UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO

Jornada Acadêmica de Farmácia - 2014

Data: 26/ 11/ 2014

Prof. Dr. Niraldo Paulino

Evidências científicas para a ação anticancer da própolis de Baccharis dracunculifolia

(SCIENTIFIC EVIDENCES TO PHARMACOLOGICAL

ANTICANCER ACTION OF Baccharis dracunculifolia

BRAZILIAN PROPOLIS)

Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de Santa Catarina e Maximilian

Universität München (2005). Atualmente é Coordenador do Grupo de Pesquisa e

Desenvolvimento de Biomedicamentos, no Programa de Mestrado Profissional em

Farmácia na UNIBAN (SP), Assessor Técnico-Científico e Diretor de Negócios da

MEDLEX Gestão de Informações e Cursos Ltda. Tem experiência na área de

Farmacologia, com ênfase em Farmacologia Bioquímica e Molecular de Plantas

Medicinais. Atuando principalmente nos temas: Mecanismo de ação de Plantas

Medicinais e Produtos Naturais, Inflamação e seus mecanismos farmacodinâmicos.

Contatos:

Universidade Anhanguera de São Paulo

Programa de Mestrado Profissional em Farmácia

Grupo de Pesquisa e Desenvolvimento de Biomedicamentos

Rua Maria Cândida, 1813, Vila Guilherme - São Paulo, SP

Prof. Niraldo Paulino

E-mail: niraldop@yahoo.com.br

(11) 2967-9147 (48) 9986-6003

MEDLEX Gestão de Informações e Cursos Ltda. Av. Desemb. Vitor

Lima, 260 sala 908, Ed. Madson Center Trindade - Florianópolis/SC -

CEP 88040-400. Fone 48 32261616 diretoria@medlex.com.br

Talk during the RLHH Journal Club Schedule

60 Great Ormond Street - London WC1N 3HR

Tel: 0845 1555 000 - Website:

http://www.rlhh.org.uk

Palestra extraída das conferencias do autor no:

Royal London Homeopathic Hospital, e no

Imperial College London, ambas em Londres na Inglaterra.

INTRODUÇÃO

Própolis é coletado, limpo, triturado e

percolado em condições padronizadas

(em geral em alcool) para produzir extrato.

Essas substâncias são

transformadas na colméia e

usada para fechar a abertura e

protege-la da proliferação de

micro-organismos:

bactérias,fungos e virus.

Esta substância resinosa é

chamada de própolis.

O extrato de própolis é usado para preparar

várias formulações farmacêuticas: capsulas,

cremes, spray oral, shampoos...

Abelhas coletam

substâncias

resinosas de

determinadas plantas

Própolis

Própolis Européia

No Europa Central e Leste a principal

fonte botânica para produzir própolis

é o Populos nigra.

Populos nigra

Os principais componentes são Flavonóides e ésteres do Ácido

Cafeico (CAPE) e derivados allyl (ALERGENICOS).

Própolis do Brasil

Brasilia(DF)

Amazonas

Roraima

No Brasil nos temos muitas regiões fitogeográficas e muitos tipos de

própolis (pelo menos 14) com diferentes constituições químicas.

Marrom

Verde

Amazônia

Pantanal Vermelho

Floresta das

Araucárias Mata Atlântica

Cerrado

Mangue

Própolis Brasileira

Brasilia(DF)

Amazonas

Roraima

MG

SP

PR

SC

RS

Maiores produtores de própolis no

Brasil estão no sul e sudeste. A maior

parte da produção é exportada para o

mercado Asiático (Japão) e Europa

(Alemanha)! Marrom

Verde

Própolis Brasileira

MG

SP

PR

SC

RS

Marrom

Verde

Baccharis dracunculifolia

Araucaria angustifolia

Eucalipto citriodora

Própolis Brasileira

Amostras de própolis coletadas no RS (A), SC (B), PR (C) e MG (D).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min)

0.0

0.5

1.0

1.5

Absorbance (AU)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Absorbance (AU)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Retention Time (min)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Absorbance (AU)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Absorbance (AU)

A

D C

B

MG

RS SC

PR

Própolis de Baccharis dracunculifolia

Abelhas coletam de Baccharis

dracunculifolia uma resina verde. Apicultores em operação para a

coleta de própolis de Baccharis

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A composição química da própolis varia de região

para região. 55% de resinas e bálsamos,

30% de ceras,

10% de pólens

e de metabólitos secundários incluindo:

Ácidos graxos, ácidos fenólicos e seus esteres,

flavonóides (flavonas, flavononas, chalconas, etc.),

terpenos, b-esteroides, aldeídos aromáticos e álcoois,

sesquiterpenos, naftaleno e derivados do estilbeno.

