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Lo Spectrum delle Connettiviti
- Gianluigi Bajocchi -
- UOC di Reumatologia - Direttore Carlo Salvarani
IRCCS
1. Dermatomiosite (DM)2. Lupus Eritematoso Sistemico (LES)3. Polimiosite (PM)4. S. di Sjögren (SSj)5. Sclerodermia (SSc)6. Connettivite Indifferenziata (UCTD)7. Connettivite Mista (S. di Sharp)8. Connettivite in Overlap9. S. Antisintetasi
Le connettiviti “si scambiano” i segni clinici
Il malato di MCTD ha segni clinici che sono anche tipici di altre 3 connettiviti e dell’artrite reumat oide.
Disfagia
raynaud
ArtriteMiosite
Pleurite pericardite
ENA: Anti-RNP
b7
Diapositiva 4
b7 Un eccesso di mortalitàbaiocchig; 25/09/2013
Il malato con UCTD ha segni clinici non costanti tipici di varie diverse connettiviti. L’insieme non definisce una precisa connettivite perciò detta INDIFFERENZIATA ENA: SSA, SSB, anti-JO antiSm…
etc….
Un malato connettivite in OVERLAP ha alcuni segni clinici tipici della sclerodermia e altri tip ici della polimiosite
ENA: Anti-PM-SCL70
Perché definirle Connettiviti?
Tessuto Connettivo
b2
Diapositiva 8
b2 funzioni di sostegno, lega insieme come una impalcatura di tutti gli organi.Fa da barriera anche contro i virus e batteri , e permette il passaggio di nutrimento dai capillari sanguigni alle cellule specializzate degli organiE' costituito da una parte omogena come una gelatina e una parte di fibre di collagenoin mezzo navigano le cellule del sistema immunitario che ci difende da virus e batteribaiocchig; 02/02/2011
CARATTERISTICHE
(1) affect primarily females 1:2 – 1:7(2) multisystem diseases(3) clinical features shared (overlap)(4) blood vessels = common target(5) immune mechanisms involved in
tissue injury
CONNETTIVITI
ARTRITE
NEFRITE
CARDITE
PLEURITEPOLMONITI
VASCULITI
DERMATITI
MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
ANTICORPI PRODOTTI
DALLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
ATTACCANO I NOSTRI ORGANI DANNEGGANDOLI
ANA, ENA, VES, PCR, ELETTROFORESI DELLE PROTEINE
1.UNO DEGLI ELEMENTI PATOGENETICI LA MICRO-VASCULOPATIA
2.L’altro è il danno cellulo-mediatodiretto all’organo infiltrato dalle cellule infiammatorie (>linfociti)
3.Il processo riparativo ètendenzialmente (+/-fibrotico) e determina la lesione funzionale
permanente
Benignità del fenomeno di Raynaud
1. Familiarità2. Non evidenza di patologie autoimmunitarie nel
paziente e in famiglia: es tiroidite, malattie cardiovascolari precoci, diabete giovanile…
3. Simmetricità4. Tutte le dita5. La longevità del fenomeno di dall’adolescenza6. Nelle donne7. La mancanza di ulcere, ragadi, non
microemorragie visibili8. Legato anche a situazioni emotive
CAPILLAROSCOPIA:
MOLTO, SENSIBILE per discriminare FRy primitivo da s econdario, poco specifico per discriminare le connettiviti tra loro
OK
ATTENZIONE!
b12
Diapositiva 17
b12 Per rispondere alla domanda sulla prognosi del FRy una metaanalisi ha raccolto 639 pazienti con una diagnosi di Raynaud e ha evidenziato che solo in 81/639= 12.6% il raynaud era associato ad una malattia che in quasi tutti (80) era una connettivite. Il 65% di questi (2/3) hanno sviluppato una sclerodermia. Quindi 1)la probabilità che il fRy si associ ad una malattia secondaria è bassa. 2) Che se si sospetta un F di Raynaud secondario bisogna cercare i segni di una connettivite perchè quasi nel 100% del F di R secondario si associa a una connettivite 3) chese di sospetta una connettivite bisogna cercare segni di una sclerodermia (nei 2/3 si tratta di una connettivite sclerodermica).
