Le problematiche oculistiche,

come intervenire

Paola Michieletto

IRCCS “Eugenio Medea”

Polo di Conegliano e Pieve di Soligo (TV)

OR.S.A. Organizzazione Sindrome di Angelman

XV Congresso Nazionale. Trevi (PG), 8-10 ottobre 2010

Caratteristiche cliniche dell’AS

• Determinate dallo

Scientific Advisory Committee of the US

Angelman syndrome Foundation

Williams et al.

Angelman syndrome 2005: updated consensus

for diagnostic criteria.

Am J Med Genet A 2006; 140: 413-8.

Clinical features of AS

A. Consistent features (100%)

• Developmental delay, functionally severe.

• Movement or balance disorder, usually ataxia of gait, and/or

tremulous movement of the limbs. Movement disorder can

be mild. May not seem as frank ataxia but can be forward

lurching, unsteadiness, clumsiness, or quick, jerky motions.

• Behavioural uniqueness: any combination of frequent

laughter/smiling; apparent happy demeanor; easily excitable

personality, often with uplifted hand-flapping movements, or

waving movements; hypermotoric behaviour.

• Speech impairment, none or minimal use of words; receptive

and non-verbal communication skills higher than verbal ones.

Clinical features of AS

B. Frequent features (more than 80%)

• Delayed, disproportionate growth in head circumference,

usually resulting in microcephaly (< _2 SD of normal OFC) by

age 2 years. Microcephaly is more pronounced in those with

15q11.2-q13 deletions.

• Seizures, onset usually < 3 years of age. Seizure severity

usually decreased with age but the seizure disorder lasts

throughout adulthood.

• Abnormal EEG, with a characteristic pattern of large

amplitude slow-spike waves. The EEG abnormalities can occur

in the first 2 years of life and can precede clinical features, and

are often not correlated to clinical seizure events.

Clinical features of AS

C. Associated features (20-80%)

• Flat occiput

• Occipital groove

• Protruding tongue

• Tongue thrusting, suck/swallowing

disorders

• Feeding problems and/or truncal

hypotonia during infancy

• Prognathia

• Wide mouth, wide-spaced teeth

• Frequent drooling

• Excessive chewing/mouthing

behaviours

• Strabismus

• Hypopigmented skin, light hair

and eye colour compared to

family, seen only in deletion

cases.

• Hyperactive lower extremity deep

tendon reflexes

• Uplifted, flexed arm position

especially during ambulation

• Wide-based gait with pronated or

valgus-positioned ankles

• Increased sensitivity to heat

• Abnormal sleep-wake cycles and

diminished need for sleep

• Attraction to/fascination with water;

fascination with crinkly items such as

certain papers and plastics

• Abnormal food-related behaviours

• Obesity (in the older child)

• Scoliosis

• Constipation

Genetica della Sindrome di Angelman

• Nell’87% dei casi con diagnosi clinica di Sindrome di Angelman si

è in grado di identificare una mancata espressione del gene

UBE3A dovuta a:

1. nel 70% dei casi a microdelezione del locus 15q11-q13 ereditato

dalla madre (la medesima alterazione ereditata dal padre porta

alla Sindrome di Prader -Willi). Altri geni possono essere coinvolti

nella delezione: ad esempio il gene ATP10C causa obesità, il

gene P ipopigmentazione.

2. nel 10% dei casi a mutazioni del gene UBE3A .

3. nel 3% dei casi a disomia uniparentale (entrambe le copie del

cromosoma 15 sono ereditate dal padre).

4. nel 3% dei casi a mutazioni o delezioni del centro di imprinting.

5. nel 13 % dei casi non è possibile fare una diagnosi genetica.

Genetica dell’albinismo oculocutaneo

• OCA1: gene TYR tyrosinase, chromosome locus

11q14-q21 (40% dei casi)

• OCA2: gene P, chromosome locus 15q11.2-q12 (50%

dei casi). La forma più comune di albinismo

oculocutaneo (OCA), tirosinasi positivo. Autosomico

recessivo. Quadro clinico di minor gravità rispetto

all’OCA1; pigmentazione che aumenta con l’età.

• Altre 13 cause genetiche rare, nessuna sul

cromosoma 15, tra cui il locus Xp22.3 responsabile

dell’albinismo oculare, X-linked.

Genetica dell’albinismo nella

Sindrome di Angelman

• Nella Sindrome di Angelman, per avere

l’albinismo oculocutaneo OCA2, essendo una

malattia autosomica recessiva, oltre alla

delezione nel locus 15q11.2-q13 è necessaria

una mutazione del gene P dell’altro cromosoma,

trasmessa da un genitore portatore.

• Sono stati descritti alcuni casi in letteratura, non

ne abbiamo riscontrati nella nostra casistica.

