le meilleur …de lias 2011 nancy le 11 octobre 2011 s bevilacqua, v brodard, h marty, t may, n...

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…de l’IAS 2011

NANCY le 11 octobre 2011NANCY le 11 octobre 2011

S Bevilacqua, V Brodard, H Marty, T May, N Chernaï

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II. Traitements antirétrovirauxII. Traitements antirétroviraux

1- Patients naïfs1- Patients naïfs

65

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Essai SPARTAC : essai randomisé comparant l'efficacité d'un traitement ARV pendant 48 ou 12 semaines

et placebo entrepris au moment de la primo-infection (1)



• Définition de la PI-VIH– Dernière sérologie négative

< 6 mois– < 3 bandes au WB– ELISA – et PCR +

• Randomisation– ARV 48 sem. (ART-48)– ARV 12 sem. (ART-12)– Pas de traitement

• Critère de jugement principal – Temps jusqu'à CD4

< 350/mm3 ou début/reprise d'un traitement ARV

Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

Screen(n = 429)Screen

(n = 429)

Randomisés(n = 371)

Randomisés(n = 371)

Pas de trt(n = 124)Pas de trt(n = 124)

ART-12(n = 123)ART-12(n = 123)

ART-48(n = 124)ART-48(n = 124)

Pas de trt(n = 124)

ART-12(n = 120)

ART-48(n = 123)

58 exclus15 PI-VIH

19 exclusions24 autres raisons

58 exclus15 PI-VIH

19 exclusions24 autres raisons

5 exclus5 exclus

66

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Fidler S, IAS 2011, Abs. WELBX06

Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 Pas de trt ART-12 ART-48

Médiane, semaines (IC 95 %)Différence vs pas de trtDifférence vs ART-12

157 (114 ; 213)--

184 (140 ; 214)27 (-25 ; 79)

-

222 (189 ; 270)65 (17 ; 114)38 (-3 ; 79)

Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début ARV

Temps jusqu'à CD4 < 350/mm3 ou début ARV

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Pro

bab

ilité

de

rest

er a

vec

CD

4 >

350

/mm

3

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

Années

ART-48HR : 0,63

(0,45 – 0,90)p = 0,01

ART-48HR : 0,63

(0,45 – 0,90)p = 0,01

ART-12HR 0,93

(0,67 - 1,29) ; p = 0,67

ART-12HR 0,93

(0,67 - 1,29) ; p = 0,67

Pas de trtPas de trt

Années

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

ART-48 ≤ 12 sem

ART-48 > 12 sem

Pas de trt ≤ 12 sem.Pas de trt ≤ 12 sem.

Pas de trt > 12 semPas de trt > 12 sem

ART-48 vs pas de trt : HR = 0,48 [0,30 – 0,78] p = 0,003si durée infection VIH < 12 sem.

Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation

Impact de la durée de l'infection à VIH avant randomisation

Prob

abili

té d

e re

ster

ave

c CD

4 >

350/

mm

3

67

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• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité– ECHO : 2 INTI = TDF/FTC– THRIVE : 2 INTI au choix du prescripteur

– Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR, borne inférieure de l’IC 95 de la différence -12 %

S48analyse principale

S96analyse finale

ECHO (TMC278-C209)(n = 690)

RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346)

EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n = 344)

1:1

* TDF/FTC (60 %) ; ZDV/3TC (30 %) ; ABC/3TC (10 %)

THRIVE (TMC278-C215)(n = 678)

RPV 25 mg QD + 2 INTI* (n = 340)

EFV 600 mg QD + 2 INTI* (n = 338)

1:1

Essais ECHO et THRIVE (RPV vs EFV) Résultats à S96 (1)


Cohen CJ, IAS 2011, Abs. TULBPE032

68

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Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis)Caractéristiques des patients à l’inclusion (2 essais réunis)

RPV (n = 686) EFV (n = 682)

Femmes (%) 25 24

Age médian, ans 36 36

CV médiane, log10 c/ml (extrêmes) 5 (2 – 7) 5 (3 – 7)

CV > 5 log10 c/ml (%) 46 52

Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 249 (1 – 888) 260 (1 – 1,137)

CV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVRCV < 50 c/ml à S96, ITT- TLOVR

*p pour le test de non-infériorité (borne inférieure - 12 %)

Non-infériorité démontrée Différence (IC 95 %) du taux de réponse (RPV – EFV)

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10

* p = 0,0055- 9,4 - 3,2 3,1

- 3,6 2,4 8,4

- 4,6 - 0,4 3,8

En faveur d’EFV En faveur de RPVECHO

THRIVE

ECHO + THRIVE

* p < 0,0001

* p < 0,0001

69


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0

60

40

20

100

80

024 8 24 32 40 48 60 72 84 96

RPV 25 mg qd (n = 686)

EFV 600 mg qd (n = 682)

16

RPV (n = 686) EFV (n = 682)

CV < 50 c/ml 532 (78 %) 529 (78 %)

