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Vorgelegt als Seminararbeit
Name, Matr.-Nr.: Ho Jun Rhyu, 315265
Datum: August 2016
Betreuender Mitarbeiter Dipl.-Ing. Sascha Groß-Hardt
Diese Arbeit wurde vorgelegt am Institut für Angewandte Medizintechnik
Lehr- und Forschungsgebiet Kardiovaskuläre Technik
The present work was submitted to the Institute of Applied Medical Engineering
Department of Cardiovascular Engineering
Numerische Methoden zur Vorhersage von Hämolyse in
Rotatorischen Blutpumpen
Numerical Methods for Hemolysis Prediction in
Rotary Blood Pumps
I
Inhalt
1 Einleitung .................................................................................................................................................................. 1
2 Theoretische Grundlagen ................................................................................................................................... 2
2.1 Blut ...................................................................................................................................................................... 2
2.1.1 Funktionen und Bestandteile ................................................................................................................................................... 2
2.1.2 Blutschädigung ................................................................................................................................................................................ 3
2.2 Numerische Modelle .................................................................................................................................... 4
2.3 Thoratec HeartMate II................................................................................................................................. 6
3 Simulation ................................................................................................................................................................. 8
3.1 Vernetzung ...................................................................................................................................................... 8
3.2 Ergebnisse ........................................................................................................................................................ 9
3.3 Diskussion ..................................................................................................................................................... 13
4 Zusammenfassung und Ausblick .................................................................................................................. 15
Literaturverzeichnis ...................................................................................................................................................... 16
1
1 Einleitung
Laut einer Studie des statistischen Bundesamtes war die häufigste Todesursache in Deutschland
im Jahre 2014 eine Krankheit des Herzens bzw. des Kreislaufsystems, siehe Abbildung 1.1. Bei
fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist die Transplantation eines anderen menschlichen Herzens
häufig die letzte Therapiemöglichkeit.
Abbildung 1.1: Todesursachen in Deutschland 2014 [1]
Aufgrund des Mangels von Spenderorganen wurden Blutpumpen entwickelt. Diese können in
die Patienten implantiert werden, um als „Bridge to Transplant“ (Überbrückung bis zur Verfüg-
barkeit eines Spenderorgans), „Bridge to Recovery“ (Überbrückung bis zur Erholung der Her-
zens) oder als „Destination Therapy“ (Kunstherz als Dauerlösung) zu dienen.
Eines der aktuell größten Probleme beim Gebrauch dieser ventrikulären Unterstützungssysteme
ist die Blutschädigung (Hämolyse). Dadurch ist die Sauerstoffversorgung der Organe nicht im-
mer gewährleistet. Um dies zu vermindern, werden viele Studien durchgeführt, um die Kunst-
herzen zu optimieren und die Hämolyse zu verringern. Es wurden einige numerische Modelle
hergeleitet, um die von den Blutpumpen verursachte Hämolyse vorhersagen zu können.
In dieser Arbeit werden häufig verwendete Modelle numerisch in der Blutpumpe Thoratec
HeartMate II simuliert. Diese Ergebnisse werden mit experimentellen Hämolysemesswerten
verglichen, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit dieser Modelle zu überprüfen. Außerdem
wird das Strömungsverhalten innerhalb der Pumpe betrachtet, um einen besseren Einblick zu
erhalten und seinen Einfluss auf die Hämolyse zu untersuchen.
2
2 Theoretische Grundlagen
2.1 Blut
2.1.1 Funktionen und Bestandteile
Blut ist eine Körperflüssigkeit, die in den Gefäßen des Blutkreislaufs (Abbildung 2.1) zirkuliert.
Es versorgt den Körper mit Sauerstoff sowie Nährstoffen, transportiert Kohlendioxid und Stoff-
wechselprodukte ab. Außerdem ist das Blut für die Wärmeregulierung, den Hormontransport
und den Schutz vor Blutungen und Fremdkörpern zuständig.
