Kortikosteroidi

glukokortikoidi C21 (OH ali O skupina na C11, OH na C17) kortizol, kortizon

vpliv na metabolizem ogljikovih hidratov in proteinov, zmanjšujejo imunskiodziv, vnetne in alergijske reakcije

mineralokortikoidi C21 (CHO na C18)aldosteron

regulirajo reabsorbcijo Na+ ionov v ledvicah, zadrževanje vode v organizmu, vplivajona krvni tlak

C

H2COH

O

O

OHHO

C

H2COH

O

O

HO

C

H2COH

O

O

OHO

C

H2COH

O

O

HOCH

O

kortizol kortizon kortikosteron

aldosteron kortikosteron

C

H2COH

O

O

HO

So skupina steroidnih hormonov, ki nastajajo v skorji nadledvične žleze

Vpleteni so v številne fiziološke mehanizme, kot na primer odziv na stres, imunski odziv in uravnavanje vnetja, presnovo ogljikovih hidratov in beljakovin, uravnavanje elektrolitov v krvi in vedenje

glukokortikoidi, kot na primer kortizol, uravnavajo presnovo ogljikovih hidratov, lipidov in beljakovin ter z zaviranjem sproščanja fosfolipidov ter dejavnosti eozinofilcev delujejo protivnetno.

mineralokortikoidi, kot je aldosteron, nadzirajo raven vode in elektrolitov, predvsem tako, da spodbujajo reabsorbcijo natrija v ledvicah.

KORTIZOL

Vpliv kortizola na metabolizem ogljikovih hidratov1. vpliv na glukoneogenezo2. zmanjšuje izkoriščanje glukoze v celicah3. poveča količino glukoze v krvi – adrenalni

(steroidni) diabetes

Vpliv kortizola na metabolizem beljakovinVpliv kortizola na metabolizem maščob

Kortizol in stres

vsaka oblika stresa povzroči izločanje ACTH, to pa izločanje kortizolastresne situacije : travma, infekcija, huda vročina ali mraz, kirurški posegi

Protivnetno delovanje kortizola

v celicah stabilizira lizosomne mebrane↓ permeabilnost kapilar, zaradi česar se zmanjša izguba plazme v okolico↓ migracijo levkocitov v vnetno okolico in fagocitozo uničenih celic -verjetno posledica blokade prostaglandinov in levkotrienov ↓ število levkocitov↓ telesno temperaturo - ↓ izločanje IL1 iz levkocitov.

Če se je vnetje že razvilo, dajanje kortizola lahko zmanjša stopnjo vnetja

ta učinek uporabljamo pri zdravljenju nekaterih vnetnih bolezni: revmatoidni artritis, akutni glomerulonefritis

Zaradi znižanja eozinofilcev in limfocitov v krvi, se zmanjša obrambna sposobnost telesa in lahko vderejo v telo razni patogeni s posledičnimi hudimi vnetji ( npr. TBC)

CUSHINGov SINDROM (CS)

CS ali hiperkortisolism je endokrina motnja in jo povzroča prekomerna raven kortikoidnega hormona kortizola

Lahko jo sproži tudi zdravljenje drugih bolezni s kortikosteroidi

Sorazmerno redka in prizadene navadno odrasle stare od 20-50

ADDISONOVA BOLEZEN (AB)

Hipo-kortikoizem

Redka endokrina ali hormonska motnja (1 do 2/ 100 000 ljudi)

Prizadene lahko ljudi vseh starosti, moške in ženske

SIMPTOMI:

Izguba teže, mišična oslabelost, utrujenost

Sekundarna adrenalna insuficiencaJe bolj pogosta kot primarnaPovzroči jo pomanjkanje ACTHTako se produkcija kortizola zmanjša, ne pa produkcija aldosterona

Lahko se pojavi pri ljudeh, ki so prejemali glukokortikoidne hormone dalj časa in nenadoma prenehali jesti zdravila

Drug razlog je tudi kirurško odstranjen benigen, ACTH izdelovalen tumor hipofize (CS) in tako je vir ACTH odstranjen

Manj pogosto se pojavi, če se hipofiza zmanjša ali preneha proizvajati ACTH

To je lahko posledica: tumor, premalo prekrvavljena hipofiza kirurške odstranitve dela hipofize