Química da própolis

The chemical composition of Baccharis dracunculifolia Premium Brazilian Propolis was determined

by high performance liquid chromatograpy using a Merck-Hitachi apparatus (Germany), equipped

with a pump (model L-7100, Merck-Hitachi) and a diode array detector (model L-7455, Merck-

Hitachi). phenolic compounds (mg/g) (1) coumaric acid (3.81), (2) rutin (9.87), (3) pinobanksin (3.48),

(4) quercetin (2.15), (5) kaempferol (0.78), (6) apigenin (1.86), (7) pinocembrin (22.55), (8)

pinobanksin-3-acetate (4.10), (9) chrysin (2.49), (10) galangin (4.14), (11) kaempferide (5.59), (12)

tectochrysin (2.90), (13) ARTEPILLIN C (87.97).

Própolis de Baccharis

Peak Name Retention time Content (mg/g)

1 Coumaric acid 8.176 3.81

2 Rutin 14.058 9.87

3 Pinobanksin 21.209 3.48

4 Quercetin 25.598 2.15

5 Kaempferol 31.946 0.78

6 Apigenin 32.611 1.86

7 Pinocembrin 38.083 22.55

8 Pinobanksin-3-

acetate

40.200 4.10

9 Chrysin 41.792 2.49

10 Galangin 46.789 4.14

11 Kaempferide 52.137 5.59

12 Tectochrysin 67.054 2.90

13 Artepillin C 72.599 87.97

Chemical markers in Propolis from Baccharis dracunculifolia

Própolis de Baccharis

Alguns compostos

coumaric acid apigenine chrysin

galangin kaempferol quercetin

rutin

O

O H H O 3-Prenyl 4-hydroxycinnamic acid

O

O

OH

2,2-Dimethy-6-carboxyetenil-2H-1-

benzopiran

Prenilados e Artepillin C

O H

O

O

2,2-Dimethyl-6-carboxyetenil-8-

prenyl-2H-1-benzopiran

Artepillin C®

3,5-Diprenyl-4-hydroxycinnamic

acid

H O O H

O

Prenilados e Artepillin C

Atividades biológicas

Própolis

Antiviral Antimicrobiano

Fungicida

Debiaggi,1990

Schimidt, 1996

Burdock, 1998

Scheller et al.,1998

Kujumgiev et al., 1999

Vynograd et al., 2000

Huleihel e Isanu, 2002

Abd Al Hady et al., 2003

Ilhan et al., 2004

Metzner et al., 1975

Metzner et al., 1979

Grange et al, 1990

Aga et al., 1994

Kain et al., 1996

Kujumgiev et al., 1999

Kartal et al., 2003

Santos et al., 2003

Ugur e Arsian 2004

Scheller et al.,1977a e b

Millet-Clerc et al. 1987

Scheller et al., 1998

Kujumgiev et al., 1999

Ozean 2004

Anti protozoário Metzner et al, 1975

Holderna e Kedzia, 1987

Torres et al, 1990

Higashi et al, 1991

Amoros et al., 1992a,

1992b

Matsuno, 1992

Krol et al, 1993

Scheller et al 1998

da Silva Filho et al., 2004

da Silva Cunha et al.,

2004

Anticárie Ikeno et al., 1991

Steinberg et al., 1996

Botushanov et al., 2004

Própolis Imunomodulatório

Metzner et al, 1975

Holderna e Kedzia, 1987

Torres et al, 1990

Higashi et al, 1991

Amoros et al., 1992a,

1992b

Matsuno, 1992

Krol et al, 1993

Scheller et al 1998

da Silva Filho et al., 2004

da Silva Cunha et al.,

2004

Atividades biológicas

Antiinflamatória

Paintz e Metzner, 1979

Bankova et al.,1983

Wang et al., 1993

Khayyal et al., 1993

Schimidt, 1996

Volpert e Elstner, 1996

Mirzoeva e Calder, 1996

Menezes et al., 1999

Paulino et al., 2003

Silva et al., 2004

Antioxidante

Krol et al., 1990

Scheller et al., 1990

Dobrowolski et al., 1991

Schmidt, 1996

Volpert e Elstner, 1996

Ichikawa et al., 2002

Shinohara et al., 2002

Simões et al., 2004

Shimizu et al., 2004

Hepatoprotetor

Merino et al., 1996