Abbildung 2.1: Der menschliche Blutkreislauf [2]
Jeder erwachsene Mensch besitzt durchschnittlich 5 - 6 Liter Blut in seinem Körper. 55% des
Blutvolumens macht das Blutplasma aus, einer Mischung aus Wasser, Elektrolyten und Protei-
nen. Es enthält auch Nährstoffe, Hormone sowie die zellulären Bestandteile des Blutes
(4% des Volumens). Man unterscheidet zwischen Erythrozyten (rote Blutkörperchen zum Sau-
erstofftransport), Leukozyten (weiße Blutkörperchen zur Immunabwehr) und Thrombozyten
(Blutplättchen zur Gerinnung), siehe Abbildung 2.2.
Theoretische Grundlagen 3
Abbildung 2.2: Erythrozyt, Thrombozyt, Leukozyt [2]
Mit 24 - 30 Billionen Stück machen die Erythrozyten den größten Volumenanteil des Blutes aus.
Sie dienen zum Transport von Sauerstoff und Kohlendioxid. Das in ihnen enthaltene Protein
Hämoglobin ist für die Sauerstoffbindung verantwortlich ist und verleiht dem Blut seine rote
Farbe. Sie werden im Knochenmark produziert und haben eine Lebensdauer von 120 Tagen.
Danach werden sie in der Leber oder in der Milz abgebaut, man spricht von einer physiologi-
schen Hämolyse.
2.1.2 Blutschädigung
Eine gesteigerte Hämolyse kann durch verschiedene äußere Störungen, u.a. auch thermische
Einflüsse auftreten. Eine weitere häufige Ursache ist die mechanische Belastung der Erythrozy-
ten. Die äußere Membran der roten Blutkörperchen ist zwar flexibel, aber nur begrenzt elastisch
dehnbar. Wird sie aufgrund der Strömungsbegebenheiten einer hohen Scherbelastung ausge-
setzt, kann sie sich verformen und sogar reißen, sodass Hämoglobin in das Blutplasma austritt,
Abbildung 2.3.
Abbildung 2.3: Mechanische Hämolyse [3]
Der Gebrauch von ventrikulären Unterstützungssystemen fördert die mechanische Hämolyse.
Wegen der hohen Drehzahlen und der typischerweise geringen Spaltmaßen treten häufig Strö-
mungsgebiete mit hohen Scherbelastungen, unnatürlichen Geschwindigkeitsfeldern und Turbu-
lenzen auf. Die Traumatisierungen und der beschleunigte Abbau der Erythrozyten haben zur
Folge, dass es zu einer Unterversorgung der Organe mit Sauerstoff kommen kann. Diese Prob-
lemstellung muss bei der Konstruktion einer Blutpumpe berücksichtigt werden, um die Gesund-
heit des Patienten nicht zu gefährden.
Theoretische Grundlagen 4
2.2 Numerische Modelle
Um bei der Entwicklung von medizinischen Produken wie dem Kunstherz die Hämolysegefahr
besser einschätzen zu können, wurde das sogenannte Power Law Modell entwickelt. Zuerst
wurde das Blut von Schweinen oder Schafen einer Couette-Strömung ausgesetzt. Für die Expe-
rimente wurden eine axiale und eine radiale Blutpumpe verwendet, deren Impeller durch Spin-
del ohne Rotorblätter ausgetauscht wurden (Abbildung 2.4). Diese Couette-Systeme ermöglichen
ein konstantes Scherfeld innerhalb eines Versuches.
Abbildung 2.4: Couette-Systeme für Hamolyseexperimente [4]
Die Experimente wurden bei verschiedenen Aussetzungszeiten und Scherraten durchgeführt, da
diese den größten Einfluss auf die strömungsinduzierte Blutschädigung besitzen. Die Scherbe-
lastung σskalar wird durch die Mises Vergleichsspannung für Fluide definiert und lässt sich aus
dem Geschwindigkeitsfeld berechnen (Formel 2.1).
Formel 2.1: Von Mises Vergleichsspannung
Daraufhin wurde die Hämolyse in den Proben gemessen. Man erhielt einen Datensatz im Ver-
hältnis der Hämolyse, der Scherbelastung und der Aussetzungszeit, siehe Abbildung 2.5.