Caratteristiche oculari dell’albinismo• Ridotta acuità visiva (DVM [delayed visual maturation], errori

refrattivi, abbagliamento, nistagmo)

• Nistagmo (inizia dopo parecchie settimane dalla nascita, con forma

pendolare di grande ampiezza; talvolta con oscillazione del capo che risolve

dopo alcuni anni)

• Transilluminazione dell’iride

• Ipoplasia maculare (assenza della fossetta foveolare, ridotta

pigmentazione foveale, ridotte luteina e zeaxantina maculari, talora vasi

retinici che attraversano la macula)

• Chiasma ottico anomalo (la maggior parte delle fibre incrociano nel

chiasma)

• Ipopigmentazione del fundus di grado variabile (con ERG

molto ampio e di latenze ridotte)

• Strabismo (sia esotropia, più spesso, che exotropia)

Albinismo

Transilluminazione dell’iride Ipoplasia maculare, ipopigmentazione del fundus

Normale pigmentazione del fundus

Regione maculare normale

Chiasma ottico anomalo

(in tutte le forme di albinismo)

Incrociamento delle fibre temporali

Nistagmo

• NIS: infantile nystagmus syndrome (CN): corrispondente alle forme motorie o sensoriali del nistagmo congenito.

• FMNS: fusion maldevelopment nystagmus syndrome (LMLN)

• Nystagmus blockage syndrome (NBS)

• Spasmus nutans syndrome (SNS)

• Secondario a perdita visiva (acquisito)

• Altre forme (congenite o acquisite): seesaw (anche congenito o da perdita visiva); periodic alternating (anche congenito, può presentarsi nell’albinismo, o da perdita visiva): periodi di nistagmo a scosse in una direzione seguiti da intervalli di quiete seguiti da periodi di nistagmo a scosse nell’altra direzione (osservazione per almeno 3 minuti).

INS: caratteristiche cliniche

• Presente dall’infanzia

• Di solito coniugato, orizzontale; componenti torsionali o verticali

minori; uniplanare

• Forme d’onda pendolare o a velocità crescente, interrotte da

periodi di foveazione (<100 ms) durante i quali gli occhi appaiono

fermi e fissi sull’oggetto di interesse

• Soppresso in convergenza o alla chiusura degli occhi (al buio)

• Accentuato dall’attenzione visiva o dall’eccitazione

• Spesso minimo con occhi in una particolare posizione orbitaria

(null zone), PAC

• Accompagnato da oscillazioni del capo, talvolta da nistagmo

latente

INS: nistagmo congenito

Con visione normale o associato a patologia bilaterale della via visiva anteriore, può anche scomparire o ridursi dopo intervento precoce bilaterale di cataratta congenita; può presentare talvolta oscillopsia, dipende dalla foveazione.

•Reversed optokinetic nystagmus (OKN) and inverted pursuit: With an OKN drum, quick phases beat in the same direction as the drum rotation. Velocity signals may be processed incorrectly with an inversion of sign, leading to wrongly directed smooth pursuit commands.

Null zone

PAC

Ipopigmentazione e Sindrome di

Angelman

• Le caratteristiche cliniche dei soggetti

ipopigmentati segnalati in letteratura e

riscontrate nella nostra casistica sono quelle

dell’albinismo? NO. Non c’è l’ipoplasia

maculare, il nistagmo è raramente presente e

non ha le caratteristiche descritte, lo

strabismo è quasi sempre un’exotropia.

• Quindi nella sindrome di Angelman esiste

un’ipopigmentazione oculocutanea (e non

albinismo): è legata alla delezione del gene P ?

Genetica dell’ipopigmentazione• I genitori portatori di mutazione del gene P hanno

normale attività tirosinasica e pigmentazione.

• Sia nella Sindrome di Angelman che nella Prader-Willi

l’ipopigmentazione della pelle, capelli ed occhi

avviene in presenza di una delezione del gene P. Ma

in questi casi l’attività tirosinasica è ridotta !

• Deve esistere almeno un altro gene responsabile

dell’ipopigmentazione all’interno del locus deleto,

con azione sulla tirosinasi.

• Sia in letteratura che nella nostra casistica esistono

casi di ipopigmentazione non solo in casi di delezione

ma anche nelle altre classi genetiche.

Nostra casistica:26 delezioni, 3 mutazioni e 5 disomie.

• Nel 32% dei casi vi è ipopigmentazione completa:

iride, coroide, capelli e cute. Presente in tutte le

classi genetiche.

• Nel 9% dei casi ipopigmentazione solo coroideale,

presente in tutte le classi genetiche.

• 12% dei casi ipopigmentazione solo dell’iride, solo

nel gruppo della delezione.

