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PARIS (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2014 THESE n°144

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 2 décembre 2014

par

Mlle Chloé PARIS

Née le 11 octobre 1989

à Neuilly-sur-Seine (92)

*****

LA THROMBOLYSE DES INFARCTUS CEREBRAUX :

HISTORIQUE, ACTUALITE, PERSPECTIVES

*****

JURY

M. Gilles AULAGNER, Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

M. Laurent DEREX, Docteur en Médecine - Praticien Hospitalier

M. Xavier DODE, Docteur en Pharmacie - Praticien Hospitalier


2

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

Président de l’Université M. François-Noël GILLY

Vice-Président du Conseil d’Administration M. Hamda BEN HADID Vice-Président du Conseil Scientifique M. Germain GILLET Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. Philippe LALLE

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE

UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE

UFR de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux

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Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA

UFR d'Odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS

Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON

Département de formation et centre de recherche en Biologie Humaine

Directeur : Anne-Marie SCHOTT

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI

UFR de Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives (STAPS)

Directeur : M. Yannick VANPOULLE

Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon (ex ISTIL)

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I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON

Institut des Sciences Financières et d'Assurance (ISFA)

Directeur : M. Nicolas LEBOISNE

ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE


3

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 ISPB - Faculté de Pharmacie Lyon

LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE

CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE Monsieur Raphaël TERREUX (Pr) Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr - PAST) Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU) Madame Christelle MACHON (AHU)

PHARMACIE GALENIQUE - COSMETOLOGIE Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr) Madame Stéphanie BRIANCON (Pr) Madame Françoise FALSON (Pr) Monsieur Hatem FESSI (Pr) Monsieur Fabrice PIROT (PU-PH) Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU - HDR) Monsieur Plamen KIRILOV (MCU) Monsieur Damien SALMON (AHU)

BIOPHYSIQUE Monsieur Richard COHEN (PU-PH) Madame Laurence HEINRICH (MCU) Monsieur David KRYZA (MCU-PH) Madame Sophie LANCELOT (MCU-PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU - HDR) Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

DROIT DE LA SANTE Monsieur François LOCHER (PU-PH) Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

ECONOMIE DE LA SANTE Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR) Madame Carole SIANI (MCU - HDR) Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)

INFORMATION ET DOCUMENTATION Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT Madame Joëlle GOUDABLE (PU-PH)


4

DISPOSITIFS MEDICAUX Monsieur Gilles AULAGNER (PU-PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU) Monsieur Vincent GROS (MCU - PAST) Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH) Madame Pascale PREYNAT (MCU - PAST)

MATHEMATIQUES – STATISTIQUES Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU) Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

CHIMIE ORGANIQUE Monsieur Pascal NEBOIS (Pr) Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr) Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR) Madame Christelle MARMINON (MCU) Madame Sylvie RADIX (MCU - HDR) Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

CHIMIE THERAPEUTIQUE Monsieur Roland BARRET (Pr) Monsieur Marc LEBORGNE (Pr) Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR) Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr) Madame Marie-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU) Madame Isabelle KERZAON (MCU) Monsieur Serge MICHALET (MCU)

PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT Madame Roselyne BOULIEU (PU-PH) Madame Magali BOLON-LARGER (MCU-PH) Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH) Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU) Madame Catherine RIOUFOL (MCU-PH - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

TOXICOLOGIE Monsieur Jérôme GUITTON (PU-PH) Madame Léa PAYEN (PU-PH) Monsieur Bruno FOUILLET (MCU) Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH)

PHYSIOLOGIE Monsieur Christian BARRES (Pr) Monsieur Daniel BENZONI (Pr) Madame Kiao Ling LIU (MCU) Monsieur Ming LO (MCU - HDR)


5

PHARMACOLOGIE Monsieur Michel TOD (PU-PH) Monsieur Luc ZIMMER (PU-PH) Monsieur Roger BESANCON (MCU) Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU) Monsieur Olivier CATALA (Pr - PAST) Madame Corinne FEUTRIER (MCU - PAST) Madame Mélanie THUDEROZ (MCU - PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

IMMUNOLOGIE Monsieur Jacques BIENVENU (PU-PH) Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH) Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) Monsieur Sébastien VIEL (AHU)

HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU-PH) Madame Brigitte DURAND (MCU-PH) Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)

MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES

Monsieur Patrick BOIRON (Pr) Monsieur Jean FRENEY (PU-PH) Madame Florence MORFIN (PU-PH) Monsieur Didier BLAHA (MCU) Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH) Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU-PH) Madame Emilie FROBERT (MCU-PH) Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR)

PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Nathalie ALLIOLI (MCU) Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)

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BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE – BIOTECHNOLOGIE Madame Pascale COHEN (Pr) Monsieur Alain PUISIEUX (PU-PH) Monsieur Karim CHIKH (MCU-PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU-PH - HDR) Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU) Monsieur Olivier MEURETTE (MCU) Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR) Madame Angélique MULARONI (MCU) Madame Stéphanie SENTIS (MCU) Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

BIOLOGIE CELLULAIRE Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU) Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)


6

INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr) Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU) Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU) Madame Angélique MULARONI (MCU) Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques

Madame Emilie BLOND Madame Florence RANCHON

Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)

Madame Sophie ASSANT 85ème section Monsieur Benoit BESTGEN 85ème section Madame Marine CROZE 86ème section Madame Mylène HONORAT MEYER 85ème section

Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier MCU : Maître de Conférences des Universités MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation à Diriger des Recherches

AHU : Assistant Hospitalier Universitaire

PAST : Personnel Associé Temps Partiel


7

Remerciements

A Monsieur Gilles Aulagner,

J'ai eu le privilège de recevoir son enseignement à la faculté. Il me fait l'honneur d'être le

Président du Jury de cette thèse.

A Monsieur Laurent Derex,

Je tiens à le remercier pour son soutien, sa disponibilité et ses conseils tout au long de ce

travail.

A Monsieur Xavier Dode,

Je tiens à le remercier pour sa présence dans ce jury.

A mes parents, à mes grands-parents, à mon oncle Eric, à Monique, à ma famille,

A Vanessa,

A mes amis de fac : Marion, Mélanie, Perrine, Claire, Pauline v, Pauline b, Hélène...,

A tous ceux qui me sont chers.


8

Table des matières

Liste de tableaux .................................................................................................................. 12

Liste des figures ................................................................................................................... 13

Liste des abréviations .......................................................................................................... 14

Introduction ....................................................................................................................... 16

Partie 1 : Généralités sur les infarctus cérébraux .......................................................... 18

1. Physiopathologie de l’ischémie cérébrale ................................................................ 18

2. Etiologies .................................................................................................................. 19

3. Signes d’alerte de l’AVC et information du grand public ........................................ 20

4. Admission en unité neurovasculaire (UNV) ............................................................ 21

5. L’apport de la télémédecine ..................................................................................... 21

6. Imagerie cérébrale et vasculaire ............................................................................... 22

7. Traitement à la phase aiguë ...................................................................................... 23

7.1. Mesures générales ............................................................................................. 23

7.2. Traitement médicamenteux ............................................................................... 24

7.2.1. Traitement thrombolytique ........................................................................ 24

7.2.1.1. Indication et posologie de l'altéplase ..................................................... 24

7.2.1.2. Contre-indications de l'altéplase ........................................................... 25

7.2.1.3. Effets délétères de la thrombolyse ........................................................ 26

7.2.1.3.1. Les hémorragies intracérébrales ..................................................... 26

7.2.1.3.2. La toxicité neuronale ...................................................................... 31

7.2.2. Traitement antithrombotique ..................................................................... 32

7.3. Traitement neurochirurgical .............................................................................. 33

8. Traitement préventif ................................................................................................. 33

Partie 2 : Les principaux acteurs de la fibrinolyse physiologique ................................ 35

1. Le fibrinogène........................................................................................................... 35

2. La fibrine .................................................................................................................. 36

3. Le plasminogène ....................................................................................................... 38


9

4. Les activateurs physiologiques du plasminogène ..................................................... 39

4.1. Activateur tissulaire du plasminogène : t-PA .................................................... 39

4.1.1. Historique du t-PA ..................................................................................... 39

4.1.2. Structure et activité du t-PA ....................................................................... 40

4.2. Activateur urinaire du plasminogène : u-PA ..................................................... 41

4.2.1. Structure de l’u-PA .................................................................................... 41

4.2.2. Activité de l’u-PA ...................................................................................... 42

5. La plasmine .............................................................................................................. 43

6. Les inhibiteurs de la fibrinolyse ............................................................................... 44

6.1. Les inhibiteurs des activateurs du plasminogène .............................................. 45

6.2. Les inhibiteurs de la plasmine ........................................................................... 45

6.3. Autres inhibiteurs de la fibrinolyse ................................................................... 46

7. Résumé des principaux acteurs de la fibrinolyse physiologique .............................. 47

Partie 3 : Les premiers thrombolytiques utilisés dans les infarctus cérébraux ........... 48

1. Thrombolytiques administrés par voie IV ................................................................ 48

1.1. Plasmine ............................................................................................................ 48

1.2. Urokinase .......................................................................................................... 49

1.3. Streptokinase ..................................................................................................... 50

1.3.1. Structure et activité .................................................................................... 50

1.3.2. Essais cliniques .......................................................................................... 51

1.3.2.1. MAST-E ................................................................................................ 51

1.3.2.2. MAST-I ................................................................................................. 52

1.3.2.3. ASK ....................................................................................................... 53

1.3.2.4. Comparaison des études MAST-E, MAST-I et ASK ........................... 55

1.3.2.5. Conclusion ............................................................................................. 55

2. Thrombolytiques administrés par voie IA : pro-urokinase et urokinase .................. 56

2.1. PROACT I ......................................................................................................... 56

2.2. PROACT II ....................................................................................................... 57

2.3. MELT ................................................................................................................ 59

2.4. Comparaison des études PROACT I, PROACT II et MELT ............................ 61

2.5. Conclusion ......................................................................................................... 61


10

Partie 4 : Stratégies thérapeutiques actuelles ................................................................. 62

1. Altéplase IV .............................................................................................................. 62

1.1. Les débuts du t-PA recombinant (rt-PA) .......................................................... 62

1.2. Essais cliniques ................................................................................................. 63

1.2.1. NINDS ....................................................................................................... 63

1.2.2. ATLANTIS ................................................................................................ 65

1.2.3. ECASS I ..................................................................................................... 66

1.2.4. ECASS II ................................................................................................... 67

1.2.5. ECASS III .................................................................................................. 69

1.2.6. IST-3 .......................................................................................................... 70

1.2.7. DEFUSE et EPITHET ............................................................................... 72

1.2.8. Résumé des principaux essais cliniques .................................................... 74

1.3. Etudes observationnelles ................................................................................... 76

1.3.1. SITS-MOST ............................................................................................... 76

1.3.2. SITS-ISTR ................................................................................................. 77

1.3.3. Résumé des études observationnelles ........................................................ 79

1.4. Limites du rt-PA IV........................................................................................... 80

2. Altéplase IA et thrombectomie mécanique .............................................................. 81

2.1. Les débuts de la thrombolyse IA et des techniques endovasculaires ................ 81

2.2. Les dispositifs de recanalisation ........................................................................ 81

2.3. Essais cliniques évaluant l'approche endovasculaire ........................................ 84

2.3.1. EMS ........................................................................................................... 84

2.3.2. IMS I .......................................................................................................... 85

2.3.3. IMS II ......................................................................................................... 86

2.3.4. RECANALISE ........................................................................................... 87

2.3.5. IMS III ....................................................................................................... 88

2.3.6. SYNTHESIS Expansion ............................................................................ 90

2.3.7. MR-RESCUE ............................................................................................. 91

2.3.8. THRACE ................................................................................................... 92

2.3.9. Résumé des différentes études ................................................................... 94

2.4. Recommandations actuelles .............................................................................. 96


11

Partie 5 : Perspectives thérapeutiques ............................................................................. 97

1. Thrombolyse associée aux antithrombotiques .......................................................... 97

1.1. Thrombolyse et aspirine .................................................................................... 97

1.2. Thrombolyse et eptifibatide .............................................................................. 98

1.3. Thrombolyse et argatroban.............................................................................. 100

1.4. Conclusion ....................................................................................................... 101

2. Nouvelles molécules thrombolytiques.................................................................... 102

2.1. Ténectéplase .................................................................................................... 102

2.1.1. Structure et activité .................................................................................. 102

2.1.2. Essais cliniques ........................................................................................ 104

2.1.2.1. Etude pilote d'escalade de dose ........................................................... 104

2.1.2.2. Etudes comparant le ténectéplase à l'altéplase .................................... 105

2.2. Desmotéplase .................................................................................................. 111

2.2.1. Structure et activité .................................................................................. 111

2.2.2. Essais cliniques ........................................................................................ 113

2.2.2.1. DIAS.................................................................................................... 113

2.2.2.2. DEDAS................................................................................................ 114

2.2.2.3. DIAS-2 ................................................................................................ 115

2.2.2.4. DIAS-3 et DIAS-4 ............................................................................... 118

2.3. Conclusion ....................................................................................................... 119

3. Les AVC du réveil : étude WAKE-UP ................................................................... 120

Conclusions ...................................................................................................................... 121

Bibliographie ..................................................................................................................... 123

Annexes ............................................................................................................................. 139


12

Liste de tableaux

Tableau I. Les principaux acteurs de la fibrinolyse ......................................................................................... 47

Tableau II. Résumé des études MAST-E, MAST-I et ASK ............................................................................ 55

Tableau III. Résumé des études PROACT I, PROACT II et MELT ............................................................... 61

Tableau IV. Résumé des caractéristiques des études NINDS, ATLANTIS A et B, ECASS I, ECASS II,

ECASS III et IST-3 ......................................................................................................................................... 74

Tableau V. Résumé des résultats des études NINDS, ATLANTIS A et B, ECASS I, ECASS II, ECASS III

et IST-3 ............................................................................................................................................................ 75

Tableau VI. Résumé des études observationnelles SITS-MOST et SITS-ISTR ............................................. 79

Tableau VII. Résumé des caractéristiques des études EMS, IMS I, IMS II, RECANALISE, IMS III,

SYNTHESIS, MR-RESCUE et THRACE ...................................................................................................... 94

Tableau VIII. Résumé des résultats des études EMS, IMS I, IMS II, RECANALISE, IMS III, SYNTHESIS

et MR-RESCUE .............................................................................................................................................. 95

Tableau IX. Résumé des études comparant le ténectéplase à l'altéplase ....................................................... 109

Tableau X. Résumé des études évaluant la desmotéplase DIAS, DEDAS et DIAS-2 .................................. 117

Tableau XI. Comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'altéplase,

du ténectéplase et de la desmotéplase ............................................................................................................ 119


13

Liste des figures

Figure 1. Évolution de la zone de l’ischémie cérébrale en l’absence de recanalisation .................................. 18

Figure 2. Schéma d’une embolie cérébrale ...................................................................................................... 19

Figure 3. Message FAST ................................................................................................................................. 20

Figure 4. IRM cérébrale pré et post-thrombolyse ............................................................................................ 23

Figure 5. Classification des hémorragies intracérébrales selon ECASS .......................................................... 29

Figure 6. Mécanisme de la neurotoxicité du t-PA ........................................................................................... 31

Figure 7. La fibrinolyse ................................................................................................................................... 35

Figure 8. Structure du fibrinogène ................................................................................................................... 36

Figure 9. La fibrinoformation .......................................................................................................................... 37

Figure 10. Structure du plasminogène ............................................................................................................. 38

Figure 11. Transformation du plasminogène en plasmine ............................................................................... 39

Figure 12. Structure du t-PA ........................................................................................................................... 41

Figure 13. Structure de l’u-PA ........................................................................................................................ 42

Figure 14. Les différentes formes moléculaires de l’u-PA .............................................................................. 43

Figure 15. Dégradation du fibrinogène et de la fibrine par la plasmine .......................................................... 44