Echec virologique 79 (12 %) 40 (6 %)

Rebond 44 (6 %) 27 (4 %)

CV jamais indétectable 35 (5 %) 13 (2 %)

Arrêt pour événement indésirable 26 (4 %) 52 (8 %)

Arrêt pour autre raison 48 (7 %) 55 (8 %)

Décès 1 (0,1 %) 6 (1 %)

78 %

78 %

Devenir à S96, ITT-TLOVRDevenir à S96, ITT-TLOVR

Semaines

CV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVRCV < 50 c/ml (IC 95 %), ITT-TLOVR

70


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…de l’IAS 2011

81

0

60

40

20

100

84

80

56

0

60

40

20

100

65

80

84

0

60

40

20

100

80

80

70

0

60

40

20

100

75

80



Répondeurs

RPV

EFV

Non-répondeurs

Arrêt pour autre raison

Arrêt pour EI/décès

Echec virologique

- 2,2 (- 6,8 ; 2,4)

4,0 (- 1,7 ; 9,7)

- 8,7 (- 22,7 ; 5,3)

- 5,2 (- 12,0 ; 1,5)

Selon l’observance (auto-questionnaire)

%

%Selon la CV à l’inclusion

< 100 000 c/ml > 100 000 c/ml

RPV EFV RPV EFV

RPV EFV RPV EFV

> 95 % < 95 %

Devenir à S96, ITT-TLOVRDevenir à S96, ITT-TLOVR

71


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…de l’IAS 2011

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-0,1

-0,2

10

20

30

0

-10

-20024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96

p < 0,0001TriglycéridesTriglycérides

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

-0,2

10

20

30

0

40

-10024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96

Semaines

p < 0,0001

Cholestérol totalCholestérol total

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-0,1

10

15

5

0

-5024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96

p < 0,0001HDL-cholestérolHDL-cholestérol

0,6

0,4

0,2

0,0

-0,2

5

1025

0-5-10

024 8 1216 24 32 40 48 60 72 84 96

p < 0,0001

LDL-cholestérolLDL-cholestérol

10

25

mg

/dl

mg

/dl

mg

/dl

mg

/dl

mm

ol/l

mm

ol/l

mm

ol/l

mm

ol/l

RPV 25 mg qd EFV 600 mg qd

Semaines

Semaines Semaines



Pas de différence entre les 2 groupes pour le rapport cholestérol total/HDL-cholestérol

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Rimsky LT, IHHDRW 2011, Abs. 9

• 29 % des échecs virologiques sous RPV et 43 % des échecs virologiques sous EFV ne montraient pas de sélection de mutation de résistance

• La fréquence de mutations INTI était plus élevée chez les patients sous RPV que sous EFV, elle n’était pas différente pour les mutations INNTI

Proportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTIProportion d’échecs virologiques avec mutations INTI et INNTI %90

70

40

20100

30

5060

8063 68

60

Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI

Echecs virologiques RPV (n = 62)

54

3229

Echecs virologiques EFV (n = 28)90

70

40

20100

30

5060

80

Mut INNTI Mut INTI Mut INNTI et mut INTI

%

• Fréquence d’échecs virologiques plus importante sous RPV (72/686, 10 %) que sous EFV (39/682, 6 %)

• Analyse chez 62 patients sous RPV et 28 patients sous EFV avec données virologiques

Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1)

Essais ECHO et THRIVE : analyse des échecs virologiques à S48 (1)

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• Essai randomisé en double aveugle– ETR 400 mg qd (4 comprimés) versus EFV 600 mg qd– En association avec 2 INTI choisis par le clinicien

• Critères d’inclusion– Patients naïfs d’ARV, CV > 5 000 c/ml– Absence de mutations de résistance aux INTI et INNTI

• Critères de jugement– Survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques de J0 à S12– Suppression virologique à S48

Essai SENSE : ETR qd versus EFV en 1ère ligne de traitement - Résultats à S48 (1)


Rockstroh J, IAS 2011, Abs. TULBPE025

ETR (n = 79) EFV (n = 78)

Durée moyenne VIH, années 2,5 2,9

Médiane CV, log10 c/ml 4,8 4,8

% CV > 100 000 c/ml 32 33

Médiane CD4/mm3 (extrêmes) 319 (74 - 638) 273 (91 - 722)

Principales caractéristiques des patientsPrincipales caractéristiques des patients

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CV > 100 000 c/ml à J0

CV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVRCV < 50 c/ml à S48, ITT-TLOVR

CV < 100 000 c/ml à J0 Tous les patients

Différence = + 1,6 % (- 12,0 ; + 15,2 %)p = 0,05

non-infériorité démontrée

0

20

60

100

40

80

ETRn = 79

EFVn = 78

75,9 74,4

%

0

20

60

100

40

80

ETRn = 27

EFVn = 27

74,1 66,7

%

0

20

60

100

40

80

ETRn = 52

EFVn = 51

76,9 78,4

%

77

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Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48