• Ipopigmentazione nel 53% dei casi: 54% delle

delezioni, 40% delle disomie e 66% delle mutazioni.

• Nessun caso che corrisponda alle caratteristiche

cliniche dell’albinismo oculocutaneo.

Sindrome di Angelman: Ipopigmentazione

• L’ipopigmentazione a livello oculare è di vario livello,

può determinare (diversamente dall’albinismo) solo la

fotofobia, con deficit visivo legato anche ai difetti

refrattivi.

• Presenza di nistagmo o strabismo non legata

all’ipopigmentazione.

Ipopigmentazione ed albinismo:

trattamento

• Fotofobia e abbagliamento:

Lenti con filtri ambrati con uno spettro di trasmissione del

17% a livello dei 560nm, per diminuire la fotofobia e

migliorare la qualità della visione, lenti a contatto per aniridia.

• Difetti refrattivi:

Correzione precoce dei difetti refrattivi più ambliopigeni;

correzione ottica dello strabismo.

• Nistagmo:

Correzione della posizione anomala del capo tramite

intervento chirurgico (Kestenbaum)

• Strabismo: eventuale correzione chirurgica.

Filtri spettrali

Spettro per pazienti albini

Sindrome di Angelman: Ametropie

(vizi di refrazione o difetti di vista)

• Miopia

• Ipermetropia

• Astigmatismo

Emmetropia, ipermetropia, miopia

Miopia• MIOPIA: Il fuoco delle immagini all’infinito è davanti alla

retina. E’ l’ametropia meno ambliopigena poiché permette sempre la visione per vicino.

• Comportamento di un bambino miope:

• è costretto ad avvicinarsi per vedere bene, tanto più quanto più è elevata la miopia;

• maggior interesse per le attività da vicino (disegno) che per quelle all’aria aperta.

• Classificazione della miopia:

• Semplice: fino a 3 diottrie; senza alterazioni retiniche;

• Moderata: fino a 10 diottrie; talvolta con alterazioni retiniche;

• Degenerativa: oltre le 10 diottrie; importanti alterazioni retiniche.

Ipermetropia• IPERMETROPIA: Il fuoco delle immagini all’infinito è dietro alla

retina. Il potere accomodativo del cristallino permette il compenso dell’ipermetropia, la cui entità è valutabile solo in cicloplegia.

• Comportamento di un bambino ipermetrope:

Ipermetropie da 2 a 6 D: intervento continuo dell’accomodazione con sintomatologia astenopeica: bruciore, stanchezza visiva, dolore retrobulbare, cefalea dopo applicazione, iperemia congiuntivale, ammiccamenti frequenti, blefarite. Il bambino preferisce attività all’aria aperta, svogliato nei compiti.

• Ipermetropie elevate (>6 D): visione sempre sfocata con possibile insorgenza di ambliopia anche bilaterale.

• Correggere con occhiale se necessario dalle 2 alle 6 D, sempre sopra le 6 D.

Astigmatismo• ASTIGMATISMO: la genesi dell’astigmatismo risiede in una

anomala conformazione delle cornea (cornea astigmatica o torica). Ogni punto oggetto sarà rappresentato a livello retinico da un segmento di lunghezza proporzionale all’entità dell’astigmatismo. Tutti gli astigmatismi si modificano poco nel tempo.

• Comportamento di un bambino astigmatico:

• Astigmatismi fino a 2 diottrie fanno stringere le palpebre per vedere più nitido (come la miopia), a volte scatenano blefariti o cefalee.

• Astigmatismi elevati fanno avvicinare il bambino agli oggetti per vederli più grandi, spesso assumendo posizioni viziate.

• Astigmatismi composti dipendono anche dal difetto refrattivo sferico.

Astigmatismo corneale

Astigmatismo

Astigmatismo misto

Astigmatismo

• Difetto più ambliopigeno

• Correggere totalmente il difetto

• Si corregge con occhiale

Anisometropia

• differenza del potere refrattivo dei due occhi.

• lieve: fino a 3 D;

• moderata: fino a 7 D;

• forte: >7 D.

• determina aniseiconia

• L’anisometropia è la causa più frequente di

ambliopia funzionale monolaterale. Viene

preferito per la visione nitida l’occhio meno

ametrope.

Difetti refrattivi: nostra casistica• Ametropie (≥1 D in cicloplegia) nel 97% dei casi (44%

ametropie elevate):

– 9% miopia elevata; presente solo nel gruppo

delezione; ma un caso di miopia iniziale nel gruppo

mutazione.

– 79% ipermetropia, elevata (≥3 D) nel 21% dei casi;

presente in tutte le classi genetiche e in tutti i casi

dei gruppi mutazione e UPD.

