maniement des anticoagulants chez le … · anaes/sfar accp (chest 2008) fondaparinux 28 à 35...

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MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS

CHEZ LE SUJET AGE

E. PAUTAS

Unité Gériatrique AiguëGH Pitié-Salpêtrière-Charles FoixSite Ch. Foix, Ivry-sur-Seine

I. GOUIN-THIBAULT

Laboratoire d’HématologieGH Cochin-Hôtel Dieu-Broca

U 765 – Paris DescartesThrombose : épidémiologie, physiopathologie

et thérapeutiques innovantes

- Consultant pour les laboratoires Sanofi, et les laboratoires Léo :

* mise en place et réalisation de formations sur pathologies

thrombo-emboliques et anticoagulants

* steering comitee de l’étude IRIS (Léo)

- Interventions dans symposiums ou réunions FMC organisés par Sanofi-

Aventis, Léo, GSK, Boehringer :

* anticoagulants chez les sujets âgés

Conflits d’intérêt

2

- Maniement des héparines et héparinoïdes

* thrombo-prophylaxie milieu médical

* traitement « curatif »

- Maniement des AVK

- Nouveaux anticoagulants

Objectifs pédagogiques

Cibles des anticoagulants

Xa

IIa

TF / VIIa

X IX

IXaVIIIaVa

II

FibrinFibrinogen

UFH

AT

PARENTERAUXINDIRECTS

LMWHAT

FondaparinuxAT

ORAUXDIRECTS

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

VKAsORAL

INDIRECT

3

Héparine et dérivés hépariniques

Héparine et dérivés hépariniques

Arixtra®

Pentasaccharidefondaparinux

Fragmine®

Fraxiparine® , Fraxodi®

Lovenox®

Innohep®

Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)daltéparinenadroparineénoxaparinetinzaparine

IV : Héparine Choay®

SC : Calciparine®

Héparine non fractionnée (HNF)

4

ATXa

P

P Pentasaccharide Chaîne d’héparine

Pharmacologie

Activité anti-Xa +++

Génération de thrombine (F.IIa)

Limitation de l’extension du caillot

Fg

Fibrine

P

Pentasaccharide

P P

PP

P

Dépolymérisationchimique

Digestionenzymatique

HNF

PP

P

P

P

HBPM

5

Héparine non fractionnée : HNF

� Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagul ant :

=> dose à adapter en fonction des résultats biologiq ues

=> surveillance biologique 1 x/jour quand traitemen t curatif

� 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique

� Elimination par système réticulo-endothélial et le rein

HBPM� Prédictibilité de l’effet anticoagulant :

=> dose fixe (en fonction du poids)

=> pas de surveillance bio sauf cas particuliers (su jets âgés, IR)

� 1 ou 2 inj/ jour

� Elimination rénale

� Moindre risque de thrombopénie induite par l’hépari ne

HNF � Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagul ant :


=> surveillance biologique quotidienne quand traite ment curatif



6

HBPM � Prédictibilité de l’effet anticoagulant :

=> dose fixe (en fonction du poids)

=> pas de surveillance bio sauf cas particuliers (su jets âgés, IR)

� 1 ou 2 inj/ jour


� Moindre risque de thrombopénie induite par l’hépari ne

HNF � Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagul ant :


=> surveillance biologique quotidienne



Fondaparinux� Prédictibilité de l’effet => dose fixe et pas de su rveillance bio

� 1 inj/ jour


� Pas de thrombopénie induite par l’héparine

Dose (UI anti-Xa ou mg)1 x/24h2 850 UI

2000 UI (20 mg)2500 UI2500 UI

3500 UI

40-60 UI/kg4000 UI (40 mg)