Figure 16. Interaction de l’α2-antiplasmine avec la plasmine ......................................................................... 46

Figure 17. Artériographies cérébrales avant et après injection de rpro-UK .................................................... 58

Figure 18. Structure de l'altéplase (rt-PA) ....................................................................................................... 62

Figure 19. Dispositifs Merci® (séries X et L) ................................................................................................. 82

Figure 20. Système Penumbra® (cathéters et séparateurs) ............................................................................. 83

Figure 21. Solitaire FR® (stent retriever) ........................................................................................................ 84

Figure 22. Structure du ténectéplase (TNK-tPA) .......................................................................................... 103

Figure 23. Structure de la desmotéplase (DSPAα1) ...................................................................................... 112


14

Liste des abréviations

ACM Artère Cérébrale Moyenne

ACSOS Agressions Cérébrales Secondaires d'Origine Systémique

AIC Accident Ischémique Cérébral

AIT Accident Ischémique Transitoire

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ARM Angiographie par Résonance Magnétique

ARTIS Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke

ARTSS Argatroban tPA Stroke Study

ASK Australian Streptokinase Trial

ATLANTIS Ateplase ThromboLysis for Acute Non interventional Therapy in Ischemic Stroke

AVC Accident Vasculaire Cérébral

BHE Barrière Hémato-Encéphalique

CAST Chinese Acute Stroke Trial

CHU Centre Hospitalier Universitaire

CLEAR Combined approach to Lysis utilizing Eptifibatide And Rt-PA

CLEAR-ER Combined approach to Lysis utilizing Eptifibatide And Rt-PA – Enhanced Regimen

DECIMAL DEcompressive Craniectomy In MALignant middle cerebral artery infarcts

DEDAS Dose Escalation of Desmoteplase in Acute Stroke

DEFUSE Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evaluation

DIAS Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke

DSPAα1 Desmotéplase

ECASS European Cooperative Acute Stroke Study

EGF Epidermal Growth Factor

EMA European Medicines Agency

EMS Emergency Management of Stroke

EPITHET EchoPlanar Imaging THrombolytic Evaluation Trial

EV Endovasculaire

EXTEND EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits

FAST Face, Arm, Speech, Time

FDA Food and Drug Administration

FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery

HAS Haute Autorité de Santé

HBPM Héparine de Bas Poids Moléculaire

HI-1 Hemorrhagic Infarction type 1 : Infarctus hémorragique de type 1

HI-2 Hemorrhagic Infarction type 2 : Infarctus hémorragique de type 2

HIC Hémorragie intracrânienne

HRG Histidine Rich Glycoprotein

IA Intra-artériel

IMS Interventional Management Study

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

IST International Stroke Trial

ITT Intention-To-Treat

IV Intraveineux

LBS Lysine Binding Site


15

LDL Low Density Lipoprotein

MAST-E Multicenter Acute Stroke Trial - Europe

MAST-I Multicenter Acute Stroke Trial - Italy

MELT Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial

MERCI Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia

MMP Métalloprotéinase matricielle

MR-RESCUE Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy

mRS modified Rankin Scale : Score de Rankin modifié

NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale

NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke

NMDA N-Methyl-D-Aspartate

OHS Oxford Handicap Score

PAI Plasminogen Activator Inhibitor

PDF Produits de Dégradation de la Fibrine et du Fibrinogène

PH-1 Parenchymal Hematoma type 1 : Hématome intra-parenchymateux de type 1

PH-2 Parenchymal Hematoma type 2 : Hématome intra-parenchymateux de type 2

PP Per-Protocole

PROACT PROlyse in Acute Cerebral Thromboembolism

RECANALISE REcanalisation using Combined intravenous Alteplase and Neurointerventional

ALgorithm for acute Ischemic StrokE

rpro-UK pro-urokinase recombinant

rt-PA Activateur tissulaire du Plasminogène recombinant

SITS-ISTR Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis

Register

SITS-MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study

SK Streptokinase

SWIFT Solitaire With the Intention For Thrombectomy

TAFI Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor

TASTE Tenecteplase versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation

TCA Temps de Céphaline avec Activateur

THRACE THRombectomie des Artères CErébrales

TICI Thrombolysis In Cerebral Infarction

TIMI Thrombolysis In Myocardial Infarction

TNFα Tumor Necrosis Factor alpha

TNK-tPA Ténectéplase

TOF Time of Flight : Temps de vol

t-PA Activateur tissulaire du Plasminogène

TREVO Thrombectomy REvascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke

UK Urokinase

UNV Unité NeuroVasculaire

u-PA Activateur urinaire du Plasminogène


16

Introduction

Problème majeur de santé publique, les accidents vasculaires cérébraux (AVC)

représentent la première cause de handicap acquis de l’adulte, la deuxième cause de

démence après la maladie d’Alzheimer et la troisième cause de mortalité après les

cardiopathies et les cancers dans les pays occidentaux. Chaque année, en France, environ

140 000 personnes sont victimes d’un AVC [1]. La majorité des AVC (85%) sont d’origine

ischémique, regroupant les infarctus cérébraux et les accidents ischémiques transitoires

(AIT) tandis que les AVC hémorragiques ne sont en cause que dans 15% des cas [2].

L’AVC, défini comme un déficit neurologique focal d’installation brutale doit être

considéré comme une urgence médicale [2]. Les progrès réalisés en neurologie vasculaire

ces dernières années, tant sur le plan diagnostique avec le développement de l’imagerie que

sur le plan thérapeutique, ont considérablement amélioré le pronostic.

Tout patient présentant les symptômes d’un AVC nécessite une hospitalisation en

unité neurovasculaire (UNV) dans les plus brefs délais permettant une prise en charge

optimale et ainsi de réduire le taux de mortalité et la sévérité des séquelles fonctionnelles

[2-4].

La thrombolyse intraveineuse (IV) par l’activateur tissulaire du plasminogène

recombinant (rt-PA) est le seul traitement efficace et approuvé en phase aiguë de

l’ischémie cérébrale cependant la rapidité de prise en charge qu’elle nécessite limite son

utilisation. En effet, il est estimé que seulement 1 à 10% des patients ayant un AVC

constitué sont thrombolysés, or 6 à 22% de ces patients sont potentiellement éligibles à la


17

thrombolyse [5]. C’est pourquoi le ministère de la santé a élaboré un plan d’actions

national « accidents vasculaires cérébraux 2010-2014 » afin d’améliorer l’organisation de

la filière des soins mais surtout la connaissance par la population des signes d’alerte de

l’AVC et du comportement à adopter face à ces signes, et ainsi diminuer le délai

d’admission en UNV et augmenter le taux de thrombolyse chez les patients éligibles [6].

L’amélioration du pronostic des infarctus cérébraux passe également par la recherche de

nouvelles alternatives thérapeutiques comme la thrombolyse combinée, la thrombectomie

et aussi par le développement de nouveaux agents thrombolytiques plus efficaces et plus

sûrs [7].

Ce travail a pour objectif d’étudier les différentes stratégies thérapeutiques

thrombolytiques utilisées, ainsi que les essais cliniques en cours. Nous commencerons par

quelques généralités sur les AVC ischémiques puis dans un deuxième temps, nous

étudierons la physiologie de la fibrinolyse et ses principaux acteurs. Dans une troisième

partie, nous verrons les débuts de la thrombolyse avec la découverte des premiers

thrombolytiques. Nous poursuivrons par une quatrième partie qui abordera les stratégies

thérapeutiques actuelles dont l'altéplase principalement ainsi que l'avènement de la

thrombectomie. Nous présenterons dans une dernière partie les nouvelles molécules

thrombolytiques actuellement à l’étude telles que la desmotéplase et le ténectéplase ainsi

que d'autres perspectives thérapeutiques comme l’association d’un thrombolytique et d’un

antithrombotique ou encore la prise en charge des AVC "du réveil".


18

Partie 1 : Généralités sur les infarctus cérébraux

1. Physiopathologie de l’ischémie cérébrale

Deux mécanismes physiopathologiques différents peuvent entrer en jeu : un

phénomène thromboembolique, le plus fréquent, causé par l’occlusion d’une artère

intracérébrale ou plus rarement un phénomène hémodynamique entraînant une chute de la

perfusion cérébrale, par exemple en aval d'une sténose d'une artère à destiné cérébrale.

L’ischémie cérébrale focale résulte d’une diminution de l’apport sanguin en oxygène et

glucose dans un territoire du cerveau, responsable d’une souffrance du parenchyme

cérébral, dont l’étendue dépend de l’état des systèmes de suppléance vasculaire. Lors d’un

infarctus cérébral, une nécrose tissulaire apparait immédiatement lorsque le débit sanguin

cérébral est inférieur à 10 mL/min/100g et provoque des dégâts irréversibles. Cette zone

est entourée par une zone de pénombre réversible si le débit sanguin cérébral est

rapidement restauré grâce à un traitement fibrinolytique par exemple mais elle évolue

défavorablement vers la nécrose en l’absence de recanalisation [8, 9].

Figure 1. Évolution de la zone de l’ischémie cérébrale en l’absence de recanalisation [8]


19

2. Etiologies

L’athérosclérose, impliquée dans 30% des cas, est la principale cause d’accident

ischémique cérébral (AIC). Elle est responsable dans la majorité des cas d’évènements

thromboemboliques par fragmentation d’un thrombus à partir d’une plaque d’athérome

provoquant l’occlusion d’une artère distale. Les cardiopathies emboligènes (principalement

la fibrillation auriculaire) sont retrouvées dans 20% des cas. Les petits infarctus profonds

dits infarctus lacunaires dus à la lipohyalinose, touchent les artérioles perforantes. Ils sont

principalement retrouvés chez les hypertendus et les diabétiques et sont à l’origine de 20%

des AIC. Chez le sujet jeune, la dissection des artères cervico-encéphaliques est une cause

fréquente d'infarctus cérébral, 20% des cas environ. Enfin, de nombreux AIC (environ

25%) demeurent sans cause identifiée [2, 8].

Figure 2. Schéma d’une embolie cérébrale [10]


20

3. Signes d’alerte de l’AVC et information du grand public

L’AVC est une urgence diagnostique et thérapeutique, c’est pourquoi il est important

que la population générale sache reconnaître les signes d’alerte. Il est également

indispensable d’informer la population de l’existence d’un traitement

d’urgence potentiellement administré si le patient est éligible et si le délai de prise en

charge est respecté. Des campagnes d’information permettent de sensibiliser le grand

public et de l’inciter à contacter le centre 15 en cas de suspicion d’AVC. L’utilisation du

message mnémotechnique FAST (Face, Arm, Speech, Time) permet de retenir facilement

trois symptômes principaux qui sont un trouble de la parole, une paralysie faciale et une

faiblesse d’un côté du corps. Le terme Time rappelle qu’il est indispensable d’agir vite

pour une meilleure prise en charge et ainsi limiter les séquelles post-AVC [5, 11].

Figure 3. Message FAST [11]


21

4. Admission en unité neurovasculaire (UNV)

On assiste à un développement des UNV depuis ces dernières années, puisqu’en

octobre 2012 on en comptait 116, tandis qu’en 2007 il y en avait seulement 33 [12].

Jusqu'à récemment seulement 20% des patients victimes d'AVC étaient hospitalisés dans

ces structures spécialisées. L’UNV, regroupant médecins et personnel paramédical

spécialisés en neurologie vasculaire, permet une prise en charge spécifique des AVC à la

phase aiguë en unité de soins intensifs avec la possibilité d’effectuer une thrombolyse. Elle

permet aussi une prise en charge multidisciplinaire adaptée grâce à la présence de

kinésithérapeutes, orthophonistes et ergothérapeutes [13]. L’hospitalisation en UNV a

montré son efficacité. En effet, elle réduit le risque de décès et de dépendance d’environ

20% à un an de l’AVC, par rapport à une prise en charge conventionnelle [5, 14]. Par

conséquent, tout patient présentant les symptômes d’un AVC devrait pouvoir être admis en

UNV quelle que soit son origine géographique. C’est pourquoi le plan d’action national

avait pour objectif de porter le nombre d’UNV à 140 en 2014 [6].

5. L’apport de la télémédecine

Dans le but d’améliorer la prise en charge globale des AVC et l’accès à la thrombolyse

dans les régions isolées ou rurales, il est recommandé d’utiliser les systèmes de

télémédecine [15]. En effet, cela permet à un neurologue d’examiner un patient à distance

via un système de vidéo conférence, de consulter les examens d'imagerie et ainsi de

prescrire le traitement de thrombolyse en cas d’infarctus cérébral qui sera réalisé sur place

par le médecin urgentiste. L’objectif principal est d’augmenter le taux de thrombolyse chez

les patients éligibles et d’en réduire les délais [16].


22

6. Imagerie cérébrale et vasculaire

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de référence pour confirmer

le diagnostic d’AVC et affirmer son mécanisme étiologique mais en cas de non-

accessibilité ou de contre-indication (claustrophobie, pacemaker, agitation…), le scanner

est une bonne alternative. Environ 15% des patients victimes d'AVC ne peuvent avoir une

IRM pour ces raisons médicales. Il est recommandé d’effectuer une IRM avec des

séquences pondérées en diffusion pour affirmer précocement le caractère ischémique

(œdème cytotoxique), et des séquences T2* pondérées en écho de gradient pour détecter

une hémorragie. Parallèlement, pour localiser l’occlusion artérielle, une angiographie par

résonance magnétique (angio-IRM ou ARM) permettant la visualisation des troncs supra-

aortiques et du polygone de Willis peut être réalisée. L’examen radiologique doit être fait

dans les plus brefs délais après l’arrivée à l’hôpital puisque qu’un traitement fibrinolytique

peut être administré au patient si le diagnostic d’infarctus cérébral est posé dans les 4h30

après l'apparition des premiers symptômes et si aucune hémorragie cérébrale n’est

retrouvée [15, 17]. Par ailleurs, la rapidité de prise en charge est essentielle puisque le

traitement thrombolytique est d'autant plus efficace qu'il est administré précocement [18].

La détection d'une zone de pénombre ischémique en IRM multimodale associant des

séquences de diffusion et de perfusion pourrait permettre de sélectionner les patients

pouvant bénéficier d’un traitement thrombolytique sur des critères tissulaires plutôt que sur

un critère horaire limité. En effet, la présence d’un mismatch perfusion/diffusion pourrait

permettre aux patients d’accéder à la thrombolyse lorsque le délai des 4h30 est dépassé, et

ainsi élargir la fenêtre thérapeutique [17, 19].


23

Figure 4. IRM cérébrale pré et post-thrombolyse [19]

7. Traitement à la phase aiguë

7.1. Mesures générales

A la phase aiguë d’un AVC, la prévention des agressions cérébrales secondaires

d’origine systémique (ACSOS) est fondamentale. Une surveillance rapprochée en unité de

soins intensifs de l’état de vigilance et des paramètres vitaux est donc nécessaire. La

fréquence cardiaque, la pression artérielle, la température, la glycémie, la saturation en

oxygène et le bilan hydro-électrolytique sont régulièrement contrôlés. Il faut également

prévenir et traiter d’éventuelles complications telles qu’une crise d’épilepsie, une

thrombose veineuse profonde ou une infection. L’élévation de la pression artérielle,

généralement observée, est respectée afin d’avoir une perfusion cérébrale efficace, sauf si

elle est supérieure à 220/120 mmHg. Dans ce cas, une réduction progressive est

recommandée afin de diminuer le risque de transformation hémorragique et de formation

d’un œdème cérébral. Selon les recommandations, un traitement thrombolytique peut être


24

envisagé lorsque la pression artérielle est préalablement abaissée en dessous de 185/110

mmHg à l'aide d'un traitement hypotenseur intraveineux (Loxen®) [15, 20], contrairement

à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne qui est plus restrictive, en

interdisant toute thrombolyse si une tension artérielle supérieure à 185/110 mmHg est

constatée [21]. Le contrôle des valeurs de pression artérielle dans les 24 premières heures

(objectif ≤ 180/105 mmHg) est crucial pour limiter le risque hémorragique cérébral.