Theoretische Grundlagen 5
Abbildung 2.5: Hämolysedaten der Experimente [4]
Durch Regression dieser Daten erhielt man eine dreidimensionale Fläche, die diese Messwerte
am genauesten annähert (Formel 2.2). Sie gibt den prozentualen Anteil vom freien Hämoglobin
im Plasma nach einem Pumpendurchlauf in Abhängigkeit der Schubspannung τ und Ausset-
zungszeit t wieder.
Formel 2.2: Power Law Modell [5]
Tabelle 2.1: Parameter des Power Law Modells [6]
Es existieren mehrere Parametersätze von verschiedenen Experimenten, die neuesten Modelle
stammen von Heuser und Zhang, siehe Tabelle 2.1. Das Modell von Heuser befasst sich mit
Scherbelastungen bis zu 700 Pa und einer Aussetzungszeit von bis zu 700 ms. Zhang betrachtet
die Hämolyse nach einer Scherbelastung von 50 - 320 Pa während einer Zeit von unter 1,5 s. Bei
Zhang ist der Vorfakter C um den Faktor 10 größer als bei Heuser, während die Potenz der Zeit α
sehr ähnlich und die Potenz der Scherbelastung β sogar fast identisch ist. Diese beiden Power
Law Modelle werden in dieser Arbeit auf ihre Genauigkeit und Zuverlässigkeit untersucht und
miteinander verglichen.
Theoretische Grundlagen 6
2.3 Thoratec HeartMate II
Abbildung 2.6: Thoratec HeartMate II [7]
Die Thoratec HeartMate II (Abbildung 2.6) ist ein linksventrikuläres Unterstützungssystem, das
seit ungefähr 10 Jahren auf dem Markt ist und über 20 000 Mal implantiert wurde. Mit einem
Füllvolumen von 7,7 ml, einem Rotordurchmesser von 12 mm und einem Rotorspalt von nur
100 µm ist sie sehr klein gebaut. Als Axialpumpe der zweiten Generation besitzt sie zwei Rubin
Kontaktlager und rotiert mit einer Drehgeschwindigkeit von 6000 - 15 000 Umdrehungen pro
Minute. [8]
Abbildung 2.7: Thoratec HeartMate II - Experimentelle Hämolysewerte [9]
Aufgrund der langzeitlichen klinischen Erfahrungen gibt es viele Studien, die sich mit dieser
spezifischen Pumpe befassen. Abbildung 2.7 zeigt experimentelle Messwerte von Hämolyse in
der HeartMate II bei verschiedenen Fließraten (gestrichelte Linien). Die Konzentration des frei-
en Hämoglobins im Plasma wurde über 6 Stunden lang gemessen. Man erkennt vor allem, dass
die Blutschädigung mit der Fließrate und der Aussetzungszeit zunimmt. Vor allem bei 10 L/min
ist der Anteil des freien Hämoglobins besonders hoch.
Theoretische Grundlagen 7
Während das Power Law Modell die prozentuale Hämolyse nach einem Pumpendurchlauf wie-
dergibt, wurde bei diesem Experiment die absolute Hämolyse über eine Zeitspanne gemessen.
Um die Werte miteinander vergleichen zu können, müssen die experimentellen Daten mit For-
mel 2.3 umgerechnet werden.
Formel 2.3: Umrechnung der experimentellen Werte [6]
ΔHb entspricht der Zunahme des plasmafreien Hämoglobins, Hb stellt den Hämoglobinanteil des
menschlichen Blutes dar. Setzt man noch die Fließrate Q, die Durchlaufzeit T und das Blutvolu-
men V ein, erhält man die entsprechende prozentuale Hämolyse nach einem Durchlauf. Diese
transformierten Daten werden mit den Power Law Modellen von Heuser und Zhang verglichen,
die durch die Simulation numerischen berechnet wurden.
