Крыжановская С.А., Матюшин Г.В., Протопопов А.В.

ФЕНОМЕН «NO – REFLOW»: ЧАСТОТА, ПРИЧИНЫ

ВОЗНИКНОВЕНИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.

ГБОУ ВПО КрасГМУ им проф. В.Ф. Войно – Ясенецкого

КГБУЗ Краевая клиническая больница, г.Красноярск

В данной статье представлены причины развития, методы диагностики

и лечения феномена невосстановленного кровотока «no –reflow» у больных с

острым инфарктом миокарда.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ишемия, реперфузия,

коронарный кровоток.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из основных мест среди

заболеваний взрослого населения России. ИБС включает в себя широкий спектр

проявлений – от безболевой ишемии до внезапной смерти [1]. Острый

коронарный синдром (ОКС) – одно из наиболее грозных проявлений

ишемической болезни сердца, включает в себя острый инфаркт миокарда

(ОИМ) с подъемом или депрессией сегмента ST и наличием или отсутствием

патологического зубца Q и нестабильную стенокардию. Следствием инфаркта

миокарда (ИМ) является процесс ремоделирования сердца. Образование очага

некроза в миокарде сопровождается изменением размера, формы и толщины

стенки ЛЖ, а сохранившийся миокард, в свою очередь, испытывает

повышенную нагрузку и подвергается гипертрофии. Насосная функция

ухудшается, что способствует развитию сердечной недостаточности (СН) [1,2].

Именно поэтому одним из наиболее важных критериев благоприятного исхода

и прогноза столь грозного заболевания, помимо своевременной диагностики,

является правильно выбранная тактика лечения и время «терапевтического

окна» для сохранения как можно большего объема жизнеспособных

кардиомиоцитов.

Причиной развития ОИМ, как правило, является окклюзирующий тромбоз

коронарных артерий (КА). Тромб возникает чаще всего на месте разрыва

«нестабильной» атеросклеротической бляшки с большим липидным ядром,

богатой воспалительными элементами и истонченной покрышкой. Однако,

возможно образование окклюзирующего тромба и на дефекте эндотелия

(эрозии) коронарной артерии над атеросклеротической бляшкой. Основой

лечения больных является восстановление коронарного кровотока- коронарная

реперфузия. Разрушение тромба и восстановление перфузии миокарда

приводят к ограничению размеров его повреждения и, в конечном итоге, к

улучшению ближайшего и отдаленного прогноза [3].

Эффективность лечения напрямую зависит от времени, прошедшего от

начала ангинозного приступа до начала лечения. Повреждение миокарда в

результате окклюзии коронарной артерии развивается быстро, и уже через 4-6

часов от начала первых симптомов болезни большая часть ишемизированного

миокарда некротизируется. Только восстановление коронарного кровотока в

первые 12 часов от начала первых симптомов достоверно улучшают прогноз.

Оптимальные результаты наблюдаются, если реперфузионная терапия

проведена в первые 2 часа, в этом случае размеры очага некроза минимальны

(ИМ без образования патологического зубца Q на ЭКГ).

Как уже было отмечено, особо важную роль играет фактор времени и

правильно выбранный метод реперфузионной терапии – тромболитическая

терапия (ТЛТ) или чрескожная транслюминарная (баллонная) коронарная

ангиопластика (ЧТКА). Считается, что в течение первых 3 часов эффективность

ТЛТ приблизительно такая же, как и ЧТКА, однако все больше и больше

предпочтение отдается эндоваскулярным методам [4].

Так, например, в рамках научной сессии AHA (American Heart

Associacion), проходившей 8-12 ноября 2008года в г. Новый Орлеан (штат

Луизиана, США), были озвучены результаты исследования TIMACS (Timing of

Intervention in Patients with Acute Coronary Syndromes). Полученные данные

позволили сделать вывод о том, что раннее инвазивное лечение (проведение

коронароангиографии и при необходимости – интервенционного

вмешательства на коронарных сосудах или аортокоронарного шунтирования в

первые 24 ч после начала острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема

сегмента ST) достаточно безопасно по сравнению с менее агрессивной

терапией (отложенное интервенционное вмешательство, то есть как минимум

через 36 ч от начала ОКС). В исследовании участвовали более 3 тыс. больных с

ОКС без подъема сегмента ST (инфарктом миокарда или нестабильной

стенокардией). Влияние обеих стратегий на исходы было сравнимым: более

агрессивная стратегия лечения данной категории больных не способствовала

снижению риска смерти, повторного инфаркта или инсульта в течение 6

месяцев по сравнению с отложенным лечением, но, по крайней мере, не

приводила к ухудшению прогноза пациентов (9,7% в группе раннего лечения

по сравнению с 11,7% в группе отложенного вмешательства, p=0,15). Уровень

серьезных геморрагических осложнений в обеих группах больных также был

сравнимым (3,1% и 3,5% соответственно) и без статически значимых различий.

Однако в подгруппе высокого риска по шкале GRACE (Global Registry of Acute

Coronary Events) частота комбинированной конечной точки (смерть, повторный

инфаркт или инсульт) на фоне раннего и отложенного интервенционного

вмешательства составила 14,1% и 21,6% соответственно (p=0,005), а в

подгруппе низкого и умеренного риска – 7,7 и 6,7% соответственно (p=0,43). В

результате авторами данного исследования был сделан вывод, что для

пациентов высокого риска раннее интервенционное лечение является наиболее

оправданным, в то время как для больных низкого и умеренного риска можно

использовать менее агрессивную стратегию, если в силу обстоятельств это

более приемлемо[5].

