optibrium - optibrium creates elegant software solutions ... chem usa boston 07.pdfmmddddrr...
TRANSCRIPT
���������� ������������������������
������������ �������������������������������������������������������
������������ ���!
"�����#�������$����%
&&'���(��)**+
)������������
������������
!"��!� �� �
��!#$!�!��%!�&&!��%!$�&!
��%!��'�!���$�&!
��#"�"�!���������!�($�&!
��������������#�,���������������
-������������
���������������� ����������
�������.��
�#$�����
�����(������
/������������
���������������� �����������#$�����
�����(������
����� �"!��� ���������������.���������������� ���.��������������������������������������
� '��������0���������.���1�����.��������.���������.�%��
���)�� �"!��� ������������������������������.����(��
� ��.����0����2�����1��������.��.������
� �������������������(��%�����������������
3������������
���������������� �����������#$�����
4���5��������� �� ���5����������6
S
OH
CHO
CHO
CHO
SMILES or SDF
����'��!�#�������� �����!��!�*���+�� ����$
������#",��)'��"�������"!���#!-�!���!#��"��Experimental
data
Other in silico data
�����"��&��!�����'��#�""���#����"!��
7������������
���&)8���������(����
9 ��������"��#�������
� 33���.�����
� :;<����������������.���������������������������=
� &:<��������������=�=�(��������%.������������=
� /<�����.��������=�=�(����������.����������%=
*=:)*=;7
<���.����������������������%������.�������������=
*=;7�.&'(������>���
*=:-3�/'(������8�%
<�����������������
���������>���
���������8�%��������
���������������� �����������#$�����
+������������
9 +;<�������������.������������������������
9 :)<��������.������������������������
9 �������.��������
� >����������������.���������8�%
9 �������������������?-)<
� @-)<�����.�����������������(��(��������%=
0.63100<���.����������������������%������.�������������=
10070'(������>���
0.6748'(������8�%
<�����������������
���������>���
���������8�%A���������
0.73100<���.����������������������%������.�������������=
10080'(������>���
0.6736'(������8�%
<�����������������
���������>���
���������8�%����
8�B����������.�����������CB��%�D
:������������
���������������� �����������#$�����
4���5��������� �� ���5����������6
$���!�#"��#0�����'#"�����#�����!���"'����&��!
4���2��������������.������
;������������
100 10 1 0.1
0
1.0
Property Z
Score
Threshold
$��������
DesiredUndesired
0.1
&*������������
100 10 1 0.1
0
1.0
Property Z
ScoreProbabilistic
Threshold
0.1
���(�(�������"������
0.55
DesiredUndesired
&&������������
���(�(�������"������"����E4�������������#��B
Rank: A 'utility value' enabling compounds to be ranked in order of priority, based on a combination of score and uncertainty
Score: The best estimate of the likelihood of success of a compound against the scoring criteria.
Standard deviation: A measure of the uncertainty in this estimate.
&)������������
���������������� �����������#$�����
�%!�%�!1�&�#��!��)��������#�����!���"'����&��!
Risk of poor oral bioavailability?
&-������������
MDDR 20,000 random selectionMDDR 20,000 random selection: scored for oral systemic availability
Low High
hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM
Criteria
Proportion of compounds passing Criteria
Individual compound scores against Criteria
CF���D���.������������������������2���������.�����.������
8������.��.������������(�����.�����
8��������=���������������.�����.���������������
������2�����#��B'������C��������".���D
&/������������
MDDR 20,000 random selection + FDA Approved Drugs
������2�����#��B'������C��������".���D
&3������������
FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availability
Proportion of compounds passing Criteria
Individual compound scores against Criteria
hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM
Criteria
>�����.��.�����������.�����.��������������������������������#���
5��������.��.���������������������.�����.������������������
���G ����(�������.�����%����%��������..�����(�������������.������������� �������������.��������H
������2�����#��B'������C��������".���D
&7������������
FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availability
������2�����#��B'������C��������".���D
Vinblastine
Hydrocortisone acetate
Chloramphenicol
Paracetamol
Ethanol
&+������������
8�(������������� ����������
FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availabilityTest Library #1 on Approved drug space
Individual compound scores against Criteria
Proportion of compounds passing Criteria
hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM
Criteria
Test Library #2 on Approved drug space
Individual compound scores against Criteria
Proportion of compounds passing Criteria
hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM
Criteria
Test Library #3 on Approved drug space
Individual compound scores against Criteria
Proportion of compounds passing Criteria
hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM
Criteria
&:������������
���������������� ����������
�#����
�������.�� �����(������
&;������������
�� �#�� 2�'�#!�#����������
���������������� ����������
9 $��')����
9 ����
9 �(�
9 �3�
9 �� ��
9 ��������)����
9 ���������!�#)�#"�#�
9 ��%!�������������)����4����!��#"��'�'��#�"���#5
9 ��%!�$6�!�)�����
9 �7�./ �!�)�����
9 8���!�)�����
9 �#9��!0�#!���
9 �./ �#��)���#
9 ���!:"!�!#"!#�#��)���#
9 3!�����!��)����
9 ����:�
9 �:�������!���%��
9 ��2�
9 ����-����
)*������������
:�
:;
;
�
<
.
/
�
=
>
6
;
���#�&�'��!#!< '
���#�&�'��!#!; '
���#�&�'��!#!<?<'
��&&!�#!< '
��&&!�#!; '
��&&!�#!<?<'
�'��&����#!< '
�'��&����#!; '
�'��&����#!<?<'
�!�����
��< '
�!�����
��; '
�!�����
��<?<'
��������#!< '
��������#!; '
��������#!<?<'
$'������!#�9��!< '
$'������!#�9��!; '
$'������!#�9��!<?<'
@'�#�"�#!< '
@'�#�"�#!; '
@'�#�"�#!<?<'
A�#��)���#�����������(�����������������������������&)�������
:<
:�
:;
;
�
<
.