MINERALOKORTIKOIDI

95 % aldosteron, deoksikortikosteron, kortikosteron

Uravnavanje K+ v ECT

Delovanje na ledvice

Zadrževanje Na+ in vode

Mehanizem delovanja steroidnih hormonov

• potujejo do tarčnih tkiv s pomočjo prenašalnih proteinov

• difundirajo preko membrane

• vezava na ustrezni receptor v celici

• vezava na specifično zaporedje DNA (HRE)

• omogočajo transkripcijo določenih genov

Dinamične spremembe v subcelularni lokalizaciji mineralokortikoidnega receptorja (MR-YFP) v živih celicah

COS celice

Hipokampični nevron

Nishi M. et al., Mol. Endo. 15, 1077-1092 (2001)

-910 M kortikosteron

10-6M

-910 M

kortikosteron GRGR--CFPCFP

MRMR--YFPYFP

GRGR--CFPCFP

MRMR--YFPYFP

Hitrost jedrne lokalizacije GR in MR poučinkovanju kortikosteronaje odvisna od:

-koncentracije kortikosterona-vrste celic

Nishi M. et al., Mol. Endo. 15, 1077-1092 (2001)COS-1

Kogenitalna adrenalna hiperplazija

Okvara v 21-steroidni hidroksilazi CYP21

Cholesterol is converted into side chain oxysterols by three different enzymes. Two of these (cholesterol 24-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase) are cytochrome P-450 (CYP) enzymes, while a third (cholesterol 25-hydroxylase) is a member of a family of proteins that contain diiron cofactors

OKSISTEROLI

CYP24

CYP24

Non CYP......

Stranske verige oksisterolov in njihova vloga v metabolizmu lipidov. Strukture treh naravnih oksisterolov in njihove predvidene funkcije

OKSISTEROLI

Oxysterols:- regulate expression of genes involved in lipid and sterol biosynthesis through the sterol regulatory element binding protein (SREBP) pathway (25-hydroxy-cholesterol)

-are substrates for the formation of bile acids (24, 25 and 27-oxysterols)

-24-hydroxy-cholesterol is a potent ligand of the liver X receptor LXR.

-are involved in the reverse cholesterol transport from the periphery to the liver (27-hydroxy cholesterol)

- Mutations in CYP27A1 gene lead to sterol storage disorder cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) which is characterized by abnormal deposition of cholesterol

Žolčne kislineStrukturne značilnostiC24, A/B obroča cis, OH skupine v položaji alfa,amfipatičnost - delujejo kot detergenti, aktivirajo lipaze

primarne žolčne kisline: holna, henodeoksiholna kislina(biosinteza v jetrih iz holesterola)

sekundarne žolčne kisline: deoksiholna, litoholna kislina(rezultat bakterijske dehidroksilacije na položaju C7)

konjugirane žolčne kisline: glikoholna, tauroholna, glikodeoksiholna, taurodeoksiholna kislina...

Povezava med obročema A in B pri steroidih

R

H

R

H

• cis - 5 b H atom - žolčne kisline

• trans - 5a H atom - steroli, steroidni hormoni

C19

C19

henodeoksiholna k. tauroholna k.

Struktura žolčnih kislin

HOH

COOHOH

OH

HOH

COOHOH

HOH

COOH

OH

HOH

COOH

holna kislina(3a,7a,12a-trihidroksiholanska k.)

deoksiholna kislina(3a,12a-dihidroksiholanska k.)

henodeoksiholna kislina(3a,7a-dihidroksiholanska k.)

litoholna kislina(3a-hidroksiholanska k.)

H2N-CH2-CH2-SO3- H2N-CH2-COOH

taurin glicin

Žolčne kisline

Tvorba micela pri raztapljanju maščob

Bile acids are physiological agents important for absorption and transport of lipid soluble vitamins,steroids and xenobiotics.

Over 50% of excess cholesterol in the body is eliminated by thebile acid pathway.

Bile acids are ligands for the FXR (BAR) and PXR receptors.

PXR is a lithocholic acid receptor that controls the biosynthesis and metabolism of bile acids.

FXR and PXR cooperate to control biliary and urinary bile acid excretion, suggesting that potent PXR and FXR ligands may

offer a new approach to the treatment of cholestaticliver disease

Importance of bile acids

PXR – pregnana X receptor

LXRα

Acetat

Holesterol

CYP7A1

Oxysteroli

Žolčne kisline

reciklizacija

SREBP

FXR

FXR

Vitamin D

http://www.mja.com.au/public/issues/177_03_050802/now10763_fig.jpg

http://www7.nationalacademies.org/germanbeyonddiscovery/VitaminD_8-2.jpg

http://www.healingtherapies.info/VitDmetabolism.jpg

http://www.uku.fi/biokem/kuvat/kuva1sv.gif

Vitamin D posreduje svojo biološko vlogo preko receptorja VDR

Dermatol Nurs. 2006 Feb;18(1):40-3, 49.