В отличие от ТЛТ первичная ангиопластика не только восстанавливает

кровоток, но и устраняет стеноз инфаркт – зависимой артерии, в то время, как у

около 70% пациентов после успешно проведенной ТЛТ выявляется остаточный

стеноз ≥50%. По результатам исследований (PRAGUE 2002, DANAMI-2 2003)

успешная ангиопластика уменьшает риск появления возвратной ишемии и

повторного ИМ [6,7].

Несмотря на все достоинства эндоваскулярных технологий нельзя

забывать о возможных негативных последствиях реперфузии миокарда, таких

как ятрогенные осложнения, приводящие к усугублению ишемии, развитию

нового (перипроцедурного) инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг,

реперфузионные повреждения миокарда (усугубление уже имеющегося

некроза, развитие обратимой постишемической дисфункции или «оглушение»

миокарда, реперфузионные аритмии), феномена «no- reflow» или

«невосстановленного кровотока». Вследствие последнего у больных с ОИМ,

перенесших успешную (в плане восстановления эпикардиального кровотока)

реваскуляризацию миокарда, может наблюдаться осложненное заживление с

формированием аневризмы сердца, а также предотвращение развития

коллатерального кровотока в будущем.

Феномен «no- reflow», или феномен «невосстановленного кровотока»,

состоит в отсутствии адекватного кровотока на тканевом уровне после

успешной реканализации инфарктзависимой артерии.

Изучение этого феномена началось в конце 60-х начале 70-х годов, когда

он был впервые был описан в экспериментальных исследованиях для головного

мозга, почек, кожи, а позже – для миокарда, когда коронарная артерия

закрывалась механическим окклюдером (от 90 минут до 3 часов), с

последующем использованием флуоресцентного красителя (тиофлавина S),

окрашивающего эпителий в зоне кровотока (R. Kloner, C. Ganote, R. Jennings,

1974). Несмотря на сорокалетнюю исследовательскую работу в этой области,

патофизиология феномена «no-reflow» остается недостаточно изученной на

сегодняшней день [8].

Основной причиной феномена «no- reflow» является повреждение сосудов

микроциркуляторного русла. Нарушение микроциркуляции может быть

обусловлено целым рядом патологических процессов, связанных с ишемией

при остром коронарном синдроме (ОКС). Такими процессами являются

эндотелиальная дисфункция в артериолах и капиллярах, отек перикапиллярных

тканей, микроэмболизация атероматозными и тромботическими массами,

воспалительная реакция (в ответ на ишемию- свободнорадикальное

повреждение, активация каскада провоспалительных медиаторов, локальная

гиперкоагуляция), а так же функциональные нарушения автономной

вегетативной нервной системы (сосудистый спазм, дилатация) [9].

Понимание патофизиологических механизмов феномена

«невосстановленного кровотока» является ключевым для разработки методов

его предупреждения и лечения. Сегодня в экспериментальных и клинических

исследованиях различают следующие основные его механизмы [10]:

Ишемическое повреждение эндотелия и обструкция микроциркуляции.

Исследования участков миокарда из зоны с «невосстановленым кровотоком»

под микроскопом, проведенные еще в 1974г. R. Kloner и соавторами [11],

позволили обнаружить повреждение эндотелия капилляров с участками отека и

протрузии в полость капилляра, отечность кардиомиоцитов. Участки протрузии

эндотелия перекрывают просвет капилляра, что, вероятно, наиболее важно

сразу после открытия венечной артерии и возобновления кровотока. При

последующих секундах реперфузии капилляры заполняются эритроцитарными

агрегатами, что свидетельствует в пользу наличия первоначального тока крови

в данную зону.

Участие активированных лейкоцитов. Лейкоциты играют решающую

роль в прогрессировании феномена «no - reflow» при реперфузии миокарда,

накапливаясь в большом количестве в этой зоне [12]. Вместе с тем, лейкоциты

способствуют прогрессированию и увеличению зоны, однако не запускают

данный процесс. Предполагают, что их патологический эффект связан не

столько с механической обструкцией микроциркуляции, сколько с

взаимодействием с эндотелием, тромбоцитами и, возможно, кардиомиоцитами.

Полиморфноядерные лейкоциты способны высвобождать свободные радикалы

с последующим повреждением эндотелия, протеолитические ферменты,

включая матричные металлопротеиназы, лейкотриены, которые стимулируют

тромбоциты и эндотелий [13]. При этом эндотелиальные клетки могут

модулировать функцию лейкоцитов путем выделения молекул адгезии – ICAM-

1 и P-селектина, а также растворимых факторов – простациклина, эндотелина,

оксида азота, фактора активации тромбоцитов. По данным J. Mickelson и

соавторов [14], указанные процессы прогрессивно нарастают со временем.

Активация высвобождения свободных радикалов. Продукция

свободных радикалов кислорода максимальна через 2–10 минуты после

возобновления перфузии миокарда при полной окклюзии артерии. Источником

этого процесса являются ксантиноксидаза, митохондрии клеток и

полиморфноядерные нейтрофилы. При этом активность супероксиддисмутазы,

каталазы и глутатионредуктазы, ответственных за нейтрализацию свободных

радикалов, угнетена вследствие воздействия ишемии миокарда [15].

