modelamiento y simulación del crecimiento de un tumor
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Modelamiento y simulación del crecimiento de un tumor
carcinoma en etapa avascular mediante el modelo celular
Potts y el método de Metrópolis Monte Carlo
Dimitri E. Alejo, Javier Dávila*
Department of Chemical Engineering. Universidad de los Andes, Carrera 1E No. 19A-40 Bogotá
Colombia
ABSTRACT
A model and simulation was developed of the growth of a carcinoma in avascular stage with 3 different cell types
(healthy, cancerous and Extra Cellular Matrix) by the Cellular Potts Model (CPM) and the Metropolis Monte Carlo
method in the MATLAB software tool. With the Cellular Potts Model (CPM) was possible to model the dynamic
and structure of the cells with a lattice that described N number of cells in such a way that allowed to represent a cell
as a set of discrete sub-components that can be rearranged to produce the movement and cell growth. These
behaviors happened by the change of spins of the individual pixels under a probability of the Metropolis Monte
Carlo method. This method was an effective strategy for the calculation of properties because instead of exploring
the sets configurations of the system randomly it explored those settings that were important. The behaviors and
cellular interactions was describe in terms of effective energy: the adhesion energy term ( that represent
the mutual attraction or repulsion between cells and the area energy term , which takes into account that cells
have a fixed range of size and that growth and deformation requires energy.
Through different simulations and by the dynamic of the model that uses the minimization of the energy under
random fluctuations, it was possible to demonstrate the cell shape, its movement, proliferation and growth. It is
showed that some cancer cells despite that they were being located randomly, they began to join and take the sphere
configuration that is typical of avascular tumor growth, that later grew exponentially until it approaches a steady
state, since the concentration of nutrients was not enough to continue growing.
RESUMEN
Se desarrolló el modelamiento y simulación del crecimiento de un tumor carcinoma en etapa avascular en torno a 3
diferentes tipos de células (sanas, cancerosas y la Matrix Extra Celular) mediante el Modelo Celular Potts (MCP) y
el método Metrópolis Monte Carlo en la herramienta computacional MATLAB. Con el Modelo Celular Potts (MCP)
se modeló la estructura y dinámica celular con un enrejado (lattice) para describir N cantidad de células, de tal
manera que fuera posible representar una célula como un conjunto de subcomponentes discretos que se pueden
reorganizar para producir el movimiento y crecimiento celular. Estos comportamientos se dieron a partir del cambio
de spins de los píxeles individuales de una forma probabilística bajo la dinámica de Metrópolis Monte Carlo. Este
último fue una estrategia efectiva para el cálculo de propiedades, pues en lugar de explorar al azar el conjunto de
configuraciones del sistema, este las exploró de manera preferente aquellas configuraciones que son importantes.
Estos comportamientos e interacciones celulares se describieron en términos de energías eficaces, a saber; el término
de energía de adhesión ( que representa la mutua atracción o repulsión entre las células en las fronteras y el
término de energía de área , que tiene en cuenta que las células tienen un intervalo fijo de tamaño y que su
crecimiento y deformación requiere energía.
A través de las diferentes simulaciones y por la dinámica del modelo que utiliza la minimización de la energía en
virtud de las fluctuaciones aleatorias, fue posible evidenciar la forma de la célula y/o su movimiento, proliferación y
crecimiento. Se demuestra que al inicio algunas células cancerígenas, a pesar de estar ubicadas al azar comienzan a
unirse y toman la configuración de una esfera que es típico del crecimiento de un tumor avascular, el cual crece de
manera exponencial hasta aproximarse a un estado estacionario, pues la concentración de nutrientes no es lo
suficiente para continuar su crecimiento.
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1. INTRODUCCION
El cáncer es un grupo de enfermedades donde el organismo produce un exceso de células con crecimiento
y división descontrolada y sin límites, generando una masa de tejidos anormales conocido como tumores
(1). Aunque hay más de 100 tipos de cáncer, los procesos básicos que subyacen a todas ellos son muy
similares, pues comienzan con el crecimiento sin control de células anormales, donde en lugar de morir,
las células cancerosas continúan creciendo y forman nuevas células anormales (2). El origen de este
crecimiento sin control surge porque las células normales se transforman en células cancerosas debido a
un daño en el ADN, produciendo mutaciones (cambios) que afectan el crecimiento y la división normal de
las células, mejor conocido como carcinogénesis (3).
La mayoría de los cánceres toman el nombre del órgano o de las células en donde empiezan, por ejemplo,
el cáncer de próstata que se propagó a los huesos es referido como cáncer de próstata metastásico y no
como cáncer de huesos (1). No obstante, los tipos de cáncer se pueden clasificar en categorías más
amplias, según su anatomía patológica: Carcinoma, Sarcoma, Leucemia y Linfoma (4)
El carcinoma es uno de los tipos de cáncer dentro de la categoría de anatomía patológica que además de
que se da con más frecuencia, con cerca del 85% de los casos de cáncer, se distingue del sarcoma,
leucemia y linfoma por diferentes aspectos, como las alteraciones celulares, los procesos básicos, las
consecuencias estructurales y funcionales, la adaptación celular al entorno, las respuestas del individuo,
los mecanismos de reparación, entre muchos otros (2), (3). El carcinoma afecta en las células epiteliales,
es decir en todos aquellos tejidos o células que recubren las superficies corporales externas u órganos
internos (2), (3), (5). Algunos ejemplos de este tipo de cáncer es el de pulmón, mama, próstata o colon, (4).
Hoy día, a pesar de que se puede realizar una división de los casos de cáncer según su anatomía
patológica, las investigaciones acerca del crecimiento de los tumores no se hacen frecuentemente en torno
a esta clasificación, sino sobre todo en relación a una etapa específica del crecimiento del cáncer (6). El
crecimiento de los tumores se puede dividir en tres etapas, que se describen como el crecimiento
avascular, la angiogénesis y el crecimiento vascular (6).
Durante la fase avascular no hay suministro de sangre al tumor y se forma un tumor sólido de un tamaño
no mayor a 1-2 mm de diámetro (esferoides multicelulares, carcinoma in situ), debido a la limitación de la
cantidad de oxígeno y nutrientes que este puede recibir a través de su superficie (6). Seguido de esto está
la etapa de angiogénesis, donde el tumor sólido secreta sustancias difusibles conocidos como factores de
angiogénesis tumoral (FAT) en el tejido vecino (7). Esta etapa es uno de los pasos más importantes en el
crecimiento del tumor maligno, ya que es el proceso mediante el cual los tumores desarrollan su propio
suministro de sangre (8). Adicionalmente, la vascularización crece hacia adentro del tumor y una vez que
los vasos sanguíneos han alcanzado el tumor, la tercera etapa comienza. Esta última etapa recibe el
nombre de crecimiento vascular y se presenta cuando el tumor recibe una gran cantidad de nutrientes y
pueden crecer más de lo que era posible durante la etapa de crecimiento avascular (6). En esta etapa, la
vascularización sirve como una vía para la metástasis, aumentando el potencial de letalidad de muerte.
