overview of vasopressin antagonists

15
Overview of vasopressin antagonists ภก. กฤติน บัณฑิตานุกูล ภก.จิระพันธุ์ ฤทธิ์สาแดง บทนา ฮอร์โมน Arginine vasopressin (AVP หรือ vasopressin) หรือเรียกตามการออกฤทธิ์ว่า antidiuretic hormone (ADH) ฤทธิทางเภสัชวิทยาของฮอร์โมนชนิดนี้ถูกค้นพบในปี ค.ศ. 1895 จาก การนาสารสกัดที่ได้จากต่อมใต้สมองส่วนหลังมาทดลองพบว่า สามารถลดการขับปัสสาวะและเพิ่มความดันโลหิตได้ ฮอร์โมน vasopressin สามารถสกัดครั้งแรกได้ในปี ค.ศ. 1951 จึงมการศึกษาความสามารถในการควบคุมสมดุลน้าและเกลือแร่ด้วย ฮอร์โมนดังกล่าวอย่างต่อเนื่อง กระทั่งสามารถสังเคราะห์ยาชนิด polypeptides ที่ต้านฤทธิ์ฮอร์โมน vasopressin ได้ในทศวรรษที1970s แต่ไม่ประสบความสาเร็จเนื่องจากมีปัญหาเรื่องการดูดซึม และประสิทธิภาพยังไม่ดีพอ จึงเริ่มมีการผลิตยาชนิด nonpeptides ที่มีประสิทธิภาพดีกว่าเพื่อใช้ในทางคลินิก เช่น ยากลุ่ม vaptans เป็นต้น 1 พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) ฮอร์โมน Vasopressin เป็นฮอร์โมนที่ผลิตจากต่อมใต้สมอง ส่วน hypothalamus มีความสาคัญในการควบคุมสมดุลน้าใน ร่างกายและรักษาระดับแรงดันโลหิตให้คงที่ โดยออกฤทธิ์กระตุ้น ให้หลอดเลือดหดตัวและเพิ่มการดูดกลับน้าที่ไต มีประโยชน์ใน ผู้ป่วยที่มีการทางานของฮอร์โมน vasopressin บกพร่อง เช่น ผู้ป่วยหัวใจล้มเหลวที่มีระดับโซเดียมในเลือดต่า ภาวะเบาจืด และ ภาวะช็อกจากการติดเชื้อ นอกจากนี้ฮอร์โมน vasopressin

Upload: others

Post on 16-Jul-2022

6 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Overview of vasopressin antagonists

Overview of vasopressin antagonists ภก. กฤตน บณฑตานกล

ภก.จระพนธ ฤทธส าแดง

บทน า

ฮอรโมน Arginine vasopressin (AVP หรอ vasopressin)

หรอเรยกตามการออกฤทธวา antidiuretic hormone (ADH) ฤทธ

ทางเภสชวทยาของฮอรโมนชนดนถกคนพบในป ค.ศ. 1895 จาก

การน าสารสกดทไดจากตอมใตสมองสวนหลงมาทดลองพบวา

สามารถลดการขบปสสาวะและเพมความดนโลหตได ฮอรโมน

vasopressin สามารถสกดครงแรกไดในป ค.ศ. 1951 จงม

การศกษาความสามารถในการควบคมสมดลน าและเกลอแรดวย

ฮอรโมนดงกลาวอยางตอเนอง กระทงสามารถสงเคราะหยาชนด

polypeptides ทตานฤทธฮอรโมน vasopressin ไดในทศวรรษท

1970s แตไมประสบความส าเรจเนองจากมปญหาเรองการดดซม

แล ะปร ะส ท ธภ าพย ง ไ มด พอ จ ง เ ร ม ม ก า รผล ตย า ชน ด

nonpeptides ทมประสทธภาพดกวาเพอใชในทางคลนก เชน

ยากลม vaptans เปนตน1

พยาธสรรวทยา (Pathophysiology)