L’état neurologique est évalué par le National Institutes of Health Stroke Scale

(NIHSS). Cette échelle neurologique permet de quantifier la sévérité de l’AVC, de suivre

l’évolution du déficit et participe à la décision d’instaurer un protocole de thrombolyse [5].

7.2. Traitement médicamenteux

7.2.1. Traitement thrombolytique

7.2.1.1. Indication et posologie de l'altéplase

Aujourd’hui, l’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA), altéplase

(Actilyse®) commercialisé par les laboratoires Boehringer Ingelheim, représente le seul

traitement approuvé à la phase aiguë des infarctus cérébraux [18]. A l’origine, l’altéplase

était uniquement utilisé à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde ou lors d’une embolie

pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique. Suite à l’étude du National

Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), la Food and Drug Administration

(FDA) a autorisé son utilisation à la phase aiguë des AVC ischémiques dans les 3 heures

suivant l’apparition des symptômes en 1996 aux Etats-Unis. Ce n’est que le 8 janvier 2003

que l’Actilyse® a bénéficié d’une extension d’AMM européenne pour la thrombolyse des

infarctus cérébraux. Ainsi, en France, le traitement pouvait être instauré, à la dose de 0,9

mg/kg en perfusion IV, dans les 3 premières heures suivant l'installation des symptômes


25

après avoir éliminé toute hémorragie intracrânienne et en respectant strictement les

conditions d’utilisation indiquées par l’AMM [22, 23]. Depuis 2009, la Haute Autorité de

Santé (HAS) permet l’utilisation du rt-PA jusqu’à 4h30 après l’apparition des premiers

symptômes et jusqu’à 3 heures chez les personnes âgées de plus de 80 ans. Une

thrombolyse par voie intra-artérielle (IA) peut être envisagée dans les 6 heures en cas

d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne, voire au-delà si le tronc basilaire est touché

[24]. L’extension d’AMM, basée sur l’étude European Cooperative Acute Stroke Study III

(ECASS III), permettant une thrombolyse dans un délai de 4h30 a été obtenue en 2012

[18].

7.2.1.2. Contre-indications de l'altéplase

Comme tous les agents thrombolytiques, l'altéplase ne doit pas être administré à des

patients présentant un risque hémorragique élevé. Selon le résumé des caractéristiques du

produit, Actilyse® est contre-indiqué dans les situations suivantes : symptômes d'accident

vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4h30 avant l'initiation du traitement ou

dont l’heure d’apparition est inconnue, déficit neurologique mineur ou symptômes

s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement, infarctus cérébral jugé sévère

cliniquement (NIHSS > 25) et/ou par imagerie, signes d’hémorragie intracrânienne sur

l'imagerie cérébrale, symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne (même en

l’absence d’anomalie à l'imagerie), néoplasie intracrânienne, malformation vasculaire

cérébrale, crise convulsive lors de la survenue de l'AVC, hypertension artérielle non

contrôlée > 185/110 mmHg ou traitement d’attaque nécessaire pour réduire la pression

artérielle à ces valeurs seuils, glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl,

plaquettes inférieures à 100000/mm3, traitement concomitant par des anticoagulants oraux

à dose efficace, administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes associée à un


26

TCA (temps de céphaline avec activateur) dépassant la limite supérieure de la normale,

intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne récente, traumatisme crânien

ou AVC au cours des 3 derniers mois, diathèse hémorragique connue, malformations

artérielles ou veineuses, ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers

mois, varices œsophagiennes, endocardite bactérienne, péricardite, pancréatite aiguë,

hépatopathie sévère [21].

7.2.1.3. Effets délétères de la thrombolyse

7.2.1.3.1. Les hémorragies intracérébrales

Diverses complications hémorragiques systémiques peuvent se produire suite à

l'initiation d'un traitement thrombolytique mais la complication la plus redoutée de la

thrombolyse est l'hémorragie intracérébrale, survenant le plus souvent au sein du territoire

infarci, et pouvant conduire à une aggravation de l'état neurologique voire au décès. Une

transformation hémorragique peut également se produire spontanément au cœur de

l'infarctus cérébral, en l'absence de tout traitement thrombolytique ou anticoagulant.

Cependant, l'administration de ces traitements majore le risque hémorragique [25].

La transformation hémorragique est due à une extravasation de sang dans le tissu

cérébral suite à une détérioration de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Il a été

constaté dans des modèles expérimentaux qu'une ischémie cérébrale est responsable d'une

altération de la lame basale des vaisseaux sanguins et de la matrice extracellulaire, et

perturbe l'adhésion des cellules microvasculaires sur la matrice extracellulaire ce qui

compromet l'intégrité de la BHE. Il y a alors une augmentation de la perméabilité capillaire

entrainant un afflux de cellules sanguines vers le tissu cérébral, une réaction inflammatoire

avec activation de la thrombine et une augmentation de plusieurs médiateurs comme le


27

facteur d'activation plaquettaire, le facteur de nécrose tumorale (TNFα) et la bradykinine

qui contribuent à augmenter la perméabilité endothéliale [25, 26].

D'autre part, le processus de transformation hémorragique implique des

métalloprotéinases matricielles (MMP). Ces dernières constituent une famille d'enzymes

protéolytiques caractérisées par la présence d'un atome de zinc au niveau de leur site

catalytique. Elles participent au remodelage de la matrice extracellulaire mais leur

activation inappropriée entraine une protéolyse de la matrice de l'unité neurovasculaire

(comprenant l'endothélium, les astrocytes et les neurones). Les métalloprotéinases (MMP-2

et MMP-9) libérées par l'endothélium et les polynucléaires à la phase inflammatoire de

l'ischémie dégradent principalement le collagène de type IV, la fibronectine et la laminine,

compromettant ainsi l'intégrité de la lame basale des vaisseaux sanguins cérébraux. Chez

l'Homme, l'élévation de la MMP-9 est corrélée à la sévérité de l'infarctus cérébral et une

étude a montré qu'une élévation du taux pré-thérapeutique de MMP-9 augmente le risque

d'hémorragie intraparenchymateuse. Il a également été constaté, dans des modèles murins

d'ischémie cérébrale, que la synthèse de ces métalloprotéinases (MMP-9 et MMP-3

majoritairement) est augmentée au niveau des cellules endothéliales en présence de t-PA

exogène, expliquant ainsi en partie l'augmentation du risque de transformation

hémorragique liée à la thrombolyse. L'administration d'un inhibiteur de MMP pourrait être

intéressante afin de limiter les complications hémorragiques sans pour autant diminuer

l'activité fibrinolytique du rt-PA [25-27].

Il a également été démontré qu'une élévation précoce du taux de PDF (produits de

dégradation de la fibrine et du fibrinogène) après l'initiation de la thrombolyse, est un

facteur prédictif d'hémorragie cérébrale intraparenchymateuse. En pratique clinique, un

taux élevé de PDF deux heures après l'initiation de la thrombolyse pourrait conforter le

clinicien à retarder l'initiation d'un traitement anticoagulant ou antiagrégant dans le cadre


28

de la prévention secondaire [28]. D'autres marqueurs biologiques, comme la concentration

plasmatique en fibronectine ou le taux de certains inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI-1,

TAFI), pourraient être dosés lors de l'admission des patients afin de prédire le risque de

transformation hémorragique et permettre une meilleure sélection des patients. Toutefois,

l'intérêt de tous ces marqueurs doit encore être évalué [25, 26].

Plusieurs facteurs de risque tels que l'hypertension artérielle, l'hyperglycémie,

l'angiopathie amyloïde ou la leucoaraïose participent à la transformation hémorragique de

l'infarctus cérébral. La sévérité clinique initiale des patients et la présence de signes

précoces d'ischémie cérébrale étendue à l'imagerie sont également des facteurs

déterminants dans la survenue d'hémorragies intracérébrales [25]. En revanche, la présence

de microbleeds cérébraux sur les séquences T2* de l'IRM avant l'initiation de la

thrombolyse ne semble pas augmenter de façon significative l'incidence des hémorragies

intracrâniennes. Les patients présentant peu de microbleeds peuvent a priori recevoir le

traitement thrombolytique, mais lorsque de nombreux microbleeds sont retrouvés,

l'innocuité d'une administration de rt-PA n'est pas établie [29]. L'âge avancé des patients ne

semble pas non plus être responsable d'un risque accru d'hémorragie intracérébrale, il n'est

donc pas justifié d'exclure systématiquement les patients de plus de 80 ans [30].

Des classifications radiologiques ont été établies pour distinguer les différents types

de transformations hémorragiques intracrâniennes liées à la thrombolyse et mieux

comprendre l'impact que cela peut engendrer au niveau clinique. Les classifications

NINDS et ECASS sont les plus utilisées et se basent exclusivement sur des critères

tomodensitométriques. Selon la classification NINDS, les transformations hémorragiques

sont réparties en deux groupes : les infarctus hémorragiques et les hématomes

intracérébraux. L'infarctus hémorragique est défini par la présence de zones mal

délimitées, plus ou moins hyperdenses, au sein du territoire infarci. L'hématome


29

intracérébral est défini comme une lésion typique homogène, hyperdense à bords nets, avec

ou sans œdème ou effet de masse. Cette lésion hyperdense peut être située à distance du

territoire vasculaire de l'accident ischémique ou en son sein mais pas nécessairement

limitée au territoire de l'infarctus. Toute hémorragie avec une extension intraventriculaire

est considérée comme un hématome intracérébral. La classification ECASS différencie

quatre types d'hémorragies intracrâniennes : HI-1, infarctus hémorragique de type 1

(petites pétéchies situées sur les marges de l'infarctus) ; HI-2, infarctus hémorragique de

type 2 (pétéchies confluentes au sein de l'infarctus, sans effet de masse) ; PH-1, hématome

intra-parenchymateux de type 1 (hématome occupant moins de 30% de la zone infarcie,

avec effet de masse modérée) et PH-2, hématome intra-parenchymateux de type 2

(hématome occupant plus de 30% de la zone infarcie, avec effet de masse important, ou

toute lésion hémorragique en dehors du territoire de l'infarctus) [25, 28].

Figure 5. Classification des hémorragies intracérébrales selon ECASS [31]


30

Toutes les hémorragies cérébrales n'ont pas les mêmes répercussions cliniques. On

distingue les transformations hémorragiques asymptomatiques n'entrainant aucune

conséquence décelable au niveau clinique, des transformations hémorragiques

symptomatiques responsables d'une détérioration neurologique voire d'un décès. Le taux

d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques est utilisé comme critère de sécurité dans la

majorité des essais cliniques. Cependant, les définitions des hémorragies intracrâniennes

symptomatiques diffèrent selon les essais cliniques, ce qui rend la comparaison de

l'incidence de ces complications difficile et peut modifier l'interprétation des résultats. Par

exemple, selon les études ECASS et SITS-MOST, comme dans la majorité des études, une

hémorragie intracrânienne est dite symptomatique si une augmentation de 4 points ou plus

sur l'échelle NIHSS est constatée, tandis que la définition de l'étude NINDS prend en

compte n'importe quelle détérioration clinique. D'autre part, dans la grande majorité des

essais cliniques dont NINDS et SITS-MOST, l'hémorragie cérébrale est considérée comme

liée au rt-PA si elle survient dans les 36 heures suivant le début du traitement alors que

dans l'étude ECASS II, ce délai est repoussé à 7 jours. La plupart de ces définitions ne

prennent pas en compte l'étendue et la localisation de l'hémorragie observée sur le scanner,

ni l'importance de l'œdème ou de l'effet de masse qui pourraient être la cause de

l'aggravation clinique [32]. Or des analyses post-hoc des études ECASS I et II ont montré

que seuls les hématomes intra-parenchymateux de type 2 sont associés à un risque accru de

détérioration clinique précoce et de mauvais pronostic à long terme. En revanche, les

infarctus hémorragiques n'ont pas d'impact clinique significatif et ne semblent pas être liés

à l'agent thrombolytique lui-même mais plus probablement à la pathologie ischémique. Les

hématomes intra-parenchymateux étendus sont quant à eux fortement liés à

l'administration de rt-PA [28, 33, 34].


31

7.2.1.3.2. La toxicité neuronale

Le rt-PA présent dans le compartiment vasculaire peut atteindre le parenchyme

cérébral suite à une altération de la BHE mais aussi en franchissant la BHE intacte par

transcytose grâce à un récepteur spécifique, le LRP (LDL receptor-related protein), et

exercer une neurotoxicité en potentialisant la signalisation glutamatergique

(excitotoxicité). En effet, le t-PA est capable de se lier, via son domaine kringle K2, à la

sous-unité NR1 du récepteur NMDA du glutamate et de cliver la partie amino-terminale,

ce qui entraîne une entrée massive de calcium intracellulaire et conduit à la mort neuronale

[35-37].

Figure 6. Mécanisme de la neurotoxicité du t-PA [37]


32

7.2.2. Traitement antithrombotique

Il est recommandé de donner de l'aspirine à une posologie de 160 à 325 mg dans les

48 heures après l'infarctus cérébral [15]. En effet, les études IST (International Stroke

Trial) et CAST (Chinese Acute Stroke Trial) ont montré que l’aspirine diminue le risque de

récidive précoce d’AVC et réduit légèrement le pourcentage de patients décédés ou

dépendants à 6 mois [38, 39]. Toutefois, en cas de thrombolyse envisagée ou réalisée, il est

recommandé d’attendre 24 heures avant de commencer un traitement par aspirine [15]. Par

ailleurs, l'initiation du traitement par aspirine n'est possible qu'après avoir écarté une

complication hémorragique intracrânienne, confirmé par le scanner de contrôle réalisé 24

heures après la thrombolyse.

Lors d’un infarctus cérébral athérothrombotique, on observe une activation de la

coagulation, une augmentation du taux de fibrinogène et de facteur de Willebrand et une

baisse de la protéine S. Ce dérèglement de l’hémostase justifie l’emploi

d’antithrombotiques. Cependant l’utilisation de ces traitements, hormis l’aspirine, n’est à

l’heure actuelle pas recommandée à la phase aiguë des AVC ischémiques. Il n'y a pas, en

l'état actuel des connaissances, d'indication avérée à un traitement anticoagulant à la phase

aiguë d'un infarctus cérébral. Toutefois, un traitement par héparine de bas poids

moléculaire (HBPM) à dose préventive est souvent prescrit en cas de risque de thrombose

veineuse profonde lié à l'alitement prolongé [15, 40]. Par ailleurs, l'association d'un

traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant à la thrombolyse IV n'est pas

recommandée, mais des études cherchent actuellement à démontrer l'efficacité et

l'innocuité de cette approche combinée [41].


33

7.3. Traitement neurochirurgical

La prise en charge des AVC graves comme les infarctus sylviens malins dont le taux de

mortalité est très élevé (environ 80%), reste difficile. L’évolution péjorative de ces AVC

est due à un important œdème cérébral responsable d’un effet de masse entrainant une

compression des ventricules et une hypertension intracrânienne. Toutefois, une chirurgie

décompressive peut être envisagée dans les 48h suivant le début des symptômes pour

éviter l’engagement cérébral et améliorer le pronostic vital. L'intervention chirurgicale

consiste à effectuer une hémicraniectomie avec la réalisation d’un large volet osseux suivie

d’une ouverture large de la dure mère à l’aide d’une plastie. Ce geste ne peut se faire que

chez un sujet jeune de 18 à 60 ans avec un NIHSS supérieur à 15, en se basant sur des

critères de neuro-imagerie prenant en compte le volume de l’infarctus. Trois études

européennes dont une française, DECIMAL (DEcompressive Craniectomy In MALignant

middle cerebral artery infarcts), ont montré que l’hémicraniectomie diminue la mortalité

sans augmenter le nombre de patients survivant dans un état végétatif et améliore l’état

fonctionnel [42, 43]. Les infarctus cérébelleux volumineux comprimant le tronc cérébral

peuvent également bénéficier d’une décompression chirurgicale ainsi que d’une

ventriculostomie, considérées comme les traitements de choix, bien qu’aucune étude

randomisée ne l’ait prouvé [15].

