Pharmacothérapie de l’insomnie

J.M. MaloteauxService de Neurologie et Lab. de PharmacologieUCL, B-1200 Bruxelles

Conflits d’intérêt (industrie pharmaceutique) : aucun

Pharmacothérapie de l’insomnie

• Effet placebo 30%• Eviter absolument les neuroleptiques (dominal®, nozinan®…)

• Benzodiazepines et médicaments apparentés (Z-drugs)Modes d’action, sélectivité de l’effet hypnogène

• Barbituriques (ne sont plus utilisés)• Anti-histaminiques H1• Anti-sérotoninergiques (5-HT2(A/C) )• Mélatonine

– Ago. melatoninergiques– Agomelatine

• Antidépresseurs sédatifs (antago. 5-HT2 )– Trazodone– Mirtazapine

Médicaments à base de plantes (valériane, passiflore…)Nouveaux médicaments et développements

Benzodiazepines

Pharmacothérapie de l’insomnie

• Benzodiazepines– L. Sternbach / Roche/ Diazepam 1963

1975-80: 2,3 milliards de comp. de valium par an (valium uniquement)En 1999, à Berlin, traces de benzodiazepines dans l’eau potable !

– Effets anxiolytiques, soporifiques indissociables (?)– Récepteur GABAA , effet allostérique– Sécurité d’utilisation à court terme– Différences de pharmacocinétiques (1/2 vie, métabolites)– Dépendance, tolérance– Nombreux dérivés (sédatifs, anxiolytiques, myorelaxants,

antiépileptiques, amnésiants, …)

Utilisation de benzodiazepines en Belgique (données INAMI, mars 2009)

- Augmentation de la consommation de somnifères entre 1997 et 2008 : 16%

- Augmentation du coût lié à ces médicaments (même période) : 22%

- 9.4 % des belges prennent un somnifère plus de deux semaines

(6.7% des hommes, 12% des femmes)

- Nette augmentation avec l’âge (25% des personnes de plus de 75 ans)

- Très forte utilisation dans les homes et MRS (>30%, jusqu’à 68%)

- Plus le degré de scolarisation est élevé, plus le % d’utilisateurs est faible

(9.4% en moyenne, 18.5% des personnes faiblement scolarisées, 6% des personnes ayant suivi l’enseignement supérieur)

Utilisation des benzodiazepines en Belgique

Evolution du nombre de conditionnements et du montant brut des somnifères au cours de la période 1997 - 2008

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

16.000

18.000

20.000

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008année

nom

bre

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ondi

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20.000

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60.000

80.000

100.000

120.000

140.000

montant brut (en EU

R)

Usage total Montant brut total

Utilisation des benzodiazepines en Belgique

Pourcentage de patients ayant pris au moins un somnifère pendant 2 semaines

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

15 - 24 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 +

catégorie d'âge

pour

cent

age

de p

atie

nts

pourcentage de patients

Métabolisme des benzodiazepines (multiples m(multiples méétabolites actifs des dtabolites actifs des déérivrivéés s àà longue demilongue demi--vie)vie)

Métabolisme des benzodiazepines (multiples m(multiples méétabolites actifs des dtabolites actifs des déérivrivéés s àà longue demilongue demi--vie)vie)

Drug Duration of Action (T1/2)

Active metabolites Indication

Chlodiazepoxide (Librium)

15-40 hrs Yes Anxiety

Diazepam (Valium) 20-80 hrs Yes Anxiety Alprazolam (Xanax) 12-15 hrs Yes Anxiety Flurazepam (Dalmane) 40-100 hrs Yes* Insomnia Temazepam (Restoril) 10-40 hrs No Insomnia Triazolam (Halcion) 2-3 hrs No Insomnia* Zolpidem (Ambien) 1.5-3.5 hrs No Insomnia

Benzodiazepines soporifiques, hypnogènes

- Induction/ maintien du sommeil(augm. phases II, dim. phases IV-REM)

- Effets résiduels (matinaux)- Effets plus marqués chez la personne âgée– Spécificité hypnogène ? (méd. futurs)

Benzodiazepines in insomnia

• Only for short tem use (weeks).FDA recommandations : limited to 1 month

Not for chronic use 15% of individuals who use hypnotics do so for longer than 1 year

• Use short acting drugs; - Avoid medications with a long half-life or long half-life metabolites- Short acting drugs are more often associated with withdrawal syndromes when

chronically used• Not for the elderly (longer action, less metabolism)• Not for depression

• Rohypnol®/flunitrazepam should be avoided • ! Risk of psychological and physical dependence/ withdrawal

syndromes

Z-drugs (zaleplon, zopiclone, zolpidem, eszopiclone)

• Nonbenzodiazepine structures• Same mode of action (GABAA receptors, subtypes)• Less alteration of the sleep architecture• More favorable side-effet profile (nausea, residual

sedation, nightmares, headache, sleep driving)• Less residual effects/ short action 1- 5h (zaleplon half-

life 1 h; sleep induction)• Less rebound insomnia• Improvement in sleep latency, total sleep time,

awakenings, quality of sleep, day-time alertness)• Tolerance, dependence

Récepteurs GABAA

• Multiplicité des sous-unités et des combinaisons possibles (pentamères)

• Récepteurs synatiques (classiques) et extra-synaptiques (impliqués dans une réponse prolongée)

• Médicaments : Agonistes/antagonistes/agonistes partiels

Récepteurs GABAA –benzodiazepine- canal Cl-

(barbituriques, ethanol, anesth. inject.-propofol, etomidate- volatiles –halothane- , stéroïdes…)

GABAA receptor subtype-selective drugs

• Agonists of GABA receptors containingα1 subunit ; sedation, hypnotic effectα2 and α3subunits ; anxiolysis without sedationα3 subunit ; improve sensorimotor processing

• Inverse agonists for α5-containing GABA receptors ; memory enhancement (modulation of NMDA-receptors input ?)