Evénements neuro-psychiatriques de grade 1 à 4 entre J0 et S48

Prévalence des événements neuro-psychiatriques

de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT)

Prévalence des événements neuro-psychiatriques

de grade 1 à 4 liés au traitement (ITT)

0

20

60

100

40

80

ETRn = 79

EFVn = 78

ETR armn = 79

EFV armn = 78

ETREFV

Tous événementsp = 0,003

Liés à ARVp < 0,001

%

p obtenu par régression logistique, avec ajustement sur la CV à J0

39,2

62,8

20,3

52,6

78

0

10

30

45

20

40

35

25

15

5

0 10 20 30 40 50

Semaines

13,9

8,6 8,7 8,8 10,8

6,3

39,7

29,2

24,3

p < 0,001

24,320,9 21,5

p = 0,001 p = 0,013 p = 0,014 p = 0,111 p = 0,011

ETREFV

%

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PatientCV à J0,

c/ml

CV sous traitement, c/mlCV levée

aveugle, c/mlMutations INTI/INNTI,

date génotypeS24 S36 S48

ETR1 122 000 < 50 < 50 700 124 Aucune, S48

ETR2 78 000 < 50 100 ; 104 < 50 < 50 Aucune, S36

ETR3 178 000 < 50 85 68 < 50 Aucune, S36

ETR4 118 000 < 50 114 < 50 50 Aucune, S36

EFV1 48 900 < 50 104 < 50 10 700 (arrêt) Aucune, levée aveugle

EFV2 3 160 < 50 1 350 240 ; 62 < 50 ; 73 Aucune, levée aveugle

EFV3 397 000 123 111 < 50 81 Aucune, levée aveugle

EFV4 3 810 000 107 129 56 < 50 Échec amplification, S48

EFV5 240 000 < 50 < 50 2 130 Manquante V106I + M184I

EFV6 82 800 < 50 72 < 50 81 600 (arrêt) K103N

EFV7 412 000 33 400 51 800 26 100 61 (2ème ligne) K103N + P225H + M184V




4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV4 échecs virologiques sous ETR et 7 échecs virologiques sous EFV

• Conclusion : contrairement à EFV les échecs virologiques à ETR ne s’accompagnent d’aucune mutation de résistance (meilleure barrière génétique ?)

79

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…de l’IAS 2011

Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r

en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1)

Essai 1078 : MVC qd + ATV/r versus TDF/FTC + ATV/r

en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1)

Portsmouth S, IAS 2011, Abs. TUAB0103

• Etude pilote A4401078 évaluant chez les patients naïfs d’ARV, la bithérapie MVC + ATV/r, le maraviroc étant dosé à 150 mg qd

• Critère principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48

VIH+, naïfs ARV Souches R5CV > 1 000 c/mlCD4 > 100/mm3

Pas de R à ATV/r, TDF, FTC

MVC (150 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) (n = 60)

S24 S48Analyse

principale

Randomisation 1:1(n = 121)

TDF/FTC + ATV/r (300/100 mg qd)(n = 61)

S2Sous-étude PK

(n = 15)

S16Sélection(n = 220) Analyse

intermédiaire

80

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…de l’IAS 2011

Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement

Essai RADAR : RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement

• 79 patients naïfs d’ARV avec CV > 5 000 c/ml(moyenne : 4,72 log10 c/ml)

• Randomisation – DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid – DRV/r qd + TDF/FTC

RAL + DRV/r(n = 39)

TDF/FTC + DRV/r(n = 40)

CV < 50 c/ml, sous traitement 86,2 % 87,9 %

CV < 50 c/ml, ITT 64,1 % 72,5 %

Gain CD4/mm3 + 123 + 149

Arrêt traitement, n 3 5

Evénement indésirable grave, n 3 1

Echec virologique, n 2 0

Résultats à S24Résultats à S24

Bedimo R, IAS 2011, Abs. MOPE214

89

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…de l’IAS 2011 Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT Bithérapies avec IP/r + MCV ou RALT

• Maraviroc 150 mg QD +Lopinavir/ritonavir, NRTIs –sparing régimen for naive patients

• A pilot study: Lopinavir/ritonavir and Lamivudine as dual agents in Antiretroviral Naive, HIV- infected patients: LOREDA study

• A pilot randomized study of a NRTI –sparing Regimen of Ralt+ Lopinavir/ritonavir versus Efavirenz/ tenofovirDiproxil Fumarate/Emtricitabine in Antiretroviral naive patients: CCTG 589

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…de l’IAS 2011

Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL ou TDF/FTC) Résultats à S96 (1)


• Protocole Abbott M10-336 : essai international, randomisé, ouvert, de 96 semaines

Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101

• Essai de non infériorité (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : 20 % puis 12 %)

• Analyse principale en ITT TLOVR à S48 (CV < 40 c/ml)• Analyse secondaire : modification de la densité minérale osseuse