8. Traitement préventif

Afin d’éviter la survenue d’un infarctus cérébral, il est essentiel d’agir sur les différents

facteurs de risque cardio-vasculaires que ce soit en prévention primaire ou secondaire. Il

est donc recommandé de diminuer la pression artérielle par des antihypertenseurs, de

réduire le taux de cholestérol par des statines si le LDL-C est supérieur à 1 g/L, et de

contrôler la glycémie par des antidiabétiques oraux si cela est nécessaire. Un traitement


34

anticoagulant oral au long cours est prescrit en cas de fibrillation auriculaire, de

valvulopathie mitrale ou pour les patients ayant une valve cardiaque prothétique

mécanique. Les règles hygiéno-diététiques telles qu’une alimentation équilibrée (riche en

fruits et légumes, pauvre en graisse et peu salée), une activité physique régulière, un

contrôle du poids, un sevrage tabagique et une consommation d’alcool modérée font

également partie du traitement préventif [15].


35

Partie 2 : Les principaux acteurs de la fibrinolyse physiologique

L’hémostase est un processus physiologique permettant d’arrêter une hémorragie.

Après l’apparition d’une brèche vasculaire, trois étapes se succèdent. L’hémostase primaire

forme un thrombus blanc plaquettaire qui est consolidé, lors de la coagulation, par un

réseau de fibrine formant ainsi un thrombus rouge. La dernière étape, appelée fibrinolyse,

correspond à l’élimination du thrombus fibrinoplaquettaire. Lors de cette étape, plusieurs

acteurs entrent en jeu : le plasminogène, la plasmine qui dégrade le fibrinogène et la

fibrine, ainsi que des activateurs et des inhibiteurs de la fibrinolyse [44].

Figure 7. La fibrinolyse [44]

1. Le fibrinogène

Le fibrinogène est une protéine soluble, synthétisée par le foie, stockée dans les

granules α des plaquettes et des mégacaryocytes, et normalement présente dans le plasma à


36

une concentration comprise entre 2 et 4 g/L. Il correspond au facteur I de la coagulation

intervenant comme substrat dans la dernière étape de la cascade de coagulation, mais a

également un rôle dans l’hémostase primaire en se fixant aux plaquettes via le récepteur

glycoprotéique IIb-IIIa. La structure du fibrinogène est un dimère comportant un domaine

central E et deux domaines latéraux D, riches en charges électronégatives. Chaque

monomère est composé de 3 chaines polypeptidiques (A-α, B-β et γ). Les chaines α et β

portent respectivement les fibrinopeptides A et B en NH2-terminal au niveau du domaine

E. Les extrémités COOH terminales des chaines α au niveau des domaines D, sont plus

longues que les deux autres chaines et ont un rôle important lors de la constitution du

réseau de fibrine [44, 45].

Figure 8. Structure du fibrinogène [45]

2. La fibrine

La fibrine, facteur Ia de la coagulation, correspond au substrat de la fibrinolyse. Elle est

obtenue par transformation du fibrinogène sous l’action de la thrombine, facteur IIa, lors

de la dernière étape de la coagulation. Le domaine E du fibrinogène se lie au site actif de la

thrombine qui clive deux liaisons Arginine-Glycine des chaines A-α et B-β, et devient ainsi


37

chargé positivement. Les fibrinopeptides A puis B sont libérés et un monomère de fibrine

soluble est obtenu. Les monomères de fibrine peuvent alors polymériser spontanément par

liaison entre un domaine E et un domaine D de charge opposée. En effet, l’hydrolyse du

fibrinopeptide A rend possible l’assemblage longitudinal des monomères de fibrine, ce qui

forme dans un premier temps des protofibrilles constituées de deux brins. Puis, l’hydrolyse

du fibrinopeptide B permet la construction de la fibre de fibrine grâce à une association

latérale des molécules de fibrine. Parallèlement à cette polymérisation, la thrombine active

le facteur XIII en facteur XIIIa situé au niveau de l’extrémité COOH terminale. Le facteur

XIIIa est une transglutaminase qui crée des liaisons covalentes entre une lysine et une

glutamine des chaines γ et des chaines α des monomères de fibrine adjacents. Il permet

donc de stabiliser le réseau de fibrine, rendant le caillot insoluble, résistant à l’action de la

plasmine [44, 46-48].

Figure 9. La fibrinoformation [49]


38

3. Le plasminogène

Le plasminogène humain, précurseur inactif de la plasmine, est une glycoprotéine

monocaténaire de 92 kDa, codée par un gène situé sur le chromosome 6. Il est synthétisé

par le foie et retrouvé dans le plasma à une concentration habituelle de 2µM. Il est

constitué de 791 acides aminés, 24 ponts disulfures et environ 2% d’hydrates de carbone.

La molécule comporte un peptide de préactivation correspondant aux 77 premiers acides

aminés de l’extrémité N-terminale, cinq domaines en boucle appelés kringles (K1 à K5)

d’environ 80 acides aminés chacun, et un domaine protéase qui porte le site responsable de

l’activité protéolytique. Les acides aminés de la triade catalytique située du côté C-terminal

sont l’histidine His603

, l’acide aspartique Asp646

et la sérine Ser741

. Les sites de fixation de

la lysine LBS (lysine binding sites) situés sur les kringles permettent au plasminogène de

se lier aux résidus lysine de différentes molécules comme la fibrine et l’α2-antiplasmine

[50, 51].

Figure 10. Structure du plasminogène [50]

Le plasminogène existe sous deux formes : le Glu-plasminogène et le Lys-

plasminogène, pouvant être convertis respectivement en Glu-plasmine et Lys-plasmine

après l’action d’activateurs. Le Glu-plasminogène porte un acide glutamique au niveau de

l’extrémité amino-terminale et correspond au plasminogène natif. Il peut être converti en

Lys-plasminogène par protéolyse de l’extrémité N-terminale au niveau de la liaison Lys77

-


39

Lys78

sous l’action de la plasmine. Le Lys-plasminogène a une plus grande affinité pour la

fibrine et s’active plus rapidement en plasmine que le Glu-plasminogène. Toutefois, il n’est

pas retrouvé dans le plasma dans les conditions physiologiques [51, 52].

Figure 11. Transformation du plasminogène en plasmine [51]

4. Les activateurs physiologiques du plasminogène

La transformation du plasminogène en plasmine nécessite l’action d’activateurs. Il

existe deux types d’activateurs physiologiques : l’activateur tissulaire (ou vasculaire) du

plasminogène (t-PA) qui a un rôle fondamental dans la fibrinolyse, et l’activateur urinaire

du plasminogène ou pro-urokinase (u-PA) [44].

4.1. Activateur tissulaire du plasminogène : t-PA

4.1.1. Historique du t-PA

Le t-PA, initialement connu sous le nom de fibrinokinase, n’a été extrait pour la

première fois qu’en 1952 par T. Astrup, bien que la présence de cet agent fibrinolytique

dans les tissus animaux soit connue depuis 1947. Mais ce n’est qu’à partir des années

1970, grâce aux travaux de D. Collen et A. Billiau, qu’il a été extrait des tissus humains.


40

L’obtention de t-PA humain à partir d'une culture cellulaire de mélanome a ainsi permis

d’étudier les propriétés fibrinolytiques de celui-ci. En effet, des études expérimentales

animales et humaines ont été entreprises au début des années 1980. La première

administration à l’homme s’est faite en 1981, chez deux patients atteints d’une thrombose

veineuse rénale après avoir subi une transplantation rénale. Puis en 1983, 7 patients atteints

d’un infarctus du myocarde ont bénéficié d’une administration intraveineuse de t-PA

humain à la phase aiguë. Ces différentes études ont permis de démontrer l’efficacité du t-

PA humain et ont conduit à la production de t-PA recombinant [53].

4.1.2. Structure et activité du t-PA

Le t-PA est une enzyme protéolytique de type sérine protéase de 68 kDa codée par

un gène situé sur le chromosome 8. Il est principalement synthétisé par les cellules

endothéliales, et circule dans le plasma majoritairement sous sa forme liée à un inhibiteur

spécifique, le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1). La forme libre active est donc

présente à une faible concentration, soit environ 5 µg/L. Par ailleurs, le t-PA existe sous

deux formes moléculaires qui ont toutes les deux un pouvoir catalytique. Le sct-PA (single

chain t-PA), composé d’une seule chaine, correspond à la forme native tandis que le tct-PA

(two chain t-PA), forme bicaténaire, est obtenu après action de la plasmine par hydrolyse

de la liaison Arg275

-Ile276

du sct-PA. La molécule de t-PA comporte 527 acides aminés

disposés en 5 domaines différents et possède une homologie de structure avec le

plasminogène. A l’extrémité NH2-terminale, se trouve le domaine en doigt, homologue du

domaine F de la fibrinonectine, ainsi que les deux domaines nommés kringles K1 et K2

permettant au t-PA de se lier à la fibrine. Un autre domaine (domaine E), possédant une

homologie de structure avec l’EGF (Epidermal Growth Factor), favorise l’élimination

hépatique du t-PA qui a une demi-vie très courte, de 6 minutes environ. Le domaine sérine


41

protéase (domaine P), à l'extrémité C-terminale, contient le site actif avec les acides aminés

His322

, Asp371

, Ser478

, responsable de l’activation du plasminogène par clivage de la liaison

Arg561

-Val562

du plasminogène. En l’absence de fibrine, le t-PA est peu actif mais en

présence d’un thrombus, sa liaison à la fibrine augmente considérablement son activité

enzymatique. Par conséquent l’activation du plasminogène en plasmine se fait de façon

localisée [53, 54].

Figure 12. Structure du t-PA [54]

4.2. Activateur urinaire du plasminogène : u-PA

4.2.1. Structure de l’u-PA

L’u-PA est représenté par la pro-urokinase, forme native dépourvue d’activité

enzymatique et par l’urokinase, forme active [44]. La pro-urokinase ou scu-PA (single

chain urinary-type plasminogen activator) est une glycoprotéine de 55 kDa, codée par un

gène situé sur le chromosome 10. Elle est synthétisée par les cellules rénales, d'où sa

présence dans les urines, mais également par les cellules endothéliales, et a une demi-vie

d’environ 7 minutes, ce qui est comparable à celle du t-PA. Elle est constituée d’une seule

chaine de 411 acides aminés et possède une certaine analogie de structure avec le t-PA et le

plasminogène. En effet, elle comporte trois domaines : un domaine EGF permettant à la

scu-PA de se fixer aux récepteurs cellulaires de l’urokinase (u-PAR), un domaine kringle


42

n’ayant pas d’affinité pour la fibrine et un domaine C-terminal au niveau duquel se situe le

site catalytique avec les acides aminés His204

, Asp255

et Ser356

[51].

Figure 13. Structure de l’u-PA [50]

4.2.2. Activité de l’u-PA

En présence d’un thrombus, la plasmine produite et la kallikréine générée par

l’activation du système contact lors de la coagulation activent la pro-urokinase en clivant la

liaison peptidique Lys158

-Ile159

. Cette transformation, localisée à la surface du thrombus,

donne naissance à une urokinase de haut poids moléculaire nommée tcu-PA (two chain

urinary-type plasminogen activator), constituée de deux chaines reliées par un pont

disulfure. La plasmine peut également protéolyser la liaison Lys135

-Lys136

de la tcu-PA, ce

qui libère un fragment N-terminal et aboutit à une urokinase de bas poids moléculaire.

Tout comme le t-PA, l’u-PA transforme le plasminogène en plasmine après clivage de la

liaison Arg561

-Val562

du plasminogène [51, 55]. Cependant, l’urokinase n’a pas d’affinité

spécifique pour la fibrine, par conséquent, elle active à la fois le plasminogène lié à la

fibrine et le plasminogène circulant. Le rôle physiologique de l’u-PA dans la fibrinolyse

reste secondaire par rapport à celui du t-PA [44].


43

Figure 14. Les différentes formes moléculaires de l’u-PA [51]

5. La plasmine

La plasmine est une enzyme fibrinolytique de la famille des sérines protéases

intervenant dans la dernière étape de la fibrinolyse. In vivo, la plasmine est obtenue après

transformation de son précurseur, le plasminogène. Cette activation résulte d’un clivage de

la liaison peptidique Arg561

-Val562

du plasminogène par le t-PA et l’u-PA. La molécule de

plasmine ainsi produite est composée de 2 chaines reliées par deux ponts disulfures. La

chaine lourde de 60kDa, située du côté N-terminal, correspond aux 561 premiers acides

aminés et comporte les 5 domaines kringles qui permettent l’interaction de la plasmine

avec son inhibiteur, l’α2-antiplasmine, et la fibrine. La chaine légère de 25kDa, à

l’extrémité C-terminale, contient le site catalytique composé des acides aminés His603

,

Asp646

, Ser741

[56].

La fonction principale de la plasmine est de dissoudre les polymères de fibrine

insolubles en fragments solubles. Mais lorsque la plasmine est produite en excès, ce qui est

le cas lors d’un traitement thrombolytique, l’α2-antiplasmine se retrouve saturée. La

plasmine circule alors librement dans le plasma et peut aller dégrader le fibrinogène

plasmatique circulant ainsi que différents facteurs de la coagulation comme les facteurs V,

VIII et XIIIa. L’effet de la plasmine sur la fibrine et sur le fibrinogène aboutit à la


44

production de fragments hétérogènes, appelés produits de dégradation de la fibrine et du

fibrinogène (PDF) parmi lesquels nous retrouvons les D-Dimères qui sont spécifiques de la

fibrine. La protéolyse du fibrinogène est initiée par le clivage de l’extrémité C-terminale

des chaines A-α et par la libération d’un peptide de 42 acides aminés situé à l’extrémité N-

terminale de la chaine B-β, ce qui génère un fragment X. Puis ce fragment X est clivé de

façon asymétrique et donne naissance à un fragment D et à un fragment Y, lui-même

digéré en un second fragment D et un fragment E. Les produits obtenus lors de la digestion

de la fibrine ont une structure plus complexe, renfermant deux domaines D unis par une

liaison covalente résistante à l’action de la plasmine et sont par conséquent nommés D-

dimères [44, 57].

Figure 15. Dégradation du fibrinogène et de la fibrine par la plasmine [44]

6. Les inhibiteurs de la fibrinolyse

Le système fibrinolytique est principalement régulé par deux types d’inhibiteurs

appartenant à la famille des serpines : les inhibiteurs des activateurs du plasminogène dont

le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) et les inhibiteurs de la plasmine dont l’α2-


45

antiplasmine. Ces inhibiteurs permettent de localiser la fibrinolyse au contact du thrombus

et ainsi éviter une activité fibrinolytique généralisée [44, 51].

6.1. Les inhibiteurs des activateurs du plasminogène

Le PAI-1 est le principal inhibiteur des activateurs du plasminogène (t-PA et tcu-

PA). Cette glycoprotéine de 52 kDa, constituée de 379 acides aminés est principalement

produite par les cellules endothéliales. Le PAI-1 est majoritairement stocké dans les

granules α des plaquettes et est libéré lors de l’activation plaquettaire afin de limiter la lyse

précoce du thrombus [51, 55]. L’inhibition des activateurs du plasminogène se déroule en

deux étapes. Dans un premier temps, il y formation d’un complexe réversible puis le PAI-1

est clivé au niveau de la liaison Arg346

-Met347

. Ceci entraine la libération du peptide de

l’extrémité C-terminale de l’inhibiteur, mais l’Arg346

reste liée de façon covalente à la

sérine du site actif de l’activateur [55].