– 94% astigmatismo, elevato (≥2.5 D) nel 38% dei

casi; presente in tutte le classi genetiche. Nessun

caso di cheratocono.

– 6% anisometropia, solo nella classe delezione.

Difetti refrattivi: nostra casistica

• I nostri risultati differiscono notevolmente da quelli

riportati dalla letteratura : i vari autori riportano

infatti una frequenza < al 30 % di difetti refrattivi con

una prevalenza di ipermetropia.

• Viene riportata solo sporadicamente una refrazione

miopica non elevata.

• Le ametropie non sono elencate tra le caratteristiche

cliniche della Sindrome di Angelman, neanche tra le

caratteristiche associate (20-80%) [Williams et al.,

2006]

Difetti refrattivi: terapia

• Valutazione esatta dell’ametropia in cicloplegia;

valutazione delle condizioni del paziente e

dell’aggancio visivo.

• Correzione delle ametropie elevate, tramite occhiale,

soprattutto dell’astigmatismo.

• La correzione dipende dal tipo di difetto visivo

(astigmatismo misto) e dalla distanza della

stimolazione visiva utilizzata nel percorso

riabilitativo.

• Prescrizione personalizzata in caso di strabismo

associato.

Sindrome di Angelman: strabismo

Esotropia dell’occhio destro Exotropia dell’occhio destro

Strabismo

Esotropia alternante

Ipotropia dell’occhio destro

Alterazioni della motilità oculare:

nostra casistica

• 76% dei casi presenta strabismo manifesto o

intermittente:

– 9% dei casi esotropia manifesta

– 3% dei casi esotropia intermittente

– 45% dei casi exotropia manifesta

– 15% dei casi exotropia intermittente

– 12% dei casi strabismo verticale, in 3 casi associato

ad exotropia .

• 9% nistagmo.

Alterazioni della motilità oculare:

nostra casistica

• I nostri dati anche si discostano da quanto riportato

dalla letteratura dove lo strabismo manifesto viene

riportato in una frequenza globale del 27-44%

(exotropia + esotropia), contro il 76% della nostra

casistica così distribuita: 80% nella delezione, 40%

nella disomia, 100% del gruppo delle mutazioni.

• Nella nostra casistica emerge che l’exotropia

(manifesta o intermittente) è la forma più frequente

di strabismo.

Alterazioni della motilità oculare:

terapia

• Prescrizione ottica: totale nelle esotropie,

personalizzata nelle exotropie.

• Terapia chirurgica: più precoce nelle esotropie

(per incrementare il campo visivo).

• Terapia chirurgica del nistagmo in presenza di

una posizione di blocco.

Sindrome di Angelman.

Come intervenire ?

1. Valutazione capacità visive, campo visivo, miglior

distanza di stimolazione, presenza di nistagmo e di

PAC.

2. Prescrizione di lenti, solo in caso di ametropie

elevate, per la distanza di stimolazione. Valutarne la

necessità nei casi di astigmatismo misto.

3. Correzione dello strabismo tramite prescrizione

ottica; se necessario con chirurgia precoce in caso di

esotropia (per aumentare l’ampiezza del campo

visivo), più tardiva nelle exotropie. Eventuale

chirurgia del nistagmo in tutte le forme di torcicollo

da blocco.

Conclusione• E’ noto che la severità delle disabilità intellettuali è in

relazione alle patologie oculari e ai difetti refrattivi

presenti nelle patologie genetiche sindromiche (ad

esempio Sindrome di Down). Le disabilità dipendono

anche dal difetto visivo.

• Perciò una valutazione oculistica accurata ed un

precoce trattamento clinico e/o chirurgico delle

alterazioni oculari sono necessari anche nella AS.

• La riabilitazione visiva deve essere precocemente

integrata nel programma riabilitativo per migliorare

l’interazione verbale e l’adattamento sociale e per

avere effetti positivi sui problemi attentivi e cognitivi.

Valutazione oculare: nostra casistica

• L’oculista pediatrico esperto, in grado di interagire con

pazienti di tale complessità, deve perciò essere coinvolto

sempre nel team diagnostico al fine di evidenziare le

alterazioni oculari ed instaurare, dove necessario,

precocemente il trattamento come parte del piano

riabilitativo globale.

• Non è escluso infatti che le differenze riscontrate tra la nostra

casistica ed i dati di letteratura siano dovute ad una

valutazione oculistica troppo superficiale.

• Proponiamo di inserire i difetti refrattivi elevati (44%) tra le

caratteristiche cliniche associate della SA (20-80%), assieme

all’ipopigmentazione (53%, che non è presente solo nelle

delezioni) ed allo strabismo (76%).

Grazie

OR.S.A. Organizzazione Sindrome di Angelman

XV Congresso Nazionale. Trevi (PG), 8-10 ottobre 2010