Дополнительным источником свободных радикалов может служить

гиперпродукция оксида азота вследствие стимуляции NOS (фермента,

непосредственно участвующего в образовании оксида азота) в условиях

гипоксии. Повышение прооксидантной активности крови в зоне

невосстановленного кровотока запускает целый каскад патологических сдвигов

– повреждение мембран эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, торможение

активности ферментов дыхательной цепи митохондрий, мембранной Na/K-

АТФазы и натриевых каналов мембран [16].

Функциональные нарушения в системе ауторегуляции. В

исследованиях на животных после ишемии и реперфузии обнаружено

нарушение функции микрососудов со снижением вазодилатации в ответ на

введение ацетилхолина или стимуляцию тромбоцитов. Клинические

наблюдения подтвердили наличие функционального компонента феномена и у

человека. Так, недавно был показан потенциально обратимый характер

нарушений микроциркуляции при «no- reflow» практически у 50 % больных

[17], что может быть обусловлено либо микрососудистым спазмом, либо

микроэмболизацией микроциркуляторного русла после пролонгированной

ишемии.

Механическая компрессия. Внезапное набухание клеток миокарда с

развитием внутриклеточного и интерстициального отека является одним из

наиболее ранних признаков реперфузии, наблюдаемых как в

экспериментальных исследованиях [18], так и в клинике [19]. Отек ткани может

привести к сдавливанию микроциркуляторного русла с уменьшением общей

площади сечения расположенных параллельно друг другу капилляров, что

вызывает ухудшение тканевой перфузии.

Нарушения свертывания крови. Ультраструктурное исследование в зоне

невосстановленного кровотока не выявило никаких данных о возможной

первопричинной роли внутрисосудистого тромбообразования при проведении

перевязки венечной артерии и ее реперфузии. Вместе с тем было обнаружено,

что в развитии и прогрессировании феномена «no- reflow» участвуют

тромбоциты и тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты [20].

Микроэмболизация микроциркуляторного русла. Основное отличие

клинической практики от экспериментальных исследований связано с

развитием острых событий на естественном, атеросклеротическом фоне

поражения артерий сердца. При этом трансформация стабильной бляшки в

нестабильную, вследствие как активации провоспалительных процессов, так и

активных вмешательств, включает разрушение фиброзной капсулы с

высвобождением субэндотелиального матрикса, клеток эндотелия,

тромбоцитарных агрегатов, фрагментов эритроцитарного тромба и

эмболизацию дистальных участков сосудистого русла. Логично, что

естественная микроэмболизация менее массивна, чем наблюдающаяся при

интервенционных вмешательствах, однако и она имеет клиническое значение.

Чаще всего это сопровождается повышением уровня маркеров повреждения

миокарда (тропонины) и С-реактивного белка.

По данным J. Henriques и соавторов [21], проанализировавших результаты

первичной ангиопластики у 178 больных с ОИМ, частота выявления признаков

значительной эмболизации (по данным ангиографии с образованием

дистальных дефектов наполнения контраста) составляет

15,2 %, причем у 73 % больных при этом регистрировался хороший

эпикардиальный кровоток (класс TIMI 3). Развитие эмболизации чаще

регистрировали у больных с передней локализацией инфаркта, на фоне

повторного инфаркта, многососудистого поражения. Через 72 ч после

процедуры окончательный размер инфаркта миокарда, измерявшийся по

данным серийного анализа лактатдегидрогеназы, у больных с эмболизацией в 2

раза превышал размер инфаркта у больных без эмболизации. Ожидаемыми

были и результаты 5-летнего наблюдения – умирали за этот период 44 %

больных при развитии эмболизации и 9 % без таковой (Р<0,001).

Возможные дополнительные патогенетические факторы. К ним можно

отнести факторы, на фоне которых реализуется феномен ишемии/реперфузии и

которые практически до сих пор не были исследованы в экспериментах на

животных. Это касается регуляции системы микроциркуляции у определенных

категорий больных – с наличием артериальной гипертензии, множественными

стенозами, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией. Известно, что у

больных с гипертензией и сахарным диабетом имеются самостоятельные

нарушения функции эндотелия и его извращенная реакция в условиях

гиперемии [22]. Повышенный уровень холестерина и липопротеидов

увеличивает вязкость крови и снижает коронарный резерв, что может вызывать

стресс-индуцированную ишемию, нарушать интеграцию микрососудистого

русла и кардиомиоцитов [23]. Аналогичные эффекты имеют место при плохо

контролируемой гликемии. В ряде клинических исследований была показана

связь гиперхолестеринемии с развитием феномена «no- reflow» и величиной

зоны невосстановленного кровотока, а лечение статинами до проведения

интервенционных вмешательств снижало риск развития осложнений и

улучшало коронарный резерв [24].

