Las clulas alfa engendran a las clulas beta Traducido por Gabriel Camarena Gutirrez para fines de divulgacin en espaol del artculo original Alpha cells Beget Beta cells Zhengyu Liu1,* and Joel F. Habener1,* 1 Laboratory of Molecular Endocrinology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA *Correspondence: zliu4@partners.org (Z.L.), jhabener@partners.org (J.F.H.) DOI 10.1016/j.cell.2009.07.022 Comprender los orgenes de las clulas beta productoras de insulina del pncreas , podra conducir a nuevos tratamientos para la diabetes. Collombat et al. (2009 ) muestran que en respuesta a una lesin, una poblacin de clulas pancreticas progenitoras pueden dar lugar a clulas que expresan alfa-glucagon, que luego se transdiferencian en las clulas beta. La diabetes resulta de la prdida de la produccin de insulina por los islotes d e las clulas beta del pncreas. Una identificacin clara de la poblacin celul ar progenitora que da lugar a las clulas beta y una comprensin de los factores y mecanismos celulares que gobiernan la regeneracin de las clulas beta puede conducir a tratamientos nuevos y ms eficaces para la diabetes.Se ha implicado a l factor de trancripcin Pax4 en el control de las enfermedades endocrinas duran te el desarrollo futuro del pncreas. Los ratones que carecen de Pax4 tienen disminuido el nmero de clulas beta y en su lugar acumulan las clulas alfa, un tipo celular que expresa la hormona glucagon. En este problema, Collombat et al. (2009) demostraron que el linaje de clulas alfa esta dotado d e una plasticidad inusual despus de la lesin del tejido: cuando Pax4 es ectp icamente expresado en las clulas alfa de los ratones en una dosis equivalente a su nivel fisiolgico, esto da instrucciones a estas clulas para convertirse en clulas beta funcionales (Figura 1). La principal funcin de las clulas alfa es producir la hormona glucagon, que, e n contra-regulacin a las acciones de la insulina, estimula la produccin de glu cosa heptica para mantener los niveles de glucosa sangunea durante el ayuno (e t al Gromada., 2007). En trabajos previos, se ha demostrado que las clulas que expresan el glucagon clulas son los primeras clulas identificables del linaje endocrino durante el desarrollo del pncreas, lo que sugiere que las clulas que expresa al glucagon pueden ser clulas progenitoras endocrinas (Gromada et al., 2007). El estudio de Collombat et al. ahora ofrece pruebas inequvocas que exis ten clulas progenitoras en el tejido que rodea a los conductos del pncreas. Estas clulas progenitoras expresan el factor trancripcin neurogenina 3 (Ngn3), proliferan, y adoptan una identidad de clulas alfa. Entonces rpidamente e se t ransdiferencian en clulas beta secretoras de insulina. La rpida transicin des de clulas alfa a clulas beta produce una deficiencia relativa de clulas la al fa y una consecuente prdida de seales glucagon. La prdida de seales glucagon estimula la expresin de Ngn3 en las clulas progenitoras asociadas con los con ducto y promueve su amplificacin. El aumento en la expresin Ngn3 en las clulas progenitoras parece ser una respu esta al aumento de la expresin Pax4 en las clulas alfa y el rpido agotamient o de las clulas alfa por su transicin a clulas beta. La evidencia de esto vie ne de la administracin de glucagon exgeno a ratones transgnicos Pax4, que sup rimen la proliferacin de clulas Ngn3-positivo y su transicin posterior a clu las alfa y luego a clulas beta. Por el contrario, los ratones que carecen del r eceptor de glucagon (Vuguin et al., 2006) muestran una mejor produccin de clul as alfa. Mediante el uso de ARN de interferencia para inhibir especficamente la activacin de Ngn3, Collombat et al. muestran que la formacin de nuevas clula s beta en respuesta a la expresin ectpica de Pax4 se produce a travs de una v a molecular que involucra la activacin de Ngn3, similar a la ruta que opera du rante el desarrollo embrionario del pncreas. Un enfoque similar fue usado por Xu et al. (2008) en su descubrimiento seminal d e la funcin crtica de Ngn3 en la especificacin de clulas progenitoras endocr