Todos los carcinomas en la etapa avascular, a pesar de que tienen características únicas, evolucionan de
acuerdo con un esquema universal de progresión, pues comparten características similares respecto a la
red de interacciones entre las células y la matriz extracelular en el tejido del huésped en esta etapa, lo que
facilita el modelamiento de los carcinomas (9).
La complejidad del cáncer y el hecho de que sea una de las principales causas de muerte de los humanos,
ha atraído la atención de muchos académicos e investigadores para estudiar su comportamiento, lograr
predecirlo y encontrar su cura. Hoy en día, gracias a los avances tecnológicos, a la capacidad de los
procesadores y la facilidad de obtención de datos, se ha logrado usar modelos matemáticos y
simulaciones computacionales para el estudio de esta enfermedad. Durante la última década, se ha
realizado una gran cantidad de investigaciones y aportes de modelos matemáticos de crecimiento de los
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tumores de cáncer, tanto temporales como espacio-temporales. En la literatura generalmente se describen
los fenómenos que ocurren durante la evolución de los tumores con base en tres niveles: el subcelular,
celular, y el de los tejidos, los cuales están interrelacionados con tres escalas respectivamente:
microscópico mesoscópica, y macroscópica (10). El modelamiento del crecimiento del tumor de un cáncer
en una escala siempre está fuertemente ligado a lo que sucede en las otras escalas, lo que implica que
siempre tendrá la combinación de fenómenos que ocurren en diferentes escalas, que entrelazadas entre sí,
lograrán una mejor descripción del fenómeno general (10).
La mayoría de los modelos que se han realizado respecto al crecimiento de los tumores del cáncer se
pueden dividir en tres categorías (10). La primera categoría es el de los modelos continuos que utilizan el
espacio promedio y por lo tanto consiste en ecuaciones diferenciales parciales (escala macroscópica y
mesoscópica). La segunda es la de los modelos discretos, donde se modela la población celular como
entidades individuales, se considera los procesos que ocurren en la escala celular e introducen la
interacción de célula-célula (escala microscópica y mesoscópica). Por último está el modelo híbrido que
combina los fenómenos en el nivel de células individuales con las ecuaciones continuas del
transporte macromolecular (escala macroscópica, mesoscópica y microscópica).
Para el modelamiento y simulación del crecimiento del tumor de cáncer, se requiere en particular, la
comprensión de los fenómenos biológicos implicados y la habilidad en el uso de varias herramientas
matemáticas (10). El crecimiento de tumores cancerígenos es un fenómeno complicado que involucra
muchos procesos interrelacionados a diferentes escalas, lo que hace que el modelarlo matemáticamente
sea un problema complejo.
En este artículo, se presenta un modelo y simulación del crecimiento de un tumor carcinoma en etapa
avascular mediante el modelo celular Potts (MCP) y el método Metrópolis Monte Carlo, los cuales se
presentarán en la siguiente sección. La elección de este tipo y etapa de tumor, así como del modelo
matemático usado, se inició con base a una revisión bibliográfica comparativa de los tumores de cáncer
según su anatomía patológica, de las diferentes etapas del crecimiento de un tumor y de los modelos
matemáticos que se han usado para caracterizar su comportamiento (11). Luego de esta revisión se hizo
uso del método multicriterio discreto ELECTRE y del criterio personal, para decidir finalmente el tipo y
etapa de tumor, y el modelo matemático a realizar (11).
2. MODELO MATEMÁTICO
2.1 Método Metrópolis de Monte Carlo
El método Metrópolis Monte Carlo, inventado por Metropolis y Ulam en 1949, es un método numérico
usado para resolver problemas matemáticos mediante la generación de muestras aleatorias de una
distribución conocida (12). Dentro de los problemas matemáticos se pueden englobar tanto la estimación
de constantes o parámetros, como la derivación de funciones de densidad de variables aleatorias que son
función de otras variables aleatorias. De la misma manera, este método es muy usado para la descripción
de modelos discretos, con el fin de describir fenómenos físicos, mecánicos y biológicos (12). Respecto a
este último, el cual es de nuestra importancia, se basa en un método de simulación que se fundamenta en
los denominados de equilibrio, en el que se parte de un conjunto de coordenadas de N partículas y se
modifican las coordenadas de una o más de ellas aleatoriamente para generar nuevas configuraciones (13).
Comprende varias etapas, las cuales inician por la generación de una configuración al azar del sistema a
simular, seguido de la evaluación de la energía de dicha configuración, la asignación de una probabilidad
que corresponda con el cambio energético que provoca la generación de la configuración y finalmente su
aceptación o no de dicha configuración como parte del colectivo que se ha elegido previamente para
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describir al sistema (14). Para un mayor entendimiento, a continuación en la imagen 1 se presenta el
algoritmo.
Imagen 1. Algoritmo del método Metropolis Monte Carlo (13) (14)
Este método se diferencia del método de Monte Carlo, pues mientras en el de Monte Carlo el factor de
Boltzmann determina la media ponderada de las configuraciones probables para establecer las propiedades
macroscópicas, en el de Metrópolis el factor de Boltzmann determina la probabilidad de un estado e
interesa muestrear en zonas donde este factor sea relevante (13) (14). En este sentido el método
Metrópolis Monte Carlo es una estrategia más efectiva para el cálculo de propiedades pues en lugar de
explorar al azar el conjunto de configuraciones del sistema, se van a explorar de manera preferente
aquellas configuraciones que son importantes, es decir, aquellas que contribuyen más a las propiedades
macroscópicas, haciendo una simulación más rápida y efectiva (13) (14).
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2.2 Modelo celular Potts
El modelo celular Potts (MCP), inventado por James Glazier en 1992, es una técnica de modelamiento
usado para simular estructuras celulares mediante computación biológica. Es en sí una generalización del
Modelo Q-Potts extenso de la mecánica estadística y comparte con ella la idea de la dinámica de
modelado utilizando la minimización de la energía en virtud de las fluctuaciones aleatorias (15). El
modelo Q-Potts (Q es el número único de spins y células) puede extenderse a combinar los métodos
discretos y continuos, describiendo múltiples interacciones entre las células en múltiples escalas de
longitud (16). En este modelo se suele hacer uso del algoritmo Metrópolis Monte Carlo para aceptar
actualizaciones en los sitios escogidos al azar en la red (lattice) con una probabilidad de Boltzmann (15)
(16).