à S48 et S96, CV < 40 c/ml

Patients naïfsCV > 1 000 c/mlPas de restriction de CD4

S48Analyse principale d’efficacité

S96

LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID

(n = 101)

LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD

(n =105)

RAPPEL

84

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…de l’IAS 2011

Résultats à 48 semaines de l’étude PROGRESS – XVIIIème CIS19 juillet 2008

6

Critère principal d'efficacité à la semaine 48 : Proportion des sujets répondeurs (TLOVR ITT de la FDA)

LPV/r + RAL est non inférieur à LPV/r + TDF/FTC à 48 semaines chez des patients naïfs d’ARV

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…de l’IAS 2011



Qaqish R, IAS 2011, Abs. TULBPE021

CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO) CV < 40 c/ml, ITT et Données Observées (DO)

0

20

60

100

40

80

0 12 24 36

%

48 60 72 84 96

Semaines

ITT-TLOVR : LPV/r + RAL = 66,3 %ITT-TLOVR : LPV/r + TDF/FTC = 68,6 %

DO : LPV/r + RAL = 88,9 %DO : LPV/r + TDF/FTC = 85,2 %

p = 0,77

p = 0,5

85

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…de l’IAS 2011


2- Patients prétraités en succès virologique2- Patients prétraités en succès virologique

90

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…de l’IAS 2011

Essai ARIES : comparaison ATV versus ATV/r en association à ABC/3TC après contrôle virologique initial par ABC/3TC + ATV/r

Résultats à S144 (1)



• Analyse de la phase de maintenance après phase d’induction de 36 semaines

Squires K, IAS 2011, Abs. MOPE215

515 patients naïfsd’ARV

Pas de condition sur CD4

ATV/r 300/100 mg qdABC/3TC qd

ATV 400 mg qdABC/3TC qd

ATV/r 300/100 mg qdABC/3TC qd

S36 S144

n = 210

n = 209

Randomisation si CV < 50 c/ml

• Au-delà de S84 (48 semaines dans la phase de maintenance), le nombre de sujets participant à la phase d’extension (suivi à S144) est de 189/194 pour ATV et 180/185 pour ATV/r

• Maintien du succès virologique et réponse CD4 similaires dans les 2 groupes

ATV (n = 189) ATV/r (n = 180)

EI grade 2 à 4 13 % 23 %

dont hyperbilirubinémie 6 % 14 %

EI liés au traitement entre S36 et S144EI liés au traitement entre S36 et S144

96

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…de l’IAS 2011






% CV < 50 c/ml à S144, ITT% CV < 50 c/ml à S144, ITT

0

20

60

100

40

80

TLOVR

77

M/D = E Observé

7378

9294

80

ATVATV/r

%

97

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…de l’IAS 2011






Valeurs médianes des lipides, mg/dlValeurs médianes des lipides, mg/dl

0

40

120

200

80

160

0 36

Semaines

Cholestérol total

200 mg/dl

LDL-C

130 mg/dl

HDL-C

40 mg/dl

Triglycérides

150 mg/dl

152 153

186181 182 183

88 85

10499 98 98

37 3946 45

49 51

127123

163160

121

151

ATV, à partir de S36ATV/rSeuils NCEP

144 J0 36 144 0 36 144 0 36 144

Rappel : de J0 à S36, tous les patients reçoivent ABC/3TC + ATV/r

98

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…de l’IAS 2011

Essai MONET : monothérapie DRV/r qd vs DRV/r qd + 2 INTI chez des patients en succès virologique



Résultats à S144 (1) • Critères d’inclusion

– Sous 2 INTI + (INNTI ou IP/r) (facteur de stratification), naïf de DRV– CV < 50 c/ml > 6 mois et pas d’antécédent d’échec virologique

(1) Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216 ; (2) Arribas J, AIDS 2010; 24:223-30

256 patients

DRV/r 800/100 mg qd+ 2 INTI (optimisés à J0)

(n = 129)

DRV/r 800/100 mg qd(n = 127)

J-30 J0 S48 S144

Randomisation1:1

• Rappel (2) : à S48 (TLOVR, switch = échec), DRV/r en monothérapie est non inférieur à DRV/r + 2 INTI (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : - 10,1 % en per protocole ; - 9,9 % en ITT)– Echec si 2 CV consécutives > 50 c/ml, arrêt DRV/r ou INTI

(NB : switch INTI autorisés)

99

lemeilleur

…de l’IAS 2011





CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR)CV < 50 c/ml à S144 (ITT-TLOVR)

• Survenue de 2 CV consécutives > 50 c/ml :

– 21 sous DRV/r mono– 13 sous DRV/r + 2 INTI– 18/21 et 10/13 ont pu obtenir

CV < 50 c/ml à S144

• Co-infection VHC était significativement associée à la survenue d’une virémie transitoire en cours d’étude (p < 0,05)