inas en el pncreas adulto en respuesta a una lesin. Durante la embriognesis, el ge n del glucagon (Gcg) se expresa en las primeras clulas endocrinas que se pueden detectar. Los resultados de Collombat et al. desafan la nocin anterior de que las clulas maduras productoras de insulina no se derivan de clulas que expres an inicialmente glucagon (Herrera, 2000). Collambat et al. usan en sus experimen tos linaje traza para evaluar la regeneracin del islote en ratones transgnicos despus de la administracin de la toxina estreptozotocina, que destruye clula s beta. Ellos muestran que la gran mayora de clulas beta recin formadas se originan a partir de clulas que anteriormente expresaban glucagon. Este hal lazgo ofrece una convincente demostracin de que las clulas alfa retienen el po tencial de convertirse a las clulas beta en el pncreas adulto. Por otra parte, las clulas madre latentes/ clulas progenitoras adyacentes a los conductos de responden al agotamiento de las clulas alfa activando la formacin y expansin de progenitores endocrinos facultativos.. Una disminucin en el nmero de clula s Ngn3 marcadas y la prdida de clulas beta hiperplsicas ocurre en los ratone s que perdieron la expresin Pax4 tratados con glucagon, subrayando la importanc ia de glucagon en la inhibicin por retroalimentacin inhibicin de la neognesi s de clulas alfa. Curiosamente, la hiperplsia adaptativa de las clulas endocrinas a menudo se pr oduce por la accin sostenida de factores trficos o la disminucin de los facto res que suprimen la inhibicin por retroalimentacin. En condiciones patofisiol gicas, tales como un alto contenido de glucosa sostenido, debido al desarrollo d e resistencia a la insulina en la diabetes, las clulas beta muestran hiperplsi a en un intento de producir ms insulina para remediar la hiperglucemia. Del mis mo modo, la hipoglucemia sostenida y la hipoglucagonemia producen una marcada hi perplsia de las clulas alfa marcadas. Cabe destacar, que la disrupcin de las seales de glucagon, como el knokout del receptor de glucagon (Vuguin et al., 20 06) o la deficiencia de Pax4 (Sosa-Pineda et al., 1997), resultan la hiperplasia de las clulas alfa. Paradjicamente, la hiperplsia de la clula alfa tambin se produce en condiciones de deficiencia de insulina que resulta de lesiones de las clulas beta. Por ejemplo, esto ocurre en ratones (Li et al., 2000) o los mo nos (Dufrane et al., 2009) a los que se les ha dado estreptozotocina, o en raton es NOD en los cuales las clulas beta son lesionados por un ataque autoinmune (O gawa et al., 2004). En todos estos modelos, las clulas alfa parecen estar bloqueadas, o incapacitadas para, la transformacin en clulas beta. Las o bservaciones de Collombat et al. demostraron que Pax4 por s sola es suficiente para superar este bloqueo y plantean la posibilidad de que la deficiencia de glu cagon o la seal glucagon puede servir como clave para la regeneracin tanto de las clulas alfa y las clulas progenitoras asociadas a los conductos. En el modelo de ratn transgnico estudiado por Collombat et al., la dramtica e xpansin de la masa de clulas beta a travs de la vida postnatal se atribuye a la formacin contnua formacin de clulas beta a travs de la reprogramacin de c lulasalfa en lugar de la lenta auto-replicacin de clulas beta maduras pre-exis tentes (Dor et al., 2004). Estas observaciones indican que el pancreas adulto ti ene capacidades latentes para regenerar nuevas clulas beta en respuesta a una l esin y lo hacen por la reactivacin de programas de desarrollo que permitan la amplificacin de clulas progenitoras y linajes selectivos. En este caso, las c lulas beta originadas de clulas que expresan glucagon son completamente funcion ales y contrarestan la diabetes inducida por estreptozocina. Este estudio reorientar el pensamiento en el campo de la medicina regenerativa en el tratamiento de la diabetes, que se ha centrado en la premisa de que la neo gnesis de clulas beta slo ocurre a travs de la replicacin de las clulas be ta existentes (Dor et al., 2004). Por ltimo, estos estudios muestran que el reemplazo del tejido endocrino por tr ansplantes de clulas productoras de insulina, que se deriven a partir de clula s madre embrionarias u otras clulas, no es el nico enfoque viable para un trat amiento permanente para la diabetes. Al contrario, ahora es posible contemplar enfoques de tratamiento que sustituyan a los preexistentes, las clulas madre la

tentes/ clulas progenitoras y clulas alfa para hacer nuevas clulas bet a.