GABA-Benzodiazepine receptors reduce neuronal excitability

Synaptic and extra-synaptic GABA receptor subtypes

Hypnotics and pregnancy

•• Pregnant patients shouldPregnant patients should avoidavoid hypnoticshypnotics•• Some publications suggest a riskSome publications suggest a risk withwith

benzodiazepinesbenzodiazepines during the first trimester during the first trimester •• Many publications suggestMany publications suggest thatthat benzodiazepines benzodiazepines

(and related(and related drugs) are safedrugs) are safe duringduring pregnancypregnancy•• Administration of benzodiazepines close to the Administration of benzodiazepines close to the

time of birthtime of birth cancan result in result in «« floppyfloppy--infant infant syndromesyndrome »»..

Withdrawing benzodiazepines

• Most people become dependent after >6 weeks continuous use

• Drugs with useful adjunctive properties for assisting in the discontinuation of benzodiazepines (-, carbamazepine, propranolol)

• Duration: schedules from 4 weeks to 2 years !• Recommandation CNS drugs 2009: < 6 months• Explanation: newly GABA receptor subtypes are synthetized

and some subtypes are down-regulated; restoration- regeneration is very slow

• Use long acting drug, diazepam (and its metabolites) for withdrawing ?

Anthistaminiques H1

- ex. diphenhydramine 50 mg (R-Calm ®, Nustasium®)- Très utilisé aux USA- Pas de prescription nécessaire - Efficacité démontrée- Demi-vie longue (8 h)- ! Effets anticholinergiques, sédation diurne, troubles cognitifs,

confusion, ataxie, … (CI des anticholinergiques)- Risque accru d’accidents (voiture, outils dangereux)- Très peu d’études supportent un rapport bénéfice/risque

favorable dans le traitement de l’insomnie- Rapport d’experts au Ministère en Belgique

(1999, diphenhydramine, nuicalm®): favorable (mais contesté)

Melatonine

• Melatonine (no benefit; sleep duration, sleep EEG, subjective sleep quality)

• Circadin® melatonine 2 mg (EMEA registration/ ?/ poor evidence of action in insomnia/ expensive)

• Ramelteon, M1 -M2 R ago / registration USA/ no authorization by EMEA in Europe

• Agomelatine, melatonergic agonist and serotonin 5-HT2A/C antagonist, antidepressant, improves sleep in depressed patients, has sleep regulating properties (new)

Antidépresseurs

• « hors indication »– Certains sont sédatifs (mais la fluoxetine

accentue l’insomnie)– ! Tricycliques (troubles cardiaques, hypotension

orthostatique, effets anticholinergiques….)– Trazodone (50mg/co. 100mg sec), Mirtazapine

(15mg), doxepine (sinequan 25mg)

Trazodone

• Antidépresseur sédatif• Mode d’action original : Antagoniste alpha1 , agoniste 5-

HT1A , antagoniste 5HT2A , peu inhibiteur recapture NA/5-HT

• Très peu de risque d’accoutumance • Très peu d’études dans l’indication de soporifique* (…).• AMM comme antidépresseur (remboursé), pas comme

soporifique.• Bonne indication: dépression avec insomnie• Risques : arythmies, priapisme, • C’est l ’antidépresseur le plus prescrit en Belgique (220.000

patients, 21% du marché, 7 millions €/an -peu coûteux-)

Insomnia in depressed patients

• Sleep disturbances in 90% of patients with major depression (mainly insomnia)

• SSRIs increase serotonin level and are antidepressants and anxiolytics through 5-HT1A receptor activation.

• SSRIs and serotonin also induce activation of 5HT2 receptors, leading to insomnia and changes in sleep architecture. Fluoxetine is associated with a 30% increase in the number of nocturnal awakenings

• Antidepressants with 5HT2 blocking properties (mirtazapine, nefazodone, trazodone) alleviate insomnia, improve sleep architecture. Nefazodone is associated with a 15% decrease in the number of nocturnal awakenings

Médicaments soporifiques à base de plantes

• Valeriane, passiflore …

– Effet placebo– Peu de preuves d’efficacité– Doses très variables (ex.valériane 100mg à 1g)– Peu de toxicité, parfois effet résiduel décrit– Coût élevé (ex. valerial 30co 500 mg, 11.65€)

Drug therapy versus behavioral therapy

• A meta-analysis (21 studies, Am.J. Psych. 2002) showed that both drug therapy and behavioral therapy had similar magnitudes of effects.

• Non-drug therapies may be more effective if not used in conjunction with drugs (at least four studies).

New drugs for treatment of insomnia

• Gaboxadol (extrasynaptic GABA receptors agonist)• Tiagabine (inhib. GABA uptake; GABA receptor activation at synatic and

extrasynaptic levels- more stable effects, no effect on REM)• Orexin antagonists

– Antago OX1R :SB334867– Antago OX2R :almorexant, ACT078573

• selective 5-HT2A inverse agonist – APD125

• 5-HT2 antagonists (mixed) (trazodone!)– HY10275 (antiH1 )– ORG50081 (antiH1 , antago.alpha2 )

• 5-HT2A antagonists & inverse agonists – Ritanserin– Eplivanserin – SR46349– Volinaserin M100907– Pruvanserin EMD281014– Pimavanserin– ACP103