Le tcu-PA peut également être inhibé par le PAI-2. Cependant, cet inhibiteur est

essentiellement synthétisé par le placenta, par conséquent, son taux plasmatique est

indétectable dans les conditions physiologiques. Le PAI-2 n’a donc pas de rôle majeur

dans la fibrinolyse [51, 55].

6.2. Les inhibiteurs de la plasmine

Le principal inhibiteur physiologique de la plasmine est l’α2-antiplasmine,

glycoprotéine de 70 kDa, synthétisée par le foie. Elle est retrouvée à une concentration

plasmatique d’environ 1 µM, correspondant à la moitié de celle du plasminogène. L’α2-

antiplasmine prend très rapidement en charge la plasmine libre en se liant à la fois au LBS

situé sur le domaine kringle 1 et au résidu sérine du site catalytique de l’enzyme. Il y a

alors clivage de la liaison Arg354

-Met355

de l’inhibiteur avec libération d’un peptide C-


46

terminal. Il est important de noter que la plasmine liée à la fibrine ne peut pas être inhibée

par l’α2-antiplasmine puisque ses sites de fixation lysine sont déjà occupés par la fibrine.

L’α2-antiplasmine peut également rester fixée à la chaine α de la fibrine de façon covalente

grâce à l’action du facteur XIIIa, ce qui permet d’éviter une lyse prématurée du thrombus

consécutive à l’activation du plasminogène en plasmine. Elle peut aussi empêcher la

fixation du plasminogène à la fibrine [44, 51, 57].

Figure 16. Interaction de l’α2-antiplasmine avec la plasmine [58]

La plasmine, produite en excès, peut être neutralisée plus lentement par l’α2-

macroglobuline lorsque la capacité inhibitrice de l’α2-antiplasmine est saturée. Cette

glycoprotéine est un inhibiteur non spécifique de plusieurs molécules du système

fibrinolytique dont la plasmine [44, 51].

6.3. Autres inhibiteurs de la fibrinolyse

L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine fortement glycosylée de la famille

des serpines, capable d'inhiber la plasmine et la kallikréine plasmatique. Son action

inhibitrice sur la fibrinolyse dépend de l'activation du système contact [51].


47

La glycoprotéine riche en histidine (HRG), synthétisée par le foie, forme un complexe

réversible avec environ 50% du plasminogène plasmatique par l'intermédiaire d'un site de

fixation lysine (LBS1). Le plasminogène ne peut alors plus se fixer à la fibrine [50, 51].

Un autre facteur régulant la fibrinolyse a été plus récemment décrit, il s'agit du TAFI

(thrombin activable fibrinolysis inhibitor). Cette glycoprotéine synthétisée par le foie est

une pro-carboxypeptidase B de 60 kDa, constituée de 417 acides aminés et retrouvée à une

concentration plasmatique de l'ordre de 75 nM. Le TAFI est activé par le complexe

thrombine-thrombomoduline ou par la plasmine après clivage au niveau de l'Arg92

. Un

peptide actif de 35 kDa, nommé TAFI activé (TAFIa), est alors libéré. Cette molécule

inhibe la fibrinolyse en empêchant la fixation du plasminogène et du t-PA à la fibrine. En

effet, le TAFIa élimine les résidus lysine et arginine situés au niveau C-terminal de la

fibrine en cours de dégradation [51, 55].

7. Résumé des principaux acteurs de la fibrinolyse physiologique

Molécule Rôle

Fibrine Substrat de la fibrinolyse

Plasminogène Proenzyme = précurseur inactif de la plasmine

t-PA Activateur du plasminogène

u-PA Activateur du plasminogène

PAI-1 Inhibiteur du t-PA et de l’u-PA

Plasmine Enzyme fibrinolytique

α2-antiplasmine Inhibiteur spécifique de la plasmine libre

α2-macroglobuline Inhibiteur non spécifique de la plasmine

TAFI Inhibiteur de la liaison plasminogène-fibrine

Tableau I. Les principaux acteurs de la fibrinolyse [44, 55]


48

Partie 3 : Les premiers thrombolytiques utilisés dans les

infarctus cérébraux

La première utilisation d’un agent thrombolytique au cours d’un accident ischémique

cérébral remonte à 1958, avec la plasmine. Puis, d'autres molécules comme l'urokinase, la

streptokinase, l'altéplase et la pro-urokinase, administrées par voie IV ou IA, ont été

étudiées. Cependant, tous ces agents thrombolytiques, sauf l'altéplase, furent abandonnés

en raison notamment d’un risque élevé d’hémorragie intracrânienne et d'un manque

d’efficacité [59].

1. Thrombolytiques administrés par voie IV

1.1. Plasmine

En 1958, Sussman et Fitch ont été les premiers à utiliser la plasmine, alors appelée

fibrinolysine, comme agent thrombolytique dans les infarctus cérébraux. Ils ont traité trois

patients présentant une hémiplégie, en leur administrant une perfusion intraveineuse lente

de plasmine quotidiennement pendant quatre à six jours. Un patient a présenté une

évolution clinique favorable qui pouvait s'expliquer en partie par la recanalisation de

l'artère occluse. En effet, un flux sanguin cérébral normal a été constaté à l'artériographie

huit jours après le début du traitement alors qu'une occlusion avait été retrouvée chez ce

patient avant l'instauration du traitement [59].

En 1963, une étude pilote, contrôlée versus placebo, menée par Meyer et al., a inclus

40 patients présentant une occlusion de l'artère cérébrale moyenne. Ces patients recevaient

une perfusion intraveineuse de plasmine ou de placebo plus de 4 heures par jour pendant

trois jours consécutifs. Aucune différence entre les deux groupes n'a été observée [59].


49

Dans le plasma, la plasmine libre est rapidement prise en charge par son inhibiteur,

l’α2-antiplasmine, ce qui l’empêche d’atteindre sa cible et rend ainsi l’injection IV

inefficace. Les difficultés d’administration de la plasmine ont finalement conduit à

l’abandon de cet agent au profit des activateurs du plasminogène. Toutefois, depuis ces

dernières années, la plasmine fait de nouveau l’objet d’études. En effet, l’administration

intra-artérielle de cette molécule permettrait une lyse efficace et localisée du caillot sans

provoquer d’évènements hémorragiques. Une étude de phase I a été entreprise afin

d'évaluer l'innocuité d'une administration IA de plasmine chez des patients présentant une

occlusion de l'artère cérébrale moyenne [60, 61].

1.2. Urokinase

En 1976, 31 patients victimes d'un infarctus cérébral ont été traités par urokinase au

cours d'une étude pilote. L'urokinase devait être administrée dans les 36 heures suivant

l'apparition des symptômes, à trois dosages différents, par une perfusion intraveineuse

d'une durée de 10 heures, précédée d'une dose de charge. L'urokinase a permis d'augmenter

de 20 à 40 fois l'activité thrombolytique plasmatique sans provoquer de perturbations

majeures de la coagulation. On observait une légère baisse du taux de fibrinogène, une

faible augmentation du temps de prothrombine et une diminution de la concentration

plasmatique du plasminogène. Cependant, les résultats de cette étude étaient décevants

puisque des complications hémorragiques, notamment cérébrales, se sont manifestées chez

plusieurs patients et aucun effet clinique favorable n'a réellement été observé [62].

De nombreuses autres études utilisant l'urokinase par voie IV ont été réalisées. Mais le

nombre trop restreint de patients traités n'a pas permis de conclure sur l'efficacité et le

risque potentiel d'hémorragie intracérébrale de cet agent thrombolytique [63].


50

1.3. Streptokinase

Les capacités fibrinolytiques de certaines souches de streptocoques hémolytiques ont

été découvertes en 1933 par Tillett et Garner [64]. L'activité fibrinolytique est due à la

présence d’une substance synthétisée par ces bactéries qui fut nommée ultérieurement

streptokinase par Christensen et MacLeod [65].

1.3.1. Structure et activité

La streptokinase (SK) est une protéine d'origine exogène de 47 kDa, constituée

d’une chaine polypeptidique de 414 acides aminés. Contrairement au t-PA et à l’u-PA, la

streptokinase n’a pas d’activité enzymatique propre. Il s’agit donc d’un activateur indirect

du plasminogène. En effet, dans un premier temps, la streptokinase doit former un

complexe équimoléculaire avec le plasminogène humain. Puis, ce complexe subit un

changement conformationnel avec l'apparition d'un site actif sur le plasminogène et

acquiert ainsi des propriétés enzymatiques. Ceci permet, dans un troisième temps, la

formation d’un complexe SK-plasmine. Ces complexes actifs alliant la streptokinase au

plasminogène ou à la plasmine sont alors capables d’activer le plasminogène libre en

plasmine par l'hydrolyse de la liaison Arg561

-Val562

. Comme l’urokinase, la streptokinase

n’a pas d’affinité particulière pour la fibrine et active par conséquent le plasminogène situé

à la surface du thrombus et le plasminogène circulant. La plasmine générée peut alors

dégrader la fibrine et le fibrinogène circulant, ce qui accroît le risque hémorragique [51,

66, 67].

La streptokinase, extraite de streptocoques β-hémolytiques du groupe C, est

immunogène chez l’homme et induit donc la formation d’anticorps. Elle peut être

responsable de réactions immuno-allergiques sévères pouvant parfois conduire au choc

anaphylactique, ce qui restreint l’utilisation de cet agent thrombolytique. Les anticorps


51

antistreptococciques apparaissent également après une infection à streptocoque. C'est

pourquoi, en pratique clinique, il faut administrer une dose élevée de streptokinase pour

saturer les anticorps et ne pas faire une seconde administration dans les 6 mois suivant. En

raison d'une demi-vie courte (25 minutes), l'administration doit se faire en perfusion

continue [68, 69].

1.3.2. Essais cliniques

1.3.2.1. MAST-E

MAST-E (Multicenter Acute Stroke Trial - Europe) était une étude multicentrique,

randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle. Elle avait pour objectif d'évaluer

l'efficacité et l'innocuité de la streptokinase administrée chez des patients présentant un

déficit neurologique modéré à sévère dû à une ischémie dans le territoire de l'artère

cérébrale moyenne, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes. Le comité de

surveillance et de suivi des essais cliniques a recommandé de stopper le recrutement

prématurément en raison d’une augmentation de la mortalité et des hémorragies

intracrâniennes symptomatiques dans le groupe traité par streptokinase. Ainsi, seulement

310 patients, âgés de 22 à 94 ans, ont été inclus entre le 17 septembre 1992 et le 26

septembre 1994, en France et au Royaume-Uni. 156 patients ont reçu une dose fixe de

streptokinase soit 1,5 millions d'unités par perfusion intraveineuse d'une heure, tandis que

les 154 autres patients ont reçu un placebo. Le traitement était administré dans les 4,5

heures en moyenne dans les deux groupes. L'utilisation concomitante d'héparine ou

d'aspirine était autorisée [70].

A 6 mois, le pourcentage de patients décédés ou présentant un handicap modéré à

sévère (score de Rankin ≥ 3) était similaire dans les deux groupes (79,5% dans le groupe

streptokinase et 81,8% dans le groupe placebo). En revanche, le taux de mortalité précoce


52

(à 10 jours) était beaucoup plus important dans le groupe streptokinase (34% versus

18,2%), comme le taux d'hémorragies intracérébrales symptomatiques (21,2% versus

2,6%). L'administration d'héparine n'étant pas interdite à la phase aiguë, 31% des patients

traités par la streptokinase et 12% des patients du groupe placebo (p=0,04) ont reçu de

l'héparine dans les 12 heures suivant la randomisation, ce qui pouvait expliquer en partie le

taux élevé d'hémorragies intracérébrales symptomatiques dans le groupe streptokinase. Par

ailleurs, une analyse post-hoc de cette étude a montré que la présence de signes

scannographiques précoces d'ischémie était un des principaux facteurs de risque de

transformation hémorragique (symptomatique ou non). 75,7% des patients victimes d'une

hémorragie intracrânienne symptomatique présentaient des signes précoces d'ischémie [70,

71].

1.3.2.2. MAST-I

MAST-I (Multicenter Acute Stroke Trial - Italy) était une étude multicentrique,

randomisée, contrôlée et ouverte. L'objectif de cette étude était de déterminer si la

streptokinase ou l'aspirine, administrées seules ou en association, pouvait apporter un

bénéfice clinique dans la prise en charge des infarctus cérébraux. Le traitement devait être

administré dans les 6 premières heures suivant l'apparition des symptômes. Entre mai 1991

et février 1995, 622 patients ont été randomisés dans 4 groupes de traitements différents.

157 patients ont reçu une perfusion IV de 1,5 millions d'unités de streptokinase pendant

une heure, 153 patients ont reçu 300 mg d'aspirine par jour pendant 10 jours, 156 autres

patients ont été traités par streptokinase et aspirine, et les 156 patients restant ont reçu un

placebo. L'administration d'anticoagulants oraux, héparines et autres antiagrégants

plaquettaires devait être évitée durant les 10 premiers jours. La plupart des patients ont été

recrutés entre 3 et 6 heures [72].


53

Comme MAST-E, MAST-I a été interrompu prématurément en raison d'une

augmentation de la mortalité et des hémorragies intracrâniennes symptomatiques chez les

patients traités par streptokinase. En effet, les patients ayant reçu de façon concomitante la

streptokinase et l'aspirine avaient un taux de mortalité précoce (à 10 jours)

significativement plus élevé que les patients du groupe placebo (34% versus 13%). En

revanche, l'élévation du nombre de décès précoces chez les patients traités uniquement par

la streptokinase n'était pas significative par rapport au groupe placebo (19% versus 13%).

Les hémorragies intracérébrales symptomatiques étaient fréquentes chez les patients traités

par la streptokinase seule et d'autant plus si la streptokinase était associée à l'aspirine

(respectivement 6% et 10% versus 0,6% dans le groupe placebo). A 6 mois, le taux de

mortalité ou handicap sévère (score de Rankin ≥ 3) était similaire dans les quatre groupes,

soit un peu plus de 60%. Les patients traités par streptokinase et aspirine avaient le plus

faible taux de handicap (20%) mais le plus haut taux de mortalité (44%). La streptokinase

associée ou non à l'aspirine n'a finalement pas montré de bénéfice pour le traitement

d'urgence des infarctus cérébraux [72, 73].

1.3.2.3. ASK

ASK (Australian Streptokinase Trial) était une étude randomisée, contrôlée versus

placebo, en double aveugle. 340 patients âgés de 18 à 85 ans, victimes d'un AVC modéré à

sévère, ont été inclus dans cette étude entre juin 1992 et novembre 1994. Ces patients

recevaient 1,5 millions d'unités de streptokinase ou un placebo, par perfusion intraveineuse

d'une heure. Le but était de déterminer si l'administration de streptokinase, dans les 4

heures suivant l'apparition des symptômes, pouvait réduire la morbi-mortalité à 3 mois. Cet

essai avait également pour objectif de comparer l'efficacité d'une thrombolyse réalisée dans

les trois premières heures par rapport aux résultats obtenus chez les patients traités après 3


54

heures. La streptokinase n'a pas montré de résultats favorables puisque le nombre de décès

précoces (à 7 jours) et le taux d'hémorragies intracérébrales symptomatiques étaient

significativement plus élevés chez les patients traités par la streptokinase que dans le

groupe placebo (respectivement 17,8% versus 10,9%, et 12,6% versus 2,4%). A 3 mois,

les groupes streptokinase et placebo affichaient un taux de mortalité ou de handicap

similaire (respectivement 42,3% et 44,6%). En revanche, les 70 patients traités par la

streptokinase dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes, présentaient de

meilleurs résultats cliniques et un moindre risque de mortalité par rapport aux patients

traités après 3 heures [74, 75].


