MM (Melanoma Maligno)MM (Melanoma Maligno)quimioterapiaquimioterapia

MM (Melanoma Maligno)MM (Melanoma Maligno)““quimioterapia???”….quimioterapia???”….

““quimioterapia???”….quimioterapia???”….

MM (Melanoma Maligno)MM (Melanoma Maligno)TratamientoTratamiento

MM (Melanoma Maligno)MM (Melanoma Maligno)Tratamiento… aun no…Tratamiento… aun no…

fisiopatogeniafisiopatogenia

JNCI 2003; 11: 806-812JNCI 2003; 11: 806-812

ComparacionComparacion Histórica de Casos de Melanoma Histórica de Casos de MelanomaAge-adjusted melanoma incidence (per 100 000) in Age-adjusted melanoma incidence (per 100 000) in Australia, 1983-1999 (data from the National Australia, 1983-1999 (data from the National Cancer Statistics Clearing House at the Australian Cancer Statistics Clearing House at the Australian Institute of Health and Welfare).Institute of Health and Welfare).

Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma incidence (per 100 000), nine registries, 1973-2000 (data from incidence (per 100 000), nine registries, 1973-2000 (data from the SEER Program of the National Cancer Institute).the SEER Program of the National Cancer Institute).

Incidence of cutaneous malignant melanoma in the U.K., age-standardized to Incidence of cutaneous malignant melanoma in the U.K., age-standardized to the European standard population (rates per 100 000 population)the European standard population (rates per 100 000 population)

Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004

ComparacionComparacion Histórica de Casos de Melanoma Histórica de Casos de Melanoma

Lifetime risk of developing malignant melanoma Lifetime risk of developing malignant melanoma in the U.S.A.in the U.S.A.

Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004

ComparacionComparacion Histórica de Casos de Melanoma Histórica de Casos de Melanoma

Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma Age-adjusted (2000 U.S. standard population) melanoma mortality rates (per 100 000), total U.S.A., 1969-2000 (data from mortality rates (per 100 000), total U.S.A., 1969-2000 (data from the SEER Program of the National Cancer Institute)the SEER Program of the National Cancer Institute)

Age-standardized melanoma mortality rates in the U.K., 1971-2001, age-Age-standardized melanoma mortality rates in the U.K., 1971-2001, age-standardized to the European standard population (rates per 100 000 population)standardized to the European standard population (rates per 100 000 population)

Global Perspectives of Contemporary Epidemiological Trends of Cutaneous Malignant Melanoma. Br J Dermatol 150(2):179-185, 2004

Nuestra Region Nuestra Region (esta vez nuestro adeudado…RN)(esta vez nuestro adeudado…RN)

TRATAMIENTOQuimioterapiaInmunoterapia inespecíficaInmunoterapia específica.Radioterapia

Nuestra Region (esta vez nuestro adeudado…RN)

P

P

P

P

Ub

Rb

P P

P

P P

P

P

P

P

P P

P

P Rb

P P

P P

P

ATR

P P

P

Rb

Rb

P

Ub Ub

Ubiquitination

Ubiquitination

Cyclin-H

CDC25A

E2F

Rb

CDC25A

P

MYT1

p21

Rb

PP2A

Raf1

p21

P

p21

TGFb

p19(INK4D)

MYT1

Cyclin- D/D1

Cyclin-E

p18(INK4C)

p16(INK4A) p15(INK4B)

Cell Cycle Progression

Nucleus

S-Phase Genes [Cyclin-A, E,E2F, CDC2]

Replicative Scenescece

M

G2

Replicative Senescence

Off

On

G1

Cyclins and Cell Cycle Regulation

CDK4/6

ATM

CDK7

Cyclin-H

CDK2 CDK2

CDK2 p27(KIP1)

Degradation

SCF

HDACs

p53

2009 ProteinLounge.com C

Genes implicadosGenes implicados(hasta ahora indentificados)(hasta ahora indentificados)