5000 UI4500 UI2,5 mg

4000 UI (40 mg)5000 UI2,5 mg

Indication

Prévention milieuchirurgical

Risque modéré

Risque majoré

Prévention milieuchirurgical

Risque élevé

Prévention milieu médical

Nom

Fraxiparine ®

Lovenox ®

Fragmine ®

Innohep ®

Innohep ®

Fraxiparine ®

Lovenox ®

Fragmine ®

Innohep ®

Arixtra ®

Lovenox ®

Fragmine ®

Arixtra ®

Dérivés hépariniques : traitements préventifs

7

Recommandations prophylaxie orthopédie

ACCP (Chest 2008 )ANAES/SFAR

fondaparinux28 à 35 jours

HBPM-fondaparinux35 jours

Fracture de hanche

HBPM-fondaparinux-AVK10 à 35 jours

HBPM-fondaparinux14 jours ou plus si patients à risque ++

PTG

HBPM-fondaparinux-AVK28 à 35 jours

HBPM-fondaparinux42 jours

PTH

« alitement » aigu pour :

• I cardiaque (NYHA III / IV)ou

• I respiratoire aiguë sur maladie pulmonaire chroniqueou

• Épisode aigu, infectieux ou inflammatoire

• IDM récent

• AVC récentOU

Indications “médicales” de thromboprophylaxie

8

Indications “médicales” de thromboprophylaxie

Enoxaparine20 ou 40 mg/j

vsplacebo

1102 patients

ETEVphlébo

J10 et J90

placebo : 14,9%20 mg : 15%40 mg : 5,5 %

Samama NEJM 1999

Daltéparine5000 UI/j

vsplacebo

3706 patients

ETEécho-doppler

J21

placebo : 5%HBPM : 2,8 %

LeizoroviczCirculation 2004

Fondaparinux2,5 mg/j

vsplacebo

849 patients

ETEVphlébo

J7 à J15

placebo : 10,5%fondaparinux : 5,6%

Cohen BMJ 2005

MEDENOX / PREVENT ARTEMIS

Indications AMM + Consensus

enoxaparine (Lovenox ®) 40 mg

ou daltéparine (Fragmine ®) 5000 UI

ou fondaparinux (Arixtra ®) 2,5 mg

traitement prophylactique de MTEV

chez les patients en restriction de mobilité

pour une affection médicale aiguë

durée < 14 jours

Afssaps 2009

9

- HBPM

* déconseillées si Cl Créat < 30 ml/mn… mais à utilise r

* pas de diminution empirique de dose

* pas de surveillance biologique

- Fondaparinux

* contre-indiqué si Cl Créat < 20 ml/mn

* 1,5 mg conseillé si Cl Créat 20-50 ml/mn…

mais impossible en France

Population âgée des études de thromboprophylaxie

ARTEMIS MEDENOX / PREVENT

Âge moyen

73 ± 10 ans 68 ± 10 ans

554 > 75 ans 1126 > 75 ans(50,2 %) (30,4 %)

Âge moyen

74 ± 8 ans

439 ≥≥≥≥ 75 ans(51,7 %)

10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

DVT %

0 0

4

0

6,4

8,7

[40-49] [50-59] [60-69]

18,5

9,3

17,8

6,4

[70-74] [75-79]

19,7

1,9

17,8

3,1

[80-84] >= 85

Placebo

Enox 40 mg

Médenox TVP (%) / âge

Age

Placebo : 0,7 % vs Daltéparine : 1,1 % p = 0,12

Prevent : résultats sous-groupe > 75 ansKucher Arch Int Med 2005

Événements thrombo-emboliques, écho-doppler J21

Placebo

Daltéparine 5000 U/j

4,96 %

2,77 %

- 45 %

8 %

4,2 %

- 52 %

Tous âgesn = 3706

> 75 ansn = 1226

RRR

Hémorragies majeures > 75 ans

11

Artemis : résultats sous-groupe ≥≥≥≥ 75 ansCohen ISTH 2005

Problématique très fréquente

Etudes solides avec nombreux patients âgés

Pas de raison objective de ne pas respecter les ind ications

Traitement préventif de MTEV

chez les patients âgés “médicaux”

12

* Adéquation de thromboprophylaxie médicamenteuse

sur 1373 pts de SSR

Prescrite : 746 patients Recommandée : 347

⇒ 53,5 % des traitements inadaptésSellier Arch Intern Med 2006

* Adéquation de thromboprophylaxie médicamenteuse

sur 691 pts Ch Foix (115 CS, 222 SSR, 354 SLD)


⇒ 12 % des traitements inadaptésPautas SFGG 2008

Mais … en pratique ?