55

1.3.2.4. Comparaison des études MAST-E, MAST-I et ASK

Etudes MAST-E MAST-I ASK

Années d'inclusion 1992-1994 1991-1995 1992-1994

Nombre de patients 310 622 340

Fenêtre thérapeutique 0 - 6 h 0 - 6 h 0 - 4 h

Traitement évalué SK (1,5 106 unités)

SK (1,5 106 unités)

et/ou aspirine (300mg) SK (1,5 10

6 unités)

Groupe contrôle placebo placebo placebo

Mortalité précoce

(à 7 ou 10 jours)

34% (SK)

18,2% (placebo)

19% (SK)

34% (SK+aspirine)

10% (aspirine)

13% (placebo)

17,8% (SK)

10,9% (placebo)

Mortalité ou

handicap sévère

(à 3 ou 6 mois)

79,5% (SK)

81,8% (placebo)

62% (SK)

63% (SK+aspirine)

61% (aspirine)

68% (placebo)

42,3% (SK)

44,6% (placebo)

HIC symptomatique 21,2% (SK)

2,6% (placebo)

6% (SK)

10% (SK+aspirine)

2% (aspirine)

0,6% (placebo)

12,6% (SK)

2,4% (placebo)

Tableau II. Résumé des études MAST-E, MAST-I et ASK [70, 72, 75]

1.3.2.5. Conclusion

L'utilisation de streptokinase IV était associée à un risque inacceptable

d’hémorragies intracrâniennes symptomatiques et de décès, sans bénéfice à la fin du suivi.

Cet agent thrombolytique n'est donc pas recommandé à la phase aiguë des infarctus

cérébraux [2]. Le manque de fibrinospécificité de la streptokinase peut expliquer en partie

ce risque hémorragique élevé. Cependant, l'administration d'une dose plus faible de

streptokinase (adaptée au poids), dans un délai plus court, en évitant toute administration

concomitante d'aspirine, aurait peut-être pu limiter la survenue de ces évènements

indésirables [76].


56

2. Thrombolytiques administrés par voie IA : pro-urokinase et urokinase

2.1. PROACT I

PROACT I (PROlyse in Acute Cerebral Thromboembolism) était la première étude

multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant l'innocuité, le taux de

recanalisation et l'efficacité clinique d'une perfusion intra-artérielle de pro-urokinase

recombinant (rpro-UK) par rapport à un placebo, chez des patients présentant une

occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM). Les patients, âgés de 18 à 85 ans, devaient

présenter un tableau clinique traduisant une atteinte du territoire de l'ACM datant de moins

de 6 heures et avoir un score NIHSS compris entre 4 et 30. Un scanner cérébral était réalisé

avant toute inclusion dans l'étude, afin d'exclure les patients victimes d'un AVC

hémorragique, présentant un effet de masse avec déviation de la ligne médiane ou ayant

une tumeur intracrânienne. Cependant, les patients présentant des signes scannographiques

précoces d'ischémie pouvaient faire partie de l'étude. Puis une angiographie cérébrale du

territoire carotidien devait être réalisée. Les patients présentant une occlusion du segment

M1 ou M2 de l'ACM pouvaient alors être randomisés et recevoir, à l'aide d'un cathéter

intra-artériel placé à proximité du thrombus, 6 mg de rpro-UK ou une solution saline par

une perfusion de 2 heures. Tous les patients ont également reçu une perfusion

intraveineuse d'héparine pendant 4 heures, selon deux protocoles différents. Les premiers

patients inclus dans l'étude ont reçu une forte dose d'héparine, mais le taux élevé

d'hémorragie intracrânienne 24 heures après le début du traitement (72,7% pour la rpro-UK

contre 20,0% pour le placebo) a conduit à une diminution de la dose. Ce qui s'est traduit

par une diminution de la fréquence des hémorragies intracérébrales dans les groupes rpro-

UK et placebo (respectivement 20% et 0%) [77].

Entre février 1994 et février 1995, 46 patients ont pu être randomisés parmi les

1314 patients recrutés, mais seulement 40 patients ont été traités. 26 patients ont reçu la


57

rpro-UK et 14 patients ont été inclus dans le groupe placebo. Une recanalisation partielle

ou complète de l'ACM, à 120 minutes du début du traitement, était observée chez 57,7%

des patients traités par rpro-UK contre 14,3% des patients du groupe placebo. Le taux de

recanalisation était plus élevé pour les patients ayant bénéficié de la rpro-UK associée à la

plus haute dose d'héparine. Une transformation hémorragique s'est produite dans les 24

premières heures suivant le début du traitement chez 42,3% des patients du groupe rpro-

UK contre seulement 7,1% des patients du groupe placebo. En revanche, le taux

d'hémorragie intracérébrale symptomatique à 24 heures n'était pas significativement

différent entre les deux groupes (15,4% dans le groupe rpro-UK versus 7,1% dans le

groupe placebo). A 3 mois, la rpro-UK semblait apporter un bénéfice clinique par rapport

au placebo. En effet, un index de Barthel ≥ 90, un score de Rankin modifié (mRS) ≤ 1 et

un score NIHSS ≤ 1 étaient plus fréquemment observés chez les patients traités par la rpro-

UK mais de façon non significative. Le taux de mortalité, 3 mois après l'initiation du

traitement, était de 26,9% dans le groupe rpro-UK contre 42,9% dans le groupe placebo.

Le nombre de patients inclus dans cette étude était trop faible pour conclure sur le réel

bénéfice d'une administration intra-artérielle de rpro-UK. Cependant, les résultats obtenus

en faveur de la rpro-UK ont permis la réalisation de nouvelles études [77].

2.2. PROACT II

PROACT II était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée,

ouverte, réalisée entre février 1996 et août 1998, aux Etats-Unis et au Canada. Cette étude

avait pour objectif de déterminer l'efficacité clinique et l'innocuité d'une administration

intra-artérielle de rpro-UK, lors d'un infarctus cérébral datant de moins de 6 heures, causé

par une occlusion de l'ACM. Les critères d'éligibilité étaient sensiblement les mêmes que

pour PROACT I. Les patients devaient notamment avoir entre 18 et 85 ans, et un score


58

NIHSS compris entre 4 et 30. En revanche, les critères scannographiques étaient plus

stricts que pour PROACT I et correspondaient aux critères exigés par l'étude ECASS. En

effet, les patients présentant une lésion précoce hypodense ou un effacement des sillons

cérébraux dans plus d'un tiers du territoire de l'ACM ne pouvaient pas participer à l'étude.

Parmi les 12323 patients examinés, seulement 180 patients présentaient à la fois tous les

critères cliniques (NIHSS médian de 17), une occlusion du segment M1 ou M2 de l'ACM

visible à l'artériographie et n'avaient aucune hémorragie ou signes précoces d'ischémie

majeure sur le scanner. 121 patients ont ainsi été randomisés dans le groupe traité par 9 mg

de rpro-UK par voie IA en perfusion de 2 heures associée à une faible dose d'héparine IV,

selon le même protocole que PROACT I. L'administration du traitement thrombolytique se

faisait en moyenne dans les 5,3 heures. Les 59 autres patients randomisés devaient recevoir

uniquement l'héparine IV, aucun placebo ne devait être administré par voie IA [78].

Une angiographie était réalisée deux heures après l'initiation du traitement pour

évaluer la perméabilité artérielle. Un taux de recanalisation totale ou partielle était retrouvé

chez les deux tiers des patients traités par thrombolyse IA (66% versus 18% pour le groupe

contrôle). En revanche, le taux de revascularisation complète était de 19% seulement pour

les patients ayant bénéficié de rpro-UK et de 2% pour les patients n'ayant reçu que

l'héparine [78].

(D) occlusion du segment M1 de l'ACM droite, (E) introduction du microcathéter,

(F) revascularisation de l'ACM après administration de rpro-UK

Figure 17. Artériographies cérébrales avant et après injection de rpro-UK [78]


59

A 90 jours, 40% des patients du groupe rpro-UK étaient valides ou atteints d'un

handicap mineur (mRS ≤ 2) contre seulement 25% des patients du groupe contrôle. Les

autres critères cliniques comme l'autonomie et l'état neurologique, évalués respectivement

par l'index de Barthel et le score NIHSS, ne montraient pas de différence significative entre

les deux groupes. Le taux d'hémorragie intracrânienne, 24 heures après l'initiation du

traitement, était significativement supérieur dans le groupe rpro-UK (35% versus 13% dans

le groupe contrôle). Cependant, aucune différence significative n'était observée au dixième

jour (68% versus 57%). Une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue dans

les 24 premières heures chez 10% des patients traités par rpro-UK et 2% des patients du

groupe contrôle. Seuls les patients ayant un score NIHSS ≥ 11 à l'admission ont été

victimes d'une telle complication. Un même taux de mortalité (environ 25%) était retrouvé

à 3 mois dans les deux groupes de traitement. Bien que la rpro-UK administrée par voie IA

augmentait la fréquence des hémorragies intracrâniennes précoces, son utilisation semblait

être bénéfique pour les patients survivants, en limitant les séquelles [78].

2.3. MELT

MELT (Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial) était

une étude multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée, qui a débuté en janvier 2002,

au Japon. Contrairement à PROACT I et II qui utilisaient de la rpro-UK, MELT avait pour

objectif de déterminer l'innocuité et l'efficacité d'une administration IA d'urokinase (UK)

dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral causé par une

occlusion du segment M1 ou M2 de l'ACM. Cependant, cette étude a été arrêtée

prématurément suite à l'autorisation de l'utilisation du rt-PA par voie IV, en octobre 2005,

au Japon. Par conséquent, seulement 114 patients ont été randomisés : une moitié a reçu

l'urokinase (600000 UI maximum) par voie IA dans les 3,8 heures en moyenne et l'autre


60

moitié faisait partie du groupe contrôle. Aucun agent antithrombotique ne devait être

administré dans les 24 premières heures. En revanche, le retrait mécanique du thrombus

était autorisé dans le groupe urokinase et a été réalisé dans plus de deux tiers des cas

(68%). Les critères d'inclusion et d'exclusion étaient semblables aux études précédentes,

toutefois certains critères étaient plus stricts afin d'exclure les patients les plus à risque

d'évolution défavorable. Ainsi, les patients devaient avoir moins de 75 ans, un score

NIHSS compris entre 5 et 22 et un mRS ≤ 2 à l'admission. Un scanner cérébral était

également réalisé afin d'exclure les patients présentant une hémorragie cérébrale, une

situation à risque d'hémorragie ou des signes précoces d'ischémie [79, 80].

Une recanalisation partielle ou totale a été obtenue chez 73,7% des patients traités par

urokinase mais seulement 3 patients (5%) ont eu une recanalisation totale. Les patients

ayant reçu l'urokinase avaient une meilleure évolution clinique à 3 mois que les patients du

groupe contrôle. En effet, 42,1% avaient un mRS ≤ 1 et 35,1% avaient un NIHSS ≤ 1

contre respectivement 22,8% et 14% dans le groupe contrôle. En revanche, le taux de

patients ayant un mRS ≤ 2 (critère principal d'efficacité) n'était pas significativement

différent entre les deux groupes (49,1% versus 38,6%). Par ailleurs, 9% des patients traités

par urokinase ont été victimes d'une hémorragie intracrânienne symptomatique dans les 24

heures suivant le début du traitement versus 2% des patients du groupe contrôle. Le taux de

mortalité à 3 mois était faible dans les deux groupes (5,3% dans le groupe urokinase et

3,5% dans le groupe contrôle). La thrombolyse IA semblait apporter un bénéfice clinique

mais le nombre trop restreint de patients traités ne permettait pas de conclure sur le réel

bénéfice de l'urokinase [79, 80].


61

2.4. Comparaison des études PROACT I, PROACT II et MELT

Etudes PROACT I PROACT II MELT

Années d'inclusion 1994-1995 1996-1998 2002-2005


Fenêtre thérapeutique 0 - 6 h 0 - 6 h 0 - 6 h

Traitement évalué rpro-UK IA (6 mg)

+ héparine IV

rpro-UK IA (9 mg)

+ héparine IV UK IA (600000 UI)

Groupe contrôle placebo IA

+ héparine IV héparine IV aucun traitement

Recanalisation à 2h

partielle ou totale

57,7% (rpro-UK)

14,3% (placebo)

66% (rpro-UK)

18% (contrôle)

73,7% (UK)

/

HIC symptomatique

à 24h

15,4% (rpro-UK)

7,1% (placebo)

10% (rpro-UK)

2% (contrôle)

9% (UK)

2% (contrôle)

Etat clinique

à 3 mois :

mRS ≤ 2 / 40% (rpro-UK)

25% (contrôle)

49,1% (UK)

38,6% (contrôle)

mRS ≤ 1 30,8% (rpro-UK)

21,4% (placebo)

26% (rpro-UK)

17% (contrôle)

42,1% (UK)

22,8% (contrôle)

NIHSS ≤ 1 19,2% (rpro-UK)

7,1% (placebo)

18% (rpro-UK)

12% (contrôle)

35,1% (UK)

14% (contrôle)

Mortalité à 3 mois 26,9% (rpro-UK)

42,9% (placebo)

25% (rpro-UK)

27% (contrôle)

5,3% (UK)

3,5% (contrôle)

Tableau III. Résumé des études PROACT I, PROACT II et MELT [77-79]

2.5. Conclusion

Ces études ont montré que la délivrance d'un agent thrombolytique directement au

contact du thrombus était responsable d'un taux de recanalisation important et d'une

évolution clinique favorable. Cependant, la rpro-urokinase n'a pas été autorisée par la FDA

par manque d'études et n'est donc pas disponible en pratique courante [81].


62

Partie 4 : Stratégies thérapeutiques actuelles

1. Altéplase IV

Le rt-PA (altéplase, Actilyse®) administré par voie IV représente le traitement

d'urgence de première intention des infarctus cérébraux.

1.1. Les débuts du t-PA recombinant (rt-PA)

Les propriétés fibrinolytiques du t-PA humain natif ont conduit à la production de t-PA

recombinant par génie génétique au début des années 1980. L'ADNc du t-PA humain a

d'abord été exprimé chez Escherichia coli. Puis la production de rt-PA à partir de cellules

mammaliennes a permis un meilleur rendement. Le rt-PA obtenu possédait les mêmes

propriétés biochimiques et la même activité thrombolytique spécifique que le t-PA humain

natif. En effet, les domaines F et kringles responsables de la fibrinospécificité étaient

retrouvés dans la structure du rt-PA, comme le domaine E responsable de l'élimination

rapide du t-PA et le domaine P. Du fait de sa demi-vie courte, le rt-PA doit être administré

par perfusion intraveineuse. La grande quantité de rt-PA produite à partir de cellules

d'ovaire de hamster chinois (CHO) a rendu possible sa commercialisation sous le nom

d'altéplase (Actilyse®) [53, 82].

Figure 18. Structure de l'altéplase (rt-PA) [83]


63

Les propriétés thrombolytiques du rt-PA ont d'abord été démontrées au cours

d'expérimentations animales, dans le cadre d'occlusions coronariennes. En 1984, le rt-PA a

été utilisé pour la première fois chez des patients atteints d'un infarctus du myocarde, avec

l'accord de la FDA, suite aux résultats prometteurs du t-PA humain. Des essais cliniques à

plus grande échelle se sont poursuivis, dans un premier temps pour la prise en charge

thérapeutique des infarctus du myocarde, puis pour le traitement d'autres pathologies

thrombotiques comme les infarctus cérébraux [53, 82].