Таким образом, феномен «no- reflow» имеет многофакторный характер

развития и прогрессирования с последовательным временным включением

основных его составляющих – ишемии миокарда, реперфузии и

атеротромбоэмболизма. На ранней ишемической стадии закладываются основы

нарушений функции эндотелия микрососудов и отечность миоцитов,

способные стимулировать прогрессирование «невосстановления кровотока». На

фоне реперфузии нарастает дополнительная отечность миоцитов и

интерстициального пространства, накапливаются клеточные элементы крови,

что приводит к увеличению этой зоны течение 24 часов. Значение

микротромбоэмболизации сосудов, по-видимому, обусловлено дополнительной

способностью к необратимому повреждению миокарда вследствие активации

провоспалительных механизмов. Несмотря на зачастую обратимый характер

феномена с исчезновением инструментальных признаков блокады

микроциркуляции, последствия его на миокардиальном уровне

(кардиомиоциты и соединительнотканные структуры) сохраняются.

Одним из актуальных вопросов, которому необходимо уделять большее

внимание является диагностика «no- reflow». Ведь зачастую, после успешной

реканализации инфаркт- зависимой артерии, наличие зоны

«невосстановленного кровотока» является причиной неблагоприятного течения

заболевания и прогноза для пациентов с ОКС.

По данным различных исследований у больных с острым коронарным

синдромом риск развития «no- reflow» составляет около 30% (K.M. Abbo 1995,

H.Ito 1996, T.Porter 1998, T.A. Fischel, A. Maheshwari 2004). Согласно

результатам исследования частота возникновения феномена

«невосстановленного кровотока» может достигать 66% [25]. В руководстве

Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по

ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST (2008) указано, что «no- reflow»

встречается в 10-40% случаев реваскуляризации по поводу ИМ с подъемом ST

[26]. Эти впечатляющие показатели еще раз подчеркивают необходимость

активизации ученых и клиницистов в изучении этой проблемы и

своевременной верификации феномена «no-reflow» после эндоваскулярного

вмешательства.

Клинически феномен «no- reflow» проявляется усугублением болевого

синдрома, падением артериального давления, повторным подъем сегмента ST,

появлением или увеличением патологического зубца Q после процедуры

реваскуляризации, все это свидетельствует о прогрессирующем расширении

зоны некроза, а так же косвенно указывать на наличие феномена

«невосстановленного кровотока».

Руководство ESC (2008) [26] по ведению больных ИМ с подъемом ST

рекомендует ориентироваться на ангиографические градации степени

восстановления коронарного кровотока – TIMI (Thrombolysis in Miocardial

Infarction) и перфузии миокарда – MBG (Myocardial Blush Grade).

TIMI 0 (отсутствие кровотока) – отсутствие антеградного поступления

контрастного вещества дистальнее места окклюзии.

TIMI 1 (минимальный кровоток) – контраст поступает дистальнее места

окклюзии, но в небольших количествах и не может полностью заполнить

дистальный сегмент инфаркт – зависимой артерии.

TIMI 2 (неполное восстановление кровотока) – контраст поступает

дистальнее места окклюзии и заполняет дистальный сегмент инфаркт-

зависимой артерии, но и его заполнение, и освобождение от контраста

происходит медленнее, чем в проксимальном сегменте.

TIMI 3 (полное восстановление кровотока) – нормальный антеградный

кровоток дистальнее места окклюзии.

MBG 0 – отсутствие перфузии миокарда.

MBG 1 – перфузия регистрируется во время введения контраста, но

немедленно исчезает после вымывания контраста из ствола коронарной

артерии.

MBG 2 – перфузия регистрируется во время введения контраста и на

протяжении < 3 сердечных сокращений после вымывания контраста из ствола

коронарной артерии.

MBG 3 – перфузия регистрируется во время введения контраста и на

протяжении > 3 сердечных сокращений после вымывания контраста из ствола

коронарной артерии, но успевает исчезнуть до нового введения контрастного

вещества.

MBG 4 – перфузия отмечается на протяжении достаточно длительного

периода времени и не успевает полностью исчезнуть до нового введения

контрастного вещества.

Феномен «no-reflow» диагностируется при недостаточной миокардиальной

перфузии (MBG 0-3) на фоне полностью восстановленного кровотока (TIMI 3)

[26]. Также о неэффективной реперфузии может свидетельствовать снижение

сегмента ST на протяжении 4 часов менее чем на 70%. Но, опираясь только на

данные электрокардиограммы (ЭКГ) или клиники, нельзя сделать точных

выводов о том, стала ли причиной тому неуспешная реваскуляризация (TIMI 0-

2) или феномен «no- reflow» (P. Sorajia 2005) [26].

В научных исследованиях для более точной диагностики феномена «no-

reflow» используются различные методы визуализации миокарда

(сцинтиграфия, контрастная эхокардиография, магнитно-резонансная

томография с контрастированием, допплер- ультрасонографическое

исследование коронарных артерий, позитронно- эмиссионная томография,

интраваскулярная ультосонография и пр.). К сожалению для повседневной

практики в стационарах эти методы пока недоступны.