Diminution de déambulationFdR spécifique du sujet âgé?

- 471 sujets institutionnalisés - âge moyen 85 ± 8 ans- recueil rétrospectif des TVP ou EP diagnostiquées sur 10 ans- immobilisation = lit ou fauteuil, prolongée > 3 mois

Gatt Thromb Haemost 2004

13

Thromboprophylaxie en gériatrie

* Utilisation d’une HBPM « low dose » empirique sur 137 3 pts


Phase pré-intervention 175 pts (24,7 %)

Phase post-intervention 123 pts (18,5 %)p = 0,006

Sellier Arch Intern Med 2006

* Utilisation d’une HBPM « low dose » empirique sur 691 pts

Prescrite : 3 patients (6%) Recommandée : 0

Pautas SFGG 2008

Age Placebo Enoxaparine20 mg/j

Enoxaparine40 mg/j

50-59 ans 1/25 (4%) 0/20 (0%) 0/22 (0%)

60-69 ans 3/47 (6,4%) 7/68 (10,3%) 6/69 (8,7%)

70-79 ans 20/110 (18,2%)

18/117(15,4%)

8/105(7,6%)

> 80 ans 19/101 (18,8%)

18/75(24%)

2/85(2,3%)

Oger Thromb Haemost 2002

Résultats Médénox en fonction de l’âgeEvénements thromboembolique veineux

Diminution posologique ?

14

7,5 mg/24h* TVP, EPArixtra®

171 UI/kg/24hTVPFraxodi®

Schémas à 1 seule injection SC par jour

85 UI/kg/12hTVP, angorFraxiparine®

100 UI/kg/12hTVP±EP, angorLovenox®

100 UI/kg/12hTVP, angorFragmine®

Schémas à 2 injections SC par jour

PosologieIndicationsHBPM

Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q* Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg

175 UI/kg/24hTVP, EPInnohep®

Dérivés hépariniques : traitements curatifs

Vieillissement physiologique

Polypathologie et polymédicationAltération

de la fonction rénale

Dérives hépariniques en curatif :

problématique

du patient âgé et/ou insuffisant rénal

Elimination rénale

Risque d’accumulation

15

Grandes variations individuelles

Demi-vie variable

Fixation endothéliale

Corrélation avec la fonction rénale

Elimination rénale

Demi-vie 3-5 h

AT

MM > 5 400

HEPARINE NONFRACTIONNEE

Elimination des dérivés hépariniques

AT

MM < 5 400

HBPM

pentasccharide

Recommandations AFSSaPS 2002

Contre-indication pour HBPM en traitement curatif :insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l’ordre de 30 mL/min)

- dans ce cas : HNF peut être utilisée

- HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 mL/min

Mise en garde sur le risque hémorragique pour :

- sujet âgé

- insuffisant rénal

- traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours

- non respect des modalités thérapeutiques conseillées

Précaution d’emploi :- évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft

surveillance de l’anti-Xa

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HBPM

études pharmacocinétiques chez le sujet âgé

nadroparine (Fraxodi) (171 UI/kg/24h)

Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998

tinzaparine (Innohep) (175 UI/kg/24 h)

Siguret et al, Thromb Haemost, 2000

énoxaparine (Lovenox) (1 mg/kg/12h)

Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003

énoxaparine (40mg/j) / tinzaparine (4500 UI/j)

Mahé et al, Thromb Haemost, 2007

Suivi de l’activité anti-Xa

Dépister : surdosage, accumulation

Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé

• Le retentissement de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d’une molécule à l’autre.