ฮอรโมน Vasopressin เปนฮอรโมนทผลตจากตอมใตสมอง

สวน hypothalamus มความส าคญในการควบคมสมดลน าใน

รางกายและรกษาระดบแรงดนโลหตใหคงท โดยออกฤทธกระตน

ใหหลอดเลอดหดตวและเพมการดดกลบน าทไต มประโยชนใน

ผปวยทมการท างานของฮอรโมน vasopressin บกพรอง เชน

ผปวยหวใจลมเหลวทมระดบโซเดยมในเลอดต า ภาวะเบาจด และ

ภาวะชอกจากการตดเชอ นอกจากนฮอรโมน vasopressin

Page 2: Overview of vasopressin antagonists

รปท 1 ฮอรโมน vasopressin จากตอมใตสมองถกหลงออกมา

กระตนการดดกลบน าททอไต2

ในภาวะปรกตเมอรางกายมภาวะคงของน าเกดขนหรอมคา

plasma osmolarity ต าลง รางกายจะมการสงสญญาณจาก

baroreceptors บรเวณ carotid sinus ไปทตอมใตสมองเพอลด

การหลงฮอรโมน vasopressin และลดการดดน ากลบจากไต แต

กลไกนอาจบกพรองในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว เนองจาก

ผปวยกลมนม cardiac output ต า สงผลใหไมมแรงดนเลอดสง

พอทจะกระตนการสงสญญาณได ท าใหสมองสวนดงกลาวเพม

การหลงฮอรโมน vasopressin ออกมาปรมาณมากอยางตอเนอง

และฮอรโมนน จะกระ ตน V2-receptor (V2) ททอไตบร เวณ

collecting ducts ท าใหเพมการดดกลบของน า เกดการสะสมของ

น าและส งผลใหระดบโซเดยมในเลอด ต าลง นอกจากน

vasopressin ยงออกฤทธกระตน V1-receptor subtype A (V1A)

ทผนงของหลอดเลอดท าใหหลอดเลอดหดตวเปนการเพม

systemic vascular resistance ส งผลใ ห หวใจท า ง านหน ก

เพมขน จงเปนผลเสยในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว3

Page 3: Overview of vasopressin antagonists

รปท 2 ฮอรโมน vasopressin เหนยวน าใหเพมการดดกลบน า

ผาน aquaporin water channels (AQP2) ท collecting ducts2

ขอบงใชของยาในกลม vasopressin antagonist

1. ภาวะเบาจด (Diabetes insipidus)

2. ภาวะชอกจากการตดเชอ (Septic shock)

3. ภาวะเลอดออกจากการขาดโปรตน von Willebrand factor

(vWF)

4. ภาวะหวใจลมเหลว (Congestive heart failure)

ตารางท 1 ตวอยางยากลม vasopressin agonists และ

antagonists และขอบงใช4-7

ยา ขอบงใช

Desmopressin Diabetes insipidus, bleeding in von

Willebrand's disease

Terlipressin, Hepatorenal syndrome, septic shock

Tolvaptan Congestive heart failure associated

hypotremia

Vasopressin Diabetes insipidus, septic shock

Page 4: Overview of vasopressin antagonists

ภาวะหวใจลมเหลว (Congestive heart failure)

