Paolo TrambaioloPaolo Trambaiolo

UOSD di Terapia Intensiva CardiologicaOspedale Sandro Pertini, Roma

Il sanguinamento gastro-Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominaleenterologico ed addominale

Paolo Trambaiolo Paolo Trambaiolo

Seconda SessioneMANIFESTAZIONI CLINICHE DI SANGUINAMENTO

Antiplatelet Therapy in ACSAntiplatelet Therapy in ACS

Single Antiplatelet Rx

Dual Antiplatelet Rx

Higher IPA

ASAASA +

Clopidogrel ASA + Prasugrel

- 22%

- 20%

- 19%

+ 60% + 38% + 32%

Reduction in

IschemicEvents

Increase in

Major Bleeds

Caratteri di base che “predispongono” il singolo paziente alle complicanze emorragiche:

PROTECT-TIMI 30, JACC 2006

Le emorragie gastro-intestinali costituiscono in molte serie la maggior parte dei

SANGUINAMENTI: • Nei pazienti che sviluppano complicanze

emorragiche, nella maggioranza dei casivi è un unico sito di sanguinamento (GRACE: 90.5% dei paz.)

CURE (2001) MB = 3.7%, 60% G.I.

GRACE (2003) MB = 3.9%, 31.5% G.I.TRITON-TIMI 38 (2007) MB = 2.4%, G.I. prevalente

Le possibili cause di emorragia gastro-intestinale e addominale sono molteplici:

• Emorragia digestiva “alta”• Emorragia digestiva “bassa” • Altro: ad es. ematoma splenico,

ematoma della parete addominale (muscoli retti)

• Ematoma retroperitoneale…….

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici:• Mortalità 6-8%; se risanguinamento ↑ fino al

40%

Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

Meccanismo di danno gastrico

PROSTAGLANDINS

Protect the stomach by increasing mucosal blood flow and stimulating

the synthesis and secretion of mucus and bicarbonate, as well as promoting epithelial proliferation

NSAID and ASA

Non selective COX-1 and COX-2 inhibitors produce GI injury, since blockade of BOTH Cox-1 and Cox-2 is needed to provoke ulcer

SELECTIVE Cox-2 inhibitors

These agent do not provoke ulcer , but when used in conbination with ASA they do

AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

- correzione ipovolemia (cristallodi)- trasfusioni emazie: se shock ipovolemico, se Hb <7 gr/dl o Hb 8-9 gr/dl in paz. >70y o comorbidità cardio-polm.- trasfusioni PLT se PLT <50.000- ev. plasma fresco/F VIIa ricomb/vit K se paz. molto scoagulato (INR >1.8)

>>>Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici:Trattamento

- posizionamento SNG: utile per significato prognostico dell’aspirato (sangue rosso vivo = prognosi sfavorevole EGDS precoce)- EGDS precocità (<24h) da decidere in base a criteri clinici di rischio/sistemi a score (es. Rockall)

>>>Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici:Trattamento

>>>

Gli inbitori della pompa protonica (PPI)

Inibizione irreversibile della PP per 36 ore(emivita 2 ore)

Gastroprotezione con ……..- evidenze

• SOLO il MISOPROSTOLO (800mcg/day) ha dimostrato di ridurre in maniera significativa sanguinamenti gastrointestinali associati a NSAID in a large outcome study (MUCOSA)

• PPIs riducono le ulcere “endoscopiche” associate a NSAID (c.f. placebo)

• L’omeprazolo 20 mg è migliore del misoprostolo nel ridurre le ulcere duodenali “endoscopiche”

• Misoprostolo 800 mcg è migliore del lansoprazolo 15-30mg nel prevenire le ulcere gastriche “endoscopiche”

• PPIs sono meglio tollerati del misoprostolo• PPIs possono essere più efficaci nei pazienti HP positivi

Confronto Misoprostolo, anti H2 e PPI

• Misoprostolo: - 53% (UD) e - 74% (UG)

• Anti H2 : - 64% (UD) e -56% (UG) a doppio dosaggio

• PPI vs Misoprostolo: - 71% (UD) e ulteriore - 71% (UG)

• PPI vs anti H2: ulteriore - 70-90%

• Su 8.309 ptz (CLO/ASA + PPI vs CLO/ASA + anti H2)

• - 68% di emorragia digestiva nei pz con ASA

• - 18% di emorragia digestiva nei pz con CLOPIDOGREL

mod da Health Technol Ass 2007

mod da Am J Gastro 2007

Farmaci: non indicati H2-antagonistinon di routine octreotide e somatostatina (solo se sanguinamento persistente o recidivante)

Indicati inibitori di pompa protonica (PPI), anche pre- EGDS: ↓ ri-sanguinamenti, necessità di trasfusioni, mortalità (se alto rischio).uso ev ad alta dose (bolo + infusione continua per 72 h).