Grb2Grb2: Growth : Growth factor receptor-factor receptor-bound protein 2bound protein 2SOS:SOS: Gen codifica Gen codifica Son of Sevenless Son of Sevenless (Drosophila (Drosophila melanogaster)melanogaster)BRAF: BRAF: Proteina Proteina isoforma del RAF isoforma del RAF (Proteinas Raf = (Proteinas Raf = Raf-1, A-Raf, B-Raf-1, A-Raf, B-Raf). Raf). MAPK: MAPK: Mitogen Mitogen Activated Protein Activated Protein via via phosphorylation. phosphorylation. However, Raf However, Raf proteins may also proteins may also be independently be independently activated by other activated by other kinases. kinases.

• Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma. Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma. • La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos

asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas puede no surgir de un nevus asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas puede no surgir de un nevus preexistente.preexistente.

• En la etapa del nevus benigno, se En la etapa del nevus benigno, se producen la mutación BRAF y la producen la mutación BRAF y la activación de la proteína cinasa activada activación de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK). por mitógenos (MAPK).

• Las lesiones citológicas atipicas en nevos Las lesiones citológicas atipicas en nevos displásicos reflejan lesiones dentro de displásicos reflejan lesiones dentro de las vías dependientes de inhibidor de la las vías dependientes de inhibidor de la quinasa ciclina 2A (CDKN2A) y al quinasa ciclina 2A (CDKN2A) y al homólogo fosfatasa y tensina (PTEN). homólogo fosfatasa y tensina (PTEN).

• La progresión del melanoma se asocia La progresión del melanoma se asocia con disminución de la diferenciación y la con disminución de la diferenciación y la disminución de la expresión de disminución de la expresión de marcadores de melanoma regulado por marcadores de melanoma regulado por el factor de transcripción microftalmía el factor de transcripción microftalmía asociada a (MITF). La fase de crecimiento asociada a (MITF). La fase de crecimiento vertical y el melanoma metastásico se vertical y el melanoma metastásico se caracterizan por cambios notables en el caracterizan por cambios notables en el control de la adhesión celular. control de la adhesión celular.

• Los cambios en la expresión de los genes Los cambios en la expresión de los genes melanocitos específicos melastatina 1 melanocitos específicos melastatina 1 (TRPM1) se correlacionan con la (TRPM1) se correlacionan con la propensión a metástasis, pero la función propensión a metástasis, pero la función de este gen se desconoce. de este gen se desconoce.

• Otros cambios incluyen la pérdida de E-Otros cambios incluyen la pérdida de E-cadherina y aumento de la expresión de cadherina y aumento de la expresión de N-cadherina, la integrina αVβ3, y N-cadherina, la integrina αVβ3, y metaloproteinasas de matriz 2 (MMP-2).metaloproteinasas de matriz 2 (MMP-2).

RAF: Rapidly Accelerated FibrosarcomaRAF: Rapidly Accelerated FibrosarcomaMAPK: mitogen-activated protein kinaseMAPK: mitogen-activated protein kinaseCDKN2A: CDKN2A: cyclin-dependent kinase inhibitor 2Acyclin-dependent kinase inhibitor 2APTEN: PTEN: phosphatase and tensin homologuephosphatase and tensin homologueMITF:MITF: microphthalmia-associated transcription factor microphthalmia-associated transcription factorTRPM1: TRPM1: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 1 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 1

““Fisiopatogenia”Fisiopatogenia”

Tratamiento de los estadios I a IIITratamiento de los estadios I a IIIPacientes con pT ≤ 0.75 mm, sin mitosis y sin ulceracPacientes con pT ≤ 0.75 mm, sin mitosis y sin ulceracAmpliac MCx : 1 cm MCx. No SN, ni adyuvAmpliac MCx : 1 cm MCx. No SN, ni adyuvPacientes con pT > 0.76 mm y ≤ 4 mm, o pT ≤ 0.75 mm c/ ulcerac , o con mitosis > 1/mm²Pacientes con pT > 0.76 mm y ≤ 4 mm, o pT ≤ 0.75 mm c/ ulcerac , o con mitosis > 1/mm² Ampliac MCx según Breslow: Ampliac MCx según Breslow:

0.76 a 2 mm: MCx 2 cm (a 1 cm si injerto), 0.76 a 2 mm: MCx 2 cm (a 1 cm si injerto), > 2 mm – MCx >2 cm.> 2 mm – MCx >2 cm.

