La Evolución de la TARSA: Los Primeros Diez Años 1995-2005La Responsabilidad del Farmacéutico

Clarisa Castro, PharmDAssociate Director

Medical AffairsGilead Sciences

Monterrey, México, 2 de Mayo, 2006

North Africa & Middle EastNorth Africa & Middle East540,000

92,000 28,000

SubSub--Saharan AfricaSaharan Africa25.4 million

3.1 million 2.3 million

Eastern Europe & Eastern Europe & Central AsiaCentral Asia

1.4 million210,000 60,000

OceaniaOceania35,000

5000 700

North America and Western/Central EuropeNorth America and Western/Central Europe1.6 million

64,000 23,000

CaribbeanCaribbean440,000

53,000 36,000

AsiaAsia8.2 million

1.2 million 540,000

New cases, 2004: 4.9 million AIDS Deaths, 2004: 3.1 millionTotal living cases: 39.4 million

Latin AmericaLatin America1.7 million

240,000 95,000

UNAIDS/WHO, 2005

Estimación del Número de Personas Infectadas con el VIH, en Distintas

Regiones del Mundo en el 2004

Veinte Años de Progreso

• El VIH/SIDA es uno de los retos científicos más formidables que hemos tenido

• En solamente veinte años ha habido un progreso increíble

1985:– No había medicamentos– Poco se conocía sobre el

mecanismo de acción del VIH– En los EEUU existía poco apoyo

para los pacientes– 16,000 EEUU y 20,000

globalmente de casos reportados

2005:– 24 terapias y cuatro clases de

medicamentos aprobados– Mayor avance en el conocimiento

del ciclo de vida del VIH– Ayuda federal y estatal en EEUU

para los pacientes– 950,000 personas con el VIH en

EEUU.; 40 millones en el mundoNote: U.S. HIV/AIDS statistics from CDC; global statistics from WHO (1985), UNAIDS (2005).

Efectos de Zidovudina Monoterapia en el conteo de CD4- ACTG 019 in 1989

Tiempo (Años)

Placebo vs 500 mg ZDV p= 0.0001Placebo vs 1500 mg ZDV p= 0.0001Placebo vs Pooled ZDV p= 0.0001

500 ZDV

1,500 ZDV

Placebo

1

.8

.6

.4

0 1 2 4 5 63 7

.2

0

Tiempo del primer conteo de CD4 por debajo de 500

Merck Protocolo 035:Supresión de Carga Viral

(<50 copias/mL)

(<500 copias/mL)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0

20

40

60

80

100

% d

e pa

cien

tes

con

VIH

RN

A

<500

y <

50 c

opia

s/m

L

Semanas de estudion=33 n=32 n=32

IDV + AZT + 3TC

78%*

75%**

Gulick RM et al. N Engl J Med. 1997;337:734-739.

VIH RNA <500 copias/mL* y <50 copias/mL** en pacientes durante 52 semanas

Proporción de Pacientes con SIDA que sobreviven al Menos un Año después de haber sido Diagnosticados

con una infección oportunista desde 1984-2000

Source:National AIDS Surveillance Report

*By product-limit methodof survey analysis

Reducción en Mortalidad en EEUU con el Uso de Inhibidores de Proteasas

PIs NNRTIsAZT d4T RTV

IDVNVP

SQV DLVNFVEFV

3TCNRTIs

Use of HAART

Deaths

Dea

ths

per 1

00 P

erso

n-Ye

ars 40

30

20

10

01994 1995 1996 1999 0%

20%

40%

60%

80%

100%Mono/Dual Therapy Introduction of HAART

Ther

apy

With

a P

rote

ase

Inhi

bito

r(%

of p

atie

nt d

ays)

ABCAPV

2000

LPV/RTV

1987

AZTAZT ddIddC

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100% With VL < 50 at Week 48

Boosted PI

NNRTINRTI

Unboosted PI

Comparación de Resultados de Estudios de la TARSA

Bartlett JA et al. 12th CROI. 2005; Boston, MA. Abstract #586.