Psoriasis: disease management with a brief review of new biologics.Khachemoune A, Guillen S.SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, NY, USA.

Psoriasis is a chronic inflammatory dermatosis that affects 0.6% to 4.8% of the population and is seen in all ages.

The disease is characterized by a well-demarcated, salmon-colored plaque surmounted by silver-white scales.

Given the chronic nature of the disease, goal of treatment is to induce and maintain remission, with minimal short and long-term side effects from therapy. Most agents can be used alone or in combination with other treatment modalities.

Vitamin D in metabolizem kalcija

http://hopkins-gi.nts.jhu.edu/images/shared/buildAPage/bap_71_BS-01.jpg

J Clin Invest. 2006 Apr;116(4):892-904. Epub 2006 Mar 9

Identification and characterization of noncalcemic, tissue-selective, nonsecosteroidal vitamin D receptor modulators.

Ma Y, et al., Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA.

Vitamin D receptor (VDR) ligands are therapeutic agents for the treatment of psoriasis, osteoporosis, and secondary hyperparathyroidism.

VDR ligands also show immense potential as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancers of skin, prostate, colon, and breast as well as leukemia.

However, the major side effect of VDR ligands that limits their expanded use and clinical development is hypercalcemia that develops as a result of the action of these compounds mainly on intestine.

The nonsecosteroidal VDRMs were less calcemic in vivo, and LY2108491 exhibited more than 270-fold improved therapeutic index over the naturally occurring VDRligand 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25-(OH)2D3] in an in vivo preclinical surrogate model of psoriasis

Steroidi in rak

Rak na dojki

Hormonski vplivi pri nastanku raka na dojki

http://breast-cancer-research.com/content/figures/bcr601-1.jpg

Mehanizem delovanja steroidov

http://images.webmd.com/images/hw/media67/medical/hw/n5551878.jpg

Rak na ustju materničnega vratu

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/images/ency/fullsize/8655.jpg

Rak na jajčnikih

http://www.dfwovarian.org/images/Slide8.jpg

http://medicineworld.org/images/blogs/8-2007/prostate-cancer-2960.jpg

Rak na prostati

http://www.cdc.gov/cancer/00_images/prostate/pros_chart2.gif

http://www.cartoonstock.com/lowres/dcr0575l.jpg

Ponovitev struktur steroidov

HOH

COOHOH

OH

HOH

COOHOH

HOH

COOH

OH

HOH

COOH

holna kislina(3a,7a,12a-trihidroksiholanska k.)

deoksiholna kislina(3a,12a-dihidroksiholanska k.)

henodeoksiholna kislina(3a,7a-dihidroksiholanska k.)

litoholna kislina(3a-hidroksiholanska k.)

H2N-CH2-CH2-SO3- H2N-CH2-COOH

taurin glicin

Žolčne kisline

Kortikosteroidi

glukokortikoidi C21 (OH ali O skupina na C11, OH na C17) kortizol, kortizon

vpliv na metabolizem ogljikovih hidratov in proteinov, zmanjšujejo imunskiodziv, vnetne in alergijske reakcije

mineralokortikoidi C21 (CHO na C18)aldosteron

regulirajo reabsorbcijo Na+ ionov v ledvicah, zadrževanje vode v organizmu, vplivajo na krvni tlak

C

H2COH

O

O

OHHO

C

H2COH

O

O

HO

C

H2COH

O

O

OHO

C

H2COH

O

O

HOCH

O

kortizol kortizon kortikosteron

aldosteron kortikosteron

C

H2COH

O

O

HO

Spolni hormoni

androgeni (C19, OH ali O skupina na C17) testosteron, androstendionuravnavajo razvoj moških sekundarnih spolnihznakov, anabolno delovanje

estrogeni (C18, aromatski obroč A, OH na C3) estradiol, estronuravnavajo razvoj ženskih sekundarnih spolnih znakov

gestagen (C21, O skupina na C20) progesteronregulacija ženskega reproduktivnega cikla

C

CH

O3

O

HO

OH

O

OH

HO

O

O

O

testosteron androstendion

estradiol estron

progesteron