El modelo MCP se ha utilizado anteriormente para simular muchos otros problemas en el campo no
biológico como en simulaciones de drenaje de la espuma y la reología, mientras que en el área de la
biomedicina se ha usado en la morfogénesis, el cáncer y la vasculogénesis (17). Este modelo se ha
convertido en una técnica común para las simulaciones de la morfogénesis (proceso biológico que lleva a
que un organismo desarrolle su forma), ya que permite describir fácilmente la diferenciación, crecimiento,
muerte, cambios en la forma y la migración de las células y la secreción y absorción de materiales
extracelulares (18).
El MCP utiliza un enrejado (lattice) para describir N cantidad de células, en el que cada sitio o pixel está
asociado con un spin para identificar el espacio que ocupa una célula en cualquier instante (19). Los
dominios (es decir, conjuntos de píxeles con el mismo spin σ) representan las células, las cuales cada una
es tratada como una entidad individual con un número de identificación único. Por lo tanto, la célula se
toma como un conjunto de subcomponentes discretos que se pueden reorganizar para producir el
movimiento celular y cambio de forma (15). El cambio en la forma de la célula y/o el movimiento celular
pasa a través de la mutación de spines de los píxeles individuales de una forma probabilística bajo la
dinámica Metropolis Monte Carlo. Estos comportamientos e interacciones celulares se describen en
términos de energías eficaces y se compone de los siguientes elementos básicos (15):
1. Una red discreta (lattice), que es el entorno de la simulación.
2. El sitio de la red/pixel, que es el elemento básico del MCP. Cada uno de los píxeles guardan los spins
así como la concentración de diversos campos.
3. Células generalizadas que se componen de píxeles contiguos con el mismo spin.
4. Una función eficaz de la energía, cuyos términos individuales son para diferentes procesos físicos.
En este sentido el término de la energía efectiva esta dado por:
En general el término de energía puede tener en cuenta cualquier otro término de energía específica en el
que se describan las dinámicas y estructuras de las células, los procesos básicos, la adaptación celular al
entorno, las respuestas del individuo, o los mecanismos de reparación, entre muchos otros, sin embargo
para los objetivos de este proyecto se usar´sn tan solo dos términos de energía: adhesión y área. Estos dos
términos son suficientes para hacer una muy buena descripción de la interacciones que tienen las células,
sus características y sobre todo la dinámica del crecimiento de los tumores de cáncer (20) (18) (15) (17)
(21).
El término de energía de adhesión ( se refiere a la mutua atracción o repulsión entre las células
en las fronteras, que proviene de la hipótesis de adhesión diferencial, que establece que las células
ergódicamente pueden explorar diferentes configuraciones y llegar a la configuración de menor energía.
(21) (16). Experimentos han mostrado que la fuerza de unión entre dos células que entran en contacto
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depende del tipo de células implicadas, de ahí que se pueda modelar la energía de adhesión que hay entre
diferentes tipos de células (16) (22). Esta energía la describe el término Hamiltoniano, el cual es una
modificación del modelo de Potts, que se utiliza para modelar las interacciones entre spins adyacentes en
un enrejado (20) (18) (15) (17) (21):
∑ ( ( ) ( ))
( ( ))
Donde:
Son los términos que describen un punto o lugar en el enrejado.
Es el spin de cada uno de los sitios del enrejado (lattice). Un conjunto de píxeles con el mismo
spin σ representa una célula.
Se refiere al tipo de célula ( ), el cual está conformado por un conjunto de pixeles con el
mismo spin σ. Esto es necesario si suponemos que hay un número limitado o tipos de células (por
ejemplo, dos: que corresponde a las células normales y malignas), y que las interacciones entre
ellas son independientes de la célula real sino simplemente por su tipo (20).
Es la energía por unidad de área entre spins de tipo y , es decir corresponde al total de energía
involucrada en la interacción específica entre células. Depende de las propiedades específicas de
la interface entre las células que interactúan.
( ) Es el delta Kronecker. Es igual a 0 si ( y 1 si es decir si (
. Esto asegura que solamente los sitios de superficie entre las células diferentes
contribuyen a la energía de adhesión (20) (18)
A partir de esto se toma una celda como un conjunto de subcomponentes discretos que se puede
reorganizar para producir el movimiento celular y cambiar de forma (18). Diferencias en el contacto de
energías entre diferentes tipos de células (diferencia de adhesión) causan movimiento celular que lleva a
una configuración de mínima energía (21). De ahí que la afinidad entre las células vecinas se da a partir
del tipo y número de células presentes en la membrana celular, lo que finalmente determina la energía de
un agregado de células (16).
Ahora bien, el término de energía de área , tiene en cuenta que las células biológicas poseen
generalmente un intervalo fijo de tamaño y que cuando esta crece y se deforma se requiere energia. De la
misma manera este término se refiere a que las células tienen una restricción de superficie el cual modela
la elasticidad de la membrana de modo que ninguna célula puede crecer o decrecer sin límite (16). En este
sentido el término de energía de superficie penaliza la desviación en la superficie de las células de una
superficie de destino establecida por el usuario. La superficie destino se podría establecer sobre una base
por célula, por base del tipo de célula, o para todas las celdas de la simulación. Entonces el término de
energía de superfie es (21) (20):
∑ [ ]
Donde:
Se refiere al multiplicador de Lagrange que especifica la fuerza de la restricción de área
(parámetro de elasticidad del área)
Es el área actual de la célula.
Es el área objetivo de la célula
En resumen se discretiza las células y los campos asociados a un enrejado en el que describe el
comportamiento de células y la mayoría de las interacciones en términos de las contribuciones a la energía
que incluye una suma sobre la fuerza de unión entre dos células que entran en contacto (mutua atracción o
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repulsión) junto con una suma sobre las contribuciones de la elasticidad de la membrana de cada célula, de
la siguiente manera:
∑ ( ( ) ( ))
( ( )) ∑ [ ]
El algoritmo y la dinámica del desarrollo y organización de las células está bajo la forma probabilística de
la dinámica Metropolis Monte Carlo, la cual comienza por la inicialización de la red (lattice) con una
distribución de las células, donde la distribución de los spins en la red representan el estado del sistema.
Un muestreo aleatorio a través de la red se realiza para determinar si los píxeles cambian su estado al
estado de uno de sus vecinos elegidos al azar (23). Esto se da a partir de la selección de un sitio de
manera aleatoria y a continuación se selecciona un vecino más cercano , también al azar, dentro de
un radio de influencia que especifica el usuario (20). Se propone un cambio del spin del lugar elegido
inicialmente al spin del vecino (21) (24) (25). Para que se dé el cambio, inicialmente se
calcula el término de energía por adhesión de cada una de las configuraciones distintas.