Potencia de la TARSA: Estudios con > 65% Respuesta (VL < 50 at Wk 48)

40

% With VL < 50 at Week 48

COMBINE (NVP+ZDV/3TC)2NN (NVP BID+d4T+3TC)

ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)ZODIAC (EFV+ABC+3TC)

CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)2NN (NVP QD+d4T+3TC)

2NN (EFV+d4T+3TC)CNA30024 (EFV+ABC+3TC)

M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)

DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)CLASS (EFV+ABC+3TC)

ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)

GS903 (EFV+d4T+3TC)GS903 (EFV+TDF+3TC)

ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)

Boosted PINNRTI

50 60 70 80 90 100

Bartlett JA et al. 12th CROI. 2005; Boston, MA. Abstract #586.

Pronóstico de Pacientes con VIH que nunca han recibido TAR

• Tiempo y eventos que definen muerte por SIDA en 12,574 pacientes en 13 centros (10 Europa, 2 Canadá, 1 EU) comenzando una combinación de 3 medicamentos

Egger M et al. Lancet. 2002;360:119-129.

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

1 30 2

0-49

50-68

100-198

200-349≥ 350

CD4+ cell count at baseline

Years from starting ART

Pro

babi

lity

of

AID

S-fr

ee s

urvi

val

Log HIV-1 RNA at baseline

0.95

0.90

0.85

0.80

0.75

>5

4-4.993-3.99< 3

1 30 2Years from starting ART

1.00

Pro

babi

lity

of

AID

S-fr

ee s

urvi

val

Dosing Daily pill burden IssuesRegimen

1996d4T/3TC/indinavir 10 pills, Q8H

• Food restrictions, liquids frequently

• Poor tolerability • Short- and long-term toxicities

20023 pills, BIDZDV/3TC/EFV

• Gastrointestinal (GI) effects, anemia, neutropenia

• Central nervous system (CNS) toxicities

• Mitochondrial-related toxicities

El Cambio hacia Regimenes Simplificados

1998ZDV/3TC/efavirenz

5 pills, BID

• Gastrointestinal (GI) effects, anemia, neutropenia

• Central nervous system (CNS) toxicities

• Mitochondrial-related toxicities

Dosing Daily pill burden Issues

2003

3 pills, QD Generally well tolerated; GI effects, CNS effects (EFV)

TDF/ [FTC or 3TC] / EFV

Today

2 pills QDMinimal to no side effects, good

PK, and no food restrictions without compromising efficacy

2005

Regimen

El Cambio hacia Regimenes Simplificados

Future

1 pill QDMinimal to no side effects, good

PK, and no food restrictions without compromising efficacy

?

Goal

RTRT

ProvirusProvirus

ProteinsProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RTRT

Viral proteaseViral proteaseViral protease

Reversetranscriptase

ReverseReversetranscriptasetranscriptase

RNA

RNA

DNADNA

DNADNA

DNADNA

Fusion and entryFusion and entry

IntegraseIntegraseIntegrase

Ciclo de Vida del VIH

Agentes Antiretrovirales - 2005

• Fusion inhibitors– Enfuvritide (Fuzeon, ENF)

• Nucleoside reverse transcriptase inhibitors– Abacavir (Ziagen, ABV)– Didanosine (Videx, ddI)– Emtricitabine (Emtriva, FTC)– Lamivudine (Epivir, 3TC)– Stavudine (Zerit, d4T)– Zalcitabine (Hivid, ddC)– Zidovudine (Retrovir, ZDV)– ZDV / 3TC (Combivir)– ZDV / 3TC / ABV (Trizivir)– ABV/3TC (Epzicom)– TDF/FTC (Truvada)

• Nucleotide reverse transcriptase inhibitors: Tenofovir(Viread)

• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors– Delavirdine (Rescriptor, DLV)– Efavirenz (Sustiva, EFV)– Nevirapine (Viramune, NVP)

• Protease inhibitors– Amprenavir (Agenerase, APV)– Atazanavir (Reyataz, ATV)– Fosamprenavir (Lexiva, FPV)– Indinavir (Crixivan, IDV)– Lopinavir / ritonavir (Kaletra, LPV/r)– Nelfinavir (Viracept, NFV)– Ritonavir (Norvir, RTV)– Saquinavir (Invirase, SQV-HGC; Fortovase,

SQV-SGC)– Tipranivir (Aptivus)

Principios de Tratamiento (DHHS): ¿Cuándo Comenzar?

