linfocitos-t-reguladores-1.2.3 [autoguardado]

8/17/2019 Linfocitos-T-reguladores-1.2.3 [Autoguardado]

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Linfocitos T reguladores:

subpoblaciones, mecanismode acción e importancia en elcontrol de la inmunidadIntegrantes:Gimena HerreraMelissa CoylaGeraldine HerreraRicardo Huaman


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Introducción• Los linfocitos son

células circulantes delsistema inmunitarioue reaccionan frente

a materiales e!tra"osy son de alta #eraru$a en elsistema inmunitario,principalmente

encargadas de lainmunidad espec$%cao aduirida&


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• responsables de coordinar la respuesta inmunecelular constituyendo el '( ) del total de loslinfocitos ue segregan prote$nas o citocinas

Linfocitos T

• son los responsables de la respuesta *umoral, esdecir, de la producción de anticuerpos ue sead*ieren a un ant$geno espec$%co

Linfocitos +

• st-n especiali.ados en destruir ciertos tipos dedianas celulares

Linfocitos /0


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• n 123( 4%nes5: se descubre los linfocitos T y +• n 12'(: Las células T tiene función de ayudar y

también de modular respuestas• Las células T tiene 6arias subpoblaciones :

ant$genos7especi%cas, sin especi%cad alguna,secretoras de factores supresores y poblacionescon diferentes fenotipos y modos de supresión&

•

Tras 6arias in6estigaciones de células Tsupresoras se les atribuyo la generación decitouinas inmunosupresoras o reguladoras &

• n 8apón: 9e encontró ue la timectomia neonatala los d$as de nacidos podr$a inducir 6arias

enfermedades autoinmunes• 9e encontró ue el C;


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>enotipos de células Treguladoras 4Treg5• Marcadores espec$%cos relacionados con la familia

de receptores del T/>? inducido porglucocorticoides 4GITR5 y el factor de transcripción>o!p@

• Las células Treg e!presan ele6ados ni6eles dereceptores de uimiocinas CCR= en modelosmurinos y en *umanos CCR y CCRA

• Bpro!& ;el = al 1() de células T C; periféricase!presan C;


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Etros +iomarcadorese!presados en células T

C;C;7R7FR1, ;1, /eurofilina1&

• l GIRT *a sido reportado como marcadorimportante en la función de las células T

C;C;o!@4factor de transcripción nuclear 5 y LBG7@4Gen @ de acti6ación linfocitaria 5&

•

n estas células es la acción de los corticoides,*aciendo referencia al receptor neuropilina71como receptor importante en la angiogénesis yacti6ación de células Treg


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Marcadoresserológicos ycelulares


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CTLA-4

;e%nición

• Bntigeno7 asociado al linfocito T citoto!ico• Molécula e!presada en la super%cie de la

mayor$a de linfocitos T acti6ados&

>unciones

• Regular la *omeostasis&• Tolerancia periférica inmunológica&

Mecanismos

•

9e"ali.ación negati6a&• Bntagonismo competiti6o de la 6ia de

estimulación mediada por C;


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IL-2

- Interleucina <- rote$na de ba#o peso molecular secretada por celulas T

- Blta acti6idad proliferati6a- Bcción autocrina7paracrina

- Compuesta por 1@@ amino-cidos y de peso 1=& da

• BctJa como factor de crecimiento de los linfocitos T• Induce todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y acti6a

la proliferación de linfocitos +• 9u gen se locali.a en el cromosoma

• >undamental para los linfocitos T*< y para proliferación ydiferenciación de las celulas Treg7 receptor C;


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IL7<• Inter6iene en la reacción inDamatoria&• Induce la liberación de IL71, T/>7alfa t T/>7

+eta• /ecesaria para el establecimiento de la

memoria inmunitaria celular asi como para el

reconocimiento de autoant$genos y ant$genosfor-neos&


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IL-10

rote$naproducida en

concentraciones altas por

celulas Treg

Citocina conpropiedades

antiinDamatori

as

Conocida comoC9I>

Capa. dein*ibir la

s$ntesis de

citocinasproinDamatorias por los

linfocitos T ymacrófagos


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IL71(

• resencia en placasateroescleróticas*umanas&

• 9us ni6eles ba#osfa6orecen el desarrollo delesiones ateroescleróticasmas e!tensas e inestables&

• Citocina fundamental

asociada a la generaciónde respuestasinDamatorias fuertes T*1&

• Capaces de eliminarciertos agentes

patógenos,pre6iniendoinmunopatologia ymortalidad&

• uede ser producida

por linfocitos Treguladores

C;C;o!@&


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TG>7+ertenece a una superfamilia de

factores de crecimiento

@ isoformas

incluye

roteina*eterodimerica

es

gran 6ariedad decelulas

producida por

plauetas

Celulasendoteliales

linfocitos

Macrofagos

>uerte accionantiinDamatori

a


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TG>7+

9e une a dos receptores celulares conacti6idad serinatreonina inasa ydesencadena la fosforilacion defactores citoplasm-ticosdenominados 9mads&Los 9mads fosforilados se unen a9mad7 para formar *eterodimerosue entran en el nJcleo y se asociana otras prote$nas de union a B;/para acti6ar o in*ibir la transcripciónde genes espec$%cos&


