otras enfermedades lisosomales
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OTRAS ENFERMEDADES
LISOSOMALES Miguel Ángel Torralba Cabeza
Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza
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OTRAS ENFERMEDADES
LISOSOMALES
PARTE BÁSICA
nuevos conceptos y dianas terapéuticas
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World 2017 World 2018
Steven J. Gray. Identification of novel AAV capsids for the treatment of LSDs
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World 2017 World 2018
Jeanine R Jarnes: Current tratments for LSDs
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La vía m-TOR/Factor
TFEB.
La importancia de la
Metabolómica.
World 2018
Steven U. Walkley: Normal Lysosomal Function
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OTRAS ENFERMEDADES
LISOSOMALES PARTE TRASLACIONAL
nuevos tratamientos para otras enfermedades lisosomales
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World 2017
CISTINOSIS
LIPOFUSCINOSIS
ENFERMEDAD DE FARBER
GANGLIOSIDOSIS
World 2018
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Cistinosis
Déficit de transportador lisosómico trasmembrana: Cistinosina
Gen: CTNS (17p13.2)
Acúmulo de Cisteína.
Herencia: A. Recesiva.
Célula diana: sistémica.
Clínica:
•Tubulopatía (síndrome de Fanconi)
•Hipotiroidismo
•Talla baja
•Afectación multisistémica
•Insuficiencia renal progresiva
•Afectación hepática, pancreática, SNC
•Afectación ocular
•Insuficiencia renal terminal
Biomarcadores: NO
www.revistanefrologia.com/es-publicacion-suplementosextra-articulo-cistinosis-nefropatica-
X2013757511002495
www.guiametabolica.org(ecm/cistinosis/info/consecuencias-clinicas-tiene-cistinosis
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Cistinosis
Iris Alroy: Tranaslacional read-through of CTNS nonsense mutations and attenuation of CTNS nonsense-mediated mRNA decay by ELX-02 treatment
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Lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN)
Déficit de PALMITOIL PROTEIN TIOESTERASA 1 (enzima proteolítica que escinde la fracción N terminal de los polipéptidos del lisosoma)
Gen: TPP1 (11p15.4)
Acúmulo de Lipofuscina en SNC y retina.
Herencia: A. Recesiva.
Célula diana: neurona.
Clínica:
•Enfermedad neurodegenerativa de SNC
•Muerte precoz.
•Tipos CLN1, CLN2 y CLN3..CLN10
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Lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN)
LIPOFUSCINOSIS CLN 1
CLN 2
Jeanine R Jarnes: Current tratments for LSDs
Alejandra Rozenberg. Universidad de Texas (USA) Guillermo Seratti.
H. Niños Santísima Trinidad (Argentina)
Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018, S1–S153
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Enfermedad de Farber
Déficit de CERAMIDASA ÁCIDA
Gen: ASAH1 (8p22)
Acúmulo de Ceramida.
Herencia: A. Recesiva.
Célula diana: macrófago.
Clínica:
•Nódulos subcutáneos
•Deformidad articular
•Debilidad en la voz
•Problemas respiratorios
•Muerte precoz.
Gangliósidos Globósidos
Gal 4GlcCer
-galactosidasa
GlcCer
-glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher
Sulfatasa A -galactosidasa Esfingomielinasa
SO3H-GalCer GalCer Ceramida Esfingomielina
Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbé Enfermedad de Niemann-Pick
http://embomolmed.embopress.org/content/5/6/799
http://bio--ciencia1.blogspot.fr/2013/10/enfermedades-relacionadas-con-las.html
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Enfermedad de Farber
Erick Gaukeli. Mount Sinai. New York
Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018, S1–S153
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Gangliosidosis GM1
Déficit de Beta-GALACTOSIDASA
Gen: GLB1 (3p22.3)
Acúmulo de Gangliósido GM1
Herencia: A. Recesiva.
Célula diana: neurona de SNC // sistémica.
Clínica:
• Degeneración neuronal cerebral y M.E.
• Hepatoesplenomegalia.
Gangliósidos Globósidos
Gal 4GlcCer
-galactosidasa
GlcCer
-glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher
Sulfatasa A -galactosidasa Esfingomielinasa
SO3H-GalCer GalCer Ceramida Esfingomielina
Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbé Enfermedad de Niemann-Pick
http://es.slideshare.net/andresmm90/esfingolipidos
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Gangliosidosis GM1
Jeanine R Jarnes: Future treatments for LSDs
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OTRAS ENFERMEDADES
LISOSOMALES
PARTE CLÍNICA
la ayuda del oftalmólogo
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La ayuda del oftalmólogo
Fabian Yu: Ocular pathology and visual impairment in a mouse model of acid ceramidase deficiency
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Avances en Enfermedades Lisosomales:
Respuestas del WORLDSymposium 2018.
OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES
Miguel Ángel Barba Romero
Hospital General Universitario de Albacete
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Deficiencia de lipasa ácida lisosomal
Leucodistrofia metacromática
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Tay-Sachs
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Deficiencia de lipasa ácida lisosomal
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Cotesía Dr. M.A.Torralba. PostWorld 2017
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• Ampliación de la publicación previa (J Hepatol 2013)
• Edad de muerte (mediana) sin tratamiento en forma infantil: 3’7 meses (Jones 2015)
• Revisión de casos publicados de forma no infantil (4 diagnósticos en autopsia)
• 23 muertes. Mediana 17 años (1’33-82). 70% < 22 años. Solo 1 paciente con > 58 años.
• Mediana desde presentación de síntomas hasta la muerte: 5 años, incluyendo diagnósticos post mortem; 14 años sin incluirlos
• Causas:
– Fallo hepático (9)
– Enfermedad aterosclerótica (6: 1 ictus, 5 episodios CV)
– Fracaso multiorgánico (1)
• Tratamientos: hipolipemiantes (30%), trasplante hepático (22%), trasplante stem cell hematopoyéticas (17%). Esplenectomizados un 13%. Ninguno con TSE
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• Estudios VITAL (n=9) y CL08 (n=10): abiertos, evalúan eficacia y seguridad
de TSE en niños con DLAL rápidamente progresiva
• Ninguno con trasplante previo de stem cell hematopoyéticas
• Mediana de edad al inicio de TSE: 3 meses
• Situación en agosto de 2017: 13 vivos, 6 muertes; 5 tenían > de 3 años de
edad, todos ellos recibiendo TSE (228-263 semanas)
• 5 pacientes con reacciones adversas serias relacionadas con infusiones.
Ninguna suspensión de TSE por efectos adversos. 10/17 con ADA, 8/10
neutralizantes, pero sin efecto aparente en eficacia/seguridad
• Mejoría de: percentil de peso, transaminasas, albúmina, hemoglobina
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Niño que a partir de la 7ª infusión comienza a presentar episodios de rash, opresión torácica e hipoTA. No mejoría con tratamiento sintomático. Tras protocolo de desensibilización de 4 semanas,
volvió a tolerar las infusiones, sin presentar reacciones 1 año después
Niña enrolada en estudio CL08 con TSE desde las 6 semanas de vida. Reacciones anafilácticas desde la 4ª
infusión. Desarrollo de un protocolo de desensibilización a lo largo de 12 semanas sin pre
medicación: dosis progresivas con periodos de infusión prolongados, todas en UCI. Al finalizar se
detectaron bajos títulos de ADA y ac. neutralizantes. Ahora tiene 18 meses.
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• Junto con la TSE es necesaria la manipulación nutricional limitando los lípidos (semejante a una TRS)
• Ayuda en el manejo de síntomas digestivos y normalización de crecimiento
• Experiencia de 21 casos de 10 centros
• Mediana al diagnóstico 3 m.
• Al diagnóstico: – Parámetros antropométricos entre 2 y 5 DE por debajo de la media
– Todos recibían aporte normal de grasa
– Solo 4 con modificaciones nutricionales (NE/NPT)
• Tras el diagnóstico se inicio TSE y restricción de grasa (20/21); 70 % con NPT
• 16 casos sobrevivieron (mediana 26 meses): – Mejoría de parámetros antropométricos
– Todos con necesidad de mantener dieta baja en grasas
– Muchos con síntomas GI y necesidad de mantener SNG
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•2 EDL con alteración del tráfico de CT ¿deterioran la resistencia osmótica? ¿método de cribado?
•12 DLAL, 6 NPC, 103 controles
•Test de resistencia osmótica y cambios en concentración de CT de membrana
•Mayor resistencia osmótica en pacientes que en controles. No diferencias entre NPC y DLAL. Hemólisis >= 51%, S 80%, E 70%. ¿causa?
