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Luigi Dogliotti
- Università Di Torino -
Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO)
Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the
gastrointestinal tract
Roma, 11-12 aprile 2008
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TUMORI CARCINOIDI: ANALISI DI 8305 CASITUMORI CARCINOIDI: ANALISI DI 8305 CASI
Sopravvivenza a 5 aa (%) per sede e stadio di malattiaSopravvivenza a 5 aa (%) per sede e stadio di malattia
Modlin, 1997
Sede del tumoreSede del tumore
StomacoIleoColonAppendiceRettoColecistiPancreasAltri siti del trattodigestivoPolmoneOvaioTutte le sedi (media±SE)
LocalizzatoLocalizzato
64,364,970,794,081,083,0––
85,095,079,7±4,3
Met. Reg.Met. Reg.
39,965,544,484,646,70,00,03,3
70,1–50,6±9,9
Met. Dist.Met. Dist.
10,035,920,533,718,3–26,225,0
13,713,321,8±3,0
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CRITERI DELLA CLASSIFICAZIONE OMSCRITERI DELLA CLASSIFICAZIONE OMS
Schema classificativo uniforme per tutte le sediSchema classificativo uniforme per tutte le sedi
1) Tumori endocrini ben differenziati
2) Carcinomi endocrini ben differenziati (a basso grado di malignità) 3) Carcinomi endocrini scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità)
4) Neoplasie miste esocrine-endocrine
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CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA FORME BEN E SCARSAMENTE DIFFERENZIATEFORME BEN E SCARSAMENTE DIFFERENZIATE
• Struttura organoide• Citologia tipica• Attività proliferativa scarsa
(Ki67 <2%)• p53 non espressa
• Struttura solida• Citologia atipica• Attività proliferativa marcata
(Ki67 >2%)• p53 spesso espressa
Marcatori endocriniMarcatori endocriniCromogranina A ++ (+/-)
Sinaptofisina ++
NSE ++
Cromogranina A -
Sinaptofisina ++
NSE ++
Tumore endocrinoben differenziato
• A comportamento benigno• A prognosi indefinita• Carcinoma endocrino ben differenziato (basso grado)
Carcinoma endocrinoscarsamente differenziato(alto grado)
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MARCATORI BIOUMORALI ASPECIFICI
•Cromogranina A
•NSE
•PP
MARCATORI BIOUMORALI SPECIFICI
•Insulina (peptide C)
•5-HIAA
•Gastrina
•VIP
•Glucagone
•Somatostatina
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Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica èIl dosaggio della Cromogranina A plasmatica è
raccomandato per:raccomandato per:
diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori
non secernenti)non secernenti)
follow-up dopo chirurgiafollow-up dopo chirurgia
monitoraggio durante terapia medicamonitoraggio durante terapia medica
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Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica èIl dosaggio della Cromogranina A plasmatica è
raccomandato per:raccomandato per:
diagnosi differenziale (soprattutto per i diagnosi differenziale (soprattutto per i
tumori non secernenti)tumori non secernenti)
follow-up dopo chirurgiafollow-up dopo chirurgia
monitoraggio durante terapia medica.monitoraggio durante terapia medica.
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Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica èIl dosaggio della Cromogranina A plasmatica è
raccomandato per:raccomandato per:
diagnosi differenziale (soprattutto per i diagnosi differenziale (soprattutto per i
tumori non secernenti)tumori non secernenti)
follow-up dopo chirurgiafollow-up dopo chirurgia
monitoraggio durante terapia medica.monitoraggio durante terapia medica.