Basnet et al., 1996

Lin et al., 1997

Banskota et al., 2001

El-Khatib et al., 2002

Seo et al., 2003

Shukla et al., 2004

Liu et al., 2004

Antihiperalgésico Paintz e Metzer, 1979

Schimidt, 1996

Paulino et al.,1996d

Campos et al., 1998

Paulino et al., 2003

Própolis

ANTITUMORAL Ribeiro et al. 2006

Padmavathi et al., 2006a

Scifo et al., 2006

Chen et al., 2006

Bestwick et al., 2006

Padmavathi et al., 2006b

Padmavathi etal., 2006c

Chen et al., 2005

Abdel-Latif et al., 2005

Shimizu et al., 2005a

Shimizu et al., 2005b

Hwang et al., 2006

Orsolic et al., 2005a

Orsolic et al., 2005b

Gunduz et al., 2005

Orsolic et al., 2005c

Jin et al., 2005

Mishima et al., 2005

Kuo et al., 2006

Weng et al., 2005

Shieh et al., 2005

Orsolic et al., 2005

Woo et al., 2005

Lee et al., 2004

Atividades biológicas

De Lima et al., 2005

Russo et al., 2004

Woo et al., 2004

Scifo et al., 2004

Kumazawa et al., 2004

Aso et al., 2004

Orsolic et al., 2003

Shimizu et al., 2004

Gambelunghe et al., 2003

Liao et al., 2003

Chen et al., 2004

Lee et al., 2003

Asao et al., 2003

Chen et al., 2003

Sugimoto et al., 2003

Kimono et al., 2001a

Kimoto et al., 2001b

Kimono et al., 2000

Kimono et al., 1998

Kimoto et al., 1996

Scheller et al., 1989

Biological Therapy using Propolis as Nutritional Supplement in Cancer Treatment

Galvao, J.; Lemos, S.R.; Abreu, J.A.; Cruz, T.; Machado, G.A.S.; Daugsch, A.; Moraes, C.S.; Fort, P.;

Park, Y.K. Paulino, N.

International Journal of Cancer Research

CÂNCER: Conceitos Gerais

Conceitos gerais em Câncer

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100

doenças que têm em comum o crescimento desordenado

(maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos,

podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do

corpo.

NÓS TEMOS VÁRIAS ESTRATÉGIAS PARA TRATAR O CANCER:

Indução de apoptose, Controle da diferenciação celular e

controle da neoangiogenese e/ou inflamação local.

Recentes avanços no estudo do cancer

Recentes avanços no estudo do cancer

Recentes avanços no estudo do cancer

Dos 6 alvos farmacológicos identificados pela

indústria para novas drogas no tratamento do

câncer, 4 deles já foram investigadas e tem

publicações para a Própolis ou seus compostos.

Recentes avanços no estudo do cancer

Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral própolis ou de

seus constituintes

APAF1 Cyt C

Caspase 9

Smac

AIF

Cell cycle

G1 - S

Caspase 3

Mit

External

stimulus

Nucleus

fragmentation

DNA

Indução de Apoptose em Células Tumorais

BAX/

BAK

Estímulos repetitivos,

persistentes, induzem

resposta celular.

Após o estímulo a

célula produz proteinas

pró-apoptótica:

BAX/BAK, que atuam

na mitocôndria

A mitocondria, fonte

energética na célula,

libera três proteinas

principais

Proteina Smac Diablo,

modula a resposta

apoptótica

Citocromo C liga-se

rapidamente a proteina

APAF1 formando um

complexo que ativa a

caspase 9

Proteina AIF que

funciona como fator de

transcrição nuclear pró-

apoptótico

Caspase 9 proteina

apoptótica com função

protease que ativa a

caspase 3

Ciclo de crescimento e

diferenciação celular.

