lupus eritematoso sistemico e gravidanza · a systematic review and meta-analysis of pregnancy...

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

E GRAVIDANZA

E. Imbasciati, Università Milano Bicocca.

Taormina 15-04-2011

La gravidanza nella donna con lupus

Un evento comune

LES

• Malattia caratteristica delle giovani donne

• Non compromette la fertilità

• Negli ultimi decenni miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita

Copyright restrictions may apply.

Moroni, G. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:2531-2539

The long-term outcome of 93 patients with proliferative

lupus nephritis

LES E GRAVIDANZA

Quali rischi?

LES E GRAVIDANZA

Rischio fetale

A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy

Outcomes in Patients with SLE and Lupus NephritisSmith A et al. CJASN 2010;5:2060

Estimated rate of fetal events (95% CI)

Data from 37 studies (2751 gravidanze in 1842 pazienti)*

• Spontaneous abortion 16% (12.1,19.9%)

• Stillbirth 3.6% (2.0,5.2%)

• Neonatal death 2.5% (1.2,3.8%)

• IUGR 12.7% (8.8,16.7%)

• Premature birth rate 39.4% (32.4,46.4%)

*Random effect analysis, induced abortions excluded

Decrease in Pregnancy Loss Rates in Patients with

Systemic Lupus Erythematosus Over a 40-Year Period

Clark CA et al. J Rheumatol 2005

Data from 35

studies published

over 40 years and

compared with

US general

population (1960-

2000)

LES E GRAVIDANZA

Rischio Materno



Estimated rate of maternal events (95% CI)

Data from 37 studies (Random effect analysis)

• Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%)

• Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%)

• Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%)

• Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)

A national study of the complications of lupus pregnancyClowse MEB et al AJOG 2008

13,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions)

From NIS database (20% of US hospitalizations) years 2000-2003

Complication SLE delivery Non SLE OR

Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0

Stroke 0.32% 0.03% 6.5

Deep vein thrombosis 1.0% 0.01% 7.9

Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5

Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3

Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8

Le donne con LES e coinvolgimento renale

hanno una incidenza di complicazioni legate

alla gravidanza maggiore rispetto alle donne

senza nefropatia?

Smith A et al. CJASN 2010;5:2060

Nephritis and adverse events (metaregression)

Active nephritis

• Premature birth rate (P<0.02)

• Hypertension (P<0.001)

History of nephritis

• Hypertension (P<0.001)

• Preeclampsia (P<0.017)

No significant association between nephritis and fetal loss

Lupus e Gravidanza

Hot topics

• La gravidanza favorisce i flares ?

• Come valutare il rischio materno-fetale?

• Preeclampsia o flare renale?

• Quali strumenti per il monitoraggio?

• Quali farmaci e quali strategie?

• Quali rischi per i bambini?

Does pregnancy favours lupus flares?

Controlled prospective studies

Study N.

Pr

Controls Flare

rate

Lockshin (1984) 33 Matched non pregnant SLE =

Mintz (1986) 92 Matched non pregnant SLE =

Petri (1991) 40 Matched non pregnant SLE

and post pregn. course

Wong (1991) 29 Matched non pregnant SLE

Urowitz (1993) 79 Matched non pregnant SLE =

Ruiz-Irastorza (1996) 78 Matched non pregnant SLE

and post pregn. course

Tandon (2004) 78 Matched non pregnant SLE =

The Effect of Pregnancy on Lupus NephritisTandon A et al. Arthr Rheum 2004; 50:3941

78 gravidanze in 53 pazienti con nefrite preesistente

vs

74 pazienti matched per età e nefropatia seguite per 2 anni

P = n.s

• Persistenza di attività 43.2% vs 40.5%

• Regressione attività 12.2% vs 17.6%

• Riattivazione 44.6% vs 41.9%

Pregnancy in lupus nephritisMoroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40:713

57 gravidanze in 38 pz con nefrite preesistente

Confronto di incidenza di flares renali ed extra-renali pre-gravidanza vs durante e post-gravidanza

Flares totali

• Pre-gravidanza 0.009/pt/mese

• Durante e 6 mesi post-G 0.009/pt/mese

Flares renali

• Pre-gravidanza 0.007/pt/mese

• Durante e 6 mesi post-G 0.0087/pt/mese

P = ns

Pregnancy in lupus nephritisMoroni G et al, Am J Kidney Dis 2002,40:713

• 13 women in which LN first developed during

pregnancy or post-partum (6 with non-renal SLE

known before pregnancy)

Fetal outcome

• 5 perinatal deaths (3 stillbirth 2 neonatal deaths)

Maternal outcome

• 8/13 pts had renal function impairement (3 requiring

dialysis). After treatment renal function recovered in

all except one pt who underwent regular dialysis.