• Emergence de résistance : 1 dans chaque bras, avant S24

0

25

50

100

7575 %

84 %

DRV/r + 2 INTI

%

83,5 %

DRV/r mono

DRV/r + 2 INTI

DRV/r mono

69 %

Switch* = échec Switch* inclus

- 16,9 % - 8,7 %

Borne inférieure IC 95 % de la

Non-infériorité de DRV/r mono uniquementdans l’analyse « switch-inclus »

Arribas JR, IAS 2011, Abs. MOPE216

* Changement de traitement

100

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification

par monothérapie par LPV/r (essai OK04)

Absence d’effet de la co-infection VHC sur la réponse virologique à 96 semaines après simplification

par monothérapie par LPV/r (essai OK04)

Pulido F, IAS 2011, Abs. MOPE217

• Dans l’essai OK04, 205 patients sous LPV/r + 2 INTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois ont été randomisés pour arrêter ou non les INTI. A l’inclusion 47,5 % avaient une sérologie VHC+. L’effet potentiel d’une co-infection VHC sur le maintien d’une CV < 50 c/ml a été recherché

• Deux analyses selon la prise en compte des données manquantes ou des modifications de traitement– en les considérant comme échecs (analyse M/C = E) – en les censurant (analyse échec virologique = EV)

• Conclusions ‒ Dans l’essai OK04, en monothérapie LPV/r, les patients VHC+ n’ont pas plus d’échecs

virologiques que les patients VHC-‒ Quand les échecs liés à des données manquantes ou des changements de traitements sont

intégrés, il y a une tendance non significative à plus d’échecs chez les patients VHC+, que ce soit en tri ou en monothérapie

LPV/r + 2 INTI (n = 98)LPV/r monothérapie (n = 100)

70,5

90,982,1 83,9

0

20

40

60

80

100

Analyse M/C = E Analyse EV

VHC+ (n = 44)

VHC- (n = 56)

p = 0,23p = 0,38

74

9481,3

95,8

0

20

40

60

80

100

Analyse M/C = E Analyse EV

VHC+ (n = 50)

VHC- (n = 48)

p = 0,47p = 1

Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC Taux de réponse (CV < 50 c/ml) dans chaque bras selon le type d’analyse et le statut VHC

101

lemeilleur

…de l’IAS 2011


3- Patients prétraités en échec virologique

3- Patients prétraités en échec virologique

104

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Maraviroc qd avec IP/r : analyse post-hoc des essais MOTIVATE (1)


Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

• Analyse centrée sur les patients pré-traités des essais MOTIVATE ayant à l’inclusion un tropisme R5 par test Trofile optimisé et ayant reçu un IP boosté (ATV/r, IDV/r, LPV/r ou SQV/r) avec MVC 150 mg qd ou bid

40

20

100

80

60

0

61,0

23,814,3

Placebo

MVC 150 mg qd

MVC 150 mg bid

39,038,5

60,4

CV < 100 000 c/ml

n/N= 64/105 58/96 10/42 30/78 30/77 6/42

CV ≥ 100 000 c/ml

% CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion% CV < 50 c/ml selon CV à l’inclusion

105

lemeilleur

…de l’IAS 2011



Taylor S, IAS 2011, Abs. MOPE168 ; TUAB0106

• Conclusion : associés à un IP/r, MVC 150 mg qd ou bid ont une efficacité comparable chez des patients pré-traités

% CV < 50 c/ml% CV < 50 c/ml

40

20

100

80

60

0

59,0 56,5

Tous IP/r actifs

n/N= 36/61 9/29

ATV/r actif LPV/r actif

31,0

58,365,0

23,1

63,355,3

33,3

35/62 14/24 3/1313/20 19/30 5/1521/38

Placebo

MVC 150 mg qd

MVC 150 mg bid

• Analyse dans le sous-groupe pour lequel l’IP utilisé était actif

106

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai 183-0145 : EVG versus RAL, en association avec IP/r et un 3ème agent chez des patients pré-traités




Molina JM, IAS 2011, Abs. WELBB05

702 patients VIH+pré-traités

EVG 150 ou 85* mg qd + IP/r + 3ème agent + placebo RAL bid(n = 351)

RAL 400 mg bid + IP/r + 3ème agent + placebo EVG qd(n = 351)

Randomisation 1:1Double aveugle

S48 S96

• Traitement associé à INI :‒ 2ème agent : IP/r pleinement actif (DRV dans 58 % des cas) ‒ 3ème agent : INTI, ETR, MVC, ENF

• Objectif principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml sur 48 sem. (analyse en ITT, TLOVR)

• Essai de non infériorité avec borne inférieure à 10 %

* Dose EVG dépend de IP/r associé

108

lemeilleur

…de l’IAS 2011






Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patientsCaractéristiques à l’inclusion et devenir des patients

EVG qd(n = 351)

RAL bid(n = 351)

Femmes, Non blancs 17 %, 40 % 19 %, 36 %

Médiane CV (log10 c/ml)