8
3 Simulation
3.1 Vernetzung
Abbildung 3.1: Vernetzung vom Rotorbereich und Kontaktlager
Die Simulation wurde mit Ansys CFX durchgeführt. Zur Vernetzung wurden der Standard
Mesher der Workbench und Turbogrid verwendet. Beim Netz wurde besonders darauf geachtet,
die Wand- und rotornahen Bereiche durch eine hohe Anzahl an Netzschichten abzubilden, um
dort die Geschwindigkeitsgradienten besser darstellen zu können und genauere Daten für die
Scherraten zu berechnen. Hierzu wurde auch im Kontaktlagerspalt eine hohe Anzahl an Netz-
schichten durch Netzelemente vom Typ Prisma und Hexaedern realisiert, siehe Abbildung 3.1.
Vor der Simulation wurde eine Unabhängigkeitsstudie mit drei verschiedenen Netzen durchge-
führt, um eine Unabhängigkeit der Ergebnisse vom Mesh zu gewährleisten. Dabei wurde auch
die Anzahl der Schichten im Prismennetz variiert. Somit wurden Netze mit ca. 2; 5 und 10 Mio.
Elementen erstellt (Tabelle 3.1) und ihre Lösungen miteinander verglichen.
# Layer Ein- / Auslass (Mio.) Rotor (Mio.) Gesamt (Mio.)
Grob 5 1,45 0,5 1,95
Normal 10 3,6 1,5 5,1
Fein 15 7,45 2,55 10
Tabelle 3.1: Variationen der verschiedenen Netze
Simulation 9
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass das Netz mit 5 Mio. Elementen präzise genug für diese
Untersuchung ist und die numerischen Hämolysewerte von Heuser und Zhang jeweils nur in
geringen Maßen von der Simulation mit 10 Mio. Elementen abweicht (Abbildung 3.2). In den
Simulationen dieser Arbeit wurde daher immer mit dem 5 Mio. Mesh gerechnet.
Abbildung 3.2: Netzunabhängigkeitsstudie
3.2 Ergebnisse
Im Folgenden werden die Ergebnisse der Simulationen präsentiert und anschließend diskutiert.
Abbildung 3.3 zeigt die Hämolysewerte in den verschiedenen Domänen der HeartMate II. Auffäl-
lig ist, dass vor allem im Rotorbereich die Hämolyse stark zunimmt, während im Ein- und Aus-
lassbereich die Einflüsse eher gering sind.
Abbildung 3.3: Hämolyse in den Domänen der HeartMate II
Outlet Inlet Rotor
Simulation 10
Abbildung 3.4: Hämolyse in den Kontaktlagern (0) und im Rotorspalt (←)
Auf Abbildung 3.4 sind die Hämolysewerte in den Kontaktlagern und im Bereich des Rotorspal-
tes zu erkennen. Vor allem in den Kontaktlagern ist lokal ein hoher Hämolyswert zu finden. Doch
auch im Rotorspalt und vor allem an den Rotorblättern lässt sich eine erhöhte Hämolyse feststel-
len.
Simulation 11
Abbildung 3.5: Scherbelastungen am Rotor
Abbildung 3.5 zeigt die Scherbelastung am Rotor. Vor allem an den Spitzen der Rotorblätter sind
hohe Scherbelastungen aufzufinden. Im Kontaktlagerspalt fällt die Scherung aufgrund des klei-
nen Durchmessers und der dadurch kleineren Drehgeschwindigkeit vergleichsweise deutlich
geringer aus.
Abbildung 3.6: Durchschnittliche Scherbelastung der Domänen abhängig von der Fließrate
Der Graph auf Abbildung 3.6 stellt den Verlauf der durchschnittlichen Scherbelastung der einzel-
nen Domänen bei verschiedenen Drehzahlen (9800, 11 000 und 12 800 Umdrehunge pro Minu-
te) dar. Man erkennt, dass bei höherer Drehzahl auch die Scherbelastung tendenziell weiter an-
steigt. Vor allem im Rotorbereich ist die Belastung mit über 100 Pa am höchsten.
Simulation 12
Abbildung 3.7: Hämolyse in Abhängigkeit der Fließrate (nach einem Durchlauf)
Abbildung 3.7 zeigt die prozentuale Hämolyse nach einem Pumpendurchlauf. Von 5 auf 10 L/min
nimmt die Hämolyse aufgrund der höheren Scherbelastung zu. Entgegen aller Erwartungen liegt
der Höchstwert bei der kleinsten Fließrate von 2 L/min. Wegen der kleinen Fließrate ist die
Aussetzungszeit des Blutes in der Pumpe signifikant größer, sodass die Hämolyse trotz der nied-
rigeren Drehzahl und der Scherrate stark zunimmt.