La gravidanza favorisce i flares?

Ipotesi

Il condizionamento immunologico ottenuto con la

terapia attenua o rimuove l’effetto della gravidanza

(estrogeni) sulla produzione anticorpale

Lupus e Gravidanza

Hot topics







Lupus e gravidanza

Counselling pre-gravidanza

Manifestazioni extrarenali

• Coinvolgimento cardio-polmonare (valvulopatia, ipertensione polmonare)

• Eventi trombotici

Storia ostetrica precedente

• Aborti, morti in utero, IUGR, preeclampsia, HELLPs

Profilo anticorpale

Nefropatia

• Storia precedente (quadro istologico, decorso, terapia)

• Status attuale (attività renale)

Terapia in atto

• Farmaci teratogeni

Valutazione dello stato clinico della malattia renale

Imbasciati E et al NDT 2009; 24:519

• Remissione completa: eGFR > 60 ml/m/1.73m2, proteinuria <200 mg/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf)

• Remissione parziale: eGFR come sopra, proteinuria >200 mg/die <1 g/die. Sedimento urinario inattivo (<5 RBC/hpf)

Nefropatia attiva

• Proteinuria >1g /die e sedimento attivo e/o GFR < 60 ml/m/1.73m2

Flare up

• Incremento di proteinuria > 2 g/d se proteinuria basale < 3.5 g/d, raddoppio del valore basale se proteinuria > 3.5 g/d con o senza riduzione del GFR

Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis: predictors

of fetal and maternal outcome

Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.

Popolazione in studio: 81 pazienti (113 gravidanze)Età all’esordio della nefropatia (a.) 23+5.2 (13-32)

Età alla gravidanza (a.) 30.4+4.9 (20-43)

Intervallo biopsia renale gravidanza (a.) 7.2+4.9

Classi WHO alla biopsia renale: II 7%, III 10%, IV 59%, V 24%

Stato clinico alla gravidanza n. Grav (%)

Remissione Completa (renale ed extra-renale) 56 (49%)

Remissione Parziale (u.prot. >200 mg <1g/die) 30 (27%)

Proteinuria >1g/die 14 (13%)

eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1.73m 13 (11%)

47 (58%) soggetti avevano ricevuto trattamento con citotossici

OUTCOME DELLE GRAVIDANZE (n.113)

Imbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.

Aborto spontaneo 9(8%)

Morte perinatale

(1 m.in utero di g.gemellare+5 m

neonatali)

6/105 (5%)

Basso peso (< 2500 g, escl. gemelli) 27/97 (28%)

Parto Pretermine 31/101 (30%)

OUTCOME DELLA NEFROPATIA

Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009

Variazioni di “status” nefropatia

(12° m. Follow Up vs pre-gravidanza)N Grav

Invariato (eGFR e proteinuria) 62(55%)

Aumento reversibile (raddoppio)

proteinuria (eGFR invariato)

32 (28%)

(preeclampsia 11 casi)

Aumento persistente (raddoppio)

proteinuria (eGFR invariato)

13 (12%)

Riduzione GFR >25% 6 (5%) 1 ESRD

FLARE-UP

34 (17 durante, 17 post-gravidanza)

Stato clinico della malattia renale e rischio di flare-upImbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009.

113 gravidanze/81 pts

Stato clinico pre-

gravidanza

Flare-up % Regressione logistica

RR (90% CI)

Remissione completa 14 -

Remissione parziale 33 3.0 (1.23-7.34) P=.043

Proteinuria > 1 g/24 h

e/o eGFR < 60 ml/min

59 9.0(3.59-22.57) P=.000

Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR

ipocomplementemia, APL) non risultavano significativi

Pregnacy in women with pre-existing lupus nephritis:

predictors of fetal and maternal outcomeImbasciati E et al. Nephrol Dial Transplant 2009

CONCLUSIONI

• L’attività della nefropatia al concepimento è il principale predittore di flares durante e post gravidanza

• Una lunga storia di malattia e la categoria istologica non incidono significativamente sulla sopravvivenza fetale e sul decorso della nefropatia

• Il flare-up durante e post gravidanza non è un evento raro e deve essere riconosciuto e trattato adeguatamente

• Le donne con nefropatia lupica che desiderano una gravidanza debbono essere trattate prima del concepimento con regimi efficaci, fino ad ottenere una condizione stabile di remissione completa o parziale.