การรกษาผปวยหวใจลมเหลวกลมทมภาวะน าคงสามารถท า

ไดหลายวธ ขนกบลกษณะอาการและอาการแสดงของผปวย โดย

เรมจากการพจารณาวาผปวยมหรอไมมอาการแสดงของภาวะน า

คง (wet หรอ dry) และมภาวะเนอเยอขาดเลอดไปเลยงหรอไม

(cold หรอ warm) ซงจะจ าแนกผปวยไดเปน 4 กลม ไดแก

1.) warm and wet

2.) cold and wet

3.) cold and dry

4.) warm and dry

ส าหรบผปวยกลม “wet” เปนกลมทควรไดรบยาขบปสสาวะ

(diuretics) เชน ยากลม loop diuretics แตยาขบปสสาวะมกมฤทธ

ขบน าและอเลกโทรไลตออกไปกบปสสาวะ จงไมเหมาะสมทจะ

น ามาใชกบผปวยภาวะหวใจลมเหลวทมระดบโซเดยมในเลอดต า

ขณะทยากลม vasopressin antagonists เชน Tolvaptan จะออก

ฤทธจ าเพาะตอ aquaporin water channels (AQP2) ททอไต ท า

ใหก าจดเฉพาะน า แตไมมผลตออเลกโทรไลต ดงนนยา

Tolvaptan จงมประโยชนในผปวยหวใจลมเหลวทมภาวะโซเดยม

ในเลอดต ารวมดวย8,9

ยา Tolvaptan อยในรปแบบยาเมดขนาด 15 มลลกรม ไดรบ

การขนทะเบยนส าหรบใชขบน าในผปวยทมภาวะโซเดยมในเลอด

ต า (hypervolemic หรอ euvolemic hyponatremia) และยงเปน

ยาทางเลอกทแนวทางเวชปฏบตส าหรบการดแลรกษาผปวยภาวะ

หวใจลมเหลวทงในประเทศไทยและตางประเทศแนะน าใหใช ใน

กรณทมภาวะคงน ารวมกบมระดบโซเดยมในเลอดต าทไม

ตอบสนองดวยการรกษามาตรฐาน8,10,11

Page 5: Overview of vasopressin antagonists

เภสชวทยาของยา

Tolvaptan เปนยาขบปสสาวะกลม V2-receptor antagonist

ออกฤทธยบยงฮอรโมน AVP ไมใหจบกบ vasopressin-2

receptors ททอไตสวน collecting ducts ท าใหลดการสรางรผาน

ของน าททอไต (aquaporin-2 channels, AQP-2) เมอไมม

channel ดงกลาวท าใหทอไตดดกลบน าลดลง น าจงถกก าจด

ออกไปกบปสสาวะเพมขน (รปท 3) สงผลใหภาวะ water

retention ดขน ทงน Tolvaptan มความจ าเพาะตอตวรบ V2-

receptor มากกวาฮอรโมน AVP ทรางกายผลตขนเองถง 1.8 เทา

และยงมความจ าเพาะตอ V2 receptors สงกวา V1A receptors ถง

29 เทา โดยกลไกการก าจดน าของยา Tolvaptan ไมเกยวของกบ

การก าจดอเลกโทรไลตจงเรยกยากลมนวามฤทธขบปสสาวะแบบ

“aquaresis” ดงนนผปวยทใชยานจะไมสงผลท าใหระดบโซเดยม

ในเลอดลดลง แตอาจเพมขนได3,12

รปท 3 กลไกการยบยงการดดกลบน าทไตของยากลม Vaptans2

เภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยา Tolvaptan

การ ศกษา เร องขนาดยา Tolvaptan ตอผลทางเภสช

จลนศาสตรและเภสชพลศาสตรพบวาระดบยาสงสดในเลอด

(Cmax) จะแปรผนตามขนาดยาทไดรบเมอขนาดยาอยในชวง 15

ถง 60 มลลกรม (linear pharmacokinetics) แตขนาดยาทสงกวา

Page 6: Overview of vasopressin antagonists

ระดบดงกลาว คา Cmax จะเปนสดสวนทลดลงเมอเทยบกบขนาด

ยาทไดรบ นอกจากนประสทธภาพในการขบน า (aquaresis) ของ

ยา Tolvaptan จะไมไดเพมสงขนตามขนาดยาทไดรบ ดงนน

ขนาดยาสงสดจงถกจ ากดท 60 มลลกรมตอวน6,13

เมอรบประทานยาจะถกดดซมททางเดนอาหารโดยมคา

bioavailability เทากบรอยละ 40 โดยใหระดบยาในเลอดสงสดท

2 ถง 4 ชวโมงหลงรบประทานยา ซงเปนชวงเวลาเดยวกนกบทยา

เรมออกฤทธ Tolvaptan มคาการกระจายตว (volume of

distribution) ในคนปกต เทากบ 3 ลตร/กโลกรม และคาการ

กระจายตวจะเพมสงขนในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลวแตไมม

นยส าคญทางคลนก ยาถกก าจดดวยเอนไซม CYP3A4 ทตบเปน