CV > 100 000 c/ml

4,35

26 %

4,42

26 %

Moyenne CD4/mm3

CD4 < 200/mm3

259

44 %

264

45 %

Mutations de résistance à l’inclusion (%)INTI / INNTI / IP primaires / 2 ou 3 classes

69 / 63 / 31 / 64 68 / 60 / 34 / 60

Patients en arrêt de l’INI à S48 24 % (n = 85) 24 % (n = 83)

Raison de l’arrêt (n)- Manque d’efficacité- Événements indésirables- Non observance- Perdus de vue- Retrait de consentement- Autres raisons

9

8

21

22

15

10

9

12

17

21

9

15

109

lemeilleur

…de l’IAS 2011






Résultats virologiques et immunologiques à S48Résultats virologiques et immunologiques à S48

EVG qd(n = 351)

RAL bid(n = 351)

Réponse virologique (CV < 50 c/ml)

- ITT, TLOVR (critère principal)

- Analyse per protocole

59 %

75 %

58 %

73 %

Différence (IC 95 %)

1,1 % (- 6,0 ; 8,2)*

1,4 % (- 5,9 ; 8,6)

Echecs virologiques

- Rebond

- CV < 50 c/ml non atteinte

- Switch des ARV associés

20 %

11 %

8 %

1 %

22 %

16 %

5 %

1 %

Gain moyen en CD4/mm3 138 147

*p = 0,001 pour non-infériorité

110

lemeilleur

…de l’IAS 2011






Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique

Développement de mutations de résistance chez les patients en échec virologique

EVG

(n = 61)

RAL

(n = 75)

Mutations de résistance pour INTI 7/59 (12 %) 10/75 (13 %)

Mutations de résistance pour IP 4/59 (7 %) 3/75 (4 %)

Mutations de résistance pour INI 16/60 (27 %) 15/72 (21 %)

T66I/A 7 (12 %) 0

E92Q 5 (8 %) 1 (1%)

T97A 3 (5 %) 3 (4 %)

Y143R/H/C 0 1 (1 %)

S147G 3 (5 %) 0

Q148R/H 3 (5 %) 4 (6 %)

N155H 3 (5 %) 9 (13 %)

111

lemeilleur

…de l’IAS 2011


II.4 - Nouvelles moléculesII.4 - Nouvelles molécules

112

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai de phase 2b A5271015 : lersivirine versus EFV, en association à TDF/FTC, pour le traitement

de 1ère ligne - Résultats à S48 (1)



Vernazza P, IAS 2011, Abs. TUAB0101

• Schéma essai

195 patients VIH+Naïfs d’ARV

CV > 1 000 c/mlCD4 > 200/mm3

LRV 500 mg qd + TDF/FTC

LRV 750 mg qd + TDF/FTC

Randomisation* 1:1:1Double aveugle

S48 S96

• Objectif principal : pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml à S48, ITT, NC/M=E

• Caractéristiques à l’inclusion : médiane CV = 4,7 log10 c/ml, médiane CD4 = 320/mm3

EFV 600 mg qd + TDF/FTC

* Randomisation stratifiée sur CV (> ou < 100 000 c/ml) et sur 2 régions géographiques

113

lemeilleur

…de l’IAS 2011


CV < 50 c/ml (ITT, NC = E)CV < 50 c/ml (ITT, NC = E)

Différence (%) IC 80 %LRV 500 mg qd - 9 - 18,1 ; 0,8LRV 750 mg qd - 8 - 17,0 ; 1,2

• Gain en CD4/mm3 à S48 : LRV 500 mg : 191 ; LRV 750 mg : 195 ; EFV : 188

Différences estimées LRV-EFV après ajustement sur CV et région géographique

54/63 (86 %)51/65 (79 %)51/65 (79 %)

0 2 4 8 16 24 32 40 48

0

20

40

60

80

100

Semaines

LRV 500 mgLRV 750 mgEFV 600 mg

%





114

lemeilleur

…de l’IAS 2011


Réponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E)selon la CV à l’inclusion et la région géographiqueRéponse virologique (CV < 50/ml, ITT, NC = E)selon la CV à l’inclusion et la région géographique

