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Leipziger Forschungszentrum für

Zivilisationserkrankungen

Diese Publikation wurde gefördert durch LIFE – Leipziger Forschungszentrum für Zivilisationserkrankungen. LIFE wird finanziert aus Mitteln der Europäischen Union durch den Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) und aus Mitteln des Freistaates Sachsen im Rahmen der Landesexzellenzinitiative.

Leipziger

Forschungszentrum

für Zivilisationserkrankungen

Probandenforschung an einer Medizinischen Fakultät

Prof. Dr. Joachim Thiery




UNIVERSITÄTSMEDIZIN LEIPZIG

Mental

Health




Laufende Großprojekte der Universitätsmedizin Schwerpunkt: Zivilisationserkrankungen

LIFE Zivilisationserkrankungen (EFRE/FS Sachsen),IFB Adipositaserkrankungen (BMBF),KFO 152 Adipositas und Gefäße, FG Purinerge ZNS Rezeptoren, TR SFB 67 Gewebeersatz, ICCAS Computerassoziierte Chirurgie (BMBF), EU Suizidprävention (EU),ZKS Klinische Studien (BMBF),PET/MRT (DFG),SFB Obesity Mechanisms(Begutachtung 5/2012)




F.G. W.C.

39 Jahre † (Herzinfarkt) 91 Jahre † „no sports“

Gene, Umwelt, Lebensstil?

Welche Faktoren bedingen die Variabilität von Krankheitsempfindlichkeit und Resistenz?




Motivation für LIFE:Herausforderung „Zivilisationserkrankungen“

Umwelt- und lebensstilassoziierte Zivilisationskrankheiten führen mit über 60% die Krankheits- und Todesursachenstatistiken in unserer Bevölkerung an

Allergie Adipositas Pankreatitis Atherosklerose Depression/ Krebs Demenz




Sächsische Landesexzellenzinitiative 2009-2013

s

Allergie Adiposit as Pankreatitis Athe rosklerose Depression/Demenz Krebs

Förderung: 38 Mio € (2009-2014); EU/Freistaat SachsenZiel: Neue diagnostische und therapeutische Zielmoleküle für ZivilisationskrankheitenSprecher: Prof. Joachim Thiery (Labormedizin), Prof. Markus Löffler (Epidemiolsogie/Informatik)Ort: Universität Leipzig/Universitätsklinikum Leipzig




Hauptfragestellungen

• Marker und Funktion für Krankheitssuszeptibilität • frühe Krankheitsentwicklung• Krankheitsheterogenität • Abhängigkeit von Lebensstilen• Aufklärung und Herkunft von Mechanismen

Umsetzung: Querschnittliche Vergleiche zwischen Gruppen Longitudinale Verfolgung von Kohorten Biobanking, Laboranalytik, Bildgebung, Bioinformatik Funktionelle Genetik Evolutionsgsenetik




LIFE im Überblick(A) LIFE-HEALTH (Leipziger Bevölkerungsstichprobe)(A1) ADULT: Erwachsene, geschlechts- und altersstratifiziert (40-80 Jahre) n=10.000 Probanden(A2) CHILD: Kinder und Jugendliche, geschlechts- und altersstratifiziert (0-18 Jahre)

n= 5.000 Probanden und n=1000 Schwangere/NeugeboreneLebensstil- und Umwelterfassung, umfassende Phänotypisierung (Klinik, Bildgebung, Labor)

(B) LIFE-DISEASE, Patientenstichproben

(B1) Juvenile Adipositas

(B2) Diabetes und Adipositas

(B3) Arteriosklerose Herzinfarkt

(B6) Chronische Pankreatitis

(B4B) Depression ADULT

(B5) Demenz (B7) Kopf-Hals Tumoren

(C) LIFE-ANALYSIS , Labor- und Datenanal yse, Zentrale Daten- und Probenbank(C1) Gehirn Kernspin-

tomographie

(C5) Datenbank Biometrie,

Bioinformatik

(C4) Genom-, Transkriptom-,

epigenetische Analytik

(C3) Zentrale Biobank

(C2) Klinisches Labor, Metablom-

und Proteomanalytik

NWG C7 Genetische Statistik und

Systembiologie

NWG C6 TranscriptomeBioinformatics

Professur Klinische Chemie und Funktionelle Genetik

Professur Genetische Statistik & Epidemiologie

(D) LIFE- FUNCTION, 15 Einzelprojekte zu Strukturaufklärungen, Mechanismen, Produkt-/Verfahrensentwicklungen und Modellsystemen für die LIFE-Zielerkrankungen. LIFE-TRANSFER , Medizinische und wirtschaftliche Anwendung, Technologietransfer zur Weiterentwicklung von Produkten, Verfahren und Dienstleistungen