La energía es igual a la sumatoria de las contribuciones de energía de
cada una de las distintas interacciones que se da entre el sitio y los
vecinos más cercanos , dentro de un radio de influencia que se
especifica. Si , y se encuentran en la misma célula (es decir,
( ) se sigue con la sumatoria pues ( )=1 y por ende
no hay contribución de energía de adhesión. Sin embargo, si los dos
puntos de la red se encuentran en diferentes células, entonces se analiza
el efecto de la energía en adhesión entre ( ) y ( ) (20). El
cálculo de esta energía se pueden observar mejor en la imagen 2, donde
se observa la interacción que tiene el spin elegido con sus vecinas.
Al determinar la energía de la configuración inicial y la del cambio
propuesto, las energías de las dos configuraciones, antes y después del
cambio, se comparan calculando el siguiente cambio de energía (23) (26):
Si el cambio resultante en la superficie total de energía es negativa o igual a cero, entonces se acepta
la pareja y se cambian los valores de a , por el contrario, si el cambio de energía es positivo,
entonces se acepta el cambio con una probabilidad de Boltzmann de la siguiente manera (20) (21):
( ) {
Donde es la energía producida por el cambio que solo necesita de la información del sitio elegido y de
los vecinos y T es la temperatura, la cual controla la amplitud de las fluctuaciones entre la membranas de
las células y la tasa de aceptación de la configuración-cambio que se propone (23) (21) (20) (25). Estas
dinámicas permiten a las células a moverse lentamente, por el ajuste gradual de su posición límite (16). El
cambio en la forma de la célula y/o el movimiento de células pasa a través del cambio de spins de los
píxeles individuales (15). En este sentido la dinámica de un solo spin, como se evidencia en la dinámica
Metropolis Monte Carlo, el enrejado de spins se desarrolla hacia su estado de equilibrio mediante la
reducción de la energía de interacción a través de los cambios de spin (24).
El algoritmo completo se presenta a continuación en la imagen 3:
Imagen 2. Cálculo de la
energía para un spin, respecto
a sus vecinas
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Imagen 3. Algoritmo del modelo celular Potts (MCP) (23) (21) (20) (25) (16).
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La cantidad de veces que se repite el algoritmo lo define el usuario con base en un número máximo de
pasos de Monte Carlo. Un paso de Monte Carlo (MCS) consta de tantos intentos en el cambio de índices
como el número total de píxeles en el enrejado (lattice) (18) (16). En este sentido si el enrejado es
100x100 entonces los MCS equivaldrían a 10.000 iteraciones.
Como se observa en la imagen 3, el algoritmo del modelo celular Potts (MCP) se basa en el método de
Metropolis Monte Carlo, lo cual hace de este un modelo del crecimiento del tumor de cáncer con varias
ventajas sobre otros métodos de simulación (21). La más representativa es que puede calcular fácilmente
cualquier propiedad estadística deseada de la estructura y por ende se podrían simular agregados bastante
grandes usando tiempos computacionales moderados y con un buen funcionamiento del modelo (21).
2.3 Definición de parámetros y supuestos
Modelar matemáticamente el crecimiento de un tumor carcinoma en etapa avascular es un proceso
complejo, por lo que decidir qué supuestos asumir para simplificar el modelo no es una tarea trivial. Con
base en la literatura y los modelos discretos que existen, se presenta a continuación unos supuestos
iniciales y una definición de parámetros que dan el marco general del modelo y la simulación que se desea
realizar.
Hay dos tipos comunes de enrejado utilizados en las simulaciones 2D:
hexagonales o cuadrados. Cada uno de los pixeles el enrejado tiene un
spin individual, que a su vez tiene un número determinado de pixeles
vecinos los cuales son los más próximos a este (26). Para mayor
facilidad en la simulación y entendimiento se decide usar un enrejado
cuadrado, inicialmente porque la dinámica de los spins y las células se
puede ver más fácilmente cuando están en cuadrado que hexágonos y
así mismo porque en la herramienta MATLAB las matrices que se
desarrollan son cuadradas y tienen gran flexibilidad para ser
graficadas. De la misma manera se define que los vecinos de un pixel
son los ocho pixeles más cercanos a este, que son aquellos con quienes
interactúa, como se observa en la imagen 4.
Dado que un conjunto de píxeles con el mismo spin (σ) representan una célula y luego de una revisión
bibliográfica (15) (18) (21), se considera que el tamaño inicial de la célula es de n/20 spins continuos,
independiente de la figura, donde n es el tamaño de la fila (siendo este un enrejado cuadrado). De ahí que
si se decide hacer un enrejado de 100x100 entonces el tamaño de la célula estará definida por los 5 spins
continuos. En dado caso que la división n/20 no sea un valor entero, entonces se aproximará al entero
mayor más próximo, es decir que si el enrejado es de 150x150 entonces el tamaño de la célula estará
definida por los 8 spins continuos.
Se define para una primera simulación que hay 2 tipos de células (cancerosas y sanas). Las células
cancerosas son aquellas que tienen la mutación del ADN, no les sucede la apoptosis (muerte celular) sino
que solo crecen y dividen desmesuradamente, mientras que las sanas representan las células del tejido que
no están afectadas por el cáncer. Por otro lado, para una segunda simulación se define que hay 3 tipos
diferentes de células (sanas, cancerosas y el medio). En ésta (a diferencia de la primera simulación) hay
células que se asumen como Matriz Extra Celular (MEC), es decir el conjunto de materiales extracelulares
(O2, CO2, toxinas, colágeno, glicoproteínas, etc) que constituyen el medio homeostático, nutritivo y
metabólico para las células y así mismo proporcionan un espacio en el que las células se pueden mover
(20) (16). Esta selección se realizó a partir de una revisión bibliográfica de los diferentes tipos de células
que normalmente eligen y los criterios de la decisión (19) (25) (20) (16). Se asume que dentro de la
simulación existe inicialmente un número determinado de células cancerosas, es decir que ya presentan la
Imagen 4. Enrejado cuadrado con
1 pixel y sus vecinos
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mutación o daño en el ADN, con el fin de que se observe la dinámica del crecimiento del tumor de cáncer
de manera eficaz.