Pacientes con T > 4 mm o metástasis ganglionarPacientes con T > 4 mm o metástasis ganglionarT > 4 mm y cN0: ampliac MCx (≥2 cm) y SNT > 4 mm y cN0: ampliac MCx (≥2 cm) y SN

SN (+) o cN+SN (+) o cN+ Disec GL completa. Disec GL completa. No existe un consenso sobre el mejor tto adyuvante para riesgo alto: No existe un consenso sobre el mejor tto adyuvante para riesgo alto: IFNadyuvanteIFNadyuvante RT adyuv (6 Gy, 2 veces x semana, por 5 fracciones) en pNmi ≥1 GL cervical o pN+ >4 GL axilar o inguinal o extensión extraganglionar.RT adyuv (6 Gy, 2 veces x semana, por 5 fracciones) en pNmi ≥1 GL cervical o pN+ >4 GL axilar o inguinal o extensión extraganglionar.

Pacientes con metástasis en tránsito o satélitesPacientes con metástasis en tránsito o satélitesElevado riesgo de muerteElevado riesgo de muerte

Comportamiento indolente: Resec les. Comportamiento indolente: Resec les. Comportamiento agresivo en las extremidades: tto sistémico o perfusión MM con melfalán melfalán + dactinomicina Comportamiento agresivo en las extremidades: tto sistémico o perfusión MM con melfalán melfalán + dactinomicina

Si la perfusión no es viable, considerar IL-2 intralesional en mets SC o imiquimod crema, en mets intradérmicas (o la combinación de ambas IL2+imiq).Si la perfusión no es viable, considerar IL-2 intralesional en mets SC o imiquimod crema, en mets intradérmicas (o la combinación de ambas IL2+imiq).

Tratamiento de los estadios IVTratamiento de los estadios IVPacientes con metástasis aparentemente únicaPacientes con metástasis aparentemente únicaCx. No se recomienda el tratamiento con QT adyuvante.

Pacientes con metástasis cerebrales como sitio predominante de la enfermedadPacientes con metástasis cerebrales como sitio predominante de la enfermedadCx de ser posible, o radiocirugía, (si morbilidad alta y lesión <2.5 cm). RT Holocr POP o IRM cerebral c/ 8 semEn recurrencia de pocas lesiones, radiocirugía; caso contrario, RT de cerebro total o la combinación En pacientes con mets sistémica concomitante: QT sistémica temozolomida Recom RT Holocr + temozolomida.

Pacientes jóvenes, sin comorbilidades y sin metástasis en el sistema nervioso centralPacientes jóvenes, sin comorbilidades y sin metástasis en el sistema nervioso centralCon comprom visceral, bioquimioterapia concomitante (CDDP+DTIC+vinblastina+ IL-2+ IFN+G-CSF) vs DTIC o temozolomida o poliQT Cuando se necesita >tasa de respuesta) CVD (CDDP+vinblastina+DTIC) o régimen de Dartmouth (sin tamoxifeno:CDDP+DTIC+carmustina)

2da linea2da linea CBP+Pac

InmunoterapiaInmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) (farmacos moduladores de la respuesta inmune)