• La distribution des chaînes d’héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l’énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750).

• La part relative d’élimination rénale et du système réticulo-endothélial est différente pour chaque préparation.

Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques?Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 mL/min ?

Nagge J et al, Arch Intern Med, 2002

17

HBPM / sujet âgé / risque hémorragique

Qu’en est-il réellement du bénéfice / risque des HB PM

chez le patient âgé ?

- Pas d’évidence pour une incidence ↑↑↑↑ des saignements majeurs

liée à l’âge pour les patients inclus dans les essai s cliniques

Merli, Clin Geriatr Med 2001

- Enquête française de pharmacovigilance (2000) :

=> accidents hémorragiques chez des patients âgés

- Cas cliniques mais associations antithrombotiques, pas de

détails sur IR, pas de surveillance anti-XaGouin-Thibault I et al Drug Safety 2005

Méta-analyse :HBPM et saignements

chez les patients insuffisants rénaux non dialysés avec clairance de la créatinine ≤≤≤≤ 30 mL/min

Lim, Ann Intern Med 2006

� Enoxaparine à dose curative :

- augmentation du risque hémorragique (RR 3,88)

- activité anti-Xa augmentées

- adaptation «empirique» des doses?

� Autres molécules ?

100100,10,01 1Favors increase in bleedingFavors reduction in bleeding

3,88 (1,78-8,45)

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Améliorer la tolérancechez le patient âgé insuffisant rénal

Respect des modalités d’administration- évaluation de la fonction rénale - dose adaptée au poids précis- durée de traitement- association médicamenteuses dangereuses


Réduire d’emblée les doses initiales Efficacité ?? Collet et al, J Am Coll Cardiol 2003Montalescot et al, Circulation 2004


19


Surveiller l’activité anti-Xa (surdosage, accumulatio n) :- interprétation propre à chaque dérivé héparinique- en cas de surdosage, quelle adaptation de dose ?



Surveillance biologique HBPM curative

2 inj./24h Fragmine ®, Fraxiparine ®, Lovenox ®

1 inj./24h Fraxodi ®, Innohep ®

Pic : 3 à 4h après inj.anti-Xa

Pic : 4 à 6h après inj.anti-Xa

Quand ? Qui ? - après 2 ou 3ème inj.- + au delà de 10 jours- chez IR (Cl. Créat < 60 mL/min) ??- en cas de saignement- après 75 ans ??

4 heures après l’injection

Surdosage ?

20

Anti-Xa (UI/mL) au pic : seuil de surdosage

Deux injectionspar jour

(3 à 4 heures après inj.)

Fraxiparine ND

Lovenox 1,20

Fragmine 1,00

Injection uniquepar jour

(4 à 6 heures après inj.)

Fraxodi 1,8

Innohep 1,5

Conduite à tenir en cas d’activité anti-Xa supérieure au seuil de surdosage

• Contamination par de l’héparine (tube prélevéaprès un tube hépariné ou sur le bras perfusé) ?

• Posologie calculée correctement? – calcul de la dose en fonction du poids

– poids précis du patient

• Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer?

• Evaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft?

21

• Voie IV continue, SC (2 ou 3 inj. /24h)

• Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg

puis 300 à 400 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996

• Grande variabilité inter- et intra-individuelle

• Surveillance quotidienne :* TCA : 1,5 à 3,0 / témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-Xa : 0,3 à 0,7 UI/mL

HNF - Traitement curatif

Etude de cohorte rétrospective

620 patients hospitalisés - Cr.Cl moy. 38 mL/min

375 patients > 75 ans

Thorevska, Chest 2004

20,7 (NS)26,3Saignements majeurs/ 1000 patients-jours

250331Nombre de patients

EnoxaparineHNF

HNF / énoxaparine

22

Trujillo-Santos Am J Med 2013

Registre RIETE

38531 pts avec MTEV

Sous-groupe des IR sévères

HNF / énoxaparine

p<0,001

p<0,001


Surveiller l’activité anti-Xa (surdosage, accumulatio n) :- interprétation propre à chaque dérivé héparinique- en cas de surdosage, quelle adaptation de dose ?