Definido pelos estágio

da evolução da célula.

Caspase 3, protease

extremamente potente,

inibe a diferenciação

celular G1-S

A fragmentação do

DNA induzido pela

caspase 3 promove o

desmonte programado

da célula

Além disso, a Caspase 3

transloca para o núcleo

e promove dano ao

DNA.

Cyt C

Redutase

Citocromo C redutase

inibe a formação do

complexo Cyt C + APAF1

APAF1 Cyt C

Caspase 9

Smac

AIF

Caspase 3

Mit

External

stimulus

Nucleus

fragmentation

DNA

BAX/

BAK

Cyt C

Redutase

Green

Propolis

Artepillin C

Kimoto T, Arai S, Aga M, Hanaya T, Kohguchi M,

Nomura Y, Kurimoto M. Cell cycle and apoptosis in

cancer induced by the artepillin C extracted from

Brazilian propolis. Gan To Kagaku Ryoho. 1996

Nov;23(13):1855-9

Kimoto T, Arai S, Kohguchi M, Aga M, Nomura Y,

Micallef MJ, Kurimoto M, Mito K. Apoptosis and

suppression of tumor growth by artepillin C extracted

from Brazilian propolis. Cancer Detect Prev.

1998;22(6):506-15

Lee YJ, Kuo HC, Chu CY, Wang CJ, Lin WC, Tseng

TH. Involvement of tumor suppressor protein p53

and p38 MAPK in caffeic acid phenethyl ester-

induced apoptosis of C6 glioma cells. BiochBiochem

Pharmacol. 2003 Dec 15;66(12):2281-9 CAPE

Akao Y, Maruyama H, Matsumoto K, Ohguchi K,

Nishizawa K, Sakamoto T, Araki Y, Mishima S,

Nozawa Y. Cell growth inhibitory effect of cinnamic

acid derivatives from propolis on human tumor cell

lines. Biol Pharm Bull. 2003 Jul;26(7):1057-9

Chen CN, Wu CL, Lin JK. Propolin C from propolis

induces apoptosis through activating caspases, Bid

and cytochrome c release in human melanoma cells.

Biochem Pharmacol. 2004 Jan 1;67(1):53-66

Propolin C

Woo KJ, Jeong YJ, Park JW, Kwon TK. Chrysin-

induced apoptosis is mediated through caspase

activation and Akt inactivation in U937 leukemia

cells. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Dec

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Crisina Bacharin, Drupanin e

Artepillin C

Scheller S, Krol W, Swiacik J, Owczarek S, Gabrys J,

Shani J. Antitumoral property of ethanolic extract of

propolis in mice-bearing Ehrlich carcinoma, as

compared to bleomycin. Z Naturforsch [C]. 1989

Nov-Dec;44(11-12):1063-5.

Green

Propolis

Kimoto T, Koya S, Hino K, Yamamoto Y, Nomura

Y, Micallef MJ, Hanaya T, Arai S, Ikeda M,

Kurimoto M. Renal carcinogenesis induced by ferric

nitrilotriacetate in mice, and protection from it by

Brazilian propolis and artepillin C. Pathol Int. 2000

Sep;50(9):679-89

Kimoto T, Koya-Miyata S, Hino K, Micallef MJ, Hanaya

T, Arai S, Ikeda M, Kurimoto M. Pulmonary

carcinogenesis induced by ferric nitrilotriacetate in mice

and protection from it by Brazilian propolis and artepillin

C. Virchows Arch. 2001 Mar;438(3):259-70

Própolis induz Apoptose em Células Tumorais

A fragmentação do

DNA induzido pela

caspase 3 promove o

desmonte programado

da célula

Conclusão:

Artepillin C, Drupanina e Bacharina (derivados do ácido

cinâmico) São efetivos contra linhagens celulares

tumorais:

Câncer de colo

Câncer Gastric

Leucemia

Cell cycle

G1 - S

Nucleus

DAMAGE DNA

Radiação ionizante,

UV, Quimioterápicos,

Hiperóxia

External

stimulus

p53 Antiapoptotic

p21

Ciclyn B1

Cdk1, 2, 4 e 6

Inhibit topoisomerase II

Inhibit DNA-Polymerase

Proto-oncogene CAAT

Proto-oncogene Myc

Proto-oncogene STAT3

Inhibit NFB

Em resposta a célula

expressa a p53.