•No diferencias en la concentración de CT entre pacientes y controles
•Importancia de una sospecha precoz del diagnóstico para poder iniciar de manera precoz la TSE
•Problemas precoces: proceso inflamatorio, disfunción hepática, alteraciones gastrointestinales severas, fallo de medro
•Problemas tardíos: predominan los problemas gastrointestinales y nutricionales
•Desarrollo de una GPC desarrollada por los especialistas que atienden a los 30 niños que hay con TSE. Escaso apoyo de evidencia
•Aspectos a cubrir: diagnóstico, estabilización, inicio TSE/dosis, problemas inmunológicos, apoyo nutricional
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Leucodistrofia metacromática
![Page 28: OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070210/62bd8127a2770b27e0332a77/html5/thumbnails/28.jpg)
http://gregschallenge.org/what-is-leukodystrophy/ Atalar M et al. Pol J Radiol. 2014; 79: 479–489
Déficit actividad de ASA. Herencia AR. Formas: infantil tardía, juvenil, adulto
![Page 29: OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070210/62bd8127a2770b27e0332a77/html5/thumbnails/29.jpg)
• Entrevistas telefónicas a 32 padres de pacientes: 16 forma inicio infantil-tardía, 16 juvenil
• Forma infantil-tardía: 1º síntoma media 1’5 años, diagnóstico 2’6. 75% retraso motor (69% no caminaron). Deterioro funcional rápido (1 año)
• Forma juvenil: 1º síntoma 8’7 años, diagnóstico 11’6. 56%. 56% cognitivo, 44% conductual. Deterioro funcional menos agresivo (6 años)
• Revisión retrospectiva de pacientes con leucodistrofias sometidos a anestesia general en hospital infantil de Pittsburg entre 2012-2014: 21 MLD, 30 Krabbe
• 144 procedimientos: 78 RNM, 34 inserciones/retiradas de vías centrales, 8 gastrostomías, 24 otros
• Índice global de complicaciones 8% (mayor que en población general). Todas menos 4 fueron secundarias a canalizacion de vía venosa por edema en enfermedad avanzada
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•Nueva rhASA (SPH 611)
•24 pacientes < 12 años. Edad media 44’9 m
•Inyección intratecal de 10-30-100 mg/2 semanas
•Medición de sulfátidos en LCR y score clínico GMFM-88
•Modelo PK razonable: 2 compartimentos en SNC y 1 sistémico
•Rápida distribución de rhASA en tejidos cerebrales y circulación sistémica
•Lenta vida media en LCR (media 470 horas)
•Reducción de sulfátidos en LCR y enlentecimiento de pérdida motora dependiente de concentración
•Ensayo fase 1/2
•4 cohortes (6 pacientes/cohorte): 10-30-100 (2 cohortes, una con proceso de fabricación revisado) mg/2 semanas. 40 semanas
• Análisis posthoc de la respuesta al tratamiento de los pacientes con 100 mg. Score GMFM-88; respondedores: descenso <= 10 puntos o aumento.
•4/12 respondedores, 2 de cada cohorte
•Niveles de sulfátidos en LCR inferiores al límite superior de la normalidad al mes de tratamiento: 3/4 respondedores pero solo 1/8 no respondedor
•Índice N-acetilaspartato/creatinina en substancia blanca fronto-parietal y basal >=1: 2/4 respondedores y ningún no respondedor
•Datos que sugieren estabilización
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• Grupo multinacional (Francia, Italia, USA)/Atlantic Gene Therapies
• No tratamiento para formas sintomáticas precoces de MLD
• Resultados a 2 años. Uso de vector AAV serotipo rh10
• 4 niños, entre 9 m y 5 años1/2, 2 pre sintomáticos, 2 sintomáticos precoces
• Recibieron 1012 o 4x1200 genomas en 12 sitios de substancia blanca centro semioval
• 8 EA serios (1 hemorragia, 1 convulsión)
• Todos vivos en la última visita
• No evidencia de respuesta inmune celular contra la enzima transgénica
• Aumento den LCR de un 20 a 70% de la actividad ASA dosis dependiente
• Los sintomáticos continuaron deteriorándose y los pre sintomáticos desarrollaron síntomas
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Tomado de ArmaGen Inc. http://armagen.com/ (Transporting Therapies Across the Blood-Brain Barrier)
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• Desarrollada para MPS I, II, III A/B y MLD
• Validada en monos Rhesus in vivo y en cultivos de fibroblastos humanos
• Captación cerebral del enzima en primates no humanos del 1% de la dosis inyectada (puede reemplazar entre el 20 y el 100 % de la actividad endógena)
• Se dirige a los lisosomas de fibroblastos: reducción del acúmulo de GAG
• Captación extracerebral similar entre la enzima sola y la proteína de fusión (vía receptor M6P)
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Enfermedad de Krabbe
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![Page 36: OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070210/62bd8127a2770b27e0332a77/html5/thumbnails/36.jpg)
• Cribado neonatal en 5 estados USA (15% del total de nacimientos de USA)