Utiliser HNF : tolérance chez le sujet âgé ?


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� Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j

– Elimination exclusivement rénale

– Contre-indication : ClCr < 30 mL/min (curatif)

ClCr < 20 mL/min (préventif)

� Produit synthétique à marge thérapeutique large

dose fixe : � risque d’erreur sur les posologies

pas de surveillance des plaquettes

pas de surveillance biologique

� Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque)

Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa

Fondaparinux (Arixtra ®)

Les antivitamine K

24

Balance Bénéfice / Risque AVK

ATRIA (suivi 66000 patients-années)Taux annualisés événements thrombo-emboliques / hémorr intracrâniennnes

� Bénéfice majeur des AVK : traiter 11 patients âgés pour éviter 1 AVC

Singer , Ann Intern Med 2009

� ATRIA : étude de cohorte rétrospective multicentrique

13 559 patients pour FA (15300 patients-années)

Go et al., JAMA 2003Fang et al., JAGS 2006

RR ajusté (95% IC)

- Avec AVK (≥ 80 ans vs < 80 ans) 1,8 (1,1-3,1)

- Sans AVK (≥ 80 vs < 80 ans) 4,7 (2,4-9,2)(environ la moitié sous aspirine)

Risque hémorragique et AVK

25

Risque hémorragique du sujet âgé

Traitement

Période d’initiation

1er mois = période à haut risque

dose initiale

délai d’obtention de l’équilibre

Surdosage biologiquerisque hémorragique x 1,5 -2 /point d’INR

Patient

Age ↑↑↑↑ gravité et fréquence

Antécédents et co-morbiditéssaignements gastro-intestinauxAVCinsuffisance rénale

cardiopathie évoluéeHTAdémence?

chuteur?

Comorbidités →→→→ polymédication →→→→ interactions médicamenteuses

→→→→ difficultés d’observance et/ou de surveillance

Initiation / Choix de l’AVK

Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilit é(heures) d'action moyenne comprimé

(jours) (mg/j) (mg)

1/2 vie intermédiaireAcénocoumarol(SintromR) 8-9 2 à 4 2-10 4 4

(Mini-SintromR) 1 1

1/2 vie longue : Fluindione 30 2 20-40 20 4

(PréviscanR)Warfarine(Coumadine 2 mgR) 35-45 4 à 5 2-15 2 2

(Coumadine 5 mgR) 5 2

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Choix de warfarine : pourquoi ?

- AVK à demi-vie longue limite les fluctuations de l’ INR

- Warfarine = « the » AVK des essais cliniques

- Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies

gériatriques

Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions)

AVK : dose initiale chez le sujet âgé

AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % http://afssaps.sante.fr

Posologie à l’équilibre pour la warfarine (Coumadine) :

- 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991)

- 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001)

- 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001)

Guidelines AGS : débuter warfarine ≤≤≤≤ 5 mg/jJAGS 2002

27

Algorithme posologique validé en gériatrie

Jour INR Posologie quotidienne de warfarine

J0 ND 4 mg

J1 ND 4 mg

J2 ND 4 mg

J3 < 1,31,3 ≤ INR < 1,51,5 ≤ INR < 1,71,7 ≤ INR < 1,91,9 ≤ INR < 2,5> 2,5

5 mg4 mg3 mg2 mg1 mgArrêt et mesure quotidienne de l’INRjusque INR < 2,5 puis 1 mg