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CROMaNETCROMaNET::
Studio Osservazionale per la valutazione della Cromogranina A circolante come marker per la
diagnosi ed il follow-up dei tumori neuroendocrini (NET)
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CROMaNETCROMaNET
Comitato Scientifico:
Dogliotti L., Oncologia Medica, Università di Torino, OrbassanoDogliotti L., Oncologia Medica, Università di Torino, Orbassano
De Braud F., Oncologia Medica, IEO, MilanoDe Braud F., Oncologia Medica, IEO, Milano
Delle Fave G., Gastroenterologia, Università Cattolica, RomaDelle Fave G., Gastroenterologia, Università Cattolica, Roma
Tomassetti P., Gastroenterologia, Università di Bologna Tomassetti P., Gastroenterologia, Università di Bologna
Degli Uberti E., Endocrinologia, Università di FerraraDegli Uberti E., Endocrinologia, Università di Ferrara
Gion M., Centro Regionale per I marcatori tumorali, Gion M., Centro Regionale per I marcatori tumorali, Ospedale di VeneziaOspedale di Venezia
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OBIETTIVI DELLO STUDIOOBIETTIVI DELLO STUDIO
FASE I (diagnosi)FASE I (diagnosi)
FASE II (follow-up)FASE II (follow-up)
Obiettivo primario dello studio è quello di Obiettivo primario dello studio è quello di validare il significato clinico del dosaggio della validare il significato clinico del dosaggio della Cromogranina A circolante, nella diagnosi e nel Cromogranina A circolante, nella diagnosi e nel follow-up dei pazienti affetti da NETs.follow-up dei pazienti affetti da NETs.
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FASE I (diagnosi):FASE I (diagnosi):
CCorrelazione tra i livelli ematici di CgA e:orrelazione tra i livelli ematici di CgA e:
· · Sede di malattiaSede di malattia
· V· Volume della massa neoplastica (tumor bulk)olume della massa neoplastica (tumor bulk)
· · Presenza/assenza di metastasi Presenza/assenza di metastasi
· Attività proliferativa · Attività proliferativa del tumore (Ki67)del tumore (Ki67)
· · Presenza/assenza di sindrome specificaPresenza/assenza di sindrome specifica
· · Presenza/assenza di recettori della Presenza/assenza di recettori della
somatostatina somatostatina
(octreoscan)(octreoscan)
··Altri markers tumore-specifici.Altri markers tumore-specifici.
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FASE II (follow up)FASE II (follow up)
Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la ripresa di malattia (anticipazione ripresa di malattia (anticipazione diagnostica)diagnostica)
CCorrelazione tra i livelli ematici di CgA e la orrelazione tra i livelli ematici di CgA e la risposta al trattamento risposta al trattamento
Correlazione tra i livelli ematici di CgA e Correlazione tra i livelli ematici di CgA e di markers tumore-specifici per quanto di markers tumore-specifici per quanto riguarda la ripresa di malattia e la riguarda la ripresa di malattia e la risposta al trattamentorisposta al trattamento
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DISTRIBUZIONE DEI CENTRI DISTRIBUZIONE DEI CENTRI ADERENTIADERENTI
ONCOLOGIAONCOLOGIA
ENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA
MEDICINA GENERALEMEDICINA GENERALE
CHIRURGIACHIRURGIA
GASTROENTEROLOGIGASTROENTEROLOGIAA
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CromAnetCromAnet
• Da Aprile 2003 a Ottobre 2004 sono stati arruolati 278 pazienti in 40 centri italiani
• 261 pazienti valutabili (7 pazienti dropped out e mancano 10 campioni basali
per CgA)
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Pazienti arruolati per tipo di tumore primitivoPazienti arruolati per tipo di tumore primitivo
TIPO di TIPO di TUMORETUMORE
SEDE del TUMORE SEDE del TUMORE PRIMITIVOPRIMITIVO NN %%
Tumore Tumore neuroendocrino neuroendocrino GEPGEP 218218 83.5%83.5%
Intestino Intestino 102102 46.8%46.8%
Pancreas Pancreas 7373 33.5%33.5%
StomacoStomaco 2626 11.9%11.9%
FegatoFegato 44 1.8%1.8%
EsofagoEsofago 33 1.3%1.3%
UnknownUnknown 1010 4.5%4.5%
Total of pts at basal evaluation N=261
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CromAnet Pazienti arruolati per gruppo di registrazione
*Pazienti che non appartengono a nessuna delle categorie precedenti
New diagnosis58%
Relapse18%
Stable disease23%
Other*1%
Totale pazienti arruolati N=278
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CromAnet Tumori endocrini digestivi: associazione a
sindrome
Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218
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CromAnet Tumori endocrini digestivi: classificazione
(WHO 2000)
3 721
5133
79
27
2
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Syndrome Associated Not Syndrome Associated
PoorlydifferentiedendocrinecarcinomaWell-differentiedendocrinecarcinomaEndocrinetumour
Missing
Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218
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Int J Biol Markers. 20(3):156-68, 2005.
