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Oncologia: generalità, e principi di
terapia biologica
Giulio Metro
S.C. Oncologia Medica – Ospedale Santa Maria della
Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia
“Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico”
1 Marzo 2016, Perugia
Age- and sex-specific incidence rates for all cancer combined in the nine Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) areas. *Age-adjusted to the 2000 U.S. standard population.
Incidenza e mortalità cancro-correlata
Siegel et al., 2014
Eziologia• “Nature”
– Sindromi ereditarie• p53, BRCA1 and 2, MMR
– Sindromi di immuno-deficienza• Congenite o acquisite
• “Nurture”– Radiazioni
– Chemioterapia
– Virus e batteri• EBV, HTLV-I/II, H. pylori,HPV
– Danno ripetuto (reflusso acido, epatite)
Fumo di sigaretta e CancroAlcuni agenti chimici cancerogeni nel fumo di sigaretta
Il fumo è la causa principale del cancro del polmone
Il fumo è responsabile di 1 su 3 morti per cancro
Ma contribuisce anche alla patogenesi del cancro della bocca,
laringe, esofago, stomaco, pancreas, rene, e vescica.
Studi di popolazione
CANADA:Leucemia
Regioni di più alta incidenza
BRAZIL:Cancro dellacervice
U.S.:Cancro delcolon
AUSTRALIA:Melanoma
CHINA:Epato-carcinoma
U.K.:Cancro del polmone
JAPAN:Cancro dellostomaco
Eredità? Comportamenti? Altri fattori?
100
50
50
Cancro dello stomaco(Numero di nuovi casi per 100,000 abitanti)
100
70
7
0
Cancro del colon(Numero di nuovi casi per 100,000 abitanti)
U.S.A.Giappone Famigliegiapponesinegli USA.
U.S.A.Giappone Famigliegiapponesinegli USA.
“Cancer is, in essence, a genetic disease.
Although cancer is complex, and
environmental and other non-genetic
factors clearly play a role in many stages
of the neoplastic process, the tremendous
progress made in understanding
tumorigenesis in large part is owing to the
discovery of the genes, that when
mutated, lead to cancer.”
Bert Vogelstein
NEJM 1988;
319:525-532.
Patogenesi del cancro
• Proto-oncogeni– ras, EGFR, HER2,…..
• Geni onco-soppressori– p53, Rb, BRCA1 e 2,…..
Proto-oncogeni oncogeni
Mutazione e attivazione oncogene
Gli oncogeniaccelerano la crescita e la divisionecellulare
Cellula cancerosa
Cellula normale
Nella cellulanormale regolanola normalecrescita cellulare
Proto-oncogeni: codificano per proteinecoinvolte nel controllo della crescita cellulare.Mutazioni in una sola copia del gene possonola loro attivazione
Geni Onco-soppressori
Nella cellula normale prevengono il cancro
Remove or inactivate tumor suppressor genes
Geni onco-soppressori mutati e inattivati
Un danno ad entrambi gli alleli dei geni onco-soppressori porta la cancro
Onco-soppressori: codificano per proteinecoinvolte nel controllo della crescita cellulare. Unasingola mutazione non è sufficiente allo sviluppodel tumore, occorre una seconda alterazione acarico dell’altro allele.
Cellula normale
Cellula cancerosa
Elementi distintivi del cancro
Oncologia medica: definizione
• L’oncologia medica è la disciplina che cura i
TUMORI SOLIDI mediante la prescrizione di
farmaci (chemioterapici e/o biologici), i quali
sono generalmente somministrati per bocca od
endovena. Essi variano a seconda del tipo di
tumore cui e’ finalizzato il trattamento
Terapia dei tumori (1): chirurgia e/o terapia medica
chirurgia
Stadio I-II(precoce)
Chemioterapia ±terapia biologicapre-operatoria
chirurgia
Stadio III(localmente avanzato)
Chemioterapia e/oterapia biologica
Stadio IV(metastatico)
guarigione
1) Miglioramento dei sintomicancro-correlati2) Prolungamento della sopravvivenza
Chemioterapia ±terapia biologicapost-operatoria
Chemioterapia ±terapia biologica
adiuvante
Riduzione o annullamento del rischio di recidiva
guarigione
Terapia dei tumori (1): chirurgia e terapia medica
chirurgia
Stadio I-II(precoce)
Chemioterapia ±terapia biologicapre-operatoria
chirurgia
Stadio III(localmente avanzato)
Chemioterapia e/oterapia biologica
Stadio IV(metastatico)
guarigione
1) Miglioramento dei sintomicancro-correlati2) Prolungamento della sopravvivenza
Chemioterapia ±terapia biologicapost-operatoria
Chemioterapia ±terapia biologica
adiuvante
Riduzione o annullamento del rischio di recidiva
guarigione
Stadio I-II(precoce)
Stadio III(localmente avanzato)
Stadio IV(metastatico)
Terapia dei tumori (2): radioterapia
Alternativa allachirurgia in chi non è operabile (ad es. età, condizioni
cliniche scadute)
1) pre-operatoria2) post-operatoria3) Alternativa alla
chirurgia
Miglioramento dei sintomi (ad es.