EGDS valore diagnostico, prognostico e terapeutico (tecniche iniettive, termo-coagulative etc.., anche combinate)

EDA: Raccomandazioni

Schomig et al. N Engl J M 2009

Biotrsformation and mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor

Fattori di rischio dimostrati per ulcera durante terapia anti aggregante

mod da Gastroenterol. Clin N Am 2009; 34: 289-303

ASPIRINA CLOPIDOGREL

Precedente ulcera complicata (15% ad 1 anno) Precedente ulcera complicata (15% ad 1 anno)

Precedente storia di ulcera (15% ad 1 anno) Concomitante uso di FANS (RR 15)

Età avanzata (incremento 1% per decade) Concomitante uso di ASA (RR x 2)

Helicobacter (RR x 1.5) Concomitante uso di anticoag (RR x 3))

Dose di aspirina (RR x 1.5)

Concomitante uso di FANS (RR x 2-4)

Concomitante uso di anticoag (RR x 0.5-2)

Rischio di sanguinamento maggiore gastrointestinale (clopidogrel) negli RCTs

On PPICREDO 16%TRITON 40%

Copyright ©2007 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Angiolillo, D. J. et al. J Am Coll Cardiol 2007;0:j.jacc.2006.11.044v1-12782

Clopidogrel is a prodrug that is converted in the liver to anactive thiol metabolite, which irreversibly inhibits the plateletP2Y12 ADP receptor.

P450 2C19

PPI

-

Meccanismo di danno gastrico relato al clopidogerel

AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

Flow chart per minimizzare il rischio di sanguinamento gastrointestinale

AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

C’era una volta il clopidogrel ed i PPI ….

•Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

•Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI

•Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato

•RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

Studio in doppio cieco su ptz sottoposti a stent randomizzati adassumere Omeprazolo vs placebo per 7 giorni354 elegibili, 140 inclusi, 124 analizatiIndice di reattività piastrinica (PRI) mediante VASP

Am Heart J 2009; 157: 148.e1-148.e5

In contrasto con quanto riportato da altri studi circa l’interazionenegativa tra omeprazolo e clopidogrel, l’assunzione di Pantoprazolo e sameprazolo non è associata ad una compremessa risposta a clopidogrel

Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

Cruisset et al JACC 2009

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta …..

•Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

•Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI

•Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato

•RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

Ho et al. JAMA 2009

Ho et al. JAMA 2009

0.70

0.60

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

00 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080

Pro

port

ion

of

Dea

ths

or R

ecur

rent

AC

S

Neither clopidogrel nor PPIPPI without clopidogrelClopidogrel + PPIClopidogrel without PPI

Clopidogrel – PPIStudi retrospettivi

Clopidogrel – PPI ….Agli studi retrospettivi

Clopidogrel – PPI …agli studi retrospettivi

Aumento del rischio di infarto con Omeprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo …

…. ma non con Pantoprazolo.

CMJ 2009

EMEA statement May 29, 2009

“the product information for all clopidogrel containing medicines should be amended to discourage concomitan use of PPI unless absolutely necessary”

• non identifica quando si verifichi “l’assoluta” necessità dell’utilizzo dei farmaci PPI

•Non riporta alcuna distinzione tra I vari PPI

•Può indurre a ritenere equivalente l’efficacia degli anti – H2 ed antiacidi ai fini della “gastro-protezione”

Tanti problemi …..

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta …..

•Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

•Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI

•Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato

•RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

ppp

Lancet, 2009

Lancet, 2009C

V d

eath

, M

I or

str

oke

Days

CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: Adj HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11

PPI use at randomization (n= 4529)

Clopidogrel

Prasugrel

PRASUGREL PPI vs no PPI: Adj HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20

Primary endpoint stratified by use of a PPI

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta …..

•Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

•Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI

•Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato

•RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

GI bleedingDual antiplatelet therapyConcomitant anticoagulant

Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy

Assess GI risk factors

History of ulcer complication History of ulcer disease (nonbleeding)

Test for H pylori; treat if infected

More than one risk factor:Aged 60 years or moreCorticosteroid useDyspepsia or GERD symptoms

Need for antiplatelet therapy

Yes

Yes

NoPPI

Yes

Yes

Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52:1502–17. Circulation 2008. AJG 2008.

COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri

Days

Su

rviv

al P

rob

ab

ility

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390

0.9

00

.92

0.9

40

.96

0.9

81

.00

Placebo

Treated

Survival Curves for PPI Treated vs PlaceboComposite Cardiovascular Events

Adjustment through Cox Proportional Hazards ModelAdjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status

HR = 1.0295% CI = 0.70; 1.51

Placebo: 67 events, 1821 at riskTreated: 69 events, 1806 at risk

COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri

Days

Su

rviv

al P

rob

ab

ility

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390

0.9

00

.92

0.9

40

.96

0.9

81

.00

Placebo

Treated

Survival Curves for PPI Treated vs PlaceboComposite GI Events

HR = 0.5595% CI = 0.36; 0.85p=0.007(preliminary)

Placebo: 67 events, 1895 at riskTreated: 38 events, 1878 at risk

COGENT RANDOMIZED TRIAL

- 45% eventi gastrointestinali !!

COGENT: Conclusion

• COGENT is the first, randomized assessment of clopidogrel and PPIs on clinical events

• The data provide strong reassurance that there is no clinically relevant adverse cardiovascular

interaction between clopidogrel and PPIs

• The results call into question the exact relationship between ex vivo platelet assays and clinical

outcomes, especially with respect to assessing drug interactions

– Platelet assays and observational data are not a substitute for RCT data

• Further research is needed to define the optimal strategy to reduce GI events in patients on

antithrombotic therapy, though prophylactic PPIs seem very promising

1. One PPI is NOT clearly different from another, so merely switching PPIs cannot be viewed as sufficient to avoid any potential risk.

2. The current evidence does not justify the conclusion that PPIs decrease the clinical efficacy of clopidogrel. Nonetheless, until further reliable data become available, wide separation of PPI and clopidogrel dosing should in theory minimize any potential, though unproven, clinical interaction between these two widely used medications.

Am J Gastroenterol 2010; 105:34-41

• Il sanguinamento gastro-intestinale (SGI) rappresenta un’evenienza frequente fra gli eventi emorragici nelle ACS.

• Esso si manifesta prevalentemente come emorragia digestiva (superiore > inferiore) da patologia erosiva/peptica.

• Esiste un profilo di rischio identificabile per il SGI (storia di sanguinamento, età avanzata, insuff. renale, non terapia PPI…).

>>>

Quindi …..

• L’uso di PPI è raccomandato in fase acuta per la prevenzione del ri-sanguinamento (e la riduzione di mortalità in paz. ad alto rischio).

• Il trattamento del SGI deve essere tempestivo e richiede di agire sia con la sospensione dei farmaci “incriminati”, quando necessaria, sia con il controllo della emorragia secondo criteri/raccomandazioni riconosciuti dalle linee-guida specifiche ma adattati alla situazione contingente (ACS).

dunque …..

• Cosa stiamo facendo? Cosa sarebbe meglio fare?

Clopidogrel and PPI

Soluzione 1

• età < 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori • età > 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori • alto rischio emorragico o con anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori

• no terapia antisecretiva

• misoprostolo (1 pz su tre sospenderà la terapia)

• Ranitidina 300 mg x 2 (non rimborsabile)

• Pantoprazolo

Soluzione 2

Poichè PPI e clopidogrel = 1 volta / die

• Poichè dopo 4-6 ore la concetrazione plasmatica di Clopidogrel sono non misurabili

• PPI prima di colazione

• CLOPIDOGREL prima di dormire

Poichè le concentrazioni plasmatiche di PPI possono essere presenti alla 12 ora ma molto basse ed alla 20 ora in pz con metabolismo ridotto del CYP2C19 in dose infinitesimale

• PPI prima di cena

• CLOPIDOGREL prima di pranzo

L’interazione PPI-Clopidogrel non ha una rilevanza clinica significativa.

Grazie!