Il ruolo dei marcatori sierologiciaCL/β2GPI/LAC

Markers di rischio fetale (aborto ricorrente, morte in utero, IUGR) e di preeclampsia

a-SSA, a-SSB

Associati a lupus neonatale (blocco AV)

A-dsDNA

Markers di attività della nefropatia

• Altri markers associati a nefropatia: a-C1q, a-nucleosoma

Complemento

• Ipocomplementemia (C3-C4): marker di attività e fattore di rischio fetale indipendente (Cortés-Hernandez J et al. Rheumatology 2002, Clowse ME et al. Obstet Gynecol 2006, Imbasciati 2009)

A-Tiroide

• Associati a perdita fetale e ipo/ipertiroidismo neonatale

Lupus e Gravidanza

Hot topics







Pre-eclampsia e lupus

• Maggiore incidenza di Pre-eclampsia nel LES

in generale (8-32% vs 3-5%)

• Fattori predittivi: aPL/LAC, Piastrinopenia,

Ipertensione, nefropatia.

Come porre diagnosi di preeclampsia in pazienti

con proteinuria e/o ipertensione?

Diagnosi differenziale tra pre-eclampsia flare

nefritico

Markers Pre-eclampsia Flare Nephritico

C3, C4 Normale o elevato Spesso basso

Anti-DNA Ab Normale o stabile Elevato

Piastrine Spesso basse Normali o basse

AST-ALT Spesso alte Normali

Uricemia Elevata Spesso normale

Sedimento urinario Non attivo Attivo

Proteinuria Rapido dopo parto Persistenza dopo parto

Pre-eclampsia sovrappostaNuovi biomarkers

Candidati

• Fattori angiogenici: recettore solubile 1 del VEGF(sFlt1), Endoglina, Placental GF.

• Pregnancy Associated Protein A

• Placental Protein-13

• P-Selectin

• Pentraxin 3

• Inhibin A – Activin A

• Urocortin

• Neutrophil Associated Lipocalin (NGAL)

Soluble Fms-like Tyrosine Kinase Associated with Preeclampsia in Pregnancy in Systemic Lupus Erythematosus

Qazi U et al. J Rheumatol 2008

• 52 gravidanze: 18 casi di preeclampsia, (9 PE

sovrapposta)

sFlt1 PE vs controls (22-32 w)

• 1768 + 196 pg/ml vs 1177 + 143 (P=0.018)

• Nessuna correlazione con gli indici di attività

• Differenze non significative per PGF

Danno endoteliale da PE o da LES?

Società Italiana di Nefrologia

MODIFICAZIONI DEI LIVELLI ANTICORPALI

DEI MARCATORI DEL LUPUS ERITEMATOSO

SISTEMICO IN GRAVIDANZA E RISCHIO DI

FLARE-UP

Studio multicentrico collaborativo (centri di nefrologia,

reumatologia, immunologia clinica)

Referente: [email protected]

Lupus e Gravidanza

Hot topics







Quali strumenti per il monitoraggio?

Alla prima visita e ogni trimestre

• Urine, proteinuria/24 h, Creatina clearance, sedimento

urinario.

• A-DNA, aPL/ β2GPI/LAC, aSSA-B (se positivi alla I°

visita)

• In casi specifici: aC1q, a-nucleosoma

• Complemento (C3-C4)

20-25 w

• Doppler art-uterine

Lupus e Gravidanza

Hot topics







Quali farmaci e quali strategie?

STEROIDI

A basse dosi sono generalmente ben tollerati

Eventi avversi associati

• Ipertensione

• Prematurità

• Ritardo di crescita

• Preeclampsia

• Iposurrenalismo del neonato

• Palatoschisi (?)