Особое значение имеет контрастная эхокардиография, отличающаяся

высокой негативной прогностической ценностью, позволяющей с большой (>

90%) достоверностью верифицировать развитие феномена «no- reflow». В

настоящее время этот метод исследования является «золотым стандартом»

оценки перфузии миокарда, который в свою очередь позволил ученым всего

мира сделать большой прогресс в понимании феномена «невосстановленного

кровотока». В своих исследованиях японские ученые доказали, что

количественная контрастная эхокардирграфия важный не инвазивный метод

измерения перфузии миокарда, верификации «no- reflow» и его количественной

оценки в реальном масштабе времени. Миокардиальный кровоток, а именно-

его скорость, оценивают по быстрому исчезновению эхо- контрастных

микропузырьков (с использованием ультазвука), затем определяют скорость, с

которой они «покидают» миокард. Данные контрастной эхокардиографии тесно

коррелируют с изменениями миокардиального кровотока методом

флюоресцентных микросфер. Превосходство контрастной эхокардиографии в

том, что она может быть использована повторно для определения успешности

(или неуспешности) перфузии миокарда. Так же использование контрастной

эхокардиографии возможно через различные промежутки времени, после

проведения эндоваскулярного пособия, для определения изменения перфузии и

влияния проводимой лекарственной терапии на перфузию тканей.

В настоящее время методы лечения «no- reflow» подкреплены весьма

ограниченной доказательной базой, хотя определенные достижения уже

имеются. К наиболее изученным методам лечения уже развившегося феномена

«невосстановленного кровотока» относятся интракоронарное введение

вазодилятаторов (верапамила, аденозина, нитропруссида натрия) во время

ЧТКА, ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых (ГП) рецепторов тромбоцитов

(абсиксимаба). Помимо медикаментозной терапии возможно применение и

механической защиты от дистальной эмболизации – использование «ловушек»

мелких фрагментов, активная аспирация тромба, применение ангиоскопии для

визуального контроля манипуляции в случае сложной морфологии сосудов.

Ряд клинических исследований, проведенных по применению аденозина,

показал, что препарат способен не только индуцировать механизм

ишемического прекондиционирования, но и уменьшать риск развития

феномена «no- reflow». Проведенное в 2005году исследование AMISTAD-II

показало, что введение высоких доз аденозина внутривенно было

ассоциировано с уменьшением размеров ИМ, хотя при этом не было

обнаружено достоверного влияния на клинические исходы. В исследованиях

T.A. Fischell (1998) и S. Sdringola (2000) была показана способность аденозина

при интракоронарном введении устранять «no-reflow» более чем у 90%

пациентов. Схожие результаты были получены и для интракоронарного

введения верапамила. В исследованиях R.N. Piana et al. (1994), B.M. Kaplan et

al. (1996), G.S. Werner et al. (2002) введенный интракоронарно верапамил

улучшал перфузию миокарда у большинства пациентов с «no-reflow» [28].

В рандомизированном плацебо – контролируемом исследовании K.

Vijayalakshmi et al. (2006) сравнивал результаты интракоронарного введения

аденозина и верапамила во время эндоваскулярного вмешательства [28].

Полученные результаты подтвердили, что оба препарата достоверно улучшают

результативность реперфузии по сравнению с плацебо, однако статистически

значимые различия между группами аденозина и верапамила отсутствовали.

До настоящего времени соответствующие крупные проспективные

исследования ни с аденозином, ни с верапамилом не проводились. В связи с

этим в руководстве ESC (2008) по ведению больных ИМ с подъемом ST

отмечено, что для лечения «no- reflow» целесообразно использование аденозина

внутривенно (70 мкг/кг инфузионно на протяжении 3 часов во время и после

пособия), или интракоронарно (30-60 мкг болюсно во время вмешательства) и

верапамила интракоронарно (0/,5-1,0 мг болюсно во время эндоваскулярного

вмешательства). Но эти рекомендации относятся к классу IIb и имеются

противоречивые мнения экспертов об эффективности данной методики [26].

Существуют также некоторые доказательные данные, указывающие на

возможность использования с этой целью дилтиазема (F. Weyrens 1995),

нитропруссида натрия (W.B. Hillegass et al., 2001; H.J. Wang 2004), никардипина

(M/D/ Fugit et al., 2000; R.I.Huang et al.,2006), никорандила (A/ Tsubokawa et al.,

2002; T. Miura, T. Miki, 2003; H. Ono et al.,2004; S.Y. Lim et al.,2004) и других

вазодилятаторов [28].

Более многообещающие результаты были получены в исследованиях по

изучению интракоронарного введения ингибиторов IIb/IIIa ГП рецепторов

тромбоцитов. После того, как в 70-х годах было установлено, что агрегация

тромбоцитов сопровождается связыванием фибриногена с рецепторами GP

IIB/IIIA и на поверхности каждого тромбоцита расположены от 40 до 60 тыс.

таких рецепторов, стало ясно, что антитромботическая терапия может быть

оптимизирована путем создания лекарств, блокирующих этот конечный

механизм активации тромбоцитов. В начале 80-х годов Coller разработал

мышиные моноклональные антитела к этим рецепторам тромбоцитов и доказал,

что они фактически полностью блокируют агрегацию у экспериментальных

животных. В те же годы была начата разработка химерных (вариабельный

участок антитела мыши и константный участок иммуноглобулина человека)

антител с использованием специальных методов, позволяющих снизить

иммуногенность и повысить эффективность Fab-фрагмента. В 1990 г. впервые

показано, что внутривенное введение Fab-фрагмента у больных с НС привело к

значительному увеличению времени кровотечения. С момента разработки это

соединение (C7E3, абциксимаб) оказалось наиболее полно изученным из

антител, применяемых в клинической практике. На сегодня более 30 тыс.

пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST было

обследовано в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивалась

эффективность блокаторов GP IIB/IIIA-рецепторов с плацебо, при добавлении к

лечению аспирином и нефракционированными гепаринами. Препарат

абциксимаб исследовали в разных группах пациентов (более 9 тыс. больных)

при транслюминальной коронарной баллонной ангиопластике: у больных с

высоким риском проведения этого вмешательства; у пациентов с острым

инфарктом миокарда; у больных с хронической ИБС. Фактически во всех

исследованиях было показано существенное и достоверное уменьшение по

сравнению с плацебо различных тяжелых ишемических осложнений. В

исследовании CAPTURE (1996 г.) было рандомизировано 1265 больных с

нестабильной стенокардией, рефрактерной к общепринятой терапии (аспирин,

гепарин, нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция). Абциксимаб вводили

болюсом 0,25 мг/кг с последующей инфузией 10 мкг/мин в течение 18 - 24 ч до

и в течение 1 ч после проведения баллонной ангиопластики. В качестве

конечных точек были выбраны смерть от всех причин, от инфаркта миокарда

или потребность в срочном инвазивном лечении ишемии (АКШ,

ангиопластика, стентирование, баллонная аортальная контрапульсация).

Учитывались осложнения, типичные для этой группы препаратов, -

кровотечения, тромбоцитопения. К 30-му дню исследования оказалось, что

применение абциксимаба существенно уменьшало частоту упомянутых

конечных точек - смерть от всех причин: абциксимаб - 11,3%, плацебо - 15,9%

(p=0,012); инфаркт миокарда и смерть: плацебо - 9%, абциксимаб - 4,8%

(p=0,003), при этом частота серьезных геморрагических осложнений не

увеличивалась. Риск кровотечений был снижен благодаря использованию

нескольких простых приемов, таких как индивидуальный подбор дозы гепарина

и прекращение его введения сразу после ангиопластики, раннее удаление

устройства доступа из артерии, тщательный контроль за местом пункции. Еще

одно из потенциальных осложнений при использовании абциксимаба - это

развитие тромбоцитопении. В крупных исследованиях снижение количества

тромбоцитов ниже 100 кл./мл отмечалось в 2,5 - 5,5% случаев, ниже 50 кл./мл -

в 0,4 - 1,6% случаев. Частично это может быть связано с одновременным

применением гепарина, однако характер тромбоцитопении, вызванной

абциксимабом, отличается своим быстрым началом и быстрым обратным

развитием при отмене препарата, меньшей склонностью к тромбозам и

кровотечениям. При значительном снижении тромбоцитов прибегают к

переливанию тромбоцитарной массы. Еще одно немаловажное свойство

абциксимаба продемонстрировано в исследовании EPISTENT (1998 г.).

Оказалось, что абциксимаб предупреждает количество серьезных ишемических

осложнений на 13% по сравнению с плацебо на протяжении не менее 3 лет.

Сегодня считается обязательным введение абциксимаба для предотвращения

осложнений при проведении баллонной ангиопластики в группе больных

высокого риска. Более того, у подавляющего числа пациентов применение

препарата считается оправданным, несмотря на его высокую стоимость, так как

он позволяет существенно уменьшить количество осложнений при коронарной

ангиопластике и существенно сократить сроки пребывания больных в

стационаре (для пациентов с НС в европейских странах до 7 дней, а в США еще

больше), а также значительно уменьшить необходимость повторных

госпитализаций в клинику.

Сегодня разработаны синтетические лекарственные средства, обладающие

такой же активностью и высоким сродством к GP IIB/IIIA-рецепторов, цена

которых возможно окажется несколько ниже, чем у моноклональных антител.

Применение эптифибатида - синтетического циклического гептапептида было

изучено у 10 948 больных с НС и инфарктом миокарда без зубца Q в

исследовании PURSUIT (1997 г.). Половина больных получала гепарин,

аспирин и эптифибатид (болюс 90 мкг/кг с последующей инфузией 3 - 4 сут),

группа сравнения - гепарин и аспирин. К 30-му дню наблюдения первичная

конечная точка - смерть - была отмечена в группе, получавшей эптифибатид

(интегриллин) в 14,2%, в группе сравнения в 15,7% (p=0,02). При этом

отмечено увеличение серьезных геморрагических осложнений - 12,8 и 9,9%

(p<0,001) соответственно (увеличения числа геморрагических инсультов

отмечено не было). До последнего времени большие надежды связывались с

разработкой и клиническим испытанием пероральных форм блокаторов

IIB/IIIA-рецепторов тромбоцитов. Однако в результате проведенных к 2000 г. 3

крупных многоцентровых рандомизированных исследований - Symphony с

сиброфибаном, Excite с ксемилофибаном, OPUS TIMI - 16 с орбофибаном - не

выявлено преимуществ этих препаратов у пациентов с острым коронарным

синдромом в сравнении с аспирином (по показателю летальности больных к 30-

му дню болезни). При этом частота кровотечений достоверно увеличивалась. В

связи с этим два последних исследования были прекращены досрочно [26].