Comparison between two methods in Comparison between two methods in the determination of circulating the determination of circulating
chromogranin A in neuroendocrine chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a tumors (NETs): results of a
prospective multicenter observational prospective multicenter observational studystudy.
A. Leon, M. Torta, R. Dittadi, E. degli Uberti, M.R. Ambrosio,A. Leon, M. Torta, R. Dittadi, E. degli Uberti, M.R. Ambrosio, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion,
L. Dogliotti.L. Dogliotti.
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Endocrine Related Cancer: 14, 473-482, 2007Endocrine Related Cancer: 14, 473-482, 2007
Chromogranin A as a marker of Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: a italian neuroendocrine neoplasia: a italian
multicenter studymulticenter study
M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon, M.R. Ambrosio, M. Gion, M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon, M.R. Ambrosio, M. Gion,
P. Tomassetti, F. De Braud, G. Delle Fave, L. Dogliotti P. Tomassetti, F. De Braud, G. Delle Fave, L. Dogliotti
and E. degli Uberti.and E. degli Uberti.
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NET: therapeutic options
Interventional RadiologyTACE (Trans-Arterial-Chemo-Embolization)TAE (Trans-Arterial-Embolization)RF (Radiofrequency)SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound)
Nuclear MedicinePRRT (PeptideReceptorRadioTherapy)
111I, 90Y, 177Lu
Medical therapiesSomatostatin Analogs (Octreotide, Lanreotide, SOM230)
Interferon-alpha2bChemotherapy
New DrugsmTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus)Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin)
Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK)EGFR-Inhibitors (Gefitinib)
Stereotactic radiotherapyHypertermia
SurgeryResection (primary, metastases)
OLT (Orthotopic Liver Transplantation)
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NET: new therapeutic options
SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound)
177Lu
SOM230
mTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus)Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin)
Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK)EGFR-Inhibitors (Gefitinib)
OLT (Orthotopic Liver Transplantation)
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NET SOM 230 (Pasireotide)
Phase II - 45 pts with symptoms uncontrolled by octreotide LAR
Symptoms PR 9 pts e CR 2 pts (11/45)OR 9 SD at 6 months
Abdominal pain 30%Nausea 27%Weight loss 22%Fatigue 22%Glucose AE 24%Most discontinuation because of GI AE
SOM 230 3001200 µg sc bid every 3 days
Kvols et al., ASCO 2006, abs 33867
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SOM 230 (PASIREOTIDE)
A Phase III, multicenter, randomized, blinded efficacy and safety study of pasireotide LAR vs
octreotide LAR in patients with metastatic carcinoid tumors whose disease-related
symptoms are inadequately controlled by somatostatin analogues
Clinical Trial Protocol CSOM230C2303
ongoing
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Chemioterapia nei tumori neuroendocrini avanzati: studi di fase II
Autore Schema Risposte obiettive
Kulke MH, Cancer 2004
Gemcitabine 1000mg/mq settimanale
0/18
Ansell M, Am J Clin Oncol 2004
Topotecan 1.5 mg/mq/die ogni 21 gg
0/22
Kulke MH, Cancer Invest 2004
Docetaxel 75 mg/mq ogni 21 gg
0/21
Bajetta E, Cancer Chemother Pharmacol 2007
Capecitabine 2000 mg/mq/die + Oxaliplatin 130 mg/mq ogni 21 gg
3/13 (poorly diff. NET)
8/27 (well diff. NET)
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Chemioterapia in combinazione con la Chemioterapia in combinazione con la bioterapia in pazienti selezionatibioterapia in pazienti selezionati
Esiste un razionale?