dolore)
Approccio Multidisciplinare
Curare il paziente e non “il tumore”
Paziente oncologico
OncologoMedico
RadioterapistaChirurgo
PsicologoAlgologo
Nutrizionista
Sviluppo storico della terapia anti-tumorale
1945
1960
1975
1990
2005
2013
Terapiabiologica
Mecloretamina
...Cisplatino, Etoposide...
...Paclitaxel, Docetaxel,Topotecan, Irinotecan,Gemcitabina, Oxaliplatino...
..Metotrexato, Ciclofosfamide,Fluorouracile...
Chemioterapia e ciclo cellulare
G1: sintesi enzimi necessari per funzionamento e prod. DNA
S: sintesi DNA
G2: sintesi componenti cellulari per una corretta mitosi.
M: mitosi; G0: cell. quiescente
Principi base della chemioterapia
Maggior efficacia nei confronti delle cellule in attiva proliferazione.
Cell.con alta frazione di crescita = chemiosensibilità
Cellule neoplatiche
Mucosa gastrointestinale
Midollo osseo
La tossicità della chemioterapia coinvolge tutto l’organismo
•Scomparsa ciclo mestruale, azoospermia infertilità
GONADI
•Alopecia
•Eruzione cutanea
CUTE ED ANNESSI CUTANEI
•Afte/ulcere alla bocca
•Nausea/vomito
•Diarrea
MUCOSA GASTRO-INTESTINALE
MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO
Farmaci NON biologici!
•Abbassamento globuli bianchi, piastrine, globuli rossi
Chemioterapia
• Antimetaboliti– Antifolati, nucleosidi purinici, nucleosidi
inibitori della sintesi del DNA
• Alchilanti– Danno diretto al DNA, ad esempio derivati
del platino
• Veleni del fuso mitotico– Alcaloidi della Vinca, Taxani
• Inibitori della Topoisomerasi– Antracicline, Etoposide
Chemioterapia
• Spesso usati in combinazioni– “CHOP”, “ABVD”, “AC”, “Taxol/Carbo”
• Minimizzare lo sviluppo di resistenza
• Attenzione alla tossicità– Farmaci con effetti collaterali diversi
• Può essere curativa in alcuni casi specifici– AML, ALL, HD, NHL, cancro del testicolo
Perché usare combinazioni di farmaci?
• Profonde differenze di sensibilità all’azione di farmaci antiproliferativi nel contesto di uno stesso tumore.
• Limitare l’insorgenza di cloni di cellule resistenti.
-Maggior efficacia
-Spesso pagando il prezzo di una maggiore tossicità
Cambio della guardia
Paradigma nel trattamento dei tumori
• I chemioterapici convenzionali interagiscono con il DNA per prevenire la replicazione cellulare ma non sono specifici per le cellule tumorali
• Le terapie biologiche a bersaglio colpiscono le cellule tumorali in maniera più specifica
• Anticorpi monoclonali: proteine che si legano a recettore o altra molecola di segnale sulla superficie della cellula
• Inibitori delle tirosin-chinasi: molecola che lega e inibisce attività enzimatiche intracellulari
• Gli “umab”
• Gli “inib”
Terapie biologiche
“umab”
“inib”
“umab” vs. “inib”: sede di azione
Anticorpi monoclonali
….gli “umab”
Inibitori della trasduzione del segnale
…” gli “inib”
Cetuximab, Panitumumab (HER1 o EGFR): colon-retto, testa/collo (cetuximab)
lapatinib (HER2): mammella
Trastuzumab, Pertuzumab(HER2): mammella, stomaco
Imatinib (c-kit):tumore gastro-intestinale stromale (GIST)
Bevacizumab (VEGF): colon-retto mammella, polmone, rene, ovaio, cervice
Gefitinib, Erlotinib (EGFR): polmone
Crizotinib (ALK): polmone
Vemurafenib (B-RAF): melanoma
Sorafenib, Sunitinib (multi-RTKi): rene, fegato (sorafenib)
Alcuni farmaci a berasglio molecolare di uso comune
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 20101930
Pioneers and milestones: understanding tumour biology
Landmark publication:Judah Folkman proposes that tumour growth is angiogenesis-dependent
Folkman J. N Engl J Med 1971
1971
Angiogenesi
risposta all’ipossia
O2
HIF1
VEGF
VEGFR
Angiogenesi e cancro
Bevacizumab: anticorpo contro il fattore di crescita vascolare endoteliale (secreto)
• Bevacizumab blocca l’angiogenesi tumorale mediata dal VEGF legandosi e neutralizzando il VEGF stesso