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• l repertorio de células Treg se forma en el timo&

•

La a6ide. 6a a determinarel destino de las células T&• B una a6ide. ba#a las

células reciben la se"alnecesaria para susuper6i6encia&

• B una a6ide. alta soneliminadas yseleccionadasnegati6amente&

• Las células uemantienen una a6ide.intermedia son >o!@&

• Las células Treg iniciansu función efectora enel momento de unionentre la célula CB y

linfoncito T reguladormediante la e!presionde C;A(, C;A3 KCTLB7&

Maduración intrat$mica


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- Los linfocitos Treg sinteti.an el gen >o!p@, compite con />BT&- l timo priduce la mayor$a de células Treg

C;C;


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POLACION!" D!

C#LULA"R!$ULADORA"Celulas T CD4% roductoras de factores solubles TG>+71 4T*@5capaces de in*ibir el desarrollo de algunas enfermedades

autoinmunes&

Celulas Treg C; tipo 1 4Tr15, productoras de alto ni6eles de IL71Eue in*iben respuesta de celulas T*1

Celulas C;AC;


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POLACION!" D!

C#LULA"R!$ULADORA"Células Treg C;, caracteri.adas por una alta e!presión de C;


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Celulas Treg reguladorasnaturales

• resenta algunas moléculas desuper%cie, entre las ue se

encuentran C; C;o!p@&• Bduieren su capacidad

reguladora intrat$micamente yrepresentan del 1 al 1() del totalde células T C;&

• n los compartimentos linfoides,los linfocitos Treg presentan TCRs

ue no tienen a%nidad por elreconocimiento de péptidospropios y se autorregulan con el%n de pre6enir la autoinmunidad&

• /o son patogénicas• ueden e!pandirse acti6amente y

mediar la supresión ant$geno

especi%ca in 6i6o&• La eliminación o anulación

funcional de las células nTreg desangre periférica en modelosanimales, lle6a al desarrolloespont-neo de enfermedadesautoinmunes&

•

Bdem-s, la depleción de nTregpro6oca efecti6a inmunidad atumores, aumentando la respuestainmune a bacterias, *ongos,proto.oos, nematodos y 6irus&


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Treg inducibles

• 9on inducidas en la sangre periférica por la con6ersión de células Tinmaduras C;

• ;enominadas también c&lulas re'uladoras adap(a(i)as, e!presan elC;7F5 e IL71(, respecti6amente&

• Han demostrado desarrollarse durante la inducción de la tolerancia oral aun alérgeno y podr$an #ugar un papel importante en la inducción de latolerancia durante la inmunoterapia, sin embargo, su fenotipo es muc*o

menos estable ue el de las células Tregs& naturales&


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Células Tr1 Tienen una ba#a capacidadproliferati6a y producen altos ni6elesde IL71(, ba#os ni6eles de IL7< y noproducen IL7&stas células ant$geno7espec$%cassuprimen la proliferación de lascélulas TC; en respuesta alant$geno, y pre6ienen la inducción decolitis e!perimental en ratones con9CI; 4inmunode%ciencia combinadase6era5&;isminuyen la e!presión demoléculas co7estimuladoras y laproducción de citocinas pro7inDamatorias por las célulaspresentadoras de ant$genos 4BC5,pero para ello reuieren ser acti6adas

a tra6és de su TCR para e#ercer dic*afunción supresora&


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C&lulas T*+stas son células T C; C;7F y

cantidades 6ariables de IL7 e IL71(& BctJan primordialmentesobre las células T efectoras y suprimen el desarrollo deencefalomielitis autoinmunitaria e!perimental 4B5, lo cualdestaca su capacidad para in*ibir los efectos patogénico decélulas T autorreacti6as

C&lulas CD supresorasstas células actJan primordialmente sobre las célulaspresentadoras de ant$genos 4CB5& Bsimismo, se cree ueinducen la aparición de células presentadoras reguladorasC;1A3


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CLPLB9 T/0 RGPLB;ERB9

producenCITECI/B9

tipo t*<después de

laestimulació

n reacti6idad*acia

ant$genoslip$dicos atra6és de

C;1d

e!presanmoléculas

coestimulatorias comoC;(L

reconocencompuestos

de


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CLPLB9;/;RITICB9

TELREG/ICB9

MP.CLA"!