baiocchig; 02/10/2013
Current Opinion in Rheumatology 2000, 12:527–533
Intima = [1 endotelio + 2
tessuto connettivo]
media = [3 monostrato di cellule
muscolari + collageno]
Avventizia = [4 cellule del
tessuto connettivo e collageno]
B. Ipertrofico-ostruttiva a carico delle piccole arterie muscolari
1. Vasculopatia:A. obliterativa nel microcircolo [Arteriole
precapillari < 500 µ -Capillari (4-15 µ) -Venule]
Microangiopatia: le microemorragie
Calcificazioni distrofiche sottocutanee e acrolisi delle IFD
Microangiopatia: teleangectasie
Lupus band test• Immunofluorescence of skin
with antibody to IgGdemonstrates a band-like deposition of immune complexes that is bright green at the dermal epidermal junction in this skin biopsytaken from an area with a visible rash. With SLE such deposition can be found in skin uninvolved by a rash, whereas with DLE the immune complexes are found only in involved skin.
LES
Anche l’interessamento splancnico è mediato dalla vasculopatia e dal
danno d’organo diretto
Ipotonia esofagea & watermelonstomach (SCLERODERMIA)
IPOSALIVAZIONE PER DANNO CELLULO MEDIATO LINFOCITICO
S DISJOGREN
IPOLACRIMIA PER INFILTRAZIONE INFIAMMATORIA DELLE GHIANDOLE LACRIMALI
TEST DI SCHIRMER + se < 5mm dopo 5 min
KERATITE SICCA CON LESIONI CORNEALI AL TEST CON LA FLUORESCEINA
S DI SJOGREN
Idiopathic inflammatory myopathies
• Muscle weakness and low muscle endurance
• Cellular infiltrates in muscle tissue
• Extramuscular manifestations: skin, interstitial lung disease, arthritis, heart, GI tract
DERMATOMIOSITE ERITEMA ELIOTROPO
DERMATOMIOSITE PAPULE DI GOTTRON
Polymyositis (PM) and Dermatomyositis (DM)
Perivascular
PMDM
Endomyseal
Inflammatory cells in myositis
• CD8+, CD4+ T cells & macrophages:– Polymyositis– Inclusion body
myositis
• CD4+ T cells, macrophages, (B cells), & plasmacytoid dendritic cells (pDC):– DermatomyositisArahata & Engel 1984, Greenberg et al
2005
CD8+ T cells
CD4+ T cells
MRI
• T cell mediated muscle fiber necrosis
Why do the muscles become weak in myositis?
L’interessamento polmonare è in parte mediato dalla micro-
vasculopatia ed in parte da infiltrato infiammatorio diretto
RARA LESLES SSPSSP PM/DMPM/DM SjogrenSjogren
PleuraPleura ++++++ ++++++
Bronchi/Bronchi/bronchiolibronchioli ++++ ++++
VasiVasi ++++ ++++++
ParenchimParenchimaa
NSIPNSIP ++++ ++ ++++++ ++++ ++++UIPUIP ++++ ++ ++ ++ ++LIPLIP ++ ++++OPOP ++++ ++++ ++
DADDAD ++ ++ ++EmorragiaEmorragia ++++
NoduliNoduli ++++
α-actina positivi (come le cellule muscolari lisce)
Interstizio polmonare
Neoangiogenesi
di capillari alveolari
COLLAGENO I - III
Aumento di cellule endoteliali
b9
Diapositiva 41
b9 I miofibroblasti sono fibroblasti attivati avendo caratteristiche delle cellule muscolari liscie e dei fibrobrasti (esprimolo le proteine contrattili dellecellule muscolari liscie: alfa actina). NOTA: la loro presenza è ipotetica per gran parte perchè si sno trovate nel BAL dei pz SSc e nelle culture cellulari isolate da polone post-mrtem ma mai dimostrate in biopsie polmonari in vivo, probabilmente sono transitorie e/o hanno altri markers che ci sfuggono.baiocchig; 20/05/2012
b10 Ma che cosa succede esattamente nello spazio interstiziale nei setti interalveolari?Nelle fasi precoci dell'ispessimento per deposito di collageno Si notano 2 cose: 1 un incremento delle cellule con fenotipo di miofibroblasti e un aumento dei capillari. Nelle fasi tardive il processo di fibrosi continua e spiazza sia le cellule miofibroblaste che i vasi e rimangono soltanto i fibroblastiDa notare una cosa importante e cioè che alcuni dei capillari neoformati appaiono distorti e di dimensioni maggiori, in un pattern che può ricordare quello dei capillari visti alla capillaroscopia periungueale.