J 6±1 INR ≤ 1,61,6 < INR ≤ 2,52,5 < INR ≤ 3,5

si poso. warfarine ≥ 2mgsi poso. warfarine = 1mg

> 3,5

Augmenter la posologie de 1 mg/jMaintenir la même posologie

Réduire la posologie de 1 mg/jourMaintenir la posologie à 1 mg par jourCf gestion des surdosages (HAS 2008)

Siguret et al. Am J Med. 2005; Gouin-Thibault et al. JAGS. 2010

Initiation Previscan

28

Alternance sur 3 jours 5-0-0 Alternance sur 2 jours 1-2

Alternance sur 2 jours 5-0 Tous les jours 2

Tous les jours 5Alternance sur 2 jours 2-3

Alternance sur 2 jours 5-10

Tous les jours 10 Tous les jours 3

Alternance sur 2 jours 10-15 Alternance sur 2 jours 3-4


Alternance sur 2 jours 15-20Alternance sur 2 jours 4-5

Tous les jours 20








Tous les jours 40









Tous les jours 20








Tous les jours 40









Tous les jours 20








Tous les jours 40









Tous les jours 20








Tous les jours 40

Nomogramme Previscan-Coumadine

288 patients avec « switch »

82 équilibrésavec les 2 AVK

Pautas Rev Med Intern 2013

* Médicaments à marge thérapeutique étroite

* Fréquence INR :

- tous les 2 à 3 j jusqu’à équilibre

- espacer 1x/sem →→→→ 1x/15j →→→→ mini 1x/mois

- reprendre haute fréquence dès que :

pathologie intercurrente

toute modification de traitement

* Éducation du patient +++ même âgé (ou entourage)

Maniement des AVK / Grandes lignes

29

- Infection

- Poussée d’insuffisance cardiaque

- Déshydratation /troubles digestifs (anorexie, diar rhée)

- Dénutrition

- Problème d’observance (dépression, troubles cogniti fs)

- Changement thérapeutique

(introduction ou arrêt d’un médicament)

Situations cliniques nécessitant

un contrôle renforcé d’INR

AVK : médicaments potentialisateurs

Mécanisme Médicaments

Interaction pharmacocinétique

Interactions avec les CYP450 => diminution de la clairance

Amiodarone, Sulfamides,

Miconazole, Métronidazole,

Phenylbutazone

Interactions pharmacologiques

Augmentation du métabolisme des fact. de la coag.

Inhibition des fonctions plaquettaires

Inhibition de la coagulation

Diminution du taux de vit K

destruction de la flore intestinale

inhibition de l’absorption de vit K

L-thyroxine

Aspirine, AINS, tiénopyridines, IRS

Héparines

Antibiotiques

Huile de paraffine

Inconnu Clofibrate, Statine, Paracétamol

Holbrook Arch Intern Med 2005

30

Apports quotidiens en vitamine K1Booth, Thromb Haemost 1997Cushman, Br J Haematol 2001

Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/jsoit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières)

Aliments : pour 100 g� 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards� 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja� < 5 µg : tous les autres

http://www.inform.umd.edu/EdRes/Topic/AgrEnv/USDA/USDAFoodCompositionData

Régime alimentaire ?

Vit K / stabilité de l’INRétudes randomisées double aveugle

200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines100 µg vitK ou placebo

Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutiqueRR 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) vit K / placebo Rombouts, JTH, 2007

70 patients « mal équilibrés », warfarine pour ACFA, 6 mois150 µg vitK ou placebo

Stabilité INR : temps passé dans zone thérapeutique + DS INRmeilleure groupe vit K/ groupe placebo (p <0,001)

Sconce, Blood, 2007

=>Manger équilibré !!!

31

Régime alimentaire ?

Le traitement par AVK ne justifie pas de suivre un régime particulier.