หลกได metabolites ทไมมฤทธตอ V2-receptor Tolvaptan มคา

ครงชวตเทากบ 12 ชวโมง กรณทการท างานของตบลดลงจะท า

ใหการก าจดยายาวนานขนแตไมสงผลทางคลนก นอกจากนนยา

นยงเปนทง substrate และ inhibitor ของ P-glycoprotein7,9

ตารางท 2 คาพารามเตอรทางเภสชจลนศาสตรและเภสช

พลศาสตรทส าคญ12,14,15

ระดบยาสงสดใน

เลอด

ยาเรมออก

ฤทธ

ยาออกฤทธ

สงสด

คาครง

ชวต

2-4 ชวโมง 2-4 ชวโมง 4-8 ชวโมง 12 ชวโมง

เนองจากยามคาครงชวตทยาวและออกฤทธนาน 24 ชวโมง

จงแนะน าใหรบประทานยาวนละครงในตอนเชาเพอหลกเลยง

ปญหาจากการปสสาวะตอนกลางคน โดยชวง 1-2 วนแรกของการ

ปรบขนาดยาควรตดตามระดบโซเดยมในเลอดทก 6 ชวโมง

จนกวาขนาดยาจะคงท15,16

Page 7: Overview of vasopressin antagonists

การใชยาในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว

ย า Tolvaptan ไ ม ม ผ ล ช ว ย ล ด ก า ร ห ล ง ฮ อ ร โ ม น

vasopressin จาก hypothalamus โดยตรง แตมสวนชวยในการ

ยบยงการท างานของฮอรโมนททอไต ชวยแกปญหาภาวะน าคงใน

รางกายและชวยลดภาระการท างานของหวใจ การศกษา

ประสทธภาพของยาในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว และมระดบ

โซเดยมในเลอดต าพบวารางกายสามารถก าจดน า (aquaresis)

ไดเพมขน โดยไมรบกวนระบบ renin-angiotensin system หรอ

ท าใหการท างานของไตแยลง (ตารางท 3) Tolvaptan มผลชวย

เพมประสทธภาพในการก าจดน า ลดอาการหายใจหอบเหนอย

และชวยแกไขภาวะระดบโซเดยมในเลอดต าจากภาวะหวใจ

ลมเหลวได แตจากการศกษาในกลมผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว

ทนอนโรงพยาบาลพบวา Tolvaptan ไมสามารถชวยลดอตราการ

เสยชวตได20, 21

การศกษาถงประสทธภาพของยา Tolvaptan ในผปวยหวใจ

ลมเหลวจ านวน 4,133 คน ชอการศกษา EVEREST (Efficacy of

Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study

with Tolvaptan) เปรยบเทยบผลการรกษาระหวางการใหยา

Tolvaptan 30 มลลกรมกบยาหลอกเปนระยะเวลาเฉลย 10 เดอน

(ตารางท 3) พบวาผปวยกลมทไดรบยา Tolvaptan มอตราการ

เสยชวตจากทกสาเหต (all-cause mortality) ไมแตกตางจากกลม

ผปวยทไดรบยาหลอก [HR (95% CI): 0.98 (0.9-1.1)] รวมทง

อตราการเสยชวตจากโรคหวใจและหลอดเลอดหรออตราการนอน

โรงพยาบาลซ าจากภาวะหวใจลมเหลว (CV death หรอ

hospitalization) จะไมแตกตางจากกลมทไดรบยาหลอกเชนกน

[HR (95% CI): 1.04 (0.95-1.14)]

Page 8: Overview of vasopressin antagonists

ตารางท 3 พารามเตอรทเปลยนแปลงในผปวยทไดรบยา

Tolvaptan เทยบกบ Furosemide

Parameters Furosemide

(A)

Tolvaptan

(B)

serum Na

serum K ⬌

plasma osmolality ⬌

urinary Na excretion ⬌

urinary K excretion ⬌

urine volume

urine osmolality

antidiuretic hormone

level

plasma renin activity ⬌

Na = sodium; K = potassium.

ตารางท 4 ตวชวดในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลวทไดรบยา

Tolvaptan เทยบกบยาหลอก17,18

Outcomes Tolvaptan Placebo P value

EVEREST trial

อตราการเสยชวต 25.9 % 26.3 % HR (95% CI): 0.98

(0.9-1.1)

อตราการเสยชวต

จากโรคหวใจและ

หลอดเลอด หรอ

อตราการนอน

โรงพยาบาลซ า

42.0 % 40.2 % HR (95% CI): 1.04

(0.95-1.14)