I miofibroblasti sono fibroblasti attivati avendo caratteristiche delle cellule muscolari liscie e dei fibrobrasti (esprimolo le proteine contrattili dellecellule muscolari liscie: alfa actina). NOTA: la loro presenza è ipotetica per gran parte perchè si sno trovate nel BAL dei pz SSc e nelle culture cellulari isolate da polone post-mrtem ma mai dimostrate in biopsie polmonari in vivo, probabilmente sono transitorie e/o hanno altri markers che ci sfuggono.baiocchig; 23/05/2012
Matr Ext Cell = Blu
Citoplasma = Porpora
Nuclei = Nero
Colorazione Tricromo
III
III IV
Beon M, Clin Exp Rheum 2005
0
b5
Diapositiva 42
b5 La lesione iniziale è situata nell'interfaccia ALVEOLO-CAPILLARE percui i setti interalveolare si ispessiscono per deposito di collagene. Con progressivo sostituzione dello spazio alveolare con tessuto fibrosoLe fotografie mostrano diverse fasi della progressione dell' alveolite fibrosante con predominanza dell' infiltrato cellulare nelle fasi iniziali e del deposito di collageni nelle fasi più tardive.
baiocchig; 22/05/2012
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT
• Segni di malattia interstiziale :
ground-glass, opacità reticolari, honeycombing ecc.
OpacitOpacitàà Ground GlassGround Glass
Alveolite attivaAlveolite attiva
infiltrato infiammatorio, infiltrato infiammatorio,
aspecifico, parzialmente reversibileaspecifico, parzialmente reversibile
Oppure Oppure
fibrosi finefibrosi fine
Pattern Pattern
ReticolareReticolare
(Fibrosi (Fibrosi
IrreversibielIrreversibiel))
Pattern Pattern
HoneyHoney CombingCombing
(irreversibile)(irreversibile)
NormaleNormale
(Alveolite (Alveolite fibrosantefibrosante
attiva subattiva sub--soglia)soglia)
Significato clinico dei Pattern della HRT-CT
b8
Diapositiva 44
b8 La TAC ad alta risoluzione è senz'altro al momento un mezzo diagnostico indispensabile per una stadiazione della fibrosi polmonare.nelle sue linee più sintetiche (i dettagli saranno tema delle relazioni successive) nella sclerodermia abbiamo un pattern groundglass un reticolareuno detto honey combing che è verosimilmente l'evioluzione del precedente. Non c'è certezza sul significato clinico di queste immagini ma si concorda sul fatto che il ground glass rappresenta un'alveolite più probabilmente infiammatoria e potenzialmente reversibile almeno in parte. Per latri autori potrebbe già trattarsi di una iniziale fibrosi.. Le successive evoluzioni del GG sono il pattern reticolare che è uno stadio sicuro di fibrosi quindi il pattern honey combing con bolle enfisematose. E' anche probabile che un'alveolite iniziale possa non essere dimostrabile in molte sclerodermie inizialbaiocchig; 24/05/2012
1
Diapositiva 45
b11 Le immagini istologiche di ispessimento dell'interstizio sono in parallelo con quelle anatomiche e con quelle funzionali. Queste documentano nella maggioranza dei casi una s disventilatoria restrittiva e una diminuzione del transfer alveolo-capillare.Quindi una RIDUZIONE DELLA TLC e dell'FVC e soprattutto del diffusione del monossidoLa riduzione del FEV1 è presente ma non particolarmente rispetto al FVC per cui il rapporto FEV 1/FVC è circa 1 o aumentato.
baiocchig; 22/05/2012
• Nell’ipertensione polmonare invece il danno è micro-vasculopatico
PAH: 1) Iperplasia dell’endotelio 2) Proliferazione cellule
muscolari lisce della media e 3) Fibrosi dell’avventizia
4) Aumento dei recettori ETA
b6
Diapositiva 47
b6 I meccanismi patogenetici alla base della vasculopatia dei capillari polmonari che induce l'aumento della pressione a monte nella arteria polmonare sono l'interessamento endoteliale vascolare proliferazione delle cellule muscolari liscie della media e la fibrosi dell'avventiviabaiocchig; 25/05/2012
LESIONI PLESSOGENICHE (MICRO-VASCULOPATIA POLMONARE
L’interessamento renale rappresenta un danno vasculitico
da deposito di immunocomplessi e da infiltrato di cellule infiammatorie assieme e proliferazione di cellule
locali (epiteliali/endoteliali)
PROLIFERAZIONE ENDOCAPILLARE
Cellule endoteliali, mesangiali e leucociti infiltranti (vasculite)
PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE
Le cellule epiteliali della capsula di Bowman e cellule infiamatorireoccupano lo spazio glomerulare.
