Or.Jose Luis Salazar Garcra MEDICOINTERNISTAADSCRITOALASECRETARiADESALUD.MICHOAcAN,MExico Reserva~ pancreatica y memoria metab6lica adiabetesconstituye,enlaactualidad,ungravey crecienteproblemaparalasaludpublica,quecon{".;e.dicionauna importantereducci6ndelaesperanza devida yunaumentoenlamorbilidaddevenida delas complicacionesespecfficasdelapropiaenfermedad.EI problema central que caracteriza a la diabetes es la hiperglucemia,un factor de estres que puede controlarse clinicamente yaseamediantelaadministraci6nex6gena de insulina y de farmacosque aumentanla secreci6nde insulina,reducenla liberaci6nde lasreservas hepaticas de glucosa,aumentanla utilizaci6n de glucosa por parte del musculo esqueletico y del tejido adiposo, retrasan y/o disminuyen la absorci6n de la glucosa proveniente de la dieta y,mas recientemente,actuana niveldel sistema de la incretina.Apesar de todos losprogresos terapeuticos,las complicacionesvascularesyneuropaticasdebilitantes continuan siendo unproblema activo enla mayoria de los pacientes diabeticos.1 La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)se encuentraenaumentoentodoelmundodebido,engran parte,alincrementoparalelode laobesidadya una elevada frecuenciadesedentarismodelapoblaci6n.Independientementedeestosfactoresderiesgo,los mecanismos moleculares exactos y especfficos que conducenaldesarrollo delaresistenciaalainsulina (RI)yla disfunci6nde lacelulap pancreaticano sehanaclarado plenamente. Laslineasdeinvestigaci6nactualsehanenfocadoen cuatro grandes polos: Resistencia a la insulina e inflamaci6n Gluco-lipotoxicidad y disfunci6n de la celula p Disfunci6nmitocondrial Plasticidad celular y memoria metab61ica Todosestos t6picos hanencontradounbuenrespaldo cientificodesdelosestudiosepidemiol6gicosclasicos hastalosdiseilosdeinvestigaci6nbasicarealizadosin vitroy suaplicaci6n enanimales de experimentaci6n.Sin embargo,y a pesar delcreciente numero de trabajos,no se hanpodido identificar los mecanismos fisiopatol6gicos comunes y finales por los cuales cada uno de estos fen6menos seintegra enun escenario unico que permita comprender elcreciente aumento de nuevos casos deDM2.2 Fisiopatol6gicamente,laDM2puede entenderse como la consecuencia de una falla progresiva de la celula p(que se traduce enun deficit secretor de insulina) enpresencia de unestado cr6nico de resistencia a la insulina.Durante algunos ailos, varios autoreshipotetizaron sobrela combinacf6ndeRIyla hiperinsulinemia resultante como hecho desencadenante de una serie de cambios metab61icos deletereos,que eventual menteconducfanahiperglucemia cr6nica yDM2.3 Tantoesasi que oportunamenteseatribuy6 eldesarrollo de DM2a la RIexclusivamente.4 Enesta misma linea,ungrannumero de datos clinicos apoyanlaRIcomounfactor etiol6gicocriticamenteimportante,dado que:a)LaDM2 ylaRIse encuentranintimamenterelacionadas:masdel80%delosindividuos conDM2presentaRI;b)laRIpareceriaprecederladisfunci6np celularenlapatogenesisdelaDM2;yc)laRI podria causar disfunci6n pcelular via mecanisme de "agotamiento"; esto implica que unincremento enla demanda secretora de insulina debido a resistencia periferica enlos tejidos diana ocasionaria una continua hiperestimulaci6n p celular y sueventual falla.s Sin embargo, en contrapartida con que una gran mayoria de lospacientesportadores de DM2presentanhallazgos compatiblesconRI,larelaci6ninversanosecumpleen forma directamente proporcional.Eneste sentido,se sabe que la prevalencia de RIen diversas poblaciones resulta ampliamente superior a la de DM2. Claramente,una granproporci6ndeindividuosconRIdesarrollafinalmentela enfermedad.Por ese motivo y desde entonces,se ha acumulado gran cantidad de evidencia que documenta no s610 que la disfunci6n pcelular precede patogenicamente ala RI, sino que tambien orienta a proponerla como causa de ella.6 EIconsenso actual entre profesionales clinicos y de la investigaci6n avala que la disfunci6n pcelular, que ocurre con frecuenciaaunque node formanecesariaenunsubgrupo de individuos con RI, es la responsable primaria (como condici6n tanto necesaria como suficiente) para el desarrollo de DM2.Aunasi,una celula funcionalpuede compensar indefinidamente laRI,quiza por elrestode la vida delindividuo. En cambio, la perdida progresiva de la funci6n celular resulta crucial para el desarrollo de DM2 y el empeoramiento de la hiperglucemia aunbajo tratamiento medico.? EIestudioUKPDS8 concluy6 que almomenta deldiagn6sticodeDM2,elpacientehabfaperdidoun50%dela funci6n celular.Asimismo,Butler ycolaboradores9 observaron enautQpsias humanas una reducci6n enla masa betacelular de individuos con intolerancia a la glucosa (fG) del40%; este porcentaje esaunmayor enpacientes con DM2 (60%),comparado con sus respectivos controles no diabeticos. EImecanisme subyacente fue un aumento en laapoptosfs celular,mientras quela formaci6nde nuevos islotes y la replicaci6n de celulas permanecfa normal e,incluso, incrementada. Acentuando aunmas los hallazgosdelUKPDS,recientementeDeFronz01o document6 que la perdida de la funci6n celular almomenta del diagn6stico de laenfermedadpuede Ilegar hasta un80%. Causas La disfunci6n de la celula pes atribuible principalmente a ladisminuci6ndelamasap celularsecundariaauna Inmunidad innata } Nutrientes Adipocitos /1 ,. " \.TNFa, IL-6,?.