LRV 750 mgLRV 500 mg EFV 600 mg

45 44 41 20 21 22 47 43 39 18 22 24n =

8086 88

8184 87

75

62

82

7268

83

n =

CV < 100 000c/ml

Région ACV > 100 000c/ml

Région BEurope,

Amérique latine,Australie, Canada

Afrique du Sud

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100%





115

lemeilleur

…de l’IAS 2011


Analyse de la résistance sur 48 semainesAnalyse de la résistance sur 48 semaines

Sous-type Génotype à l’échec

FC CI50

LRV EFV FTC TFV

1 500 mg qd B M184M/I/V, K101E, V108I, H221H/Y 56 3,9 > MAX 0,62 500 mg qd B M184M/I/V, Y188Y/H, F227F/L, L234L/I 36 1,6 > MAX 0,53 500 mg qd B M184V, V90I, F227C 69 5,2 > MAX 0,64 500 mg qd C Pas de mutation 0,8 0,6 1,3 1,01 750 mg qd C M184V, V106M, F227L 114 11 > MAX 0,42 750 mg qd C Pas de mutation 0,5 0,5 1,2 0,83 750 mg qd B Pas de mutation 0,9 0,9 0,9 0,84 750 mg qd B Pas de mutation 3,6 2,3 0,8 1,15 750 mg qd C Pas de mutation 1,3 0,7 1,3 1,11 EFV B K103N 1,3 11 1,3 1,32 EFV B Pas de mutation 0,8 0,6 1,0 1,03 EFV C Pas de mutation 0,8 0,4 1,2 1,0





LRV 750 mgLRV 500 mg EFV 600 mg

116

lemeilleur

…de l’IAS 2011


Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV) Effets indésirables (avec différences entre bras LRV et bras EFV)

LRV 500 mg(n = 65)

LRV 750 mg (n = 65)

EFV 600 mg (n = 63)

Nausées 23 % 42 % 13 %

Céphalées 23 % 17 % 14 %

Rêves anormaux 8 % 8 % 19 %

Vertiges 8 % 6 % 21 %

Rash 5 % 2 % 11 %

Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48)

Effets sur les lipides sériques (moyenne des différences entre S0 et S48)

LRV 500 mg(n = 48)

LRV 750 mg (n = 51)

EFV 600 mg (n = 48)

LDL cholestérol (g/l) - 0,017 - 0,046 + 0,040

HDL cholestérol (g/l) + 0,028 + 0,012 + 0,093

Triglycérides (g/l) - 0,015 - 0,031 + 0,10





117

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai SPRING-1 : phase 2b de dolutégravir en 1ère ligneRésultats à S48 (1)


Van Lunzen J, IAS 2011, Abs. TUAB0102

• Essai ING112276 (Shionogi – ViiV Healthcare) avec recherche de dose pour dolutégravir (DTG)

205 patients VIH+ naïfs d’ARV

CV > 1 000 c/ml

CD4 ≥ 200/mm3

Stratification sur

• CV (> ou < 100 000 c/ml)

• 2 INTI (TDF/FTCou ABC/3TC)

EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd

DTG 50 mg qd+ 2 INTI qd



DTG 50 mg qd (dose sélectionnée)

+ 2 INTI qd

Randomisation 1:1:1:1Aveugle partiel (dose DTG)

S16 S48

• Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S16 (ITT, TLOVR)• Analyse intermédiaire programmée à S48 (ITT, TLVOR)• Analyse supplémentaire (post-hoc) avec CV ultrasensible (limite de détection

2 c/ml) à S16, S24 et S48

S96

EFV 600 mg qd+ 2 INTI qd

118

lemeilleur

…de l’IAS 2011




Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48Caractéristiques des patients à l’inclusion et devenir à S48

DTG10 mg

(n = 53)

DTG25 mg

(n = 51)

DTG50 mg

(n = 51)

EFV600 mg(n = 50)

Total

(n = 205)

CV moyenne, log10 c/ml 4,42 4,38 4,58 4,46 4,46

CV > 100 000 c/ml, % 21 20 24 22 21

CD4/mm3, moyenne 309 333 327 327 324

TDF/FTC / ABC/3TC, % 68/32 67/33 67/33 68/32 67/33

Non répondeurs- Echec virologique- Arrêt ou changement ARV

4 (8 %)1 (2 %)

3 (6 %)3 (6 %)

3 (6 %)2 (4 %)

4 (8 %)5* (10 %)

* Dont 4 arrêts pour événements indésirables (rêves anormaux, tentative de suicide, intolérance EFV, hypersensibilité EFV)

119

lemeilleur

…de l’IAS 2011




CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR)CV < 50 c/ml (ITT, TLOVR)

• Aucune mutation sur l’intégrase détectée pour les 3 patients des bras DTG (2 %) en échec virologique (CV > 400 c/ml)

0

20

80

40

60

100

J0 S2 S4 S8 S16 S24 S32 S40 S48

DTG 10 mg

DTG 25 mg EFV 600 mg

DTG 50 mg

91 %90 %88 %82 %

%

120

lemeilleur

…de l’IAS 2011




Pourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mgPourcentage de CV < 50 c/ml et < 2 c/ml dans les bras ETG 50 mg et EFV 600 mg

• Abbott RealTime HIV-1 Assay (limite de détection 40 c/ml) et test modifié BioMerieux EasyQ HIV-1 Superlow Assay (limite de détection 2 c/ml)

100

80

60

40

20

0

0 605040302010

Semaines

DTG 50 mg CV < 50 c/ml

EFV 600 mg CV < 50 c/ml

DTG 50 mg CV < 2 c/ml

EFV 600 mg CV < 2 c/ml

%

121

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Tolérance de DTG dans les essais de phase 2b (1)