GLOMERULONEFRITE LUPICA
Depositi di C3, C1q, Depositi di C3, C1q, IgMIgM, , IgGIgG a a livelllolivelllo del del mesangiomesangio
e delle pareti dei capillari glomerularie delle pareti dei capillari glomerulari
LES
Kidney system
• Haematuria• Proteinure (>0.5g protein/d or 3+ )
• Cast
• Le connettiviti hanno un’evoluzione nella maggior parte a bassa severità
• Talvolta 10% molto grave con progressivo coinvolgimento d’organo
Atrofia cutanea (morfea)
Alopecia in LES
Usual Timing of Problems in Usual Timing of Problems in Patients with Patients with SScSSc
DIFFUSEDIFFUSECUTANEOUS VARIANTCUTANEOUS VARIANT
joint contracturesjoint contractures
skeletal skeletal myopathymyopathy
interstitial lunginterstitial lungdiseasedisease
myocardial involvementmyocardial involvement
esophageal diseaseesophageal disease
pulmonary hypertensionpulmonary hypertension
malabsorptionmalabsorption
LIMITEDLIMITEDCUTANEOUS VARIANTCUTANEOUS VARIANT
““ renal crisisrenal crisis ””
TIMETIME
RaynaudRaynaud ’’ss, digital ischemia, digital ischemia
SK
IN T
HIC
KN
ES
SS
KIN
TH
ICK
NE
SS
b3
Diapositiva 58
b3 Oltre all'interessamento polmonare fibrotico c'è l'ipertensione polmonare precapillare che interessa soprattutto il pattern clinico limitato e che è diagnosticato spesso tardivamente rispetto alla fibrosi interstiziale baiocchig; 24/05/2012
Il valore degli autoanticorpi
Autoanticorpi nella Sclerodermia
Nucleolare 10%
Nucleolare 5%
Autoantibodies frequently present in myositis (PM & DM)
• Myositis-specific autoantibodies:anti-tRNA synthetases (Jo-1) in 20- 25%anti-nuclear helicase (Mi-2)anti-signal-recognition particles (SRP)anti- p155/140anti-SAE
• Myositis-associated autoantibodies:
anti-SSA/Ro (Ro52, Ro60), anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-Ku and anti-SSB/La
Brouwer R. et al, Ann Rheum Dis 2001; La Corte R. et al, Autoimmunity 2006; Yoshuifuji H. et al, Autoimmunity 2006, Targoff et al Arthritis Rheum 2006
Gli anticorpi antifosfolipidi
• Deep venous thrombosis (blood clot). Notice the contrast between the involved left leg and the normal right leg. Redness, swelling, and warmth combined with discomfort in the involved leg are cardinal manifestations of a deep venous thrombosis.
Sapporo Criteria (Updated)
• International Consensus Statement on Classification Criteria for APS (2006).– Clinical criteria.
• Vascular thrombosis.• Pregnancy morbidity.
– Laboratory criteria.• Lupus anticoagulant.• Anticardiolipin IgG or IgM antibody.
• Anti-β2glycoprotein I IgG or IgM antibody.-- Miyakis, et al., J.Thromb.Haemost., 2006; 4: 295-306.
Come arrivo al sospetto diuna connettivite
1. L’ANAMNESI (1 – 6 mesi)
• Poli-artralgie o anche tumefazioni (artriti) migranti (non fisse nella stessa articolazione)
• Mialgie diffuse• Sintomi sistemici
– Febbricola– Affaticamento – Malessere generale– Rigiità peggiore al mattino e > 1 ora – Calo di peso
• Modesta risposta ai FANS e Analgesici• Chiaramente migliore la risposta allo steroide
(deltacortene 12,5 mg/die per almento due settimane
2. L’ESAME OBIETTIVO INTERNISTICO GENERALE
• Linfoadenopatia (Laterocervicale, retronucale !)