Somatostatina: consolidata nei NET ben differenziati
5FU: attivo e poco tossico in tumori a lenta crescita
Somatostatina apoptosi meccanismo recettoriale
5-FU apoptosi danno al DNA
Somatostatina controllo diarrea da 5-FU
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5-FU + 5-FU + -IFN NEL TRATTAMENTO DEI NET-IFN NEL TRATTAMENTO DEI NET
Autori Schedula Risposte Carcinoidi Altri NETCarcinoidi Altri NET
AndreyevAndreyev 5FU 200 mg/m5FU 200 mg/m22/die IC +/die IC + et al. 1995et al. 1995 -IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%)-IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%) 3/9 (33%) 3/9 (33%)
Hughes etHughes et 5FU 750 mg/m5FU 750 mg/m2 2 x 5 die +x 5 die +al. 1996al. 1996 -IFN 3 MIU x 3/settim -IFN 3 MIU x 3/settim 0/15 0/15 -- --
PapamichaelPapamichael 5FU 400 mg/m 5FU 400 mg/m22 + Leucovorin + Leucovorinet al. 1998et al. 1998 600 mg/m600 mg/m2 2 x 2 die + x 2 die + -IFN -IFN
6 MIU x 3/settim 6 MIU x 3/settim 2/11 (18%) 2/11 (18%) -- --
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Infusione protratta di 5fluorouracile in associazione ad octreotide a lento rilascio in pazienti con neoplasia neuroendocrina avanzata non a piccole cellule
- Studio clinico di fase II - Disegno a 2 stadi
Coordinatore: Luigi Dogliotti
Co-investigatori: Oscar Bertetto
Libero Ciuffreda
Mauro Papotti
Rete Oncologica Piemontese
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•Obiettivo primario: --attività dello schema
•Obiettivi secondari: --tempo a progressione (TTP) --controllo dei sintomi correlati alla iperproduzione ormonale --effetto del trattamento sull’espressione dei marcatori tumorali specifici e aspecifici --tollerabilità del trattamento
--sopravvivenza
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: OBIETTIVI
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5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: SCHEDULA
5FU 200 mg/m2/die, in infusione continua endovenosa fino ad un massimo di 9 mesi
OCTREOTIDE LAR 20* mg i.m., ogni 28 giorni, fino a progressione
*eventualmente 30 mg
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Pazienti N° 29
Età mediana (range) 59 anni (26-80)
Sesso
Uomini 15 (52.0%)
Donne 14 (48.0%)
ECOG
0 11 (37.9%)
1 17 (58.6%)
2 1 (3.5%)
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti
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Sede del tumore primitivo
Pancreas 13 (44.8%)
Sconosciuta 7 (24.2%)
Piccolo intestino 7 (24.2%)
Appendice 1 (3.4%)
Colon 1 (3.4%)
N° Sedi di metastasi
< 2 sedi 13 (44.8%)
> = 2 sedi 16 (55.2%)
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti
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Sintomi al basaleDiarrea 6 (20.6%)Flushing 4 (13.8%)Altro 10 (34.5%)Ipoglicemia 2 (6.9%)Sindrome da carcinoide 4 (13.8%)Mediana %KI67 (range) 5.0 (1 - 10)Livelli di Cromogranina A circolante
Normali 2 (7%)Elevati 27 (93%)
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti
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3 mesi 6 mesi
Stabilizzazione 12 (46.2%) 10 (47.6%)
Risposta parziale
8 (30.8%) 6 (28.6%)
Risposta completa
4 (15.4%) 5 (23.8%)
Progressione 2 (7.6%) -
Non valutabile 3 8
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE BIOCHIMICHE
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Risposte cliniche (RECIST)
Stabilizzazione 20 (69.0%)
Risposta parziale
7 (24.1%)
Risposta completa
-
Progressione 2 (6.9%)
5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE CLINICHE (Criteri Recist)
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5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: ATTIVITA’
2 PAZIENTI CON STABILIZZAZIONE DI MALATTIA E 1 PAZIENTE IN REMISSIONE PARZIALE SONO STATI SOTTOPOSTI AD
INTERVENTO CHIRUGICO
(DI CUI 1 RADICALE)
!!!!
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5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: TOSSICITA’
Maggior grado di tossicità WHO (29 pts)
1 2 3
Anemia -- 2 (6.9%) -- Trombocitopenia 1 (3.4%) -- -- Neutropenia 2 (6.9%) 2 (6.9%)-- Astenia 9 (31%) 2 (6.9%) -- Nausea-vomito 7 (24.2%) 1 (3.4%) --
Diarrea 16 (55.1%) 2 (6.9%) 1 (3.4%) Sindrome mani-piedi 4 (13.8%) 4 (13.8%) 2 (6.9%) Mucosite 4 (13.8%) 2 (6.9%) 1 (3.4%)
Colelitiasi 1 (3.4%) -- --
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• Bassa crescita cellulare
• Co-espressione di recettori di fattori di crescita e ligandi cellulari
• Secrezione di molecole biologicamente attive che interagiscono attraverso vie autocrine e paracrine supportando la crescita tumorale
• Elevata vascolarizzazione
TUMORI NEUROENDOCRINI E “TARGET THERAPY”
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Molecular targets in neuroendocrine cells
PDGFRa bFGFPDGFRß IGF-1C-kit TGFa EGFRVEGFHIF-IaHIF-2aCA9CD34MetSCFmTORaFGF
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TARGET THERAPY E NEOPLASIE NEUROENDOCRINE
TARGET FARMACO Via di somm.