• Données à S48 de l’essai SPRING-1 (DTG 10 mg, 25 mg ou 50 mg qd vs EFV 600 mg qd) chez des patients naïfs et à S24 de l’essai VIKING (DTG 50 mg qd) chez des patients avec résistance au RAL

Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

SPRING-1DTG (n = 155)

VIKINGDTG (n = 27)

TotalDTG (n = 182)

SPRING-1EFV (n = 50)

Tous EI 66 (43 %) 6 (22 %) 72 (40 %) 29 (58 %)

Nausées 19 (12 %) 1 (4 %) 20 (11 %) 3 (6 %)

Diarrhée 12 (8 %) 2 (7 %) 14 (8 %) 3 (6 %)

Céphalées 10 (6 %) 0 10 (5 %) 1 (2 %)

Fatigue 5 (3 %) 1 (4 %) 6 (3 %) 4 (8 %)

Etourdissement 5 (3 %) 0 5 (3 %) 9 (18 %)

Insomnie 3 (2 %) 1 (4 %) 4 (2 %) 4 (8 %)

Vertiges 4 (3 %) 0 4 (2 %) 2 (4 %)

Rash 2 (1 %) 0 2 (1%) 4 (8 %)

Evénements indésirables liés au traitementEvénements indésirables liés au traitement

Arrêt pour EI : SPRING-1, 2 sujets sous DTG (dyspepsie, Burkitt), 4 sous EFV (cauchemars,tentative de suicide, intolérance, hypersensibilité) ; VIKING, 2 sujets (tumeur cérébrale, aplasie fébrile)

DTG = Dolutégravir

122

lemeilleur

…de l’IAS 2011



Min S, IAS 2011, Abs. TUPE238

SPRING-1DTG (n = 155)

VIKINGDTG (n = 27)

TotalDTG (n = 182)

SPRING-1EFV (n = 50)

ALAT 0 0 0 0

ASAT 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 0

Bilirubine totale

0 0 0 0

Créatinine 0 0 0 0

Lipase 4 (3 %) 2 (7 %) 6 (3 %) 2 (4 %)

CPK 7 (5 %) 0 7 (4 %) 0

• Sous DTG, élévation modérée de la créatinine (6,4 à 11,9 mol/l) à S1, stable jusqu’à S20 puis retour vers la normale à S48

• Le mécanisme évoqué est une inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur OCT2

Evénements indésirables biologiques de grade 3-4Evénements indésirables biologiques de grade 3-4

123

lemeilleur

…de l’IAS 2011

• BMS-663068 est une prodrogue par VO du BMS-626529, nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4

• Etude AI438004 de phase 1, de progression de doses, en double aveugle, contre placebo

• Evaluation PK à J10 des formes à libération immédiate (IR) et prolongée (ER) + RTV

• Résultats (médiane) :‒ Tmax = 1,5-2h (IR) à 4-5h (ER)‒ T1/2 terminale = 3,2-4,5h (IR)

et 7-14h (ER) (+ RTV)‒ Etat d’équilibre atteint en 2-3

joursNettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

Profils PK plasmatiques à J10 du BMS-626529 (étude AI438004)


Temps (h)

CH3

N

NN

N N

O

O

OH

OH

P

OMeO

O

N

N

O

Ph

CH3

N

NN

N NH

OMeO

O

N

N

O

Ph

BMS-663068 BMS-626529

100 mg IR

200 mg IR

600 mg ER + RTV

1200 mg ER

1200 mg ER + RTV

10

1

100

1 000

10 000

0 40 4832168 24

PK du BMS-663068, nouvel inhibiteur d’attachement (1)


136

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Comparaison des traitements + RTV(moyennes géométriques) (MG) (CV %)

1 200 mg BMS-663068 ER*(n = 6)

1 200 mg BMS-663068 ER* + RTV (n = 6)

Rapport MG (IC 90 %)Référence = sans RTV

Cmax (ng/ml) 4 548 (25 %) 7 461 (34 %) 1,6 (1,1 – 2,4)

Cmin (ng/ml) 338 (29 %) 1 399 (73 %) 4,1 (1,9 – 8,9)

ASC (ng.h/ml) 23 785 (26 %) 50 229 (40 %) 2,1 (1.3 - 3.3)

• Evaluation PK à J10 de la forme à libération prolongée (ER) + RTV



• Conclusion : bénéfice supplémentaire du boost par RTV en termes d’exposition plasmatique de BMS-626529 sur la forme à libération prolongée

*ER : forme à libération prolongée



137

Temps (h)

1 200 mg ER*1 200 mg ER* + RTV

100

1 000

10 000

0 8 16 24

Nettles R, 12th IWCPHT 2011, Abs. O04

le meilleur …de lias 2011 nancy le 11 octobre 2011 s bevilacqua, v brodard, h marty, t may, n...

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