-/. \ JI tGlucosa_ Apoptosis de? -- ,I......celula .,....... .. ..,.< ?Terapia@:.,",.:)ROS"' .. ....... ,I. ;;11P' .. .. AGNE:acidos grasos no esterificados apoptosis acelerada, mas que a una disminuci6n enla neogenesisyproliferaci6ncelular.EIdefectoenlosmecanismossecretoriossevecondicionadotantoporuna disminuci6nenlasintesis como por una probable alteraci6n enla liberaci6n de insulina.Enterminos relativos a la relevanciaenlacontribuci6nde ambosmecanismos,el defecto intrinseco enla maquinaria secretora pareceria ser masimportanteycondicionanteenlaDM2queunareducci6nabsoluta delamasa celular.11 Encuantoalos factores contribuyentes a la perdida progresiva de la masa y la funci6n celular semencionan: Predisposici6n genetica Glucotoxicidad Lipotoxicidad Citocinas proinflamatorias yleptina Dep6sito de amiloide celular De esta manera,la interacci6n de multiples factoresen elescenario de unindividuo geneticamente predispuesto propiciaria eldeterioroprogresivodelafunci6n celular por unincremento enla apoptosis.4 (verFigura) Aunque varios investigadores se han cuestionado el posibleefectodeletereodealgunosfarmacoshipoglucemiantes sobre la reserva pancreatica,los haJlazgos de los estudiosUKPDS,8 ADOPT12 yBELFAST13entre otros,han remarcadolaasociaci6nexistente entre unanormalcontrolglucemico (aunbajo tratamientomedico) y elempeoramientode la funci6n~ celular,progresi6n que pudo ser retardadaaunquenoprevenidapor lamonoterapia convencional.Delmismo modo se concluye que ningunmedicamentodelosutilizadosenestosestudios (sulfonilureas,biguanidas,glitazonas) se viaimplicado en eldeterioro de la reserva~ pancreatica.'4 Memoria metab6lica EIconceptomemoriametab61icaseacunaen113. bibliogratia a partir delano 2007,'5 Iuego de la realizaci6n de una serie de estudios aleatorizados de granenvergadura que establecieronunpapelprotag6nicodelcontrolintensive tempranode113. glucemiaen113. reducci6ndelriesgode complicaciones microvasculares y macrovasculares de 113.diabetes. Sibienlosdatosepidemiol6gicosyprospectivosrespaldanlaexistenciadeunainfluenciaalargoplazodel control metab61ico inicial sobre la evoluci6n clfnica posterior,elfen6menodenominado"memoriametab6lica" apunta a los mecanismos de "impronta" que podrfan condicionar,por ejemplo,lahiperglucemia.Losposiblesmecanismospara113. propagaci6nde esta"memoria"estan asociados a la glucosilaci6n no enzimatica de protefnas y Ifpidos celulares,y a unexceso de especiesreactivasde oxfgeno (ROS) y de nitr6geno (NOS),enparticular aquellas originadasenlasprotefnasmitocondrialesglucosiladas, que actuande forma coordinadaentresfparaperpetuar las senales de estres.'6 Asf pues,113. aparici6n de esta "memoria metab6lica" sugierelanecesidadde undiagn6stico ytratamientoenergicotempranodestinadoa"normalizar"elcontrol metab6lico para reducir los efectos nocivos de lasprotefnasglucosiladasydisminuirlasespeciesreactivas,las cuales tienenunpotencialimpacto directo sobreelADN mitocondrial; esto generarfa cambios epigeneticos que se podrfanperpetuar engeneraciones futuras. EIcaractercr6nico yprogresivode ladiabetes,conel consiguiente empeoramientoglucemico-metab6Iico,implica que dentro de las estrategias terapeuticas,113. adici6n de farmacosalasmodificacionesenloshabitos de vida seralaregiaynolaexcepci6n.17 Laevidenciacientffica actualsustenta que 113. combinaci6n de hipoglucemiantes orales se traduce enuna mayor eficacia que lamonoterapia y mayor tiempo de control metab6Iico,'8 poderosas razonesque favorecerfaneldesarrollodeunaimpronta 0 memoria metab6lica mas benigna, con elconsiguiente beneficio en113. reducci6nde complicaciones cr6nicas de la enfermedad.Existendiversas combinaciones de antidiabeticos orales disponibles. sin embargo, aspectos importantes como eficacia, seguridad, efectos extraglucemicos Y costa debenser consideradosalmomenta de suelecci6nY Desde suintroducci6n enelmercado,lacombinaci6n de sulfonilureas-metformina ha mostrado los efectos antesmencionados,por 10que seposiciona comorecomehdaci6n de primer nivelcon sustento cientfficoamplio y comprobado por instituciones e investigadores de prestigio internacional.'9 Referencias bibliograficas 1.CerielloA.La"memoria metab6lica"inducida por 113.hiperglucemia:elnuevo retoen113. prevenci6nde 113.enfermedad cardiovascular en113. diabetes. 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