1.2. Essais cliniques

1.2.1. NINDS

NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) était une étude

randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Elle a été réalisée en deux parties

entre janvier 1991 et octobre 1994 aux Etats-Unis. La première partie consistait à

déterminer l'efficacité clinique du rt-PA dans les 24 premières heures, évaluée par un score

NIHSS abaissé d'au moins 4 points ou par la disparition des troubles neurologiques, chez

291 patients. La deuxième partie incluait 333 patients et cherchait à démontrer l'efficacité

clinique du rt-PA à 3 mois, définie par un index de Barthel ≥ 95, un score NIHSS ≤ 1, un

mRS ≤ 1 et un score égal à 1 sur l'échelle de Glasgow (GOS). Les patients randomisés

recevaient le rt-PA ou un placebo dans les 3 premières heures suivant l'apparition des

symptômes de l'infarctus cérébral. Le rt-PA devait être administré à la dose de 0,9 mg/kg

(maximum 90 mg), avec un bolus correspondant au dixième de la dose totale dans un

premier temps, suivi d'une perfusion IV d'une heure pour le reste de la dose. Aucun

traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire ne devait être donné dans les 24

premières heures [84].


64

Une analyse combinée des résultats des deux parties de l'étude a été réalisée chez la

totalité des 624 patients randomisés. Aucune amélioration neurologique significative n'a

été observée 24 heures après l'administration de rt-PA par rapport au placebo. En revanche,

la survenue d'une hémorragie cérébrale symptomatique dans les 36 premières heures a été

observée chez 6,4% des patients traités par le rt-PA contre seulement 0,6% dans le groupe

placebo. Les patients victimes d'une hémorragie intracrânienne symptomatique avaient un

déficit neurologique plus sévère lors de l'inclusion dans l'étude (NIHSS médian de 20

contre seulement 14 pour l'ensemble de la population de l'étude). Par ailleurs, les patients

ayant un œdème cérébral visible sur le scanner d'entrée avaient également plus de risque

d'avoir une transformation hémorragique, puisque 9% des patients victimes d'une

hémorragie cérébrale avait un œdème cérébral contre seulement 4% pour l'ensemble des

patients. En revanche, le taux d'hémorragie intracrânienne asymptomatique était similaire

pour les deux groupes. A 3 mois, le taux de mortalité était semblable pour les deux groupes

(17% pour le rt-PA versus 21% pour le placebo) cependant les survivants ayant reçu le rt-

PA avaient un meilleur état clinique que les patients du groupe placebo. En effet, un

bénéfice significatif était observé pour les 4 critères de jugement, avec entre autre un score

NIHSS et un mRS ≤ 1 chez respectivement 34% et 42,5% des patients du groupe rt-PA

contre 20,5% et 26,4% des patients du groupe placebo. Malgré le risque de complication

hémorragique majeure, un traitement précoce par rt-PA dans les 3 premières heures suivant

l'accident ischémique apportait un réel bénéfice clinique en limitant le nombre de patients

dépendants et/ou handicapés, sans augmenter le taux de mortalité [84].

Les résultats prometteurs de cette étude ont conduit la FDA à approuver, en juin

1996, l'utilisation thérapeutique du rt-PA dans les infarctus cérébraux. Aux Etats-Unis,

l'altéplase pouvait donc être administré en routine dans les 3 premières heures suivant

l'apparition des symptômes [20].


65

1.2.2. ATLANTIS

ATLANTIS (Ateplase ThromboLysis for Acute Non interventional Therapy in

Ischemic Stroke) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,

qui a été réalisée en Amérique du Nord. Elle avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et

l'innocuité du rt-PA administré à la dose de 0,9 mg/kg (90 mg maximum) avec un bolus IV

de 10% de la dose suivi d'une perfusion d'une heure, dans les 6 premières heures suivant

l'apparition des symptômes. Cette étude a débuté en août 1991, mais le recrutement des

patients a été stoppé en octobre 1993 pour des raisons de sécurité. Toutefois, l'étude a

repris en décembre 1993 avec une fenêtre thérapeutique abaissée à 5 heures, ce qui a

scindé l'étude ATLANTIS en deux parties A et B [85, 86].

ATLANTIS A consistait à évaluer le rt-PA administré entre 0 et 6 heures, chez 142

patients randomisés entre août 1991 et octobre 1993. Un pourcentage plus élevé de patients

ayant reçu le rt-PA bénéficiait d'une amélioration neurologique (diminution du score

NIHSS d'au moins 4 points) dans les 24 premières heures par rapport au groupe placebo

mais ce n'était plus le cas 3 mois après l'initiation du traitement. En effet, le pourcentage de

patients avec un score NIHSS ≤ 1 et un index de Barthel ≥ 95 était similaire pour les deux

groupes de traitement. Par ailleurs, le rt-PA augmentait significativement le taux

d'hémorragie intracérébrale symptomatique à 10 jours (11,3% versus 0% dans le groupe

placebo) ainsi que le taux de mortalité à 3 mois (22,5% versus 7% dans le groupe placebo).

Ces évènements indésirables étaient particulièrement retrouvés chez les patients traités

entre 5 et 6 heures ou ayant un NIHSS supérieur à 20. Aucun bénéfice significatif n'a été

retenu pour le rt-PA lorsqu'il était administré dans les 6 premières heures. Mais comme

seulement 15% des patients ont été inclus dans les 3 premières heures, ces résultats

négatifs concernaient essentiellement les patients traités après 3 heures. Cette étude

s'opposait donc à l'utilisation du rt-PA au-delà de la troisième heure [86].


66

ATLANTIS B s'est déroulée entre décembre 1993 et juillet 1998 mais à compter de

février 1996, suite aux résultats de l'étude NINDS, seul le rt-PA administré entre la

troisième et la cinquième heure devait être évalué. 613 patients ont été recrutés dans cette

partie mais la population cible traitée entre 3 et 5 heures comptait 547 patients. Un tiers des

patients avaient un score NIHSS ≤ 1 à 3 mois, qu'ils fassent partie du groupe traité par rt-

PA ou du groupe placebo. Et environ 40% des patients ne présentaient que des symptômes

minimes voire aucun symptôme (mRS ≤ 1) à 3 mois. Aucun bénéfice significatif n'a été

observé avec le rt-PA quels que soient le paramètre évalué et la population étudiée. Par

ailleurs, le rt-PA augmentait significativement le taux d'hémorragies intracérébrales

qu'elles soient symptomatiques ou asymptomatiques. En effet, 6,7% des patients ayant reçu

le rt-PA ont été victimes d'une hémorragie intracérébrale symptomatique dans les 10

premiers jours (dans les 30 heures pour la plupart des cas) contre seulement 1,3% dans le

groupe placebo. Cependant, le taux de mortalité à 3 mois n'était pas significativement

différent entre les deux groupes (10,9% avec le rt-PA versus 6,9% avec le placebo). Les

résultats de cette étude ne sont donc pas en faveur d'une utilisation du rt-PA au-delà de la

troisième heure, par manque d'efficacité de l'agent thrombolytique [85].

1.2.3. ECASS I

ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study) a été la première étude sur la

thrombolyse réalisée à grande échelle en Europe. Il s'agissait d'une étude multicentrique,

randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Cette étude avait pour objectif

d'évaluer le rt-PA administré par voie IV à la dose de 1,1 mg/kg (110 mg maximum) dans

les 6 premières heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral. 620

patients ont été inclus dans l'étude entre 1992 et 1994, mais plus de 80% de ces patients ont

été randomisés après 3 heures. Les patients devaient avoir un déficit neurologique modéré


67

à sévère (évalué par l'échelle d'AVC scandinave) mais ne devaient pas présenter de signes

précoces d'ischémie majeure sur le scanner initial, ni d'œdème diffus responsables d'un

risque élevé de transformation hémorragique. Cependant 109 patients (17,4%) ne

respectaient pas le protocole et présentaient pour la plupart un infarctus étendu, supérieur à

un tiers du territoire de l'ACM. La population cible définie par le protocole de l'étude

comptait alors seulement 511 patients [87].

A 3 mois, aucune différence significative en termes d'efficacité clinique n'a été

observée entre les deux groupes de traitement lors de l'analyse en intention de traiter (ITT).

En effet, un mRS ≤ 1 a été constaté chez 35,7% des patients du groupe rt-PA et 29,3% des

patients du groupe placebo, d'autre part l'index de Barthel médian était similaire dans les

deux groupes. En revanche, les patients de la population cible ayant reçu le rt-PA

bénéficiaient d'une meilleure amélioration clinique avec un mRS ≤ 1 retrouvé chez 41%

d'entre eux. D'autre part, l'incidence des hémorragies intracérébrales n'était pas

significativement plus élevée dans le groupe traité par l'agent thrombolytique. Cependant,

les hémorragies intraparenchymateuses étendues survenaient plus fréquemment chez les

patients traités par rt-PA. Et un plus grand nombre de décès a été constaté à 90 jours chez

les patients ayant reçu le rt-PA (22,4%) par rapport au groupe placebo (15,8%). Les

résultats de cette étude n'ont donc pas démontré l'efficacité attendue du rt-PA. Cela était

probablement lié à la violation du protocole par un nombre non négligeable de patients

ainsi qu'à la dose élevée de rt-PA [87].

1.2.4. ECASS II

ECASS II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,

effectuée en Europe, Australie et Nouvelle Zélande. 800 patients, âgés de 18 à 80 ans et

victimes d'un infarctus cérébral modéré à sévère, ont été recrutés entre octobre 1996 et


68

janvier 1998. 409 patients devaient recevoir le traitement thrombolytique et les 391 autres

patients faisaient partie du groupe placebo. L'altéplase devait être administré à la même

dose et selon le même protocole que pour l'étude NINDS, soit 0,9 mg/kg en perfusion IV

d'une heure précédée d'un bolus correspondant à 10% de la dose totale, mais le délai

d'administration pouvait aller jusqu'à 6 heures après l'apparition des symptômes. 80% des

patients ont ainsi été traités entre 3 et 6 heures, comme dans l'étude ECASS I. Aucun

traitement antithrombotique ne devait être administré les 24 premières heures à l'exception

d'une injection sous-cutanée d'héparine (≤ 10000 UI) en prévention du risque de thrombose

veineuse profonde. 72 patients, soit 9% versus 17,4% dans ECASS I, ne respectaient pas le

protocole établi par l'étude et présentaient pour la plupart un infarctus étendu (hypodensité

> 33% du territoire de l'ACM) [88].

Le critère principal d'efficacité du traitement, mRS ≤ 1 à 90 jours, n'était pas

significativement différent entre les deux groupes mais un taux élevé de patients du groupe

placebo avait un résultat clinique favorable (36,6% versus 40,3% pour le groupe traité par

rt-PA). Seule une réduction du score NIHSS à 30 jours était significativement en faveur du

groupe traité par le rt-PA mais cette réduction ne différait que d'un point par rapport au

groupe placebo. Par ailleurs, aucune différence significative en terme d'efficacité n'a été

observée entre les patients pris en charge dans les 3 premières heures et ceux traités à partir

de la troisième heure mais cela était à interpréter avec précaution car seul un petit

échantillon de patients a été inclus dans les 3 premières heures. Les hémorragies

intracrâniennes symptomatiques et les hémorragies intraparenchymateuses survenaient

respectivement 2,5 et 4 fois plus fréquemment dans le groupe traité par l'agent

thrombolytique que dans le groupe placebo (8,8% et 11,8% versus 3,4% et 3,1%). Les

décès précoces (survenant dans les 7 premiers jours) causés par une hémorragie

intracrânienne associée ou non à un œdème cérébral étaient plus fréquents chez les patients


69

ayant reçu l'altéplase. En revanche, le taux de mortalité à 3 mois était similaire dans les

deux groupes de traitement (environ 11%). Ce taux était relativement faible par rapport aux

études précédentes, probablement lié au fait que les patients avaient un déficit

neurologique moins sévère à l'admission (score NIHSS médian de 11). Bien que l'altéplase

n'apportait pas de bénéfice clinique significatif, ECASS II a conforté les résultats de l'étude

NINDS qui étaient en faveur de la thrombolyse IV par rt-PA [88].

1.2.5. ECASS III

ECASS III a été entreprise suite à l'AMM européenne, obtenue en janvier 2003,

permettant l'utilisation en routine de l'altéplase par voie IV dans les 3 premières heures

suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral. Cette étude cherchait donc à

évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une administration de rt-PA entre 3 et 4h30, afin de

permettre à un plus grand nombre de patients de bénéficier du traitement thrombolytique. Il

s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus

placebo. 821 patients, âgés de 18 à 80 ans, ont été randomisés entre juillet 2003 et

novembre 2007, après l'exclusion des patients présentant un infarctus étendu. 418 patients

ont été inclus dans le groupe rt-PA et les 403 autres patients faisaient partie du groupe

placebo. Mais seulement 375 et 355 patients ont reçu respectivement l'altéplase ou le

placebo. En effet, 91 patients (11%) ne respectaient pas le protocole de l'étude et ont ainsi

été exclus après randomisation. L'altéplase devait être administré à la dose de 0,9 mg/kg

(90 mg maximum) avec un bolus de 10% de la dose totale suivi d'une perfusion IV d'une

heure pour le reste de la dose [89].

ECASS III a été la deuxième étude, après l'étude NINDS, à montrer une efficacité

significative de l'altéplase. En effet, les patients faisant partie du groupe rt-PA présentaient

un meilleur état fonctionnel et neurologique à 3 mois par rapport aux patients du groupe


70

placebo. Un mRS ≤ 1 et un score NIHSS ≤ 1 étaient retrouvés respectivement chez 52,4%

et 50,2% des patients du groupe rt-PA versus chez 45,2% et 43,2% des patients du groupe

placebo. En revanche, le taux d'hémorragie cérébrale était sans surprise plus élevé chez les

patients traités par l'agent thrombolytique (27% versus 17,6%). L'incidence des

hémorragies intracrâniennes symptomatiques, survenant dans les 22 à 36 heures suivant

l'initiation du traitement, était également significativement plus élevée dans le groupe

altéplase (2,4% versus 0,2% selon la définition de ECASS III et 7,9% versus 3,5% selon la

définition de NINDS). Toutefois, ces complications hémorragiques liées au rt-PA n'étaient

pas plus fréquentes que celles retrouvées chez les patients de l'étude NINDS traités dans les

3 premières heures. Le taux d'œdème cérébral symptomatique ainsi que l'incidence d'autres

effets indésirables graves (infections, troubles cardiaques, respiratoires...) étaient

comparables entre les deux groupes de traitement. Par ailleurs, le faible taux de mortalité

rencontré quel que soit le traitement administré (environ 8%) était probablement lié à

l'inclusion de patients avec un déficit neurologique plus modéré par rapport aux études

précédentes (score NIHSS médian de 9 ou 10 selon le groupe) [89].

L'altéplase, administré 3 à 4h30 après les premiers symptômes d'un infarctus

cérébral, a montré un réel bénéfice thérapeutique. La HAS a donc autorisé son utilisation

jusqu'à 4h30 en 2009, ce qui a conduit par la suite à une extension d'AMM en 2012. Bien

que la fenêtre thérapeutique ait été prolongée, il n'est pas question de reporter la prise en

charge des patients lorsque l'altéplase peut être administré dans les premières minutes [18,

24].

1.2.6. IST-3

IST-3 (International Stroke Trial) cherchait à évaluer l'efficacité d'une

administration de rt-PA jusqu'à 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus


71

cérébral. Il s'agissait d'une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée qui a

débuté par une phase pilote en double aveugle, contrôlée versus placebo (incluant 276

patients). Un total de 3035 patients a été randomisé entre mai 2000 et juillet 2011. 1515

patients faisaient partie du groupe rt-PA qui devait être administré à la dose de 0,9 mg/kg

(maximum 90 mg) avec un bolus de 10% de la dose totale suivi d'une perfusion IV d'une

heure. Les 1520 autres patients, qui constituaient le groupe contrôle, ont reçu un traitement

par aspirine dès leur inclusion. Les trois quarts des patients ont été randomisés après 3

heures et 1617 patients, soit un peu plus de la moitié de la population de l'étude (53%),

avaient plus de 80 ans. En effet, compte tenu du vieillissement de la population, de

l'allongement de l'espérance de vie et de l'augmentation de l'incidence des AVC avec l'âge,

l'évaluation de l'efficacité du rt-PA et surtout de son innocuité chez les personnes âgées de

plus de 80 ans était devenue indispensable. C'est pourquoi aucune limite d'âge maximum

n'était imposée contrairement aux études précédentes [90].