Recettori con attività tirosina chinasi (VEGFR2, PDGFRß, KIT, RAF)
SUNITINIB
SORAFENIB
orale
orale
Tirosina chinasi dell’EGFR
GEFITINIB orale
mTOR EVEROLIMUS (RAD001)
TEMSIROLIMUS
orale
orale
PDGFR-a, -b; KIT;
Bcr-Abl
IMATINIB orale
VEGF BEVACIZUMAB endovena
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Improved progression free survival, and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcinoid treated with bevacizumab
James C. Yao, ASCO 2005
Trial design
Stable dose of octreotide x 2 months
Random assignment
Bevacizumab
(+ octreotide)
PEG Interferon
(+ octreotide)
18 weeksBevacizumab + PEG Interferon
(+ octreotide)
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Progression free survival in patients treated with Bevacizumab or PEG Interferon
Yao J. et al., ASCO 2005
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Progression free survival at week 18
Yao J. et al., ASCO 2005
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Best Confirmed Radiologic Response to Therapy (RECIST)
PR SD PD
Pancreatic NET (n=17)4 (24%)
12 (70%)
1 (6%)
Carcinoid (n=12) 0 (0%)11 (92%)
1 (8%)
Overall (Carcinoid + Pancreatic NET; n=29)4 (14%)
23 (79%)
2 (7%)
Phase II study of temozolamide and bevacizumab in patients with advanced neuroendocrine tumors.
Kulke M.H., JCO, ASCO 2006
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A phase II study to evaluate the efficacy of SU11248 in patients with unresectable neuroendocrine tumors.
Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)
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Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)
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Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)
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Conclusions• Sunitinib mesilate (SU11248) has modest single agent activity in patients with advanced non resectable neuroendocrine tumours
• Toxicity of Sunitinib mesilate is manageable and rarely resulted in tratment discontinuation
• The high incidence of stable desease in this study may be in part attributable to treatment effect, but should be interpreted with caution given the natural history of this desease
• Further study to explore the efficacy of Sunatinib mesilate in patients with neuroendocrine tumour are warranted
Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)
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ASCO, 2007
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![Page 59: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/59.jpg)
Nutrients
mTOR
S6K1 4E-BP1
eIF-4E
Protein Synthesis
Cyclin D1 HIF-1 Glut1LAT1
Cell growth Angiogenesis Nutrient
uptake
mTOR activation supports cancer cell growth
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RAPAMYCIN (Sirolimus, Rapamune®)
CCI-779 (Temsirolimus)
AP23573RAD-001
(Everolimus, Certican®)
mTOR inhibitors
Easter island (Rapa Nui) soil
Streptomyces hygroscopicus
![Page 61: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/61.jpg)
Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma
Duran et al., Br J Cancer 2006
37 progressive pts
EfficacyPR 5.6% (95% CI 0.6-18.7%)TTP 6 months1-y OS 71.5%
Toxicity all gradesFatigue 78% Hyperglycaemia 69% Rash/desquamation 64%
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Temsirolimus effectively inhibited the phosphorylation of S6 (P=0.02).
Higher baseline levels of pmTOR (P=0.01) predicted for a better response.