В нашей стране имеется отечественный препарат этой группы,

разработанный специалистами Российского кардиологического научно-

практического комплекса (РКНПК) – монафрам. Монафрам представляет собой

фрагмент моноклониального антитела против ГП IIb/IIIa. При введении в

кровоток монафрам, связываясь с ГП IIb/IIIa, блокирует его взаимодействие с

фибриногеном и, таким образом, препятствует образованию тромбоцитарных

агрегатов. Клинические испытания монафрама были проведены в ведущих

кардиологических клиниках Российской Федерации. В результате проведенных

исследований было показано, что монафрам снижает риск тромбообразования

при проведении коронарной ангиопластики. Так же, применение монафрама

уменьшало количество неблагоприятных исходов (смерть, ИМ, повторная

реваскуляризация) как при плановых ангиопластиках высокого риска, так и при

первичных вмешательствах больных с ОКС. Российские медики возлагают

большие надежды на монафрам, как на препарат, способный предотвратить

развитие феномена «no- reflow» и улучшить реперфузию миокарда после

реваскуляризации.

Помимо медикаментозных перспективными являются методы

механической защиты от дистальной эмболизации – использование

специальных «ловушек» мелких фрагментов, активная аспирация тромба,

применение ангиоскопии для визуального контроля манипуляции (например

при сложной морфологии сосудов.

Наличие большого интракоронарного тромба увеличивает риск дистальной

эмболизации и риск развития «no- reflow». Так итальянскими учеными была

проверена гипотеза об улучшении реперфузии миокарда с помощью ручной

аспирации коронарного тромба перед ЧТКА с помощью двухпросветного 6-F

совместимого катетера для экстракции [27]. Исследование DIAR-MI

(Detrombosis to Enhance Acute Reperfusion in Miocardial Infarction, 2004-2005гг.)

показало, что ручная аспирация тромба перед первичным коронарным

вмешательством приводит к лучшей коронарной реперфузии, сопровождается

меньшей концентрацией МВ-КФК, меньшим риском дистальной эмболизации и

развития «no- reflow». В исследовании REMEDIA (The Randomized Evaluation

of the Effect of Mechanical Reduction of Distal Embolization by Thrombus-

Aspiration in Primary and Rescue Angioplasty) испытывали эффективность

устройства «Diver CE» - для ручной аспирации тромба из инфаркт- зависимой

артерии. По мнению авторов и этого исследования применение данного

устройства во время коронарного вмешательства также приводит к лучшим

ангиографическим и электрокардиографическим показателям реперфузии, чем

стандартное чрескожное коронарное вмешательство [29]. В международном

рандомизированном многоцентромом исследовании EMERALD (Enhanced

Myocardial Efficacy and Recovery by Aspiration of Debris, 2002-2003гг.)

оценивалась эффективность протекции дистального микроциркуляторного

русла, проводимой во время коронарного вмешательства у больных ИМ с

подъемом сегмента ST. Протекция дистальной микроциркуляции

осуществлялась при помощи аспирации столба крови в инфаркт- зависимой

артерии после введения проводника и раздутия баллона сразу же за местом

поражения. Аспирация производилась до ангиопластики и после каждого

раздутия баллона или имплантации стента. Результаты исследования были

противоречивыми: несмотря на то, что у 73% пациентов при аспирации были

получены атеротромботические фрагменты, различий по сравнению с группой,

где аспирация не производилась, не выявлено (например, возвращение сегмента

ST к изолинии было достигнуто у 63,3% в группе протекции по сравнению с

61,9% в группе без таковой). Поэтому рутинное использование протекции

дистального микроциркуляторного русла методом аспирации у больных ИМ с

подъемом сегмента ST, подвергаемых механической реперфузии, не было

рекомендовано. Но, несмотря на противоречивые результаты различных

исследований, эксперты ESC в руководстве по ведению больных инфарктом

миокарда с подъемом сегмента ST (2008) сочли возможным рекомендовать

проведение аспирации тромба при чрескожном коронарном вмешательстве для

профилактики «no- reflow» (класс рекомендации IIa, уровень доказательности

В) [27].

Также не стоит забывать и о медикаментозной профилактики феномена

«невосстановленного кровотока». Японские ученые клиники «Watanabe», во

главе с доктором K.Iwakura показали, что статины, помимо

гиполипидемического действия, благотворно влияют и на адгезию

тромбоцитов, тромбообразование, функцию эндотелия, стабильность бляшки,

воспаление и своими плейотропными эффектами способствуют сохранению

функции микрососудов во время ишемии и реперфузии. В данном

исследовании пациенты, получавшие статины на догоспитальном этапе,

достоверно реже демонстрировали развитие феномен «no- reflow» после

коронарного вмешательства по сравнению с теми, кто статины ранее не

получал (9,1% и 34,6% соответственно). Таким образом, по мнению этих

авторов, предшествующая статинотерапия (но не уровень холестерина) была

достоверным предиктором феномена «no- reflow».

В последние годы обсуждение вопросов лечения ОКС фокусируется

главным образом на стратегиях ранней реваскуляризации. При этом в центре

внимания оказываются проблемы восстановления проходимости целевых

коронарных сосудов. В то же время существуют патофизиологические

механизмы, которые способны нивелировать эффект реваскуляризации даже

при ее полной успешности, то есть при достигнутой реканализации

инфарктзависимой артерии. К таким механизмам относится феномен «no-

reflow». Этой проблеме в настоящее время уделяется немного внимания, хотя

доказательные данные указывают на то, что «no-reflow» может быть причиной

значительного количества случаев неуспеха реперфузии – до 30-40% от всего

количества ургентных реваскуляризаций и более, до 2% от общего числа

плановых ЧКВ и аортокоронарных шунтирований. В связи с этим очень важно

понимать основные причины развития этого феномена, его клиническое

значение, а также ориентироваться в том, какие методы профилактики и

лечения «no-reflow» современная медицина может предложить, основываясь на

достоверных научных данных.