• La psicosina está marcadamente elevada en pacientes presintomáticos con la forma infantil precoz y en cualquier forma/subtipo sintomático
• Puede simplificar y reducir el coste del seguimiento de pacientes identificados en el cribado y aclarar GVUS
• Forma de curso mas variable que la infantil-precoz
• Inicio de síntomas 6m-4 años
• Estudio de 35 pacientes evaluados prospectivamente entre 2000-2017
• Edad medio de inicio síntomas 11’5 meses
• Los resultados sugieren 2 trayectorias evolutivas diferentes de esta forma: una con inicio de síntomas entre 6 y 18 m, otra con inicio entre 19 y 48 meses
• La última con menor afectación nervioso periférica y que podría beneficiarse de trasplante
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• Desarrollan un modelo con expresión alélica condicional de Galc, la cual se suprimió con tamoxifeno entre los días 0 1 10 tras nacimiento
• Similar fenotipo que Twi-model
• Retraso de unos 25 días si la supresión se produjo tras el día 6 postnatal en comparación con si se hacía el día 4 o antes
• Día 5: crítico para el inicio de la patogénesis de la deficiencia con vistas a diagnóstico y tratamiento precoz
https://www.researchgate.net/Wild-type-top-vs-twitcher-mouse-bottom-Lose-weight-and-a-hunched-back-are_fig3_266241622 [accessed 25 Mar, 2018]
![Page 38: OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070210/62bd8127a2770b27e0332a77/html5/thumbnails/38.jpg)
• Efectos de pequeñas moléculas en el Twi-model
• Reducción significativa y homogénea de las concentraciones de psicosina tanto en SNC como en periférico
• Aumento de la supervivencia y motilidad
• Aumento del número de fibras mielinizadas en el nervio ciático
• L-Cyc
• ¿Efecto en combinación? ¿Potencial de atravesar BHE?
• Vector viral de 3ª generación+Trasplante deMO+TRS con L-cicloserina
• Aumento de esperanza de vida una media de 404 días
• Expresión a largo plazo en SNC de Galc
• Disminución de psicosina en SNC y periférico
• Disminución de respuesta neuroinflamatoria
• 14/16 murieron por hepatocarcinoma, pero ninguno de los que no recibieron L-Cyc
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Enfermedad de Tay-Sachs
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• Herencia autosómica recesiva
• Deficiencia de hexosaminidasa A y/o B o activador de GM2
• La enfermedad de Sandhoff es similar a la de Tay-Sachs, pero puede presentar visceromegalias y alteración esquelética.
• Infantil precoz. Lactante con hipotonía, clonías audiógenas y alteración visual. Después, espasticidad, macrocefalia y crisis. Muerte antes de los 3 años.
• Juvenil. Inicio: 1-10 años (más 3-6). Ataxia, disartria, regresión o trastorno psiquiátrico. Piramidalismo, crisis, problemas visuales y distonía. Muerte entre 5-20 años.
• Adulto. Inicio: niño-adulto. Síndrome espinocerebeloso o atrofia muscular espinal juvenil o trastorno psiquiátrico o distonía.
https://themedicalbiochemistrypage.org/sphingolipids.php
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•Pacientes que acudieron a las reuniones de la asociación nacional de pacientes USA entre 2015-2017
•21 Pacientes. 8 seguidos 2 años y 5 durante 3
•Edad media 46 años. Duración media de la enfermedad 24 años. Media hasta el diagnóstico 7’5 años
•Herramientas útiles para la evolución: mejor la Friedrich’s ataxia rating scale
•23 pacientes: 18 con T-S y 5 con Sandhoff
•21 a 61 años de edad
•Edad media de inicio síntomas 16’7 años
•Edad media el diagnóstico 17’3 años
•Todos: debilidad muscular proximal y atrofia (s/t en cuadriceps y triceps), asociado a neuropatía motora (EMG)
•Déficits sensoriales/neuroapraxia sensoria.: más frecuente en Sandhoff
•Disartria (cerebelosa) y tartamudez: mas frecuente en T-S
•Espectroscopia: déficit de N-acetyl aspartato en tálamo izquierdo y vermix cerebeloso (progresa con el tiempo). Correlación con medidas volumétricas
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• El déficit de progranulina se asocia a enfermedad de Gaucher. Funciona como chaperona y es efectiva en EG (póster 169)
• También reduce el acúmulo lisosomal en fibroblastos de pacientes con otras EDL (Farber, mucolipidosis III)
• En la enfermedad de Tay-Sachs reduce el acúmulo de GM2 e incrementa la expresión de HexA y su actividad
• También su fragmento 98-C terminal (Pegin)
• TRS: disminuye la síntesis de glucosilceramida y glicoesfingolípidos relacionados
• Atraviesa BHE
• Su administración a partir del 5º día origina un retraso de unos 28 días en la pérdida de función motora y la coordinación, y una longevidad mayor
• Reducción de niveles de GM2 en cerebro e hígado en un 50%
• Reducción de la microgliosis
• Prueba de concepto para el uso de TRS en gangliosidosis, sobre todo con actividad residual sintetasa
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