IL-2IL-2IFN a2b HDIFN a2b HD

Mecanismo de acción: Los efectos son idénticos a los de la interleukina IL-2 endógena. Interacciona con los receptores IL-2 de alta afinidad expresados en las células del sistema inmunológico y estimula la cascada de citokinas en las que están implicados los interferones, interleukinas y factor de necrosis tumoral. Como otras citokinas, induce la proliferación y diferenciación de células B y T, monocitos, macrófagos y linfocitos citotóxicos. Se cree que la actividad antitumoral resulta de la activación de los linfocitos citotóxicos, aunque el mecanismo exacto no se conoce. No está claro si actúa directamente o a través de un segundo mensajero, aunque sí se sabe que eleva la producción de IL-1, del FNT alfa y beta, del IFN gamma y de la IL-6.

Modo de uso:Muy poco frecuenteCuidados especificos:

Solo en areas de cuidados criticosAdministracion continuaCon infusion albuminaFrecuentemente uso de inotropicos, antipireticos

InmunoterapiaInmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) (farmacos moduladores de la respuesta inmune)

IL-2IL-2

Pocos pacientes experimentaron respuestas durables a IL-2 HD

Fueron identificados por primera vez en 1957 por dos científicos, Alick Isaacs y Jean Linderman, quienes investigaban el fenómeno de interferencia viral.Mecanismo de acción: •En diversos estudios, ha demostrado actividad biológica en el MMM, mediada por la unión a receptores específicos que se expresan en casi todas las células•Se ha descrito tanta actividad antiproliferativa como antiviral, inhibiendo directamente el ADN viral y celular y la síntesis proteica. •Intensifica la actividad mediada de forma indirecta al sistema inmune (favorece desarrollo de la respuesta llevada a cabo por las cél T y B, cél NK, neutrófilos, macrófagos y células dendríticas)•Aumenta la expresión de los antígenos tumorales y/o de los del sistema HLA (clase I y II), y modula la expresión de un número crítico de genes que influyen en el reconocimiento de las células efectoras inmunes y el ciclo celular•La pérdida de la B2 microglobulina (componente del compl mayor de histocompatib), explicaría que las células tumorales escapen al reconocimiento y destrucción por el sistema inmune

InmunoterapiaInmunoterapia (farmacos moduladores de la respuesta inmune) (farmacos moduladores de la respuesta inmune)

INFINF

Modo de uso:Inicialmente EV (adyuv) , luego via SC (adyuv:por 1 año, mets: hasta TLD o PD)Elevada toxicidad IFN HD por lo que cuidado cuando > 65 años o comorbilidades. •1ros 3 a 5 días de la inducción, AINE tipo naproxeno como premedicación, (F° y escalofríos) (casi todos esos síntomas 1er día). •No emplear cortic como premedicación. •Premedicar con metoclopramida u ondansetron• Iniciar con antidepresivo de rutina (paroxetina preventiva, preferently 2 sem

antes de iniciar) el IFN

Interferon α-2b es la unica droga aprob FDA en adyuvpara riesgo alto IFN HD mostro mejorar RFS vs obs Su impacto en OS fue menos clara Meta-analysis de 14 randomized trials de 1990 a 2008 mostrs mejoria

significativa tanto en DFS como OS

S Mocellin, et al. JNCI 2010;102(7):493-501.S Mocellin, et al. JNCI 2010;102(7):493-501.

IFN-α increases Disease Free Survival rateHR=0.82 [0.77-0.87; p<0.001]

IFN-α increases Overall Survival rateHR=0.89 [0.83-0.96; p=0.002]

CitostaticosCitostaticos

DTIC (dacarbazina)DTIC (dacarbazina)TMZ (temozolamida) VOTMZ (temozolamida) VOCDDPCDDPCBPCBPPAC (Paclitaxel)PAC (Paclitaxel)

Nuevos TargetNuevos Target

•Sorafenib (solo F2, ongoing F3)Sorafenib (solo F2, ongoing F3)•Imatinib (solo F2, ongoing F3)Imatinib (solo F2, ongoing F3)•Vemurafenib (reciente F3)Vemurafenib (reciente F3)•Ipilimumab (reciente F3)Ipilimumab (reciente F3)