IICD10d

9PRIMR9P9TB9I/>LBMBTERIB9

sclerosis mJltipleBrtritis reumatoidea

Infecciones y Tumores


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Mecanis/o de accinde c&lulas Tre'• C; Tr1 y T*@ , C;C;


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;efectos en la acti6idadreguladora

•

Linfo*istocitosis

• 9$ndrome de Grincellis

•

enfermedad proliferati6a ligada al cromosoma Q


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>o!@• gen ue se encarga del desarrollo y funcionamiento de las

células Treg• e!presión de >o!p@ es t$pica de células C;C;o!p@ en los precursores de las células Treg conlle6a a ue éstas pierdan su función como células

supresoras&• aumento en la tasa de apoptosis en células Treg, debida a

una falta de respuesta de ciertos factores de crecimientocomoIL7<


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• !n(eropa(a li'ada al cro/oso/a 3IP!5se presenta t$picamente durante la infancia y seasocia a enteropat$a, endocrinopat$aautoinmunitaria, citopenia y dermatitis&

resencia de precursores de células Tregs uesecretan grandes cantidades de citocinas de tipo T*


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C&lulas Tre'

ac(i)adas por/icroor'anis/os ysus papel en la au(oin/unidad


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Los estudios iniciales sobre autoinmunidad resaltaron el papelde los agentes infecciosos en el desarrollo de la enfermedadautoinmune, a tra6és del mimetismo molecular y de la sobre

acti6ación de las células T

las reaccionescru.adasant$genos delestreptococo delgrupo B y elmJsculo cardiaco

enfermedad cardiaca autoinmune

La infección

directa de unte#ido ueconduce a ladestrucción y a laliberación de autoant$genos

6irus de la rubeola apariciónde la diabetes melitus tipo 1


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Las infeccionesbacterianas y 6irales

generan la acti6ación delas células T/0reg

In*ibición de las respuestasautoinmunitarias, la lisis delas células infectadas y laacti6ación de macrófagos

T/0reg


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"upresin por ci(o6uinas porpar(e de c&lulas T CD4%CD27%

na(urales 3nTre'


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células Treg se *an identi%cado presentando di6ersos fenotiposespec$%cos, algunas de estas poblaciones liberan patrones decitouinas espec$%cas&

• reali.an regulación cru.adasobre T*1 y sobre T*<

• regulan la producción de IL71(en células Tr1

• inducen liberación de TG>F4factor transformante decrecimiento beta5 en células

T*@


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I/plicacin de los lin8oci(osTre' en la9siopa(olo'a del Lupus

!ri(e/a(oso"is(&/ico 3L!":


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lupus

s$ntesis de autoanticuerpos

inducen la formación decomple#os inmunescirculantes

causando da"o tisularimportante&

la perdida de la tolerancia aant$genos propios conduce

a la acti6ación y e!pansión delinfocitos autorreacti6os

producción descontrolada de muc*osautoanticuerpos y liberación de mediadoresinDamatorios ue %nalmente da"an muc*os

órganos


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l modelo *ipotético de ue las células Treg se encuentran disminuidas ennJmero y en funcionalidad supone una

atracti6a estrategia terapéutica

asenasy y aminit.,linfocitos Treg con una mayore!presión de C;o!p@linfocitos C; C;


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>o!p@ T C;

C;o!@subgrupo de células T

carecen de C;


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GITR&identi%cado en células Tregde ratones y de seres*umanos

Glicoprote$natransmembrana de tipo I

se une y acti6a6arias prote$nasasociadas alreceptor de T/>?

4T/>?R5

TRB>

acti6ación %siológica y farmacológicade receptores GITR e!acerba eldesarrollo de enfermedadesautoinmunes e inDamatorias&

GITR7coacti6a las células Tregin*ibiendo la proliferación einduciendo un estado anérgico


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acti6idad de las células T, tanto atra6és de la coestimulación de células T efectoras y la in*ibición de laacti6idad de regulación Tcell,incluyendo las células T reguladoras

GITR

La in*ibición de la acti6idad supresora de células Treg estransitoria

BJn no est- claro si GITR es un marcador de las células Treg*umanas, pues se *a demostrado, ue sólo el =) de los T C;C;


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Mane;o de las c&lulasTre' co/o (ra(a/ien(o

en en8er/edadesau(oin/uni(arias yc


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La manipulación de las células Treg es una estrategia atracti6apara la inmunoterapia, tal y como *a sido sugerido por latransferencia

adopti6a de células Treg en el tratamiento e!perimental deenfermedades autoinmunitarias&

n cuanto al c-ncer, y de acuerdo a la e6idenciaarro#ada, las células Treg e#ercen un papel cr$tico en los circuitosregulatorios inmunes al atenuar la inmunidad antitumoral

la cual antagoni.a la función de lascélulas Treg

ciclofosfamida,

el empleo de anticuerpos ue bloueen al CTLB7 , *aestablecido actualmente la *abilidad de este esuema deefectuar la sustancial destrucción del tumor@

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