• Evidenza di articolazione(i) dolenti, tumefatte
• Febbre • Non evidenza di infezioni (ricordare le
Connettiviti sono RARE è quindi una diagnosi più spesso di ESCLUSIONE)
3. I SEGNI E I SINTOMI DIDANNO D’ORGANO
1) D’insufficienza respiratoria (dispnea, tosse)
• Di secchezza delle vie aeree2) D’insufficienza cardiovascolare
(tachicardia, lipotimie)3) D’insufficienza renale (ipertensione,
edemi)4) Di Debolezza muscolare 5) Di attivazione immunitaria = Laboratorio
Manual muscle test (MMT) -8
Deltoid Biceps Wrist extensors
Neck flexors Gluteus maxGluteus medius
Ankle dorsiflex
EMOCROMO: conta dei globuli rossi, bianchi e piastrine
INFIAMMAZIONE GENERALE
Malattia autoimmune
ANA (AntiNuclear autoantibodies)
• This homogenous pattern of diffuse bright green staining of nuclei seen by immunofluorescencemicroscopy with a Hep2 cell substrate is called homogenous, and is the most common pattern with autoimmune diseases overall.
Anti-dsDNA
• This rim (peripheral ) pattern of linear bright green staining around the peripheral of nuclei seen by immunofluorescencemicroscopy with a Hep2 cell substrate .
• dsDNA
Anti-dsDNA
• These little Crithidiaorganisms have a small kinetoplast between the nucleus and the flagella which glows bright green under immunofluorescencemicroscopy, and is indicative of anti-native DNA antibody that is very specific for SLE.
Nucleolare
• Nucleolar pattern
Speckled
• Speckled patternScl70, SSA, SSB, Sm
ENA in immunoblot
• Immu-blotting method to detect anti-Sm, RNP, SSA, SSB, Jo1, Scl70 and ribosomal P.
STOP
b13
Diapositiva 79
b13 creare casi clinici e chiedere quali esami faresti e perchèbaiocchig; 02/10/2013
AntiAnti--synthetase syndromesynthetase syndrome((AntiAnti--tRNA synthetase autoantibodies, eg antitRNA synthetase autoantibodies, eg anti-- Jo1)Jo1)
• Myositis
• Interstitial lung disease (ILD)
• Arthritis
• Fever
• Raynaud
• HLA-DRB1*0301 association
• In PM or DM
•Mechanic´s handsLove et al 1991 Arnett et al 1996
Interstitial lung disease (ILD) in myositis
• Common in polymyositis and dermatomyositis (up to 65%) Fathi et al ARD 2004
• Dermatomyositis > PolymyositisChen YJ et al Acta Derm Ven 2007
• Cough, dyspnoea or asymptomatic
• Restrictive ventilatory impairment; low: TLC, functional residual capacity, RV, FEV1, FVC, low DLco
• HRCT- ground glass, fibrosis • Several different histopathological patterns
La diagnosi richiede sia il contributo dei sintomi che il contributo degli esami di laboratorio.
Alcuni sintomi presenti nelle connettiviti e alcuni esami alterati nelle connettiviti possono essere presenti anche nella popolazione sana o con altre patologie
Esami alterati
• Infiammazione Sistemica?– VES, PCR, elettroforesi, (ferritina, fibrinogeno)
• Una patologia autoimmune ?– ANA, ENA, antidsDNA, Fattore reumatoide, anti-CCP C3, C4
• Anemia normocitica (Ipo-normo cromica) da flogosi ?– Emocromo
• Danno d’organo ? (su suggestione clinica)– Esami di screening (Rx al torace, ecoaddome)– Esami specifici (TAC mirata, eco-vascolare, RMN mirata, TAC/PET)
CONNETTIVOPATIE e POLMONECONNETTIVOPATIE e POLMONE
• Gruppo eterogeneo di malattie infiammatorie
immunologicamente mediate
• Il polmone è uno dei principali bersagli delle connettivopatie
• Aree del polmone coinvolte: alveoli e interstizio, vie aeree, vasi, pleura (+ cuore, esofago, linfonodi, tessuto muscolare)
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT
• Segni di malattia interstiziale :
ground-glass, opacità reticolari, honeycombing ecc.
• Segni di patologia delle vie aeree :
bronchiectasie, ispessimento delle pareti bronchial i,
intrappolamento aereo, opacità tree in bud
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT
• Segni di patologia vascolare : arteria polmonare
dilatata, versamento pericardico ecc.
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT
• Pleuropatia : versamento, ispessimento pleurico
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT
• Altri : esofago dilatato, diaframma sollevato
(shrinking lung), linfoadenopatie
ConnettivitiConnettiviti -- HRCTHRCT