Como se dijo en la explicación del modelo, el cambio en la forma de la célula y/o el movimiento de
células se da a través del cambio de spins de los píxeles individuales. No obstante estos cambios también
representan el crecimiento de las células que está dado cuando un spin adyacente a la célula cambia al spin
que es igual al que representa la célula. En este sentido la célula crece por la cantidad de spins que se le
vayan juntando. A pesar de que las células cancerosas crecen de manera desmesurada pero tampoco sin
límite, se supondrá que su crecimiento llega hasta un máximo del doble del tamaño inicial, es decir que si
una célula está definida por los 5 spins continuos, su máximo tamaño será de 10 spins continuos (15). La
proliferación y crecimiento de células tumorales se da en respuesta a las demandas de un aumento del
volumen de destino dado por la mitosis, sin embargo cuando las células llegan a su tamaño máximo,
ocurre la división celular (18). En este caso la célula se dividiría en dos células con el mismo volumen, es
decir que si la célula cancerígena llega a su máximo tamaño de 10 spins entonces se divide en 2 células de
5 spins cada una. Las células que representan el medio, no tienen un volumen pues la Matriz Extra Celular
no tiene como tal una representación de volumen y así mismo porque de esta manera las células
cancerosas pueden invadir el espacio externo cuando crecen (27).
Las células cambian de tipo en respuesta a un gradiente de nutrientes dentro del tumor. Por esta razón se
presupone que el tejido normal es una fuente homogénea de los nutrientes y que el crecimiento del tumor
se da hasta que se deja de dar un cambio en las células, debido a la falta de nutrientes en el tejido. Esto es
congruente con el hecho de que en etapa avascular la concentración de nutrientes controla en gran medida
el crecimiento del tumor hasta un punto máximo, debido a la limitación de la cantidad de oxígeno y
nutrientes que este puede recibir a través de su superficie (6) (16).
La elección de la temperatura, la cual influye en gran medida en la dinámica del crecimiento del tumor, se
hace en algunos artículos como el valor de la mediana de la distribución de H, que está por debajo de la
temperatura de la fase orden-desorden transición (24) (18) (21). A partir de esto, la temperatura que se
elige para modelar y simular el crecimiento de un tumor carcinoma es entre un rango de 5 a 10.
Respecto a las interacciones adhesivas, se parte del hecho de que las interacciones más fuertes son
aquellas que se dan entre células normales, la de las células tumorales son los más débiles, y las de células
normales y tumorales están con una interacción adhesiva media. Esta jerarquía de la fuerza de la
interacción adhesiva es consistente con la evidencia biológica, pues las células tumorales se adhieren entre
ellas con menos fuerza que las células normales, haciendo que se mantenga el tumor compactado (16). De
la misma manera, el valor intermedio para la unión de las células normales-tumorales es consistente con la
hipótesis de que las células normales y tumorales fueron originalmente del mismo tipo y por tanto,
expresan la misma adhesión molecular, sólo que en cantidades diferentes (16). De ahí que las fuerzas
tumorales para la primera simulación son: , , , donde 1 representa la célula
cancerosa y 2 la célula sana (16). De la misma manera, para la segunda simulación se tiene: ,
, , , , donde 1 representa la célula cancerosa,
2 la célula sana y 3 la Matriz Extra Celular (MEC) (18) (21).
Para cada celda y respecto al término de energía por área, el área actual de la célula puede diferir
del área objetivo de la célula y por ende se penaliza la desviación en la superficie. El área de la
célula se calcula cada vez que se va a desarrollar el término de energía por área en el algoritmo,
mediante el conteo de la cantidad de spins continuos que tiene esa célula. Por otro lado, el área objetivo de
la célula se establece como la máxima área posible, que anteriormente se determinó como el
doble de spins del tamaño inicial, es decir de n/10 spins continuos. La elasticidad se refiere al
multiplicador de Lagrange que especifica la fuerza de la restricción de área de la célula que impone una
restricción global sobre el área celular, este parámetro normalmente tiene valores del orden de 0.1 a 1, de
ahí que se tomaron estos valores para la simulación (18) (21) (16).
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3. SIMULACIÓN
Con el fin de tener un mejor entendimiento del crecimiento de los tumores de cáncer y el funcionamiento
del modelo, se realizaron varias simulaciones entorno a dos 2 variaciones del modelos principales. A
continuación se presentan sus resultados pero su análisis en la siguiente sección.
En el primer modelo se simuló el crecimiento del tumor frente a dos
tipos de células, las cancerosas y las sanas, donde las cancerosas
inician agrupadas en el centro de un enrejado cuadrado de tamaño
150x150, como se presenta en la imagen 5.
El color gris oscuro representa las células cancerosas iniciales y el
gris claro las células sanas. Se usa tan solo el término de energía, ya
que el término de área siempre sería igual a 0, debido a que todo
pixel de la célula cancerosa tendrá siempre vecinos con el mismo
spin, haciendo que el área de la célula siempre tienda a ser el área
objetivo. Los parámetros de energía de adhesión usados fueron
, , donde 1 representa la célula
cancerosa y 2 la célula sana. Se corrió la simulación hasta completar
400 pasos de Monte Carlo es decir 9’000.000 iteraciones del
algoritmo. A continuación parte de los resultados en la imagen 6 y 7.
Crecimiento de un tumor de cancer
Imagen 5. Inicialización del
enrejado cuadrado 150x150 de dos
tipos de células: cancerosas (oscuras)
y sanas (claras)
Crecimiento de un tumor de cancerCrecimiento de un tumor de cancerCrecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer
Imagen 6. Simulación de dos tipos de células: cancerosas (oscuras) y sanas (claras) con energía de adhesión con
los parámetros , , .
10 MCS 50 MCS 100 MCS 200 MCS
0 50 100 150 200 250 300 350 4000
500
1000
1500
2000Número de células cancerosas en el tiempo
MCS
Tota
l de c
élu
las c
ancero
sas
0 50 100 150 200 250 300 350 4000
5000
10000Spins de la Matrix Extra Celular en el tiempo
MCS
Spin
s d
e la M
atr
ix E
xtr
a C
elu
lar
Imagen 7. Número de células cancerosas en el tiempo (imagen superior) y de spins de la Matriz Extra Celular en
el tiempo (imagen inferior) con energía de adhesión con los parámetros , , .
12
Ahora bien, con el fin de saber qué tanto cambia el crecimiento del tumor si se modifican los parámetros
de energía, entonces se cambiaron estos por , , , donde 1 representa la célula
cancerosa y 2 la célula sana. Se corrió la simulación hasta completar 400 MCS y se obtuvo (imagen 8 y 9):
En el segundo modelo se cambió la configuración del modelo y
simulación del crecimiento del tumor. Inicialmente porque
ahora son 3 tipos diferentes de células, las cancerosas, las sanas
y la Matriz Extra Celular - MEC (esta última se modela como
célula). La configuración inicial no es como en el primer
modelo, sino que se colocaron los 3 diferentes tipos de spin al
azar en un enrejado cuadrado de tamaño 150x150, como se
presenta en la imagen 10.