Que promove a

transcrição da p21

P21 reprime a

expressão e/ou a

atividade de proteinas

que atuam sobre o

ciclo celular

Retardo na maturação

da celula tumoral

Regulação da Diferenciação Celular em Células

Tumorais

Crisin

CAPE

Artepillin C

Compostos promovem

a expressão da p21

p38

Cell cycle

G1 - S

Nucleus

DAMAGE DNA

External

stimulus

p53 Antiapoptotic

p21

Ciclyn B1

Cdk1, 2, 4 e 6

Inhibit topoisomerase II

Inhibit DNA-Polymerase

Proto-oncogene CAAT

Proto-oncogene Myc

Proto-oncogene STAT3

Inhibit NFB

Regulação da Diferenciação Celular em Células

Tumorais

Crisin

CAPE

Artepillin C

p38

Weng MS, Ho YS, Lin JK. Chrysin induces G1 phase

cell cycle arrest in C6 glioma cells through inducing

p21Waf1/Cip1 expression: involvement of p38

mitogen-activated protein kinase. Biochem

Pharmacol. 2005 Jun 15;69(12):1815-27

Kuo HC, Kuo WH, Lee YJ, Lin WL, Chou FP, Tseng

TH. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester

on the growth of C6 glioma cells in vitro and in vivo.

Cancer Lett. 2006 Mar 28;234(2):199-208

Shimizu K, Das SK, Hashimoto T, Sowa Y, Yoshida

T, Sakai T, Matsuura Y, Kanazawa K. Artepillin C in

Brazilian propolis induces G(0)/G(1) arrest via

stimulation of Cip1/p21 expression in human colon

cancer cells. Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):293-9

Conclusão: Crisina aumenta a

expressão da p21 e induz a

parada no ciclo celular em

linhagem de células de glioma.

Conclusão: Galangina bloqueia o crescimento do

cancer de mama através da regulação negativa das

ciclina D3, E e A.

Redução da inflamação e angiogenese

Conceitos Gerais em Inflamação

INFLAMAÇÃO é uma

resposta produzida por

tecido vivo e

vascularizado em resposta

a um estímulo lesivo

Inflamação envolve o sistema

vascular, químico e celular de

maneira estereotipada e

sequencial.

Estímulos TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK

p50 p65

p50 p65

IKK IKKb

IB

TNF-

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

IL1

Redução da inflamação e da angiogênese

associada ao tumor Quimioterápicos, LPS

Ativação de

receptores tipo TLR

Desencadeia uma

cascata de fosforilação

Ativação da

quinase do

IkappaB

Fosforilação do

inibidor do NFkB

Liberação do Fator

de Transcrição

Nuclear NFkB

Translocação

nuclear para a

ativação da

expressão gênica Expressão de

inúmeros genes

pró-inflamatórios Expressão de

genes das citocinas

IL1, 12 e TNF-

Expressão de

genes da

cicloxigenase 2

Aumento da

produção de PGE2,

PGF2 ...

Inflamação:

aumento da

permeabilidade

vascular,

vasodilatação,

migração celular,

etc…

Condições ideiais

para o crescimento

do tumor e

metástase

Estímulos TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK IKK

IKKb

IB

p50 p65

p50 p65 TNF-

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

IL1

Própolis Reduz a inflamação e da angiogenese

Liao HF, Chen YY, Liu JJ, Hsu ML, Shieh HJ, Liao

HJ, Shieh CJ, Shiao MS, Chen YJ. Inhibitory effect

of caffeic acid phenethyl ester on angiogenesis, tumor

invasion, and metastasis. J Agric Food Chem. 2003

Dec 31;51(27):7907-12

Hwang HJ, Park HJ, Chung HJ, Min HY, Park EJ,

Hong JY, Lee SK. Inhibitory effects of caffeic acid

phenethyl ester on cancer cell metastasis mediated by

the down-regulation of matrix metalloproteinase

expression in human HT1080 fibrosarcoma cells. J

Nutr Biochem. 2006 May;17(5):356-62.