BRAF mutac en ca humanos

GRB2

RASGDP

N-RAS*GTP

PTEN

PI3K

AKT

TOR

P16 Cdk4

Cyclin D

FGFR

B-Raf*

MEK

ERK

ELK

MEK

ELK

ERK BCL2

Apaf1

60-70%15%

SOS

25-50%

x

C-RAF

Alteraciones Moleculares en Melanoma

Jun, 2002 •Mutac BRAF en 7% de ca (global)•60% of melanoma

Bollag G. Nat Rev Cancer 2007 Apr;7(4):295 Bollag G. Nat Rev Cancer 2007 Apr;7(4):295

NATURE|Vol 445 2007NATURE|Vol 445 2007

• Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma. Genes validados mutados o desregulados en la progresión del melanoma. • La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos La progresión de los melanocitos normales de melanoma metastásico es diagramado con eventos genéticos

asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas puede no surgir de un nevus asociados como un proceso lineal, aunque en la mayoría de los casos, los melanomas puede no surgir de un nevus preexistente.preexistente.

•Causa la muerte celular programada enlíneas celulares de melanoma•Interrumpe el paso en pathway B-Raf/MEK B-Raf/MEK/ERK (B-Raf con mutación comun V600E)Sólo funciona en pacientes con melanoma con mutación V600E BRAF (es decir, en el número amino ácido posición 600 en la proteína B-RAF, la valina normal es reemplazado por el ácido glutámico). Alrededor del 60% de los melanomas tienen esta mutación. •Las células del melanoma, sin esta mutación no son inhibidas por vemurafenib.La droga, paradójicamente, estimula la BRAF normal y puede promover el crecimiento del tumor en estos casos

MECANISMO DE ACCIÓN VEMURAFENIB (PLX4032, RG7204 or RO5185426 / Zelboraf®)

CLINICAL TRIALS

•En fase I capaz de reducir el número de cél cancerosas >50% n=16 MMM, grupo tto 6 meses adicionales mOS vs grupo de control . 2do fase I, pac con mut V600E en B-Raf, ~ 80% PR o CR. Sin embargo sólo duró de 2 a 18 meses.

•Otros FI,II y FIII ongoing

•Desde 2010, también en ensayos de FI CRC

•ASCO 2011, resultados (+) del FIII de la mutación BRAF: estudio BRIM3

•Se plantearon y planean ademas ensayos adicionales a y tamibien para evaluar vemurafenib concomitante a GDC-0973, un inhibidor de MEK.

BRIM3: First-line Vemurafenib BRIM3: First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and Significantly Improved OS and PFS vsPFS vsDacarbazine in BRAF V600E Dacarbazine in BRAF V600E Mutation–Positive Metastatic Mutation–Positive Metastatic MelanomaMelanomaMulticenter, randomized, open-Multicenter, randomized, open-label phase III trial[label phase III trial[

MAb totalmente humano que se une a CTLA-4 MAb totalmente humano que se une a CTLA-4 (linfocitos T citotóxicos asociado al antígeno 4), (linfocitos T citotóxicos asociado al antígeno 4), una molécula de los linfocitos T citotóxicos que una molécula de los linfocitos T citotóxicos que juega un papel crítico en la regulación natural de juega un papel crítico en la regulación natural de la respuesta inmune.la respuesta inmune.•Bloquea la actividad de CTLA-4, con lo que Bloquea la actividad de CTLA-4, con lo que mantiene una respuesta inmune activa en su mantiene una respuesta inmune activa en su ataque a las células tumoralesataque a las células tumorales•La activación de la inmunidad celular comienza La activación de la inmunidad celular comienza cuando las células T reconocen fragmentos de cuando las células T reconocen fragmentos de péptidos de las proteínas intracelulares que se péptidos de las proteínas intracelulares que se expresan en la superficie de las células expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos unidos a moléculas presentadoras de antígenos unidos a moléculas MHC específicos. Esta interacción requiere la MHC específicos. Esta interacción requiere la presencia de una molécula coestimuladora (B7)presencia de una molécula coestimuladora (B7)