NWG D17 AllergienNWG D16 Molekulare

Lipidgenetik

(B4A) Depression CHILD

Professoren und Nachwuchsgruppen




9

LIFE-Arbeitsgruppen im „Medizinischen Viertel“

UFZ




Studienambulanzen im Roten Haus




Personen

LIFE-Mitarbeiter: 130 davon

Wissenschaftler: 35Doktoranden: 32 (mit ESF)

Gremien:Vorstand: 5Programmkommission: 29Wiss. LIFE-Mitglieder: 140




KohortenprogrammErwachsene




LIFE-Kohorten im Überblick

ADULT-HEALTH10.000

Probanden

KrankenhausDisease

RISIKO-Probanden

ADULT-Depression

3.000, 65-80 Jahre

ADULT-Demenz3.000, 65-80 Jahre

CHILD-HEALTH6.000 Probanden

davon 1.000 Neugeborene

CHILD-Depression800 Erkrankte

400 Probanden

LIFE-HEART8.000 Erkrankte

davon 4000 KHK und 4000 Herzinfarkt

KOPF-HALS-TUMOREN700 Erkrankte

Kardiologie, Herzzentrum

Kinder und Jugend-Psychiatrie

IFB-Ambulanz

HNO-Klinik

ADULT-Adipositas1.000, 18-80 Jahre

Bevölkerung

Ambulanz der Kinderklinik

CHILD-Adipositas1.000 Erkrankte 500 Probanden

16.000 Probanden 10.500 Erkrankte




Leipziger Bevölkerungsstudie für Erwachsene HEALTH ADULT - ÜbersichtHealth Disease

10.000

10.000 Probanden

Studienprotokoll ausgearbeitet Ethikvotum erfolgt

Pilotierung erfolgt

Rekrutierung seit 8/2011




Anthropometrie 3D-Körpervermessung




Karotisultraschall

Blutdruck / Knöchel-Arm Index

Elektrokardiogramm

Echokardiographie

Kardiovaskuläre Phänotypisierung

Mit Schuler, Gielen, Teupser, ThieryHagendorff




Augenuntersuchungen

Fundusfotographie

Optische Köhärenztomographie

N.opticus Macula




Stimmleistung und Stimmqualität

Mit Prof Fuchs, HNO




Gehirn MRTzur strukturellen und funktionellen Analyse von Demenz

Strukturelles MRT Diffusion tensor imaging

Mit Prof. Villringer, MPI-CNS




EEG UntersuchungenVigilanzregulation und Manie/Depressivität

EEG Mapping

Mit Prof Hegerl, PD Schönknecht, Dr Sander




Molekulare PET-Funktionsdiagnostik mit Nikotin-Rezeptor-und Serotonin-Rezeptorliganden zur Frühdiagnostik von Alzheimer-Demenz und Depression (D-10)

Mit Prof Sabri und PD HesseNuklearmedizin

Design:100 Probanden im Alter über 65 JahrenVergleichsgruppenansatz




Feasibility-Studien

• 3D-Körpervermessung• Herz-Echo mittels Sonographern• Pulswellengeschwindigkeit• Submaximale körperliche Belastbarkeit • Aktometer zur Quantifizierung von Schlafdauer• Retina-Scans• Prick-Test Allergietestung • Fettbelastungstest• Interviewdurchführung• Selbstausfüllerfragen am PC




Untersuchungen

Blutentnahmen

Labor (80 Parameter), Cytomics

Anthropometrie, 3D-Körpervermessung

Blutdruck

Pulswellengeschw. und Gefässelastizität

Fitness (Step test)

EKG

Herz-Echo und Ultraschall Carotis

Fundus und Retinascan

Allergietest (Prick)