/
�
=
>
6
;
(!���#�9��!< '
(!���#�9��!; '
(!���#�9��!<?<'
�����"���#!< '
�����"���#!; '
�����"���#!<?<'
�"�9����
< '
�"�9����
; '
�"�9����
<?<'
����#!< '
����#!; '
����#!<?<'
�!�����
��< '
�!�����
��; '
�!�����
��<?<'
$'������!#�9��!< '
$'������!#�9��!; '
$'������!#�9��!<?<'
�'��&����#!< '
�'��&����#!; '
�'��&����#!<?<'
A�#��)���#
�����������(�����������������������������-/��������������������������.��(���(������
�#����3'��#�./ �#��)���#
)&������������
�#����
���������������� ����������
�������������(�����
,���������(�����
���
��2���������������2)
���/3*����(�����
� #F
>�.����������(�����
������I�����
������.������(������
5������ ������������������������������������
))������������
�#����
Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 50 100 150 200
Compound Submission Order
% T
urno
ver
Compounds
���������������� ����������
)-������������
Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 50 100 150 200
Compound Submission Order
% T
urno
ver
Compounds
'In Vivo (Rat)
20 per. Mov. Avg.(Compounds)
���������������� ����������
F% = <1 F% = <1
F% = 3
F% = 6
F% = 14
F% = 21
F% = 25
�#����
)/������������
Comounds tested for primary potencyCompounds tested for ADME properties
“Chemical Space”
“Heat map” of predicted ADME properties
Low Score High Score
Nanomolar potency against primary target
The Nanomolar Trap
pKi = 9.4Bioavailability = 72%Brain/Blood = 0.01:1
pKi = 8.9Bioavailability = 3%Brain/Blood = 4:1
"����������������'�������E��"������
)3������������
���������������� �����������#����
4���5��������� �� ���5����������6
$���!�#"��#0�����'#"�����#�����!���"'����&��!
4���2��������������.������
)7������������
���������������� �����������#����
���!���!#�&�� ����0����#�����!���"'����&��!
�������"���(���������������)�;�����������)�7���������2�.�����������������I������ #F
Risk of poor oral bioavailability?
)+������������
���������������� ����������
�������.��
�����(�������#��%�
):������������
4 Compounds notselected
1 Compoundselected
1.0
10.0
100.0
1000.0
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)
Log
Mea
nC
onc
(ng/
ml)
4 Compounds notselected
1 Compoundselected
1.0
10.0
100.0
1000.0
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)
Log
Mea
nC
onc
(ng/
ml)
���������������� �����������#��%�
2�����B����!!C"���#�
);������������
2�� ��� ��
��4��,��#,0�5 . � >4;.5D
�"4�,0�5 . � /D
�;,�4��#5 = = .< 4�/ 5D
�4A5 ./ ;;> > D
���� ����8��$���������2�2��2�$$���
���������������� �����������#��%�
-*������������
���������������� ����������
3'��#���2� �'�!
D= = </�#%�%�
E�
//
E�
6;
E� E� 3!�����!�4;F 5
>���%!���������!�4;F 5
3��&:��&!4��#'!�5
D;;>./</����)���%����)����4A5
�#����: �#��%�
-&������������ ��������=E����������.��E <.G&)332&)73 )**7!
���������"���������������J8����(�������%
?#��
�?���
�?���B��
A�������������(����� 8JK�!
�����(������
-)������������
���������������� ����������
All libraries on Approved drug space
�#$�����
9 �'�)!��'#����!"
9 ����#�!����!H'��!"
9 ��#)!)��!"�#����������'��#"��
9 ������!#������0�&���������������)!��#�
9 ��'�!�!�����!#�!�&����!%�#��!���
9 �'�"!��!������B��1���0C��!��&�����
9 I��1�'�"#J��'D4�&B'�'��C�� ��'�!������5
--������������
Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 50 100 150 200
Compound Submission Order
% T
urno
ver
Compounds
'In Vivo (Rat)
20 per. Mov. Avg.(Compounds)
���������������� ����������
�#����
�#���� �"!��
9 ��!#���������!�����'#"#'�)!��
9 ��'�!�!�����!#�!�&����!%�#��!���
9 ������!#������0�&��������������#%�%� !��#�
9 ��#)!)��!"�#�'��#:"!��%!"��!�����
9 ������!#������0&����#
9 ��!�!!���!�!%�#&����'���!�����D
-/������������
4 Compounds notselected
1 Compoundselected
1.0
10.0
100.0
1000.0
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)
Log
Mea
nC
onc
(ng/
ml)
4 Compounds notselected
1 Compoundselected
1.0
10.0
100.0
1000.0
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)
Log
Mea
nC
onc
(ng/
ml)
���������������� �����������#��%�
�#��%� �"!��
9 ����!"�����'#"#'�)!��
9 �����!-�#!�����#�
9 ���!���!�!�������!#�!�&������!%�#����
9 ��������������0�&��!��#��#��#
9 ��!�!!���!�!%�#&����'����D
-3������������
Potency, selectivity
Balanced Drug
�� ���������������������
�����.��L�����(����
�#$�����
8�%���B�����������
�������������������������
���(�������������
�#��%�
���(������������H
�#$�����
�#���� �#����
�#$�����
E; ���!�'�!�
E; ���!�'�!�
E; ���!�'�!�
>���#��B
8�%#��B
-7������������
��0#�1�!"�!�!#�*
K�!��!����
�$!����
��1#7�!�
Thank You for Your Attention