Auf Abbildung 3.8 wurden die Hämolysewerte auf die Aussetzungszeit skaliert, um eine intuiti-
vere Veranschaulichung zu ermöglichen. Der Graph zeigt die Hämolyse nicht mehr nach einem
einzigen Pumpendurchlauf, sondern nach der gleichen Aussetzungszeit. Dafür wurde der
Hämolysewert bei 5 L/min mit dem Faktor 2,5 und der Wert bei 10 L/min mit dem Faktor 5
multipliziert. Nun ist eine steigende Tendenz der Blutschädigung mit der Fließrate zu erkennen.
Mit höherer Drehzahl nimmt mit der Scherrate in der Pumpe die Hämolyse ebenfalls zu.
Abbildung 3.8: Hämolyse in Abhängigkeit der Fließrate (skaliert auf Aussetzungszeit)
Zum Vergleich werden die experimentellen Werte betrachtet. Nach der Umrechnung der Daten
von Abbildung 2.7 mit der Formel 2.3 erhält man die skalierten Werte auf Abbildung 3.9. Auch
hier nimmt die Hämolyse mit der Fließrate zu.
Simulation 13
Abbildung 3.9: Experimentelle Hämolysewerte (skaliert auf Aussetzungszeit)
3.3 Diskussion
Vergleicht man die errechneten Hämolysewerte der Modelle Heuser und Zhang mit den experi-
mentellen Messwerten (Abbildung 3.10), erkennt man eine starke qualitative Übereinstimmung.
Die Power Law Modelle zeigen eine hohe Korrelation zu den Messwerten, was eine relative Be-
wertung von unterschiedlichen Betriebspunkten einer Pumpe oder verschiedenen Pumpen er-
möglicht.
Abbildung 3.10: Vergleich der Simulationsergebnisse mit den Messwerten
Allerdings ist auch eine deutliche quantitative Abweichung nicht zu leugnen. Das Modell von
Heuser zeigt eine Abweichung um den Faktor 1,5 während Zhang sogar um den Faktor 10 grö-
ßer ist. Die Parameter sind also scheinbar nicht für alle Situationen verwendbar. Eine der Limi-
tationen ist, dass die thermische Hämolyse, die z.B. durch eine stark erhöhte Temperatur im
Kontaktlager entstehen kann, bei der Simulation komplett vernachlässigt wurde und das Ergeb-
nis dementsprechend abfälscht. Eine weitere Einschränkung betrifft die Geometrie der Pumpe.
Zur Vereinfachung der Vernetzung und Simulationsberechnung wurden bei der Modellierung
die Abrundungen der Kanten auf den Rotorblättern entfernt, was fälschlicherweise zu einer mi-
nimal höheren Scherbelastung und somit auch zu einer erhöhten Blutschädigung geführt hat.
Simulation 14
Aufgrund der dadurch erworbenen numerischen Vorteile wurde dieser kleine Fehler in Kauf
genommen.
Abbildung 3.11: Scherbelastung und Hämolyse im Gleitlager
Die Simulationsergebnisse bestätigen außerdem den Zusammenhang zwischen der Scherrate
und der Blutschädigung. Sie tritt vor allem in engen Spalten mit hoher Scherbelastung auf. Der
Anteil der Gesamthämolyse ist im Rotorspalt 20 bis 25-fach größer als im Kontaktlager. Dies
lässt sich auf die geringere Scherbelastung im Lagerspalt zurückführen (Abbildung 3.11). Auf-
grund der schlechten Auswaschung des Lagers und der damit verbundenen höheren Ausset-
zungszeit lässt sich eine lokal höhere Hämolyse wiederfinden. Allerdings betrifft diese nur ein
sehr kleines Teilvolumen und wirkt sich nur gering auf die Gesamthämolyse aus. Es besteht je-
doch eine erhöhte Blutgerinnungsgefahr (Thrombose). Die erhöhte lokale Konzentration von
Hämoglobin und die unphysiologisch hohe Scherbelastung aktiviert verstärkt die Thrombozy-
ten, wodurch es zu einer häufigeren Thrombenbildung kommt.