Scarsa esperienza nell’uso dei boli in gravidanza


Immunosoppressori

CICLOFOSFAMIDE, CLORAMBUCIL, METOTREXATE, MICOFENOLATO

• Effetto teratogeno: sospendere 3-6 mesi prima del concepimento

AZATIOPRINA

• Esperienza favorevole in donne trapiantate

CICLOSPORINA/TACROLIMUS

• Esperienza favorevole nel trapianto

• Ritardo di crescita e ipertensione

• Alterazioni reversibili del profilo linfocitario

ANTIMALARICI

• Esperienze favorevoli in casistiche reumatologiche

RITUXIMAB

• Segnalazioni sporadiche. Deplezione di CD20 nel neonato.


Nefrite lupica quiesciente

• Se in terapia con steroidi a basse dosi o clorochina, o azatioprina o ciclosporina: continuare con le stesse dosi.

• Se terapia sospesa: monitorare

Nefrite lupica in remissione parziale

• Steroidi a basse dosi, eventualmente azatioprina o ciclosporina. Eventuale breve ciclo di boli post-partum (?)

Nefrite lupica altamente attiva o in corso di flare

• Incremento degli steroidi (boli?), azatioprina o ciclosporina. (Rituximab?)


Aspirina a basse dosi

Soggetti con a-PL/LAC

Terapia d’elezione (associata a eparina in soggetti con precedenti perdite fetali)

Consigliable

Nelle gravidanze di donne con LES in generale e nella nefrite lupica in particolare

Cochrane review 2007

L’aspirina riduce l’incidenza di pre-eclampsia del 17%, di perdita fetale del 14%, di ritardo di crescita del

10%

Lupus e Gravidanza

Hot topics







Quali rischi per i bambini

Lupus neonatale

Disturbi di sviluppo neuro-psichico

Conseguenze a distanza del “low birth weight”

LUPUS NEONATALE

• Evenienza rara (1-2%) caratterizzata da lesioni cutanee, piastrinopenia, leucopenia (manifestazioni transitorie), BAV

• Associazione con la presenza di ab a-SSA/B

• Il BAV si sviluppa nel 2% delle portatrici di a-SSA/B, spesso asintomatiche

• I soggetti a rischio (a-SSA/B+) debbono eseguire ecocardiogrammi fetali seriati tra 18-28 w: in caso di blocco incompleto il trattamento con desametasone o betametasone può far regredire o arrestare la progressione del danno

• In presenza di blocco completo occorre programmare una rianimazione neonatale con inserzione di PM

Disturbi di sviluppo neuro-psichico

• Legati alla prematurità grave

• Legati alla malattia materna: aumentata

incidenza di dislessia, deficit di attenzione,

disturbi dell’apprendimento

• Associazione con a-SSA/B (Ross G. Arch Pediatr

Adolescent Med 2003) e con aPL (Neri F. Lupus 2004)

Alta incidenza di parto pretermine, spesso indotto per motivi materni, e ritardo di crescita

Basso peso alla nascita

LES

Rischio cardiovascolare e renale

Conseguenze a distanza del “low birth weight”

BASSO PESO ALLA NASCITA

Quali indicazioni per la gestione della gravidanza nel

LES?

Le decisioni circa il timing del parto vanno calibrate

sulla base di un attento bilancio rischio-benefico della

madre e del bambino

La gravidanza nella nefropatia lupica

Riduzione funzionale nella nefrite lupica

• Lupus attivo o danno cronico ?

• Se danno “attivo” trattare prima di considerare la gravidanza

• In letteratura: scarsa esperienza di gravidanze in donne con LES e funzione renale ridotto

• Nelle donne con CKD non sistemica stadio 3-5 la presenza di eGFR < 40 ml/m e proteinuria > 1g/24h, la gravidanza si associa ad una elevata perdita fetale e a un incremento del ritmo di progressione della malattia renale (Imbasciati E et al AJKD 2007;49:253)

APL ab

aCL/aβ2GPI/LACCaveat

• Metodi di laboratorio non sufficientemente standardizzati (cut-off di normalità)

• Nella popolazione generale l’associazione con perdita fetale e pre-eclampsia non è sufficientemente dimostrata per aCL e aβ2GPI

• Maggiore valore predittivo per LAC+ e per titoli alti di IgG aCL e a β2GPI

• Utile eseguire tutti e 3 test (> valore predittivo della tripla positività)

• Ripetere i test a distanza di 12 settimane

A national study of the complication of lupus pregnancyClowse MEB et al AJOG 2008

From database of 20% of US hospitalizations (years 2000-2003 )