El color gris oscuro representa las células cancerosas, el gris
claro la Matriz Extra Celular y el blanco las células sanas. Se
usaron tanto la energía de adhesión como el de área. Los
parámetros de energía usados fueron , ,
, , , donde 1
representa la célula cancerosa, 2 la célula sana y 3 la Matriz
Extra Celular . El término de energía de área solo se usó para las
Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancerCrecimiento de un tumor de cancerCrecimiento de un tumor de cancer
Imagen 8. Simulación de dos tipos de células: cancerosas (oscuras) y sanas (claras) con energía de adhesión con
los parámetros , , .
10 MCS 50 MCS 100 MCS 200 MCS
Imagen 9. Número de células cancerosas en el tiempo (imagen superior) y de spins de la Matriz Extra Celular
en el tiempo (imagen inferior) con energía de adhesión con los parámetros , , .
0 50 100 150 200 250 300 350 4000
500
1000
1500
2000Número de células cancerosas en el tiempo
MCS
Tota
l de c
élu
las c
ancero
sas
0 50 100 150 200 250 300 350 4000
5000
10000Spins de la Matrix Extra Celular en el tiempo
MCS
Spin
s d
e la M
atr
ix E
xtr
a C
elu
lar
Crecimiento de un tumor de cancer
Imagen 10. Inicialización del enrejado
cuadrado 150x150 de 3 tipos de células:
cancerosas (oscuras) y sanas (blancas) y
MEC (grises claras)
13
Imagen 12. Número de células cancerosas y sanas en el tiempo (imagen superior) y de spins de la Matriz Extra Celular en
el tiempo (imagen inferior) con energía de adhesión con los parámetros energía de adhesión con los parámetros 𝐽 ,
𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 y de área 𝑎 𝜎 𝜏 = 8, 𝐴 𝜎 𝜏 𝑇=16 y 𝜆𝑎=0.1
células cancerosas y sanas, y no para las células que representan la Matriz Extra Celular, como se explicó
anteriormente en la sección de definición de parámetros y supuestos. Entonces dado que es un enrejado de
150x150 el área inicial/actual de las células es igual a 8 (entero de n/20 spins) y el área objetivo de
la célula igual a 16 (doble del área inicial). La elasticidad se tomó con un valor de 0.1 (16) y
se corrió la simulación hasta completar 100 pasos de Monte Carlo es decir 2’250.000 iteraciones del
algoritmo, parte de los resultados se presentan en la imagen 11 y 12.
Ahora bien, con el fin de saber qué tanto cambia el crecimiento del tumor si se modifican los parámetros
de energía por área, entonces se cambió la elasticidad por =0.8. Se corrió la simulación hasta completar
100 pasos y se obtuvo los resultados de la imagen 13 y 14.
Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer
Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer
Imagen 11. Simulación de 3 tipos de células: cancerosas (oscuras) , sanas (blancas) y MEC (grises claras) con
energía de adhesión con los parámetros 𝐽 , 𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽
y de área 𝑎 𝜎 𝜏 = 8, 𝐴 𝜎 𝜏 𝑇=16 y 𝜆𝑎=0.1
2 MCS 10 MCS 40 MCS 80 MCS
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
1000
2000
3000Número de células en el tiempo
MCS
Tota
l de c
élu
las c
ancero
sas
Células cancerosas
Células sanas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
2000
4000
6000Spins de la Matrix Extra Celular en el tiempo
MCS
Spin
s d
e la M
atr
ix E
xtr
a C
elu
lar
Imagen 13. Simulación de 3 tipos de células: cancerosas (oscuras) , sanas (blancas) y MEC (grises claras) con
energía de adhesión con los parámetros 𝐽 , 𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽
y de área 𝑎 𝜎 𝜏 = 8, 𝐴 𝜎 𝜏 𝑇=16 y 𝜆𝑎=0.8
2 MCS 10 MCS 40 MCS 80 MCS
14
Ahora bien, con el fin de saber qué tanto cambia el crecimiento del tumor si no está el término de energía
de área y con los mismos parámetros de adhesión, se obtuvieron los resultados de la imagen 15 y 16.
Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancer Crecimiento de un tumor de cancerCrecimiento de un tumor de cancer
Imagen 15. Simulación de 3 tipos de células: cancerosas (oscuras) , sanas (blancas) y MEC (grises claras) con
energía de adhesión 𝐽 , 𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 y sin energía de área
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
1000
2000
3000Número de células en el tiempo
MCS
Tota
l de c
élu
las c
ancero
sas
Células cancerosas
Células sanas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1004000
5000
6000
7000
8000Spins de la Matrix Extra Celular en el tiempo
MCS
Spin
s d
e la M
atr
ix E
xtr
a C
elu
lar
Imagen 16. Número de células cancerosas y sanas en el tiempo (imagen superior) y de spins de la Matriz Extra
Celular en el tiempo (imagen inferior) con energía de adhesión con los parámetros energía de adhesión con los
parámetros 𝐽 , 𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 y sin energía de área
2 MCS 10 MCS 40 MCS 80 MCS
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
1000
2000
3000Número de células en el tiempo
MCS
Tota
l de c
élu
las c
ancero
sas
Células cancerosas
Células sanas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
1000
2000
3000
4000Spins de la Matrix Extra Celular en el tiempo
MCS
Spin
s d
e la M
atr
ix E
xtr
a C
elu
lar
Imagen 14. Número de células cancerosas y sanas en el tiempo (imagen superior) y de spins de la Matriz Extra Celular en
el tiempo (imagen inferior) con energía de adhesión con los parámetros energía de adhesión con los parámetros 𝐽 ,
𝐽 , 𝐽 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 , 𝐽 𝐽 y de área 𝑎 𝜎 𝜏 = 8, 𝐴 𝜎 𝜏 𝑇=16 y 𝜆𝑎=0.8
15
4. ANÁLISIS DE RESULTADOS
En esta sección se quiere analizar y argumentar los resultados que se obtuvieron en la sección anterior en
torno a varios aspectos: crecimiento del tumor de cáncer, término de adhesión, término de área y
temperatura.