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4 Zusammenfassung und Ausblick
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Kontaktlager weniger problematisch für die Blut-
schädigung ist. Aufgrund der Strömungsbegebenheiten befindet sich eine lokal höhere Konzent-
ration von Hämoglobin im Lagerspalt, was jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Gesamt-
hämolyse besitzt und eher kritisch für die Thrombose ist. Dies rechtfertigt die Entwicklung von
Unterstützungssystemen der dritten Generation, die entweder durch magnetische oder hydro-
dynamische Lagerung des Rotors eine solche Kontaktstelle verhindern und so die Thrombosege-
fahr verringern.
Die Simulationen verdeutlichen neben der Scherbelastung den Einfluss der Aussetzungszeit auf
die Blutschädigung. Trotz der kleineren Scherraten bei einer niedriegeren Fließrate oder im
Kontaktlager (im Vergleich zum Rotorspalt) werden die Erythrozyten schwerer beschädigt, weil
sie dieser wenn auch kleineren Belastung deutlich länger ausgesetzt sind. Selbst bei sehr gut
optimierten Blutpumpen mit einer insgesamt geringeren Scherbelastung darf vor allem die ak-
kumulierte Hämolyse bei der langzeitlichen Verwendung dieser Unterstützungssysteme nicht
unterschätzt werden.
Aufgrund der hohen Anzahl von Erythrozyten im Blut ist eine mikroskopische Strömungssimula-
tion nicht möglich. Die Power Law Modelle erlauben eine makroskopische Betrachtung der Blut-
strömungen und der damit verbundenen Hämolyse. Diese sind qualitativ sehr zuverlässig und
erlauben einen relativen Vergleich zwischen verschiedenen Blutpumpen. Sie sind quantitativ
jedoch fehlerbehaftet und geben nicht den exakten physikalischen Hämolysewert wieder, der in
der Realität gemessen wird. Limitationen betreffen u.a. die Vernachlässigung der thermischen
Blutschädigung sowie die numerisch bedingte Vereinfachung der Geometrie. Es sind weitere
Forschungen sowie neue Modelle und Parametersätze nötig, um alle relevanten Ursachen der
Blutschädigung mit in Betracht zu ziehen und die Hämolyse in Blutpumpen quantitativ sowie in
jeder Situation korrekt vorhersagen zu können.
16
Literaturverzeichnis
[1] Statistisches Bundesamt
[2] Wikimedia
[3] Vorlesung: Künstliche Organe I
[4] Zhang T, Taskin ME, Fang HB, Pampori A, Jarvik R, Griffith BP, Wu ZJ: Study of flow-induced
hemolysis using novel Couette-type blood-shearing devices. Artif Organs 35(12): 1180-1186,
2011.
[5] Hariharan P, D'Souza G, Horner M, Malinauskas RA, Myers MR: Verification Benchmarks to
Assess the Implementation of Computational Fluid Dynamics Based Hemolysis Prediction Mod-
els. J Biomech Eng. 137(9), 2015.
[6] Taskin ME, Fraser KH, Zhang T, Wu C, Griffith BP, Wu ZJ: Evaluation of Eulerian and
Lagrangian Models for Hemolysis Estimation. ASAIO J. 58(4): 363-372, 2012.
[7] Thoratec Heartmate II: Instructions for Use
[8] Thamsen B, Blümel B, Schaller J, Paschereit CO, Affeld K, Goubergrits L, Kertzscher U: Numer-
ical Analysis of Blood Damage Potential of the HeartMate II and HeartWare HVAD Rotary Blood
Pumps. Artificial Organs 39(8): 651-659, 2015.
[9] Bourque K, Cotter C, Dague C, Harjes D, Dur O, Duhamel J, Spink K, Walsh K, Burke E: Design
Rationale and Preclinical Evaluation of the HeartMate 3 Left Ventricular Assist System for
Hemocompatibility. ASAIO J. 62: 375-83, 2016.