Ce n'est qu'en cas d'anticoagulation chroniquement m al équilibrée

qu'il convient de faire une enquête alimentaire dét aillée pour préciser

les écarts à éviter, notamment la consommation exces sive d'aliments

ayant une teneur particulièrement élevée en vit K :

- Abats - Choucroute - Fenouil

- Avocat - Choux / choux-fleurs/ - Foie

- Brocolis choux de Bruxelles - Laitue

- Carottes - Epinard - Tomate

afssaps-sante.fr

Anticoagulants oraux directs

32

Cibles des anticoagulants

Xa

IIa

TF / VIIa

X IX

IXaVIIIaVa

II

FibrinFibrinogen

UFH

AT

PARENTERAUXINDIRECTS

LMWHAT

FondaparinuxAT

Weitz 2005 - Weitz 2008 - Ansell 2008

ORAUXDIRECTS

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

VKAsORAL

INDIRECT

Prévention milieu chirurgical

- HBPM

- Fondaparinux

- Dabigatran *

- Rivaroxaban **

- Apixaban

1ère intention sans différence (grade 1+)

dans chirurgies de hanche et de genou

SFAR 2011

* adaptation de dose > 75 ans et IR modérée** déconseillé chez patients à risque hémorragique élevé

33

Prévention milieu médical

Ageno, Thromb Haemost 2011

Cohen, N Engl J Med 2013

Falck-Ytter, Chest 2012

Rivaroxaban MAGELLAN 10 mg /24h pdt 30 j vs enoxaparine 6-14 j

Safety CRB 2,8% vs 1,2% à J10 (p<0,001)

4,1% vs 1,7% à J35 (p<0,001)

=> idem J10, supérieur J35 mais augmentation du risque hémorragique

Apixaban ADOPT 2,5 mg x2 /24h – 30 j vs enoxaparine 6-14 j

Hémorr. maj. 0,47% vs 0,19% RR 2,58 (95%IC 1,02-7,24, p=0,04)

non inférieur mais augmentation du risque hémorragique

=> pas d’AMM

� Primary efficacy outcome: 1st recurrent VTE

� Principal safety outcome: 1st major or non-major clinically relevant bleeding

EINSTEIN –TVP Investigators. N Engl J Med 2010

EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012

15 mg bid

Confirmed DVT without

symptomatic PE 1

n=3449

RivaroxabanDay 1 Day 21

Enoxaparin bid for at least 5 days +

VKA, INR 2.0–3.0

Confirmed PEwith or without

symptomatic DVT 2

n=4833

Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months

20 mg od

Rivaroxaban

R

Âge moyen = 56 ±16 ans

Âge moyen = 58 ± 7 ans

30-d

ay p

ost-

stud

y tr

eatm

ent p

erio

d

Traitement “curatif” de MTEV

34

Rivaroxaban curatif MTEV

Patient âgé ? > 65 ans

> 75 ans

Insuff. rénale ? ClCr < 50 mL/min

EINSTEIN-TVP(n)

EINSTEIN-EP(n)

1193

440

1891

842

250 404

Analyse statistique : calcul effectif = 3000 patien ts

Traitement “curatif” de MTEV

35

Fibrillation auriculaire

RE-LYdabigatran

ROCKET AFrivaroxaban

ARISTOTLEapixaban

Doses

comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg(IR modérée)

vs warfarine

5 mg x 2ou 2,5 mg x 2

(> 80 anspoids < 60 kg

IR creat < 133 µM)

vs warfarine

RE-LYdabigatran


ARISTOTLEapixaban

Doses

comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg(IR modérée)

vs warfarine

5 mg x 2ou 2,5 mg x 2

(> 80 anspoids < 60 kg

IR creat < 133 µM)