Abdel-Latif MM, Windle HJ,

Homasany BS, Sabra K, Kelleher D.

Caffeic acid phenethyl ester modulates

Helicobacter pylori-induced nuclear

factor-kappa B and activator protein-1

expression in gastric epithelial cells. Br

J Pharmacol. 2005 Dec;146(8):1139-47

Paulino N, Teixeira C, Martins R,

Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM,

Abreu SR, de Castro SL, Marcucci

MC. Evaluation of the Analgesic and

Anti-Inflammatory Effects of a

Brazilian Green Propolis. Planta Med.

2006 Aug 10;

Paulino N, Teixeira C, Martins R,

Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM,

Abreu SR, de Castro SL, Marcucci

MC. Evaluation of the Analgesic and

Anti-Inflammatory Effects of a

Brazilian Green Propolis. Planta Med.

2006 Aug 10;

Conclusão: Própolis diminui a

aprodução de LTB4, LTC4 e

PGE2 durante a inflamação.

Conclusão: Própolis verde é antiinflamatória, reduz a

produção de óxido nítrico e reduz a atividade do NF

kappa B (NFB: p50-p65).

Epiderm Epiderm OERITEMA

Inflammatory mediator

PGE2

O2-

Vaso

Macrophage PMN

ROS

Apoptose

or

Necrose

PGs AA

COX

OEDEMA

NO Cytokines

PGE2

G1

Linfocyte

Carrageina

Inflammation

G1

G1

G1

G1 G1

Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL,

Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti-Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis.

Planta Med. 2006 Aug 10.

Este efeito foi

mediado pela

inibição do NFB

IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais

Conceitos Gerais em Imunomodulação

IMUNOMODULAÇÃO significa a

modulação da resposta imunológica

desencadeada por estímulos

externos: biológicos (bacterias,

virus, fungos), físico-químicos

(radiação ionizante, UV) ou

químicos (LPS, proteinas estranhas,

radicais livres).

Resposta controlada por uma

complexa rede de mediadores

químicos que envolvem citocinas,

quimiocinas, prostanóides e fatores

de transcrição gênica

Regulação fisiológica da resposta imunológica

O sistema

hematopoiético

humano é

extremamente

complexo e suas

células interagem entre

si para definir o grau de

resposta celular do

nosso organismo aos

estímulos nocivos do

ambiente.

Regulação fisiológica da resposta imunológica

Sob determinadas

condições ou estímulos

ambientais os linfócitos

T assumem os

fenótipos de Th1 ou

Th2 e modulam a

maioria das respostas

imunológicas no

organismo.

Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da

própolis ou de seus constituintes

Carcinogenic

stimulus

Rac2 Cdc42

GTP

Rac2 Cdc42

GDP

P

+

MKK3

MKK6 p38

TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK IKK

IKKb

IB

p50 p65

p50 p65 TNF-

IL-1

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

Carcinogenic

stimulus

External mitogenic

stimulus

Activation of proteins:

Ras (GTPase)

Prenylation pos-

translational

Activation of proteins

kinase activated by

mitogen

Activation of p38-MAPK

Green

Propolis

Activation of

immunological

modulating factor Increase the

cell immunity

Green

Propolis

Green

Propolis

Regulação do sistema imune nos Linfócitos T

Carcinogenic

stimulus

Rac2 Cdc42

GTP

Rac2 Cdc42

GDP

P

+

MKK3

MKK6 p38

TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK IKK

IKKb

IB

p50 p65

p50 p65 TNF-

IL-1

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

Carcinogenic

stimulus

Green

Propolis

Green

Propolis

Green

Propolis

Kimoto T, Arai S, Kohguchi M,

Aga M, Nomura Y, Micallef

MJ, Kurimoto M, Mito K.

Apoptosis and suppression of

tumor growth by artepillin C

extracted from Brazilian

propolis. Cancer Detect Prev.

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Paulino N, Teixeira C,

Martins R, Scremin A,

Dirsch VM, Vollmar AM,

Abreu SR, de Castro SL,

Marcucci MC. Evaluation

of the Analgesic and Anti-

Inflammatory Effects of a

Brazilian Green Propolis.