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000
Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995
Normalisation of remaining
tumour vasculature
Regression of existing tumour
microvasculature
Inhibition of new tumour vasculature
Bevacizumab inibisce il VEGF, il mediatore chiave dell’angiogenesi
Hurwitz et al. N Engl J Med 2004
Bevacizumab aumenta la sopravvivenza nelcancro del colon-retto
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 20101930
Pioneers and milestones: evidence that
EGFR is important in NSCLC biology
Isolation of human
EGF receptor (EGFR)
by Stanley Cohen
Cohen S, et al. J Biol Chem 1980
Human EGFR
gene cloned and
sequenced
Ullrich A, et al. Nature 1984
1980 1984
erb-b1EGFRHER1
neu Eb-b2HER2
Erb-b3HER3
Erb-b4HER4
= Dominio tirosin-chinasico
Dominio che legail ligando
Dominio trans-membrana
La famiglia dell’EGFR come bersaglio terapeutico
Nessun ligandospecifico. Partner
preferito di dimerizzazione Hereguline
NRG2NRG3
Heregulineβ-cellulina
EGF, TGFa,Amphiregulin
Dominio tirosin-chinasico
Cellula normale
Cellula tumorale:1) Iper-espressione sulla membrana
Immunoistochimica2) Amplificazione genica FISH3) Mutazione attivante Sequenziamento
genico
Recettore della famiglia dell’ EGFR
Attivazione dei segnali proliferativi intra-cellulari: dimerizzazione dei recettori della famiglia dell’EGFR
Recettori dell’EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA
Una delle principali vie molecolari attivate dall’EGFR è quella di ras. Ras viene reclutata attraverso il legame con la molecola SOS.
A sua volta, ras determina l’attivazione della serina/treonina chinasi raf, MEK 1/2, ERK 1/2, MAPK
Recettori dell’EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA
Il risultato dell’attivazione di questa via molecolare è l’espressione di varie proteine nucleari, inclusa la ciclina D1 (necessaria per il passaggio G1-S nel ciclo cellulare).
Recettori dell’EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA
Un altro target di EGFR è il PI3K
Recettori dell’EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA
Il reclutamento di PI3K porta all’attivazione di Akt, una serina/treonina kinasi con forte attività antiapoptotica.
N.B. la via di segnale di Akt svolge un ruolo nel determinare la chemioresistenza/ sensibilità della cellula neoplastica.
Recettori dell’EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA
EGFR o HER1: % di espressione nei tumori solidi
Polmone (non-microcitoma)
Colon-retto
Testa/collo (squamoso)
Carcinoma colorettale(metastatico)
75-82%
Carcinoma polmonare (non-microcitoma)
40-91%
Carcinoma testa/collo (squamoso) 90-100%
Carcinoma gastrico 33-74%
Carcinoma ovarico 35-70%
EGFR è espresso in una varietà di tumori solidi
Strategie farmacologiche anti-EGFR
1
2
Tumore colon-retto: anticorpi anti-EGFR
Cetuximab Panitumumab
cetuximab panitumumab100% Mouse 34% Mouse 100% Human
Mouse Fully HumanChimeric
Anticorpi anti-EGFR
From Siddiqui and Piperdi Ann Surg Oncol 2010
KRAS “governa” l’efficacia degli anticorpi anti-EGFR nel tumore del colon-retto
Analisi mutazionale KRAS
KRAS ed risposta tumorale con anticorpi anti-EGFR nel tumore del colon-retto
avanzato
From Siddiqui and Piperdi Ann Surg Oncol 2010
Karapetis et al. N Engl J Med 2008
KRAS ed sopravvivenza con anticorpi anti-EGFR nel tumore del colon-retto avanzato
Conclusioni
• Il futuro del trattamento dei tumori solidi risiede nell’identificazione di specifiche aberrazioni molecolari che sottintendono la crescita neoplastica.
• Casi discussi oggi:
- Bevacizumab ed inibizione angiogenesi tumorale: il caso del tumore del colon-retto
- Assenza di mutazione di KRAS ed anticorpi anti-EGFR nel tumore del colon-retto