Handkraft und 7-Tage Aktometrie

Subgruppe: Stimmtest

Subgruppe: oGTT

Basis Untersuchungen Tag 1

Interviews and Fragebögen

Soziodemographie

Soziales Netzwerk

Nutzung der Gesundheitsleistungen

Ernährung, Alkohol- und Tabakkonsum

Eigene und familiäre Erkrankungen

Lebensqualität, Life Events

Depressivität und Kognition

Physische Aktivität

Dauer: 4,5 Stunden




ADULT-Rekrutierung, Stand 10.02.2012

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Anzahl der P

robanden

Probanden Tag 1 Soll

Probanden Tag 1

Probanden Tag EEG

Probanden Tag MRT




Disease Kohorte: Leipziger Herzstudie (LIFE-HEART): Atherosklerose und Herzinfarkt

Design: Kohortenstudie mit follow-up

Leipzig Heart-Study wurde 2007 gestartet

Es sind heute über 4000 Patienten rekrutiert

GWAS, eQTL, Metabolom an 3000 Patienten Auswertung und Publikationen in Vorbereitung

Beutner F et al., PloS ONE




Disease - Kopf-Hals-Tumoren

Design: 700 Patienten

Ziele: Genomische Suszeptibilitätsmarker und transkriptionelle KrankheitsheterogeneitätStand: ca. 250 Patienten

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100

200

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Nov 11

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Sep 12

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Projektlaufzeit entsprechend Bewilligung 28 Monate

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geplante Fallzahl [n] 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240 255 270 285 300 315 330 345 360 375 390 405 420 435 450 465 480 495 510

realisierte Fallzahl [n] 0 0 0 0 0 14 32 51 65 71 83 104 123 136 147 160 175 193 215 231 243 251

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Ethikantrag bewilligt, Rekrutierung begonnen

Ethikantrag gestellt

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Ethikantrag bewilligt, Rekrutierung begonnen

Ethikantrag gestellt

1. Transskriptom-analyse geplantim 2.Quartal 2012 (N=80)




Studienambulanzen im Roten Haus

Zugewinn durch Sanierung (ADULT):

(ab Mai 2012)Räume 19 28Interviewplätze: 3 8EEG-Kabinen: 1 3

und bessere Abläufe

Rekrutierung:von 9 18 Probanden pro Tagvon 200 400 pro Monat

Rekrutierungsprojektion ADULT:2011: 1000 2012: 33002013: 45005/2014: 1200

Wir erreichen das Ziel von 10.000

derzeit

Sanierungbis 5/2012




NatKo (L1,L2)(10.000, 20-70J)

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 20202019 2021

NatKo5J Follow up

NatKo-MRT (2.500) NatKo-MRT

LIFE-AdultBasis

(10.000, 40-80J)

LIFE-MRT (3.000)

LIFE-Spezial

LIFE-Adult5J Follow up

LIFE-Plus

NatKo-Daten/Bio-

bank

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NatKo-MRT (2.500) NatKo-MRT

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LIFE-Spezial

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LIFE-Plus

LIFE-Disease LIFE-Disease

LIFE und Nationale KohorteSynergie

Synergien:- 20.000 Probanden- 5.500 MRT - 10.000 NatKo mit Labor - LIFE-Plus an NatKo




LIFE Child




5.000 gesunde Kinder/Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahre

1.000 Kinder/Jugendliche mit Übergewicht

800 Kinder/Jugendliche mitpsychischen Problemen

1.000 schwangere Frauen ab der 24. Schwangerschaftswoche

Zielgruppen und longitudinale Altersstruktur




Basis‐Assessment

• Probenentnahmen (Blut, Urin, Haare)

• Anthropometrie

• körperliche Untersuchung

• apparative Untersuchungen (3D‐Bodyscan, Ultraschall, Blutdruck)

• Soziodemographie

• Krankheitsgeschichte

• Lebensstil




Studienambulanz für Kinder




Aktueller Stand der Rekrutierungen, 31.01.12

0

200

400

600

800

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1200Health-Kohorte

IST LIFE Meilensteine

0

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250 Geburts-KohorteIST LIFE Meilensteine

0

50

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200

250

300

350 Obesity-KohorteIST LIFE Meilensteine

425 Kinder+ Eltern

169 Neugeborene+ 50 Schwangere

103 übergewichtige Kinder




LIFE-Cryobiobank

Bioanalytik




LIFE - Biobank und Analytik

Biobank, Genom, Metabolom und Proteomanalytik (LIFE, KPII)