Posponer la Terapia< 100,000> 350Asintomático

La mayoría de los clínicos demoranla terapia, pero algunos clínicos

tratan.≥ 100,000> 350Asintomático

Tratamiento debe ofrecerse siguiendo una discusión sobre los pros y cons del tratamiento.

Cualquier cifra200-350Asintomático

TratarCualquier cifra< 200Asintomático

TratarCualquier CifraCualquier CifraEnfermedad que define

CIDA O síntomas severos*

Principios GeneralesPlasma HIV-1 RNA

CD4+ Célula ConteoCategoría Clínica

* Síntomas severos = fiebre o diarrea sin explicación > 2-4 semanas, candidiasisoral, o > 10% perdida de peso sin explicación .

DHHS guidelines. http://AIDSinfo.nih.gov. Accessed July 5, 2005.

1995-2005: Nuevas Prioridadesen la Era de la TARSA

• Adherencia a los medicamentos• Simplificación de los medicamentos

– Menor número de píldoras– tid bid qd

• Exámenes de resistencia viral• Metas virológicas• Nuevos medicamentos• Efectos secundarios a largo plazo• Tratamiento de la enfermedad considerado como una

especialidad• Ganancias incrementales

Necesidad de Individualizar la Terapia Inicial

• Potencia de los regímenes– Datos acumulados

• Características del paciente– VIH RNA/CD4+ conteo– Interacciones entre los medicamentos– Enfermedades adicionales – Mujeres embarazadas– Preferencias del paciente

• Facilidad de administración de los medicamentos• Habilidad del paciente de tolerar los efectos

secundarios• Resistencia viral: futuros tratamientos

Efectos Secundarios de los Medicamentos

• Náusea: ZDV, PIs• Fatiga: ZDV• Diarrea: PIs• Erupción en la piel: NNRTIs, ABC, T-20• Decoloración de la piel: ZDV, FTC• Hepatitis: NVP• Reacciones de hipersensibilidad: ABC, NVP• Efectos Secundarios del Sistema Nervioso Central:

EFV

Bartlett JA et al. 12th CROI. 2005; Boston, MA. Abstract #586.

Efectos Adversos Comunes de Regimenes que Contienen NRTI/NtRTI

• Lipoatrofia (análogos de timidina)• Hiperlipidemia (d4T)• Anemia (AZT) • Toxicidad de la mitocondria:

– Neuropatia (d4T, ddI)– Pancreatitis (ddI)– Acidosis láctica (d4T, ddI, ZDV)

• Reacciones de Hipersensibilidad (ABC) • Hiperpigmentación (AZT, FTC)• Nefrotoxicidad (TDF)

Retos con los Regimenes que contienen NNRTIs

• Efectos secundarios del Sistema Nervioso Central y teratológicos con EFV

• Salpullido (ronchas) e hipersensibilidad• Hepatotoxicidad con NVP

– Potencialmente fatal – Mujeres, conteos de CD4 mas altos

• Hiperlipidemia

Retos Comunes con Regimenes que Contienen PIs

• Problemas gastrointestinales• Número de píldoras y BID dosis• Resistencia a la insulina, diabetes• Ritonavir- regimenes reforzados

– GI – hiperlipidemia– Riesgo de hepatitis viral crónica– Riesgos Cardiovasculares?

Tolerabilidad de Inhibidores de Fusión

• Reacción en el área de la inyección

• Ronchas, reacciones alérgicas1

Moderada-a-severa reacción en el área

1 Lalezari JP et al. AIDS. 2003;17:691-698.

Interacciones entre ARVs

• Interacciones entre medicamentos antiretrovirales– Combinación de múltiples inhibidores de proteasas– Combinación de PIs con NRTIs o NNRTIs– Combinación de varios NRTIs

• Interacciones entre medicamentos antiretrovirales y otros agentes– PIs, debido al metabolismo CYP450 – NNRTIs también debido al sistema CYP450 – NRTIs tienen algunas, pero no muchas

Resistencia Viral: Consideracionesen la Terapia Inicial

• La resistencia puede pre-existir– Importancia de hacer exámenes de resistencia

viral• El futuro de los tratamientos del paciente puede consistir

de tratamientos múltiples – Importancia de considerar “secuencia”

Primer Fracaso y Resistencia

• Con los regimenes de hoy (más potentes), un fallo causado por resistencia puede ser indicativo de mala adherencia por parte del paciente.