Planta Med. 2006 Aug 10;

Paulino N, Teixeira C,

Martins R, Scremin A,

Dirsch VM, Vollmar AM,

Abreu SR, de Castro SL,

Marcucci MC. Evaluation

of the Analgesic and Anti-

Inflammatory Effects of a

Brazilian Green Propolis.

Planta Med. 2006 Aug 10;

Paulino N, et al.,

umpublished results

Própolis Regula o sistema imune nos Linfócitos T

Fig. 3. Gel de agarose da eletroforese

do produto de RT-PCR para o mRNA

do IFN-γ em esplenócitos.

Fig. 1. Títulos de anticorpos (Log2) de

camundongos imunizados com SuHV-1

associados ao Al(OH)3, Al(OH)3 + 5 mg/dose de

extrato etanólico de própolis de Baccharis or 5

mg/dose of ethanolic extract of green propolis.

Em conclusão: Em camundongos imunizados com SuHV-1, a associação

da própolis com o hidróxido de alumínio aumentou a potencia da resposta

humoral e celular e aumentou a proteção dos animais tratados, podendo

com isso melhorar a eficácia vacinal contra o Herpes Vírus.

Atividade Imunomodulatória da própolis

Aumento da atividade imunológica inespecífica

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43

Aumento da produção de anticorpos

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Modulação da produção de citocinas

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Atividade Imunomodulatória da própolis

ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais

REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA

O sistema bioquímico

complexo que produz

espontaneamente

formas radicalares de

oxigênio reativo (ROS)

a cada movimento de

respiração celular.

Esses radicias livres

são consumidos pelos

nossos sistemas de

defesa antioxidante:

SOD, CAT, GSHpx, etc...

REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE

Além disso, fatores ambientais:

inflamação, radiação, agentes

químicos, lesão de reperfusão,

podem induzir radicais livres

adicionais nas células levando

a danos celulares.

Green

Propolis

Green

Propolis

Green

Propolis

PRÓPOLIS REGULA A RESPOSTA ANTIOXIDANTE

Atividade Antioxidante da própolis

Inibição direta da oxidação induzida por radicais livres:

1. Redução da peroxidação lipídica

2. Aumento da expressão de SOD, CAT e GSHpx

3. Aumento da NAPHquinona oxidoredutase

4. Inibição da xantina-oxidase e sequestro de O2- e alcoxil.

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dihydrofolate reductase. Z Naturforsch [C]. 1994 Jan-Feb;49(1-2):39-43

Atividade Antioxidante da própolis

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Atividade Antioxidante da própolis

CLINICAL EVIDENCE

Are preclinical effects

reproducible in humans with

cancer, during nutritional

supplementation with propolis?

Breast Cancer: A Case Report Dr Ellen R. T. Silveira MD PhD mail@ellensilveira.com Santa Casa de

Misericórdia de Belo Horizonte Centro de Pesquisa em Cardiologia e

Doenças Crônico-degenerativas Av. Francisco Sales 1111 - 8 andar

Centro CEP 30150-221, Belo Horizonte, MG, Brazil Tel: +55 (31) 3238 8698

Clinical history:

Female, aged 60 years, apprx. 70kgs, married, 3

children, social drinker, non-smoker, family history

negative for breast cancer.

Had 2 extranumerary breasts surgically removed in

1998. Started annual check-up mammograms at age

40.

Started HRT at age 44 years, irregularly and mainly as

skin patches.

First Step: Ultrasonography

First Step: Ultrasonography Medical Report

9h : Hypoecoic image with bizarre

and irregular form, and internal

calcification (12 x 12 mm).

11h: From 3 cm to areolas board

line, hypoecoic image with the same

characteristics (7,3 x 7,6 mm).

12-1h : hypoecoic image with regular

boards and homogeneous internal

(10 x 6,9 mm).

Suggesting biopsy.

First Step: Mamography

First Step: Diagnosis

Nodular image observed in the upper

left quadrant with calcification.

We suggest correlation with

ultrasonography.

Inconclusive mammography

contents.