Biobank für 25.000 Probanden




LIFE BiobankAutomated sample filling in barcode labelled straws

DIVA, Cryobiosystems Paris




LIFE Biobank Automated serum filling in barcode labeled straws

Medizinische FakultätLeipziger Forschungszentrum für Zivilisationserkrankungen




Barcode identification (straw/rack), semiautomized sample storage





LIFE Biobank Nitrogene storage (-130 C) 1 Million samples

Askion, Gera; Fraunhofer St. Ingbert, Cryobiosystems Paris





LIFE‐Kooperation:Askion, Gera;Fraunhofer St. Ingbert,Cryobiosystems Paris

CRYOBIOBANK

1 Million Proben geplantbarcodierte Strohhalme,

‐130 °C N2‐Gasphase




Biomarkeranalytik:

Präanalytik!

Standardisierte Probengewinnung (Blut, Plasma, Serum, Zellen, Urin)GlucosetoleranztestFettbelastungstest

Labormedizinische Methoden (24 h): ca. 80 Kenngrössen zzgl. FACS

Immortalisierung von Zellen

Biobank mit geschlossener Kühlkette zur späteren Analytik (Metabolom, Proteom, DNA, RNA, Zellfunktion)

Gewebebank: Kopfhalstumore, Fettgewebe




C2 Hochdurchsatz-Labormedizinische Analytik

Kratzsch J, Fiedler M et al Clin Chem 2007




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8 . 0 0 e 5

9 . 0 0 e 5

1 . 0 0 e 6

1 . 1 0 e 6

ti

t

0 . 4 9

Analysenzeit: 1.4 minAnalysenzeit: 1.4 min Total Ion Current

Metabolomics

Ceglarek U et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010




5906.45

1615.75

3264.81

4210.80 9287.412661.55 5329.62

7767.150

2

4

6

Inte

nsity

x 1

03

MB-WCX

1467.25

3264.52

5906.104210.64 6632.33

5336.62 7767.492661.10 9287.59

0

1

2

3

4

5

1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000m/z

Inte

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x 1

04

MB-IMAC Cu

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1615.75

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7767.150

2

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x 1

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MB-WCX

1467.25

3264.52

5906.104210.64 6632.33

5336.62 7767.492661.10 9287.59

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MB-IMAC Cu

Proteomics

Fiedler M, Ceglarek U et all. Methóds Mol Biol 2010




Ausstattung der LIFE-Genomanalytik

DNA-Aufreinigung (Qiagen Autopure)

Expression-, SNP-Arrays undNext-Generation Sequenziermodul (Illumina HiScan)

Next-Generation SequenziermodulRoche 454 Genome Sequencer

Expression-, SNP-Arrays und(Affymetrix Genetitan, 96-Array Format)




Metabolomic profiling

LC-MS/MS




Sicherung der Nachhaltigkeit

Geplante Drittmittelanträge (bis 2013):- Biobank-Erweiterung HMFG- Nationale Kohorte Bund, Land, HG- Graduiertenkolleg Bioanalytik DFG- Einzelanträge für Kohorte

- Kopf-Halstumoren Krebshilfe- Leipziger Herzstudie DFG, Stiftung

- FG Systembiologie DFG




Follow-up Leipzig Heart Study/LIFE„Cardiobrain“

LIFE/MPI




Inwieweit sind ZivilisationskrankheitenErgebnis unserer eigenen Evolution?

Perspektive: Einbindung der Evolutionären Medizin

Diabetes, Dyslipidämie,

Adipositas,Herzinfarkt,

DemenzerkrankungenTumor

Entzündung

Humane PopulationenMenschenHominineMenschenaffen

Menschwerdung Zivilisationskrankheit

NatürlicheSelektion

GenetischePrädisposition

Identifizierung von Genen und Genprodukten mitphysiologischer und medizinischer Relevanz




Dank an die Förderer

Dank an die Unterstützer: Universität Leipzig

SMWK, Sächsische Aufbaubank,Staatshochbauamt

Stadt Leipzig




VIELEN DANK!




Leipziger

Forschungszentrum

für Zivilisationserkrankungen

Danke für Ihre Aufmerksamkeit





Universität Leipzig, Medizinische FakultätUniversitätsklinikum Leipzig AöRMPI für Neurowissenschaften und KognitionsforschungHelmholtz-Zentrum für Umweltforschung GmbH Leipzig

leipziger forschungszentrum für zivilisationserkrankungen ... · allergie adipositas pankreatitis...

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