• Muchos (20% a 50%) de los pacientes no tienen evidencia de resistencia.

• Si está presente, la resistencia usualmente se desarrolla para los componentes del régimen con baja barrera genética– 3TC– NNRTI

• Resistencia a PIs reforzados puede estar ausente o ser muy limitada.

Riesgo de Resistencia a los NNRTIs

• Cuando un régimen que contiene NNRTIsfalla, lo más probable es que se haya creado resistencia

• La gran probabilidad de resistencia cruzada limita futura secuencia con otro NNRTI

• ¿Desarrollo de una segunda generación de NNRTIs?

¿Qué Nivel de Adherencia es Necesario? Datos con PIs sin Refuerzo

La adherencia en un régimen que contiene PIs está proporcionalmente relacionada con la respuesta en

la disminución de carga viral a los tres meses

% V

L <

400

copi

es/m

L

PI Adherence, % (MEMS caps)

0

20

40

60

80

100

< 70 70–80 80–90 90–95 > 95

Paterson DL et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30.

Nuevos Medicamentos, Más Potentes y con Mayor tiempo de Vida Media, Toleran Mejor la Falta de Adherencia: NNRTIs vs.

PIs en Pacientes con Alto Riesgo de no ser ADHERENTES

• REACH cohort –indigent/homeless in SF (n=108)• Unboosted PI or NNRTI x >6 months (n=54, each group)

0-53% 54-79% 80-94% 95-100%n=29 n=28 n=25 n=26

% V

L <

400

1009080706050403020100

NNRTIPI

• Viral suppression better with NNRTI vs PI, even with low-mod adherence• Resistance more common with NNRTIs at low adherence, but declines

with higher adherence (OR 0.75/+10% adherence); trend is opposite with PIs (OR 1.4/+10% adherence)

Adherence Quartile

p=0.02

% R

esis

tant

Adherence Quartile

0-53% 54-79% 80-94% 95-100%n=29 n=28 n=25 n=26

1009080706050403020100

NNRTI p=0.03 Chi trendPI p=0.47 Chi trendp=0.01

Bangsberg DR et al. XV IAC. 2004; Bangkok, Thailand. Abstract #5820.

Principios de Tratamiento (DHHS): Terapia Inicial

• Cambios en las recomendaciones del DHHS – d4T cambió de status preferido a status de alternativa debido al

número de reportes de toxicidad– TDF + 3TC o FTC ahora se recomienda con regimenes que

contienen NNRTI y PIs– FTC es ahora una opción en regimenes con 2-NRTIs como anclas

Preferred PI-Based RegimenLPV/RTV+ (3TC or FTC) + ZDV

8-9 pills/day

Preferred NNRTI-Based RegimenEFV + (3TC or FTC) + (ZDV or TDF)* 2-3 pills/day

* EFV no se recomienda en mujeres en el primer trimestre de embarazo o en mujeres con riesgo de salir embarazadas

DHHS guidelines. http://AIDSinfo.nih.gov. Accessed May 15, 2005.