Литература:

1. Международная статистическая классификация болезней и проблем,

связанных со здоровьем. 10-й пересмотр. Т. 1 (ч. 1). Женева: ВОЗ, 1995.

2. Международная статистическая классификация болезней и проблем,

связанных со здоровьем. 10-й пересмотр. Т. 1 (ч. 2). Женева: ВОЗ, 1995.

3. Э. Энтман, Ю. Браунвальд. ИНФАРКТ МИОКАРДА. From Harrison's

Principles of Internal Medicine. 14-th edition.

4. Люсов ВА. Инфаркт миокарда (вчера, сегодня, завтра). Актовая речь.

Москва, 1999, 96с.

5. Mehta S.R., Granger C.B., Boden W.E. et al. Early versus delayed invasive

intervention in acute coronary syndromes. N Engl J Med. May 7.

6. Widimsky P., Budesinsky T., Vorac D. et al. Long distance transport for

primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: final

results of the randomized national multicentre trial—PRAGUE-2. Eur Heart J

2003;94—104.

7. Andersen H.R., Nielsen T.T., Rasmussen K. et al. A comparison of coronary

angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. N Engl J Med

2003;349:733—742

8. Medicine Review 2008; 5 (05): 32-36.

9. Сидоренко Г.И., Островский Ю.П., Кардиология.,2002 -N 5.-С.74-80

10. А.Н. Пархоменко, «Феномен невосстановленного кровотока у больных

с острым коронарным синдромом и возможные пути улучшения тканевой

перфузии»., Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д.

Стражеско» АМН Украины, г. Киев

11. Kloner R., Ganote C., Jennings R. The «no-reflow» phenomenon after

temporary occlusion in dogs // J. Clin. Invest. – 1974. – Vol. 54. – P. 1496-1508.

12. Kilgore K., Luccechi B. Neutrophiles and altered myocardial function //

Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 139. – P. 112-116.

13. Lalu M., Pasini E., Schulze C. et al. Ischaemia-reperfusion injury activates

matrix metalloproteinases in human heart // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 27-

35.

14. Mickelson J., Simpson P., Lucchesi B. Myocardial dysfunction and

coronary vasoconstriction induced by platelet-activating factor in the post-infarcted

rabbit isolated heart // J. Moll. Cell. Cardiology. – 1988. – Vol. 20. – P. 547-561.

15. Miller N., Johnston J., Collins C. et al. Serum total antioxidant activity after

myocardial infarction // Ann. Clin. Biochem. – 1997. – Vol. 34, Pt1. – P. 85-90.

16. Szabo C. The pathophysiological role of peroxynitrite in shock

inflammation and ischemia-reperfusion injury // Shock. – 1996 – Vol. 6. – P. 79-88.

17. Galiutano L., Lombardo A., Maseri A. et al. Temporal evolution and

functional outcome of no reflow: sustained and spontaneously reversible patterns

following successful coronary recanalisation // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 731-

737.

18. Turnschner O., D'Hooge J., Dommke C. et al. The sequential changes in

myocardial thickness and thickening which occur during acute transmural infarction,

infarct reperfusion and the resultant expression of reperfusion injury // Eur. Heart J. –

2004. – Vol. 25. – P. 794-803.

19. Sutherland G. What is «reperfusion injury»? // Eur. Heart J. – 2005. – Vol.

26. – P. 99-101.

20. Topol E. Toward a new frontier in myocardial reperfusion therapy.

Emerging platelet preeminence // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 211-218.

21. Henriques J., Zijlstra F., Ottervanger J. et al. Incidence and clinical

significance of distal embolization during primary angioplasty for acute myocardial

infarction // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 1112-1117.

22. Kaul S., Ito H. Microvasculature in acute myocardial ischemia //

Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 146-149.

23. Theilmeier G., Verhamme P., Dymarkowski M. et al. Hypercholesterolemia

in minipigs impairs left ventricular response to stress: association with decreased

coronary flow reserve and reduced capillary density // Circulation. – 2002. – Vol.

106. – P. 1140-1146.

24. Herrmann J., Lerman A., Baumgart D. et al. Preprocedural statin medication

reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction // Circulation.

– 2002. – Vol. 106. – P. 180-2183.

25. Galiutano L., Lombardo A., Maseri A. et al. Temporal evolution and

functional outcome of no reflow: sustained and spontaneously reversible patterns

following successful coronary recanalisation // Heart. – 2003. – Vol. 89. – P. 731-

737.

26. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial

infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task

Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the

European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945

27. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial

infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task

Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the

European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

28. М. Коваль, «Medicine Review» 2008; 5 (05): 32-36

29. Burzotta F.,Trani C., Romagnoli E. et al. Manual Thrombus-Aspiration

Improves Myocardial Reperfusion: The Randomized Evaluation of the Effect of

Mechanical Reduction of Distal Embolization by Thrombus-Aspiration in Primary

and Rescue Angioplasty (REMEDIA) Trial. J Am Coll Cardiol. July 19,

2005;46:371– 6.