinik Essen

Höheres RisikoTypischerweise T2 oder T3 – G2 oder G3

Alter <35 40+Chemotherapie Ja JaOFS Ja diskutierenMedikamente Tamoxifen oder AI

Niedrigeres RisikoTypischerweise T1, G1

Alter 40+Chemotherapie NeinOFS NeinMedikamente Tamoxifen

Tabelle 1: Empfehlungen zur Ovarial-suppression. Risikostratifizierung. Adaptiert nach Burstein H, The Year inReview (SABCS 2014).

Sequenz Taxan gefolgt von Anthrazy -klinen hatte in der Neo-Tango-Studie zuhöheren pCR-Raten geführt [2].

Diese Erkenntnisse bildeten die Grundla-ge für das Studiendesign der Gepar-Septo-Studie, die Patientinnen der Stadien cT2-cT4a-d oder ypT1c mit sN+oder cN+ oder TNBC, Ki 67>20% oderHER2-positive Tumoren einschloss. Fürdie HER2-positiven Tumoren ergab sichkeine signifikante Überlegenheit desnab-Paclitaxel versus Paclitaxel bezüg-lich der pCR-Rate (61,8 % versus 54,1%;p=0,120), wohl aber für die tripelnega -tiven Tumoren (48,2% versus 25,7%; p< 0,001) und auch für Tumoren miteinem Ki 67>20% (44% versus 33,1%). Der primäre Endpunkt der Studie – pCR(ypT0ypN0) – wurde, so Michael Untchvon der German Breast Group, in der Ge-samtkohorte erreicht mit einem Wertvon 38% für das nab-Paclitaxel und 29%für das Paclitaxel. Allerdings wurden mit10,2% versus 2,7% auch mehr peripheresensorische Neuropathien beim nab-Paclitaxel beobachtet (p<0,001).

Adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin bei älteren Patientinnen:Die ICE-Studie

von Minckwitz G, Reimer T, Potenberg J, et al., SABCS 2014, abstract S3-04

Gunter von Minckwitz stellte die ad ju -vante Phase-III-Studie ICE vor, in die Patientinnen >65 Jahre mit pN+ oder pN- mit Tumorgröße >2 cm oder G2-3oder Hormonrezeptor-negative Patien-tinnen eingeschlossen wurden. Die Therapie wurde mit Ibandronat +/- Capecitabin durchgeführt. Capecitabinbrachte in diesem Kollektiv keine Über -


lebensverbesserung. Die Autorenschlussfolgerten, dass, wenn eine Chemotherapie bei älteren Patientinnen(> 65 Jahre) indiziert sei, anstelle von Capecitabin Kombinations-Chemo-therapien zum Einsatz kommen sollten.Bisphos phonate haben in der Meta-analyse von Robert Coleman [3] einenÜberlebensvorteil (OS) gezeigt, und zwarbei postmenopausalen Patientinnen(HR=0,83). In der ICE-Studie lebten nach5 Jahren noch 88% der Patientinnen, dasDFS betrug 77%, und das in einem Kollek-tiv älterer Patientinnen mit mittlerembis hohem Risiko.

Adjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen:Die E1199-Studie

Sparano JA, Zhao F, Martino S, Ligibel J, et al.SABCS 2014, abstract S3-03Joseph Sparano präsentierte die 10-Jahres-Follow-up-Daten der Phase-III-Studie E1199. Nodalpositive oder nodal-negative High-risk-Patientinnen erhiel-ten nach dem A60-C600-Back bone ent-weder Docetaxel oder Paclitaxel jeweils

wöchentlich oder 3-wöchentlich in un-terschiedlicher Dosierung. Als am bes-ten hinsichtlich DFS (signifikant) und OS(Trend) erwiesen sich die wöchent licheGabe von Paclitaxel 80mg/mC (im Ver-gleich zu 175 mg/mC 3-wöchentlich) unddie 3-wöchentliche Gabe von Docetaxel100mg/mC (im Vergleich zu 35 mg/mC

wöchentlich). Beim tripelnega tivenMammakarzinom war das beste Taxan-Regime Paclitaxel 80 mg/mC wöchent-lich mit einer Verbesserung des 10-Jah-res-DFS von 59% auf 69% und des OSvon 66% auf 75%. Patientinnen miteinem BMI von >30 kg/mC hatten einsignifikant schlechteres Outcome.

Metastasiertes, tripelnegativesMammakarzinom: Die TNT-Studie

Tutt A, Ellis P, Kilburn L, Gilett C, SABCS 2014,abstract S3-01Andrew Tutt verglich in der TNT-Studie(Phase III) Carboplatin Mono (AUC6,q3w) mit Docetaxel (100 mg/mC, q3w),und zwar in einem Gesamtkollektiv vonPatientinnen mit tripelnegativen, metas-

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tasierten Mammakarzinomen. A prioriwurde außerdem eine Subgruppen-ana lyse geplant, unter anderem für die BRCA-1/2-Mutation. Ergebnis: Nacheinem medianen Follow-up von 11 Mona-ten betrug das mediane PFS für Doceta-xel-behandelte Patientinnen 4,5 Monateund für Carboplatin-behandelte 3,1 Monate (n.s.); das OS betrug 12,4 bezie-hungsweise 12,3 Monate (n.s.). Im un -selektierten Kollektiv ergab sich also keinVorteil für Carboplatin als Monotherapie.Bei positivem-BRCA-1/2-Mutationsstatushingegen war das mit Carboplatin er-reichbare PFS doppelt so hoch wie dasmit Docetaxel erreichbare: 6,8 Monateversus 3,1 Monate. Fazit: Die BRCA-Testung ermöglicht die Therapiesteue-rung beim metastasierten TNBC. Ver -gleich bare Daten hat von Minckwitz inder Neoadjuvanz präsentiert: Im Rahmender GeparSixto-Studie hatte sich heraus-gestellt, dass bei positiver Familienanam-nese und BRCA1/2-Mutation pCR-Ratenin Höhe von 66,7% erzielbar sind.

Referenzen außerhalb der SABCS-Abstracts sind abrufbar unter [email protected]


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