Una Selección Común en Tratamientos Antivirales Una Vez al Día

óMás

Inhibidores de ProteasasReforzados con Ritonavir

ó

Tenofovir+FTC

Abacavir+3TC

Efavirenz

Los Próximos Diez Años

• ¿Cual será el enfoque de la terapia?– Nuevas y originales coformulaciones– Más posiciones por donde atacar al virus– Intervenciones inmunológicas

• ¿Cómo usaremos las nuevas terapias?– Quizá comencemos los tratamientos más

temprano– La terapia será individualizada

LA RESPONSABILIDAD DEL FARMACEUTICO: Respetar la confianza y privacidad del paciente

Estigma y el VIH

Gofmman. Stigma: Notes on the management of spoiled identity

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

1:512

1:256

1:128

1:64

1:32

1:16

1.8

1.4

1.2

0

WeeksAnn Intern Med 1996; 124:654

Years0 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112

CD

4 T

Cel

ls/m

m3

Plas

ma

Vire

mia

Tite

r

Primaryinfection Possible acute HIV syndrome

Wide dissemination of virusSeeding of lymphoid organs

Clinical latency

Death

Opportunisticdiseases

Constitutionalsymptoms(

)

()

Historia Natural de la Infección: ¿Cómo el Farmacéutico puede identificar un caso de

infección primaria?

La Responsabilidad del Farmacéutico

Colaborar con otros profesionales de salud

Mantenerse educado y educar a los pacientesen todos los aspectos de la terapia:• Usos no aprobados de los medicamentos• Adherencia• Efectos Secundarios• Interacciones

Barreras que Afectan la Adherencia

• Miedo • Depresión y otros problemas

psiquiátricos • Falta de apoyo familiar• Trabajos muy demandantes • Efectos secundarios de TAR• Alcoholismo y otras sustancias• Creencias culturales y religiosas• Falta de acceso a los

medicamentos

Adherencia a la TARSA: ¿Cómo Ayudar al paciente?

• Apoyo y repetición

• Alarmas, notas, dispensadores de pastillas

• Educación continua del paciente

• Regimenes simples de tomar y con baja toxicidad

• Medicamentos para tratar los efectos secundarios.

• Desarrollar programas de intervención para ayudar a la adherencia

Efectos Secundarios de la TARSA

• Efectos secundarios inmediatos o que ocurren después de haber comenzado la terapia

• Efectos secundarios a largo plazo

5%5%5%5%6%6%7%7%11%12%

16%18%

27%

0

5

10

15

20

25

30

Nause

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Vomitin

g G.I.

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Severe

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Low R

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t

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hite B

lood C

ount

HOP Study: O’Brien et al. JAIDS.2003; 34:407-41

Efectos Secundarios Causan Descontinuación de la Terapia

% Efectos Secundarios

Complicaciones metabólicas relacionadas Complicaciones metabólicas relacionadas al VIHal VIH

Redistribución Redistribución de de la la grasa grasa corporalcorporal

Anormalidades Anormalidades de de los lipidoslos lipidos: : colesterol colesterol y y trigliceridostrigliceridos

• Un solo sindrome o varios?• Una etiología o multifactorial?

Alt.Alt.HuesosHuesosToxicidadToxicidad

mitocondrialmitocondrial

Alt.Alt.HuesosHuesosToxicidadToxicidad

mitocondrialmitocondrial

MetabolismoMetabolismoanormalanormal; de la ; de la

azúcarazúcar en en sangresangre((glucosaglucosa))

Manifestaciones Físicas de la Lipodistrofia

Interacciones

• Entre medicamentos antirretrovirales

• Con otros medicamentos

• Con productos “naturales”

• Con ciertos alimentos

• Con otras enfermedades

Sitios en la Red

• http://www.aidsinfo.nih.gov/.• http://cdc.gov• http://www.hopkins-aids.edu/• http://www.fip.org/hivaids

Viendo hacia el Futuro

• Los Farmacéuticos tenemos una posición única en nuestras comunidades locales para poder ayudar a los pacientes.

• El VIH/SIDA es un reto para toda la sociedad.• El progreso científico de los diez pasados años ha sido

formidable, pero aun queda mucho por hacer.• Sin el compromiso del gobierno federal de los EEUU (NIH)

y las compañías farmacéuticas, este progreso en la terapia en EEUU no hubiera existido.

• Por lo tanto, es de gran importancia, que los fondos para las investigaciones continúen y que la ciencia se lleve a la clínica sin demoras.

Conclusiones

• Mientras no exista una cura para esta enfermedad, la prevención es el arma más fuerte.

Por su atención, GRACIAS.Clarisa.Castro@gilead.com