13,555 SLE vs non SLE women (16.7 million admissions)

Complication SLE delivery Non SLE OR

Preterm 20.8% 8.1% 2.4

IUGR 5.6% 1.5% 2.6

Preeclampsia 22.5% 7.6% 3.0

DVT 1.0% 0.01% 7.9

Pulmonary embolus 0.4% 0.01% 5.5

Pneumonia 1.7% 0.2% 4.3

Maternal Death 0.32% 0.01% 17.8



Estimated rate of maternal events (95% CI)

Data from 37 studies (Random effect analysis)

• Hypertension 16.3% (10.3, 22.3%)

• Preeclampsia 7.6% (3.6, 11.6%)

• Eclampsia 0.8% (0.0, 1.6%)

• Active nephritis 16.1% (9.0, 23.2%)

• Lupus flare 25.6% (9.0, 33.2%)

• Maternal death 1.0% (0.0, 2.0%)

Società Italiana di Nefrologia - Progetto di ricerca 2007-2008

Levine RJ et al.

Circulating

angiogenic factors

and the risk of

preeclampsia

NEJM 2004;350:672

P< .001P<.008

P<.01P<.01

P=.02

P=.003

P=.03

P=.002

P=.01

P<.001

Women with clinical preeclampsia

P< .001

P< .001

P< .04

P< .001

Pre-eclampsia sovrappostaDefinizione convenzionale

American College of Gynecology 2002

Variazioni di proteinuria e ipertensione dopo la 20° w

Donne con proteinuria < 300 mg/24h normotese

• Ipertensione (> 140/90 mmHg) e proteinuria > 300 mg/24h

Donne con proteinuria > 300 mg/24h normotese

• Ipertensione e raddoppio della proteinuria

Donne con proteinuria < 300 mg/24h ipertese

• Incremento di PA sistolica (> 30 mmHg) o diastolica (> 15 mmHg) e proteinuria > 300 mg/24h

Donne con proteinuria > 300 mg/24h ipertese

• Incremento PA e raddoppio di proteinuria

Incidenza di Pre-eclampsia in donne con nefrite lupica preesistente proseguite > 20w: 11% (Imbasciati 2009)

Markers di LES e flare-up in gravidanza

Obbiettivo primario

• Valutare il potere predittivo di flare-up e/o preeclampsia durante gravidanza nelle donne LES, di un pannello di marcatori (aDNA, a-C1q, a-Nucleosomi, C3-C4, LAC, a-Cardiolipina IgG-IgM, a-B2 glicoproteina I IgG-IgM), misurati in sequenza e in parallelo con il dosaggio di fattori della angiogenesi placentare (recettore solubile 1 del VEGF, Endoglina, Placental GF).

Obbiettivi secondari

• Valutare il valore predittivo dei marcatori del LES sull’outcome ostetrico-fetale.

• Valutare differenze tra donne con nefrite lupica e donne con LES senza nefrite nel pattern anticorpale e nelle variazioni dei singoli marcatori durante gravidanza e nel post partum.

Referente: [email protected]

BASSO PESO ALLA NASCITA E RISCHIO

CARDIOVASCOLARE E RENALE

RITARDO DI CRESCITA

PREMATURITA’ - LBW

N. NEFRONI

CRESCITA COMPENSATORIA

OBESITA’ INFANTILE

HT – MA

CKD

NUTRIZIONE

FARMACI

SESSO M

ORMONI

Predittori di perdita fetale

Variabile Univariata Multivariata

Ipo-complementemia P=0.001 P=0.001

Aspirina (protettivo) P=0.006 P=0.003

Proteinuria P=0.035 n.s.

Imbasciati E et al Nephrol Dial Transplant 2009

Altri fattori (classe istologica, ipertensione, GFR, aPL) non

risultavano significativamente associati

Quali strumenti per il monitoraggio?

Warning

• Proteinuria/creatininuria campione spot: in gravidanza limitata corrispondenza con le 24h (Cotè AM, BMJ 2008)

• GFR stimato: la formula MDRD non va utilizzata in gravidanza. (Smith MC, BJOG 2008).

• Il sedimento urinario deve essere esaminato in contrasto di fase: dismorfismo eritrocitario, tipologia dei cilindri

lupus eritematoso sistemico e gravidanza · a systematic review and meta-analysis of pregnancy...

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