Cuando las células normales se transforman en células cancerosas debido a un daño en el ADN, ya sea a
factores intrínsecos, tales como la herencia, dieta y hormonas o extrínsecos como las substancias
químicas, (fumar, radiación y virus o bacterias) el origen del cáncer se da en células que no siempre están
continuas o seguidas, pero sí cercanas entre sí dentro de un área limitada (3) (4). Esto se corroboró
mediante las simulaciones del segundo modelo (imagen 11, 13 y 15) pues representaban cómo al inicio
algunas células cancerígenas estaban ubicadas al azar, pero al correr el modelo, estas comienzan a unirse e
inician la formación del tumor de cáncer. Cuando las células están juntas y son suficientes, comienzan a
tomar la típica configuración de crecimiento de un tumor avascular que es una esfera de unos pocos
milímetros de diámetro (16). Esto también es congruente con lo que se obtuvo en las simulaciones del
primer modelo (imagen 6 y 8) pues las células cancerosas se mantuvieron siempre juntas haciendo que el
tumor creciera de manera compacta.
Mediante la simulación que se observa en la imagen 16, se puede observar cómo el tumor crece de manera
exponencial inicialmente y la tasa de crecimiento del tumor disminuye hasta aproximarse a un estado
estacionario, en donde el aumento de volumen debido al crecimiento de las células proliferantes es igual
casi nulo (16). Esto corrobora el hecho de que a medida que el tumor crece en etapa avascular, el
suministro de los nutrientes al núcleo central por difusión se vuelve más y más difícil, por lo que la
concentración de nutrientes disminuye hacia núcleo hasta el punto que la concentración se sitúa por debajo
del nivel crítico en donde las células se vuelven en reposo; vivo, pero ya no hay proliferación (16). El
tumor crece entonces hasta que llega a un tamaño crítico, donde la concentración de nutrientes en el centro
no es lo suficientemente alta como para sostenerse y crecer más (16). Cuando un tumor alcanza su
equilibrio difusivo y se mantiene en un tamaño constante (etapa avascular), éste solo puede aumentar de
tamaño si obtiene su propio suministro de sangre. Esto se hace mediante la liberación de una sustancia
química llamada factor de angiogénesis tumoral (etapa de angiogénesis) en el tejido circundante, lo que
hace que los vasos sanguíneos cercanos se conviertan en nuevos capilares y por ende el tumor pueda
seguir creciendo (16) (28) (29).
En general, en todas las simulaciones tanto del primer como del segundo modelo se observa como
independiente que la inicialización sea con una cantidad igual de células cancerosas, sanas y de medio
(imagen 10) o de unas cuantas células cancerosas iniciales (imagen 5), se observa claramente como hay un
crecimiento del tumor pues las células cancerosas se propagan en el enrejado. Esto principalmente se debe
al significado y valores que tienen los términos de energía en el modelo que son congruentes con un
significado biológico.
Respecto a las interacciones adhesivas, el hecho de que las más fuertes sean entre células normales, las
más débiles entre las células tumorales y las de células normales y tumorales presenten una adhesión
media, hace que cuando un spin adyacente a una célula cancerosa se le proponga cambiar a un spin de un
vecino cercano, este tiende a cambiar a un valor igual al que tiene la célula cancerosa. En este sentido la
célula cancerosa crece por la cantidad de spins que se le vayan juntando y por ende se evidencia no solo el
crecimiento de las células cancerosas sino también del tumor. Esta jerarquía de la fuerza de la interacción
adhesiva es consistente con la evidencia biológica, pues las células tumorales se adhieren entre ellas con
menos fuerza que las células normales, haciendo que se mantenga el tumor compactado, como se observa
en la imagen 6 u 8 (16). Esto corrobora el hecho biológico de que la proliferación y crecimiento de células
tumorales se da en respuesta a las demandas de un aumento del volumen dado por la mitosis (18). De la
misma manera estas fuerzas de adhesión representan cómo las células cancerosas empiezan a dividirse en
16
exceso, a romper la matriz extracelular circundante y migrar hacia el medio extracelular como en la
imagen 11, 13 o 15, desarrollando un tumor de cáncer.
Frente al término de área, este influye en la dinámica y comportamiento del tumor, debido a que tiene en
cuenta que las células biológicas tienen generalmente un intervalo fijo de tamaño que hace que penalice la
desviación en la superficie de las células de una superficie de destino, así como el hecho de que refleja que
las células requieren energía cuando crecen y se deforman (16) (21) (20). Esto morfológicamente se
compara con el hecho de que el volumen celular determina la demanda y absorción de nutrientes. Dado
que las células tumorales crecen y se dividen de forma continua sin observar las señales de regulación, su
tasa de crecimiento es directamente proporcional a la fuente de nutrientes hasta un cierto tipo de
saturación, como se dijo anteriormente (Stott & Britton, 1999).
Ahora bien, analizando que tan sensible es el término de energía de adhesión, se observa en las
simulaciones del primer modelo (imágenes 6 y 8) que el cambio de un valor en los término de energía por
unidad de área entre spins de tipo y ( ) cambia de manera significativa la dinámica del crecimiento
del tumor. Como sucedió en esta simulación, se cambió el valor de la energía entre las células cancerosas
y las sanas de 7 a 4, lo que hizo que el crecimiento del tumor aumentará mucho más rápido, hasta el punto
que en los 200 MCS el área definida en el enrejado estuviera completamente contagiado de células
cancerosas. Esto se evidencia a causa de que al cambiar el término de energía se está cambiando la
interacción específica entre células, haciendo que sea o no más fácil que el valor de un spin se desarrolle
hacia su estado de equilibrio mediante la reducción de la energía de interacción a través de los cambios de
spin (24).
Por otro lado, analizando la sensibilidad del término de la elasticidad , cuando se cambió su valor de 0.1
a 0.8 en las simulaciones del segundo modelo, se observa como esto influye significativamente a que las
células cancerosas se propaguen más fácilmente o no en el enrejado definido. Como se ve en la imagen 11
y 13, cuando la elasticidad es menor, tiende a que las células cancerosas tomen más tiempo para invadir
toda el área, y así mismo hace que las células sanas no se reduzcan tan rápidamente. Esto se debe a que al
aumentar el término de elasticidad se está penalizando la desviación en la superficie de las células de la
superficie de destino mucho más fuerte, de manera que el término de energía aumentará para esa
configuración (16) (21) (20). En este sentido las células que tengan menos tamaño tendrán mayor
probabilidad de tener una energía neta mayor a las más grandes y por ende tenderán a desaparecerse más
rápido, como sucedió en estas simulaciones entre las células sanas y las cancerosas.