Second Step: Anatomopathological evaluation

Macroscopy:

1. Tumor 11h mamma (R).

2. Tumor 9h mamma (R).

3. 16 nodules

Microscopy:

1. Epithelial neoplasy ductal

2. Ductal epithelial neoplasy with

linfatic invasion

3. Linfonodo with metastatic ductal

neoplasy cells

Second Step: Immunohistochemical

Medical report:

Breast cancer estrogen receptor-

sensitive to 80-90% of cells.

Radiatherapy

Had a total of 31 sessions of

radiotherapy daily, from Nov to

Dec 2004.

Tamoxifen and Propolis

From January 2005 started on Tamoxifen (one tablet

daily, recommended 5 years) and propolis extract

(aqueous and alcoolic) initially for 3 months, then as

capsules until Dec 2005.

Since January 2006 has been taking a total of 4

capsules daily of cytopropolis. Reports increase in

level of energy with propolis. The patient is in good

condition currently.

no-Hodgkin‘s lymphoma

Clinical history: Male, aged 65 years, apprx 77kgs, married, social drinker, past of heavy

smoking (1 pack/daily for 50 years, stopped in 2002). Reported in mid

2002 (at age 61 years) high temperature (39-40C) and sudoresis for 2

months.

Had treatment with antipyretic, antiinflamatory and antibiotic drugs with

no improvement. Also presented frequent headaches, cough and

hoarseness (this last started two years before the diagnosis of Ca was

made). A mass (node) was detected in the right cervical region the same

year (2002). He was then referred to a throat specialist.

Had an excisional biopsy of a right cervical linfonode followed by

immunohistochemistry which revealed a Non-Hodgkin\'b4s lymphoma.

Had 8 sessions of chemotherapy (from beginning of March to August

2003 at 20-day intervals apprx).

Lymphoma: A Case Report

An anatomic pathological

exam of a right cervical

lymphonode (21/02/03)

(measuring 2cms in diameter)

suggested Hodgkin\'b4s

Lymphoma (CID-10 C81;

nodular sclerosis type)

21/02/2003

Lymphoma: A Case Report

Immunohistochemistry

revealed a Non-Hodgkin\'b4s

lymphoma

28/02/2003

Lymphoma: A Case Report

12/05/2003

Lymphoma: A Case Report

Scarce nodules in both

lungs, the biggest with 6

cm.

12/05/2003

Cisto with regular walls and

Homogenic anecoic containing,

Size 4,6 x 4,4 cm

10/03/2004

Propolis Supplement Protocol:

Propolis was started initially as aqueous/alcoholic

extracts for three months then in the form of capsules

around the same time the chemo was started.

Lymphoma: A Case Report

only paraseptal emphysema in both superior pulmonary

lobes

18/04/2005

Follow-up Thorax CT on

18/04/05 showed only

paraseptal emphysema in both

superior pulmonary lobes and

some residual pleuropulmonary

alterations (discrete opacity) in

the right lung apex. Liver

steatosis in the

thoracoabdominal transition

shown on CT. No

linfoadenomegaly.

18/04/2005

Propolis Suplemment Protocol:

A CT and Rx of the thorax done in April 2005 did not

show any Ca signs (nodes). He is in good condition

currently. He continue to intake 4 caps/day of

Cytopropolis.

Propolis in Wound:

Male patient, aged 17 years, who had pre-auricular

furunculosis (lymphadenopathy) due to MRSA

(Methycillin resistant Staphylococcus aureus). The pus

was extracted and propolis extract was applied for 7

days with good resolution of the infection.

Propolis in Wound:

Complete resolution!

Teenager (14 years old) was burnt with hot water.

Damaged skin was removed and the surface was

cleaned with sterile saline and then recovers with a

propolis curative. 48 hours after, without remove the

curative, was applied daily a propolis loction (16/06 to

3/07).

Propolis in Wound:

Propolis in Wound:

Propolis in Wound:

Dr. Franco FERABOLI

VIA MONTELLO, 24.

26100 CREMONA ITALY.

Phone: 0039- 372- 28392

Ospedale Civile di Cremona – Reparto Ortopedia

E-mail: feraboli@digicolor.net + feraboli@supereva.it

Website: www.apicolturaonline.it/apiterapia

AGRADECIMENTOS (ACKNOWLEDGMENT)

PHARMANECTAR

Propotherapy Division Certified Quality System Marks