vs warfarine

Nb patients 18 113 14 269 18 205 5 600Nb patients 18 113 14 269 18 205

RELY, N Engl J Med 2009

ROCKET, N Engl J Med 2011

ARISTOTLE, N Engl J Med 2011

Miller Am J Cardiol 2012

AVC (I et H) + embolies systémiques

AVC ischémiques

AVC 2ndairement hémorragiques

36

Miller Am J Cardiol 2012

Hémorragies GI

Hémorragies IC

Hémorragies majeures

Fibrillation auriculaire

40% > 75 ans 43% > 75 ans 31% > 75 ans

RE -LYdabigatran


ARISTOTLEapixaban

Doses

comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg

(IR mod é ré e)

vs warfarine

5 mg x 2o u 2,5 mg x 2

(> 80 ans

vs warfarine

Nb patients 18 113 14 269 18 205

Age m é dian 72 ans 73 ans18% > 80 ans

70 ans31% ? 75 ans

CHADS2 m é dian

2 4 2,1

ATCDAVC/AIT

20% 55% 19%

RE-LYdabigatran


ARISTOTLEapixaban

Doses

Comparateur

150 mg x 2ou 110 mg x 2

vs warfarine

20 mgou 15 mg

(IR modérée)

vs warfarine

5 mg x 2o u 2,5 mg x 2

(> 80 anspoids < 60kg

créat < 133µM)

vs warfarine

Nb patients 18 113 14 269 18 205

Age médian 72 ans 73 ans

43% ≥ 75 ans

70 ans

31% ≥ 75 ans

CHADS2 médian = 2≥3 : 32,5%

médian = 4≥3 : 87%

médian = 2,1≥3 : 30,2%

Atcd AVC/AIT 20% 55% 19%

40% ≥ 75 ans

37

Sous-groupes d’âge dans FA

RE-LY dabigatran

NS *(n=7258)

Efficacy

p=0.89 p=0.07

Major Bleeding

Eikelboom, Circulation 2011


ROCKET rivaroxaban

Réduction de dose(15 mg x 1) : ClCr 30-49 ml/min

Patel N Engl J Med 2011

Efficacy

Bleeding

38


ARISTOTLE apixabanGranger N Engl J Med 2011

Réductions de dose(2,5 mg x 2) : âge > 80 ans, poids < 60 kg, ClCr 50-25 ml/min (2 des 3)

Efficacy

Major bleeding

dabigatranetexilate

rivaroxaban apixaban

Prodrogue Oui Non Non

Cible Anti-IIa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif Anti-Xa direct sélectif

Biodispo. 6,5% 80% 50%

Pic 1-3h 0,5-4h 1-3h

Demi-vie 7-17h 7-11h 8-15h

Liaison prot. 35% 90-95% 85%

MétabolismeTransport

NonP-gP

CYP3A4, CYP2J2P-gP

CYP3A4, CYP1A1/2P-gP

Elimination 80% rénale inchangée20% fèces

(glycuroconjuguée)

1/3 rénale inchangée1/ 3 rénale métabolisée

1/3 fèces

25% rénale inchangée75% fèces (inchangée)

Interactions Inhib P-gp : quinidine,amiodarone, vérapamil

Antifongiques azolés, Inhibiteurs protéases VIH

CYP3A4, P-gP

CYP3A4

Antidote Non Non Non

39

Interactions médicamenteuses rôles de P-glycoprotéine et des cytochromes P450

Avantages des AOD

Administration orale

Efficaces dès la première dose

Peu de variabilité

Pas de monitoring biologique

Problèmes des AOD ?

Elimination rénale

Interactions médicamenteuses

Surveillance biologique : jamais ?

Gestion des hémorragies ?

AOD dans la vraie vie

chez le sujet polypathologique, polymédiqué ???

40

Remerciements

I. GOUIN-THIBAULTLaboratoire Hématologie Hotel Dieu - INSERM U765

V. SIGURETLaboratoire Hématologie HEGP - INSERM U765

JL. GOLMARDBiostatistiques Pitié-Salpêtrière

maniement des anticoagulants chez le … · anaes/sfar accp (chest 2008) fondaparinux 28 à 35...

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