Por último, a pesar que no se presentaron los resultados de las simulaciones frente a la variación de
temperatura, esta influye en la probabilidad de eventos que tienen lugar energéticamente desfavorables,
pues a mayor T más desequilibrado estará el sistema (16). De ahí que para temperaturas de gran tamaño,
se aumentará la probabilidad de que todos los movimientos sean aceptados y por ende la dinámica de las
células tendrán menos barreras, es decir, se aceptarán con mayor facilidad los cambios de spin propuestos,
y se premiará a las células cancerosas haciendo que estas crezcan más rápido. No obstante para valores
muy pequeños de T, la dinámica es determinista y se puede llegar a atrapar en mínimos locales (16). En
este sentido la temperatura al ofrecer mayor motilidad (movimiento espontáneo e independientemente)
aleatorio de las células, al aumentar, muchas veces este parámetro se compara físicamente con el
coeficiente de difusión D de la ecuación de difusión (16) (24).
17
5. DISCUSIÓN Y RECOMENDACIONES
Se ha descrito mediante un modelo matemático el crecimiento de los tumores carcinoma en etapa
avascular. El modelo fue desarrollado usando supuestos como tipos y tamaños de las células, nutrientes
homogéneos dentro del tumor, proliferación y crecimiento, entre otras junto con parámetros como las
fuerzas de adhesión entre células, elasticidad, temperatura, áreas, pasos de Monte Carlo, etc. El modelo
tiene la gran ventaja sobre los otros métodos de simulación en su simplicidad, pues el modelo es realista
en el sentido que la posición y la difusión de la membrana determina la dinámica, como lo hacen las
células reales (21). El modelo es útil para hacer diferentes y sencillas predicciones del crecimiento del
tumor de células cancerosas y puede ser utilizado para tener un entendimiento básico de su dinámica y
comportamiento. No obstante, el modelo tiene algunas limitaciones. La primera se deriva de que en
general en un tumor real no todas las células se comportan de la misma manera, pues algunas células
cancerosas pueden variar su tasa de crecimiento y adherencia en todo el tumor. Esto se evidencia
claramente cuando las hijas de una célula que se divide no siempre tienen las mismas propiedades que el
padre, pues estas pueden ser más agresivas en su crecimiento y también podrían adhieren menos a otras
células tumorales (16).
Frente al hecho de que el tejido normal no es homogéneo como se asumió en un inicio, existe también una
limitación en el modelo, ya que el tejido normal también contiene además de la matriz extracelular,
fibrina, colágeno, vasos sanguíneos, etc, lo que influye en la difusión de las células. De la misma manera
no existe como tal una fuente homogénea de los nutrientes, sino por el contrario varían por el sitio y tipo
de tumor. Otra de las limitaciones es el hecho de que no se tiene una medida exacta de qué tan grande
sería en realidad el tumor que se está simulando, pero haciendo la aproximación a partir del tamaño que
normalmente tienen las células (10 μm - 0.01 mm) éste tendría un tamaño cercano en la fase avascular no
mayor a 1-2 mm de diámetro (esferoides multicelulares, carcinoma in situ) (6) (2) (20).
Finalmente otra de las dificultades se observa en la exactitud de los resultados, los cuales dependen del
tamaño del sistema estudiado, de los valores de los parámetros de interacción, y de la duración o el tiempo
en el que el sistema es observado. Mediante las herramientas computacionales se pudo trabajar con
sistemas formados de hasta 40.000 partículas que, aunque pueda parecer un número grande, resulta
insuficiente para describir un sistema macroscópico.
Se sugiere a partir de las limitaciones que tiene el modelo, realizar otras simulaciones donde se agreguen
términos que modelen la velocidad y dinámica de la mitosis, la difusión de nutrientes, la característica que
sea un tejido heterogéneo, y el tamaño del tumor, entre muchas otras. Así mismo se sugiere hacer análisis
de sensibilidad rigurosos para identificar que parámetros son más significativos que los otros y entender si
están relacionados con los fenómenos biológicos del cáncer. De la misma manera es recomendable
modelar y simular el crecimiento de los tumores de cáncer mediante otro método discreto como el de
Dinámica Molecular, con el fin de comparar resultados y mejorar y fortalecer el que se realizó. El método
de Dinámica Molecular, a pesar de que es conceptualmente más simple, tiene la diferencia con el de
Metrópolis Monte Carlo que implica la solución de las ecuaciones de movimiento, lo que permite también
el cálculo de propiedades de transporte (es decir, fuera del equilibrio) que no son accesibles en el método
de Monte Carlo (14).
18
6. CONCLUSIONES
El modelo celular Potts (MCP), ayudó a modelar el comportamiento y las interacciones celulares
mediante un enrejado (lattice) que describe N cantidad de células, en el que cada pixel está
asociado con un spin logrando que la célula se tomara como un conjunto de subcomponentes
discretos que se pueden reorganizar para producir el movimiento celular y cambio de forma. El
cambio en la forma de la célula y/o el movimiento celular se dio a través de la mutación de spines
de los píxeles individuales de una forma probabilística bajo la dinámica Metropolis Monte Carlo.
El método Metrópolis Monte Carlo fundamentado en los denominados métodos de equilibrio, fue
una estrategia efectiva para el cálculo de propiedades, pues en lugar de explorar al azar el
conjunto de configuraciones del sistema se exploraron de manera preferente aquellas
configuraciones que son importantes, es decir, aquellas que contribuyen más a las propiedades
macroscópicas, haciendo una simulación más rápida y efectiva.
Se hizo uso de dos términos de energías eficaces los cuales son necesarios para modelar el
comportamiento e interacción celular. El primero de ellos el término de energía de adhesión
( que representa la mutua atracción o repulsión entre las células, en donde las células
pueden explorar diferentes configuraciones y llegar a la configuración de menor energía. El
segundo término de energía fue el de área , que tiene en cuenta que las células tienen un
intervalo fijo de tamaño y que su crecimiento y deformación requiere energía mediante la
penalización de la desviación en la superficie de las células de una superficie de destino.
A través de las diferentes simulaciones y por la dinámica del modelo fue posible evidenciar la
forma de la célula y/o su movimiento, proliferación y crecimiento. Se demuestra que al inicio
algunas células cancerígenas a pesar de estar ubicadas al azar comienzan a unirse y toman la
configuración de una esfera que es típico del crecimiento de un tumor avascular, el cual crece de
manera exponencial hasta aproximarse a un estado estacionario, pues la concentración de
nutrientes no son los suficiente para continuar su crecimiento.
La modelación y simulación del crecimiento de los carcinomas en etapa avascular mediante el
modelo celular Potts (MCP) y el método Metrópolis Monte Carlo, es un aporte pequeño pero
significativo, ya que va en la dirección de lograr uno de los retos más importantes de la biología
moderna: la formulación de modelos que aporte a la academia y a la investigación en torno al
cáncer y el crecimiento de los tumores, para estudiar su comportamiento, lograr predecirlo y
encontrar su cura.
19
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