•El El receptor CTLA-4 en los linfocitos Treceptor CTLA-4 en los linfocitos T es un regulador negativo de la activación de las células T, que compite es un regulador negativo de la activación de las células T, que compite con CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 por lo tanto sirve como un con CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 por lo tanto sirve como un fisiológicas "freno" en el sistema inmune activado. fisiológicas "freno" en el sistema inmune activado. •Pueden prevenir esta inhibición por retroalimentación, lo que resulta en una respuesta sin cesar inmune Pueden prevenir esta inhibición por retroalimentación, lo que resulta en una respuesta sin cesar inmune contra el tumor. contra el tumor. •Esta interacción puede causar una ruptura de la tolerancia a otros tejidos del huésped que conduce a Esta interacción puede causar una ruptura de la tolerancia a otros tejidos del huésped que conduce a eventos adversos autoinmunes potencialmente graves o incluso poner en peligro la vidaeventos adversos autoinmunes potencialmente graves o incluso poner en peligro la vida

•El El receptor CTLA-4 en los linfocitos Treceptor CTLA-4 en los linfocitos T es un regulador negativo de la activación de las células T, que compite es un regulador negativo de la activación de las células T, que compite con CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 por lo tanto sirve como un con CD28 por la unión a B7 en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 por lo tanto sirve como un fisiológicas "freno" en el sistema inmune activado. fisiológicas "freno" en el sistema inmune activado. •Pueden prevenir esta inhibición por retroalimentación, lo que resulta en una respuesta sin cesar inmune Pueden prevenir esta inhibición por retroalimentación, lo que resulta en una respuesta sin cesar inmune contra el tumor. contra el tumor. •Esta interacción puede causar una ruptura de la tolerancia a otros tejidos del huésped que conduce a Esta interacción puede causar una ruptura de la tolerancia a otros tejidos del huésped que conduce a eventos adversos autoinmunes potencialmente graves o incluso poner en peligro la vidaeventos adversos autoinmunes potencialmente graves o incluso poner en peligro la vida

IpilimumabIpilimumabIpilimumabIpilimumab

Ipilimumab Ipilimumab

Activacion Cel T por Recept Cel T y Coestimulac a traves del CD28

Dendritic cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Recept CTLA4 son Up-Regulated tras activac Cel T

Dendritic cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Dendritic cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

CTLA4 Modula Negativaly la activacion de Cel T

Dendritic cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

MAb que bloquea al CTLA4 permite señalizacion (+) desde la Coestimulacion a las cel T

Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.

Ipilimumab: Mechanism of Action

T cell

TCRCTLA4

APC

MHCB7

T-cell inhibition

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC B7

T-cell activation

T cell

TCR

CTLA4

APC

MHC B7

T-cell potentiation

IPILIMUMABblocksCTLA-4

CD28CD28

NEJM y ASCO 2011MDX-024 studyMDX-024 studyF3 trial F3 trial ipilimumab+DTIC vs DTIC en pac virgenes de tto MMMipilimumab+DTIC vs DTIC en pac virgenes de tto MMM

MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalMDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaRandomized, controlled, phase III trialRandomized, controlled, phase III trial

MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalMDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaRandomized, controlled, phase III trialRandomized, controlled, phase III trial

MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalMDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaRandomized, controlled, phase III trialRandomized, controlled, phase III trial

MDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalMDX-024: Ipilimumab Plus Dacarbazine Shows Significant SurvivalBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaBenefit Over Dacarbazine Alone as First-Line Treatment in Metastatic MelanomaRandomized, controlled, phase III trialRandomized, controlled, phase III trial