Increases in pAKT (P=0.041) and decreases in pmTOR (P=0.048) after treatment were associated with an increased TTP
Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma
Duran et al., Br J Cancer 2006
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mTOR- inhibitor + IGFR-inhibitor
sst-analogIGF
VEGFIGFR / VEGFR
PI3K
PKDI
TSC1
PTEN
TSC2
p53
mTORRAD001
Translation p70S6K
AKT
O’Reilly et al., Cancer Res 2006
![Page 64: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/64.jpg)
Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
Metastatic WD NET
Single-arm
Cohort 1 30 pts (RAD 5 mg/day)
Cohort 2 30 pts (RAD 10 mg/day)
Octreotide LAR 30 mg I.M. q 4 w
Yao et al., ASCO 2007
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Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
Baseline PD 65%
Baseline SD 27%
Most pre-treated
Pancreatic 29 (48%)
Midgut 16 (27%)
Liver mets 95%
Yao et al., ASCO 2007
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Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
G3-4 non-hematological toxicity
5 mg 10 mg
Mucositis 6% 9%
Fatigue 15% 6%
Diarrhea 9% 13%
Skin rash 6% 3%
Pneumonitis 0 3%
Yao et al., ASCO 2007
![Page 67: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/67.jpg)
Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
G3-4 hematological toxicity
5 mg 10 mgThrombocytopenia 3% 6%Anemia 3% 3%Leukopenia 3% 6%Hyperglicemia 3% 13%Hypoglicemia 6% 0Hypertrigliceridemia 0 6%Hypophosphatemia 6% 16%Hypokaliemia 3% 3%Elevated AST 3% 3%Elevated ALT 0 6%Hyperbilirubinemia 0 3%
Yao et al., ASCO 2007
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Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
Efficacy by dose level
Overall 5 mg 10 mgn=60 n=30 n=30
PR 12 (20%) 4 (13%) 8 (27%)
SD 43 (72%) 22 (73%) 21 (70%)
PD 5 (8%) 4 (13%) 1 (3%)
PFS 59 w 50 w 62 w
Yao et al., ASCO 2007
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Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR
PFS in pts with PD at study entry = 50 w (95% CI 34-66)
PFS in pts with SD at study entry = 73 w (95% CI 65-80)
MOS not reached
2-year survival rate 78%
Yao et al., ASCO 2007
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RAD001 In Advanced Neuroendocrine TumorsRADIANT
RADIANT-1: Phase 2 open label study of RAD001 in advanced pancreatic neuroendocrine tumors after failure of chemotherapy (2239)
RADIANT-2: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in pts receiving Octreotide LAR for advanced carcinoid tumors (2325)
RADIANT-3: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in advanced pancreatic tumors (2324)
Angiogenesis biomarkers: bFGF, VEGF, PLGF, sVEGFR1,and sVEGFR2.
mTOR biomarkers: pAKT, pS6, PTEN expression, Ki 67,and PI3K mutation.
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Bevacizumab in associazione ad Octreotide a lento rilascio e Capecitabina in pazienti con neoplasia neuroendocrina
ben differenziata e in fase avanzata.
Acronimo “XELBEVOCT”
Studio clinico nazionale di fase II
Coordinatore: Prof. Luigi Dogliotti
Co-investigatori: Prof. Alfredo Berruti
Dr.ssa Maria Pia Brizzi
![Page 72: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/72.jpg)
SCHEDULA DI TRATTAMENTO
OCTREOTIDE LAR, 20-30 mg i.m. ogni 4 settimane
CAPECITABINA, 2000 mg/die
BEVACIZUMAB, 5 mg/Kg ogni 2 settimane
![Page 73: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/73.jpg)
Chemioterapia metronomica e “target therapy”: razionale
• Carcinomi neuroendocrini altamente vascolarizzati indicazione all’utilizzo di farmaci antiangiogenetici
• Chemioterapia metronomica
Inibizione continua nel tempo di angiogenesi e vasculogenesi
Ridotta tossicità rispetto alla massima dose tollerata (MTD)
Risposta al trattamento anche in neoplasie farmaco resistenti
Potenziale associazione prolungata con terapie target
• Bevacizumab attività pre-clinica e clinica antitumorale in tumori a lenta crescita (carcinoma colo-rettale)
![Page 74: Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal](https://reader036.vdocument.in/reader036/viewer/2022062418/5542eb4e497959361e8bbd82/html5/thumbnails/74.jpg)
OBIETTIVO PRIMARIO
Testare l’attività antitumorale in termini di risposte obiettive (Criteri Recist) del bevacizumab in combinazione con analoghi della somatostatina e capecitabina somministrata secondo modalità metronomica.
OBIETTIVI SECONDARI
Valutare la tossicità e il profilo di tollerabilità della associazione.
Valutare la durata della risposta, il tempo a progressione, il tempo a fallimento del trattamento e la sopravvivenza.
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• Campione previsto: 36 pazienti
• Centri partecipanti: 5 centri
• Inizio arruolamento: Dicembre 2006
Studio “XELBEVOCT”