จ านวนผปวยทม

Dyspnea score ด

ขนa

74.3 % 68.0 % P<0.001

น าหนก -1.76 kg -0.97 kg P<0.001

Page 9: Overview of vasopressin antagonists

ระดบโซเดยมใน

เลอดb

+5.49

mEq/L

+1.85

mEq/L

P<0.001

aคะแนน Dyspnea score ของวนแรกของการรกษา

bการเปลยนแปลงท 7 วน หรอกอนออกจากโรงพยาบาล

cการเปลยนแปลงท 4 วน

อยางไรกตามผปวยกลมทไดรบยา Tolvaptan จะมน าหนก

ตวลดมากกวา และผปวยมอาการหายใจหอบเหนอยดขน

(improvement in dyspnea score) มากกวากลมยาหลอก หาก

เปรยบเทยบระดบโซเดยมในเลอดกอนออกจากโรงพยาบาลพบวา

กลมทไดรบยา Tolvaptan จะมระดบโซเดยมสงขนมากกวากลม

ยาหลอก11 และยงสอดคลองกบผลจากการศกษา SALT-1 และ

SALT-2 ทท าในผปวย heart failure, liver cirrhosis และ SIADH

จ านวนรวม 424 คน ท มภาวะโซเดยมในเลอดต าโดยใหยา

Tolvaptan ขนาด 15 ถง 60 มลลกรมตอวน เทยบกบยาหลอก

พบวากลมทดลองมระดบโซเดยมในเลอดเพมสงกวากลมทไดรบ

ยาหลอกอยางมนยส าคญ

อาการไมพงประสงค

การก าจดน าเพยงอยางเดยว (aquaresis) ท าใหระดบ

โซเดยมในเลอดของผปวยทไดรบยา tolvaptan สงขน ดงนนจง

ตองตดตามระดบโซเดยมในเลอดอยางใกลชด หากระดบโซเดยม

ในเลอดเปลยนแปลงอยางรวดเรวจะท าใหเสยงตอภาวะ osmotic

demyelination syndrome ได นอกจากนยงควรตดตามอาการ

แสดงของภาวะขาดน าจากฤทธขบปสสาวะของยา เชน อาการ

กระหายน าหรอปากแหง เปนตน12,15,17

Page 10: Overview of vasopressin antagonists

ขอควรระวงและขอหามใช

หลกเลยงการใหยาในผปวยทมโรคตบรวมถงผปวย

cirrhosis เนองจากมรายงานวา tolvaptan อาจท าใหเกด

liver injury ได

หลกเลยงใชยาในผปวยทไดรบยาทออกฤทธเปน CYP3A4

inducer และ inhibitor แตกรณทจ าเปนตองใชรวมกบ

strong และ moderate CYP3A4 inhibitor ขนาดยาสงสด

ของยา tolvaptan จะลดลงเทากบ 15 และ 30 มก./วน

ตามล าดบ

o strong CYP3A4 inducer เชน carbamazepine,

phenobarbital, phenytoin และ rifampicin

o strong CYP3A4 inhibitor เชน clarithromycin,

azole antifungals และ protease inhibitors (PIs)

ระวงการใชยาในผปวยทไดรบยาทออกฤทธยบยง P-

glycoprotein และอาจพจารณาปรบขนาดยาตามความ

เหมาะสม

อาจไมตองจ ากดน าในชวง 24 ชวโมงแรกทไดรบยา เพอ

หลกเลยงภาวะ osmotic demyelination syndrome (ODS)

เนองจากระดบโซเดยมในเลอดของผปวยอาจเพมขนได

อยางรวดเรว (มากกวา 12 mEq/24 ชม.) ซงเปนผลมาจาก

การขบน าออกไปกบปสสาวะ

ผปวย anuria และผปวยทม creatinine clearance ต ากวา

10 มล./นาท เนองจากไมมขอมลสนบสนนดานประสทธภาพ

เพยงพอในผปวยกลมน

บทสรป

Page 11: Overview of vasopressin antagonists

ยากลมอนพนธของ Vasopressin มขอบงใชในการรกษา

ความผดปกตทเกยวของกบสมดลน าในรางกาย Tolvaptan เปน

ยาขบปสสาวะชนดใหมทออกฤทธเพมการก าจดน าและลดการ

สญเสยอเลกโทรไลตไปกบปสสาวะ ยานถกน ามาใชเพอควบคม

ภาวะน าคงในผปวยโรคหวใจลมเหลวทงผปวยทนอนโรงพยาบาล

และผปวยนอกทมปญหาควบคมภาวะน าคงไมไดรวมกบมระดบ

โซเดยมในเลอดต า ยาถกก าจดผานเอนไซม CYP3A4 จงตอง

ระวงในผปวยทตบท างานไมดและหลกเลยงการใชยารวมกบยาท

เปน strong inhibitor ของเอนไซมดงกลาว รวมทงระมดระวงใน

กรณทตองใชรวมกบยาทเปน substrate และ inhibitor ของ P-

glycoprotein ยานใชไดในผปวยทมโรคไตเรอรงแตยงไมมขอมล

เพยงพอทจะใชในผปวยทม CrCl ต ากวา 10 มลลลตร/นาท การ

ใชยานตองระวงภาวะ ODS เนองจากยาท าใหระดบโซเดยมใน

เลอดเพมสงขน โดยมขนาดยาสงสดทแนะน าใหใช คอ 60

มลลกรมตอวน เนองจากมขอจ ากดเรองประสทธภาพ ยานชวยลด

ภาวะน าคง ลดอาการหายใจหอยเหนอยและแกไขระดบโซเดยม

ในเลอดต าจากภาวะหวใจลมเหลวไดแตการศกษาทางคลนก

พบวายาไมไดลดอตราการเสยชวต

Page 12: Overview of vasopressin antagonists

เอกสารอางอง

1. Berl T. Vasopressin Antagonists. New England

Journal of Medicine. 2015;372:2207-16.

2. Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology,

diagnosis and management of nephrogenic

diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol. 2015;11:576-

88.

3. Holmes CL, Landry DW, Granton JT. Science

review: Vasopressin and the cardiovascular system

part 1--receptor physiology. Crit Care. 2003;7:427-

34.

4. Desmopressin. In: Martindale - The Complete Drug

Reference [database on the Internet]. Greenwood

Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017

October 6]. Available from:

http://www.micromedexsolutions.com/.

5. Terlipressin. In: Martindale - The Complete Drug

Reference [database on the Internet]. Greenwood

Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017

October 6]. Available from:

http://www.micromedexsolutions.com/.

6. Tolvaptan. In: Martindale - The Complete Drug

Reference [database on the Internet]. Greenwood

Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017

Page 13: Overview of vasopressin antagonists

October 6]. Available from:

http://www.micromedexsolutions.com/.

7. Vasopressin. In: Martindale - The Complete Drug

Reference [database on the Internet]. Greenwood

Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017

October 6]. Available from:

http://www.micromedexsolutions.com/.

8. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey

DE, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline

for the Management of Heart Failure. Circulation.

2013;128:e240-e327.

9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H,

Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC

Guidelines for the diagnosis and treatment of acute

and chronic heart failureThe Task Force for the

diagnosis and treatment of acute and chronic heart

failure of the European Society of Cardiology

(ESC)Developed with the special contribution of the

Heart Failure Association (HFA) of the ESC.

European Heart Journal. 2016;37:2129-200.

10. สมาคมแพทยโรคหวใจแหงประเทศไทยในพระบรม

ราชปถมภ. แนวทางเวชปฏบตเพอการวนจฉยและการ

ดแลรกษาผปวยภาวะหวใจลมเหลว พศ. 2557.

11. Moleerergpoom W, Hengrussamee K Fau -

Piyayotai D, Piyayotai D Fau - Jintapakorn W,

Page 14: Overview of vasopressin antagonists

Jintapakorn W Fau - Sukhum P, Sukhum P Fau -

Kunjara-Na-Ayudhya R, Kunjara-Na-Ayudhya R

Fau - Suwanjutah T, et al. Predictors of in-hospital

mortality in acute decompensated heart failure

(Thai ADHERE).

12. Samscar(R) [package insert on the internet]. Tokyo,

Japan: Otsuka Pharmaceutical Europe, 2014 [cited

2017 October 6]. Available from:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document

_library/EPAR_-

_Product_Information/human/000980/WC5000487

16.pdf.

13. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM,

Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis

Campaign: International Guidelines for

Management of Sepsis and Septic Shock: 2016.

Intensive Care Medicine. 2017;43:304-77.

14. Shoaf SE, Bramer SL, Bricmont P, Zimmer CA.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction

between tolvaptan, a non-peptide AVP antagonist,

and furosemide or hydrochlorothiazide. J

Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:213-22.

15. Tolvaptan In: DRUGDEX® System [database on

the Internet]. Greenwood Village, CO: Thomson

Micromedex. [cited 2017 June 8]. Available from:

Page 15: Overview of vasopressin antagonists

http://www.micromedexsolutions.com/micromedex

2/librarian.

16. Matsuzaki M, Hori M Fau - Izumi T, Izumi T Fau -

Asanoi H, Asanoi H Fau - Tsutamoto T, Tsutamoto

T. Effects of tolvaptan on volume overload in

Japanese patients with heart failure: results of a

phase II, multicenter, randomized, double-blind,

placebo-controlled, parallel-group study.

17. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Jr.,

Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects

of oral tolvaptan in patients hospitalized for

worsening heart failure: the EVEREST Outcome

Trial. Jama. 2007;297:1319-31.

18. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T,

Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. Tolvaptan, a

Selective Oral Vasopressin V2-Receptor

Antagonist, for Hyponatremia. New England

Journal of Medicine. 2006;355:2099-112.