Six mois après le début de la prise en charge, le pourcentage de patients vivants et

autonomes était similaire dans les deux groupes de traitement. En effet, 37% des patients

du groupe rt-PA et 35% des patients du groupe contrôle avaient un score compris entre 0 et

2 sur l'échelle de handicap d'Oxford (OHS). Le taux d'hémorragies intracrâniennes

symptomatiques survenant dans les 7 premiers jours était significativement plus élevé chez

les patients traités par rt-PA (7% versus 1% dans le groupe contrôle), comme le taux de

détérioration neurologique liée à la présence d'un œdème cérébral. Par ailleurs, un nombre

plus important de décès a été recensé durant les 7 premiers jours dans le groupe altéplase,

principalement dû aux hémorragies intracrâniennes. Cependant, le taux de mortalité à 6

mois était similaire dans les deux groupes, soit 27%. Les résultats de cette étude ne

permettaient pas d'envisager une thrombolyse IV par rt-PA au-delà de la fenêtre des 4h30

en pratique clinique, en raison principalement d'un manque d'efficacité [90].


72

L'administration du rt-PA dans les 6 premières heures n'apparaissait pas

significativement plus à risque chez les personnes de plus de 80 ans, ce qui a conforté les

recommandations actuelles [90]. En effet, en 2009, la HAS a autorisé l'administration du

rt-PA chez les personnes âgées de plus de 80 ans, mais limitait la fenêtre thérapeutique à 3

heures. Toutefois, l'AMM européenne du rt-PA restreint toujours son usage aux personnes

de moins de 80 ans [18, 24].

1.2.7. DEFUSE et EPITHET

Les études DEFUSE (Diffusion and perfusion imaging Evaluation For

Understanding Stroke Evaluation) et EPITHET (EchoPlanar Imaging THrombolytic

Evaluation Trial) avaient une approche un peu différente des études précédentes. En effet,

elles cherchaient à évaluer l'efficacité de l'altéplase, administré entre 3 et 6 heures suivant

l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral, chez des patients ayant un mismatch

perfusion/diffusion. Toutefois, la sélection des patients ne se faisait pas sur la présence de

ce mismatch lors de l'IRM initiale. Une seconde IRM utilisant les séquences de diffusion et

perfusion ainsi qu'une angio-IRM par temps de vol (TOF) étaient réalisées quelques heures

à quelques jours après l'administration du traitement thrombolytique afin de constater une

éventuelle reperfusion cérébrale et/ou recanalisation de l'artère occluse [91, 92].

DEFUSE était la première étude prospective, multicentrique et ouverte, à utiliser

des techniques d'imagerie diagnostique de pointe. Un mismatch était retrouvé chez 54%

des 74 patients inclus entre avril 2001 et avril 2005. Le taux de reperfusion précoce post-

thrombolyse était équivalent quel que soit le profil de l'IRM initiale. Cependant, les

patients qui bénéficiaient d'une reperfusion précoce avaient un meilleur pronostic clinique

lorsqu'ils étaient porteurs d'un mismatch par rapport à ceux qui n'avaient pas de mismatch.


73

En revanche, les patients victimes d'un infarctus étendu associé à un mismatch avaient un

risque élevé d'hémorragie intracrânienne symptomatique lié à la recanalisation [91].

EPITHET était une étude de phase II, multicentrique, réalisée en double aveugle,

contrôlée versus placebo, dans laquelle 101 patients ont été randomisés (52 dans le groupe

altéplase et 49 dans le groupe placebo) entre avril 2001 et janvier 2007. Un mismatch était

retrouvé chez la plupart des patients (86%). Aucune différence significative n'a été

observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la réduction de la taille de

l'infarctus contrairement au taux de reperfusion qui était significativement plus important

chez les patients traités par l'altéplase. Par ailleurs, une reperfusion du tissu cérébral

permettait de limiter la progression de l'infarctus et était associée à une meilleure évolution

clinique sur le plan neurologique et fonctionnel [92].

La possibilité d'estimer l'étendue de la pénombre ischémique, susceptible d'être

sauvée par la recanalisation de l'artère occluse, pourrait permettre d'élargir l'accès à la

thrombolyse à un plus grand nombre de patients. En effet, une administration de rt-PA au-

delà du délai autorisé pourrait être envisagée chez des patients sélectionnés sur la présence

d'un mismatch perfusion/diffusion. Toutefois, il faudrait également tenir compte d'autres

critères comme la taille initiale de l'hypersignal en diffusion. Afin de déterminer le rapport

bénéfice/risque de cette nouvelle approche, une étude de phase III, contrôlée versus

placebo, nommée EXTEND (EXtending the time for Thrombolysis in Emergency

Neurological Deficits), est actuellement en cours [93].


74

1.2.8. Résumé des principaux essais cliniques

Etudes Années de

recrutement

Nombre

de patients

Fenêtre

thérapeutique

Dose de

rt-PA IV

Groupe

contrôle

NINDS 1991-1994

624

312 (rt-PA)

312 (placebo)

0 - 3 h 0,9 mg/kg placebo

ATLANTIS A 1991-1993

142

71 (rt-PA)

71 (placebo)


ATLANTIS B 1993-1998

613

307 (rt-PA)

306 (placebo)


ECASS I 1992-1994

620

313 (rt-PA)

307 (placebo)


ECASS II 1996-1998

800

409 (rt-PA)

391 (placebo)


ECASS III 2003-2007

821

418 (rt-PA)

403 (placebo)

3 - 4,5 h 0,9 mg/kg placebo

IST-3 2000-2011

3035

(1617 > 80 ans)

1515 (rt-PA)

1520 (contrôle)

0 - 6 h 0,9 mg/kg aspirine

Tableau IV. Résumé des caractéristiques des études NINDS, ATLANTIS A et B, ECASS I, ECASS II,

ECASS III et IST-3 [84-90]


75

Etudes

HIC

symptomatique

(à 36h, 7 ou 10 jours)

Etat clinique

neurologique et fonctionnel

(à 3 ou 6 mois)

Mortalité

(à 3 ou 6 mois)

NINDS 6,4% (rt-PA)

0,6% (placebo)

NIHSS ≤ 1

34% (rt-PA)

20,5% (placebo)

mRS ≤ 1

42,5% (rt-PA)

26,4% (placebo)

17% (rt-PA)

21% (placebo)

ATLANTIS A 11,3% (rt-PA)

0% (placebo)

NIHSS ≤ 1

35% (rt-PA)

25% (placebo)

22,5% (rt-PA)

7% (placebo)

ATLANTIS B 6,7% (rt-PA)

1,3% (placebo)

NIHSS ≤ 1

34,5 % (rt-PA)

34% (placebo)

mRS ≤ 1

41,7% (rt-PA)

40,5% (placebo)

10,9% (rt-PA)

6,9% (placebo)

ECASS I 10,7% (rt-PA)

mRS ≤ 1

35,7% (rt-PA)

29,3% (placebo)

22,4% (rt-PA)

15,8% (placebo)

ECASS II 8,8% (rt-PA)

3,4% (placebo)

mRS ≤ 1

40,3% (rt-PA)

36,6% (placebo)

10,5% (rt-PA)

10,7% (placebo)

ECASS III 2,4% (rt-PA)

0,2% (placebo)

NIHSS ≤ 1

50,2% (rt-PA)

43,2% (placebo)

mRS ≤ 1

52,4% (rt-PA)

45,2% (placebo)

7,7% (rt-PA)

8,4% (placebo)

IST-3 7% (rt-PA)

1% (contrôle)

OHS ≤ 2

37% (rt-PA)

35% (contrôle)

27% (rt-PA)

27% (contrôle)

Tableau V. Résumé des résultats des études NINDS, ATLANTIS A et B, ECASS I, ECASS II,

ECASS III et IST-3 [84-90]


76

1.3. Etudes observationnelles

1.3.1. SITS-MOST

SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study)

était une étude observationnelle, initiée à la demande de l'Agence Européenne du

Médicament (EMA) lors de l'octroi, en 2002, de l'AMM européenne de l'altéplase afin de

confirmer l'efficacité et la sécurité d'emploi de ce traitement thrombolytique lorsqu'il était

administré en pratique clinique routinière dans un délai de 3 heures. Il s'agissait d'une étude

prospective, ouverte, multicentrique (285 centres plus ou moins expérimentés), qui a été

réalisée dans 14 pays affiliés à l'EMA. 6483 patients ont été inclus entre décembre 2002 et

avril 2006. Les patients éligibles, âgés de 18 à 80 ans, devaient recevoir 0,9 mg/kg

d'altéplase par voie IV, dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes. Les patients

victimes d'un AVC sévère, défini par l'imagerie ou par un score NIHSS ≥ 25, étaient

exclus. Par conséquent, les patients avaient un score NIHSS médian de 12 à l'admission

[94].

Les principaux critères de jugement concernaient l'innocuité de l'altéplase, évaluée

par le taux d'hémorragie intracérébrale symptomatique et le taux de mortalité. 1,7% des

patients ont été victimes d'une transformation hémorragique symptomatique, définie selon

le protocole comme une hémorragie intra-parenchymateuse de type 2 (PH-2) associée à

une détérioration neurologique (augmentation du score NIHSS d'au moins 4 points), dans

les 22 à 36 heures suivant l'administration du traitement. Cette complication a été observée

chez 2,2% des patients dans les 7 jours suivant la thrombolyse. La proportion de patients

ayant présenté une hémorragie intracérébrale symptomatique était supérieure si l'on se

basait sur les définitions des études NINDS et ECASS (respectivement 7,3% et 4,6%),

toutefois cela restait acceptable. Par ailleurs, le taux de mortalité à 3 mois était plus faible

dans l'étude SITS-MOST par rapport à celui obtenu dans l'analyse poolée des essais


77

cliniques randomisés (11,3% versus 17,3%). Une récupération complète, définie par un

mRS ≤ 1 à 3 mois, a été constatée chez 38,9% des patients, ce qui était similaire aux

résultats observés dans les études randomisées. Un mRS ≤ 2 a été constaté chez 54,8% des

patients. Les résultats obtenus étaient rassurants en termes d'innocuité et d'efficacité. Cette

étude observationnelle a donc confirmé qu'une thrombolyse IV par rt-PA pouvait être

effectuée dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes d'un infarctus cérébral, en

pratique clinique routinière [94].

1.3.2. SITS-ISTR

SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke

Thrombolysis Register) était une étude observationnelle basée sur les données d'un registre

international. Elle avait pour objectif de comparer l'efficacité et l'innocuité d'une

thrombolyse réalisée entre 3 et 4,5 heures par rapport à une thrombolyse effectuée dans les

3 premières heures. L'altéplase était administré par voie IV à la dose de 0,9 mg/kg. 23942

patients ont été inclus dans SITS-ISTR entre décembre 2002 et février 2010. 21566

patients, dont les patients ayant participé à l'étude SITS-MOST, faisaient partie du groupe

traité dans les 3 premières heures. Tandis que 2376 patients faisaient partie du groupe traité

entre 3 et 4h30. Le nombre de patients traités au-delà de la troisième heure a

considérablement augmenté à partir de la fin de l'année 2008, suite à la publication des

résultats de l'étude ECASS III et de la première analyse de l'étude SITS-ISTR, passant de 6

à 20% environ de la totalité des patients [95, 96].

La survenue d'une hémorragie intracrânienne symptomatique précoce, selon la

définition de l'étude SITS-MOST, était significativement plus fréquente chez les patients

traités entre 3 et 4,5 heures (2,2% versus 1,7% chez les patients traités dans les 3 heures).

En revanche, les taux d'hémorragie intracrânienne symptomatique, selon les définitions des


78

études ECASS II et NINDS, n'étaient pas significativement plus élevés chez les patients

traités après 3 heures (respectivement 5,3% et 7,4%). Un taux de mortalité de 12% environ

était retrouvé à 3 mois quel que soit le délai de prise en charge thérapeutique. Le risque de

transformation hémorragique symptomatique et de décès restait faible chez les patients

traités entre 3 et 4,5 heures et était compensé par une augmentation du bénéfice clinique à

3 mois. En effet, le nombre de patients indépendants avec un score mRS ≤ 2 (handicap

mineur) ou un score mRS ≤ 1 (symptômes minimes) était significativement plus important

dans le groupe traité après 3 heures (respectivement 60,3% et 44,5% versus 57,5% et

40,8% dans le groupe traité avant 3 heures). Les résultats de cette étude étaient tout à fait

comparables à ceux obtenus dans les essais cliniques randomisés voire même plus

rassurants en ce qui concerne le risque de transformation hémorragique. Cette étude a

confirmé que l'altéplase pouvait être administré en pratique clinique de façon sûre jusqu'à

4h30 suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral [95].


79

1.3.3. Résumé des études observationnelles

Etudes SITS-MOST SITS-ISTR

Années de recrutement 2002 - 2006 2002 - 2010


Fenêtre thérapeutique 0 - 3 h 0 - 3 h 3 - 4,5 h

Dose de rt-PA IV 0,9 mg/kg 0,9 mg/kg

HIC symptomatique

selon SITS-MOST

selon ECASS

selon NINDS

1,7%

4,6%

7,3%

1,7%

4,8%

7,1%

2,2%

5,3%

7,4%

Etat clinique (à 3 mois)

mRS ≤ 1 38,9% 40,8% 44,5%

mRS ≤ 2 54,8% 57,5% 60,3%

Mortalité (à 3 mois) 11,3% 12,3% 12,0%

Tableau VI. Résumé des études observationnelles SITS-MOST et SITS-ISTR [94, 95]


80

1.4. Limites du rt-PA IV

Le rt-PA est le premier et unique agent thrombolytique autorisé pour le traitement des

infarctus cérébraux mais présente certaines limites. Bien que le délai d'administration de

l'altéplase soit passé de 3 à 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes, cette fenêtre

thérapeutique est encore trop courte et restreint un nombre important de patients qui

pourraient potentiellement bénéficier du traitement thrombolytique. Toutefois, il est

important de rappeler que la précocité du traitement reste primordiale afin de maximiser

les chances de récupération clinique. Par ailleurs, la demi-vie courte de cet agent

fibrinolytique implique une administration en perfusion continue, plus contraignante

qu'une administration en bolus. Les autres points négatifs du rt-PA sont son faible pouvoir

de recanalisation par voie IV en cas d'occlusion artérielle proximale (carotidienne par

exemple) et sa neurotoxicité. D'autre part, le risque de survenue d'hémorragies

intracrâniennes est un frein considérable à son utilisation.

C'est pourquoi d'autres moyens de traitement (pharmacologique ou mécanique) sont

recherchés afin d'améliorer la prise en charge thérapeutique des infarctus cérébraux à la

phase aiguë.


81

2. Altéplase IA et thrombectomie mécanique

2.1. Les débuts de la thrombolyse IA et des techniques endovasculaires

La thrombolyse IA se pratique depuis plus de 25 ans. Les premières études (PROACT

II essentiellement), utilisant la rpro-urokinase, ont montré que la thrombolyse IA était

bénéfique chez les patients présentant une occlusion proximale de l'ACM et permettait une

recanalisation partielle ou totale dans deux tiers des cas. Alors qu'une thrombolyse IV par

rt-PA ne permettait une recanalisation partielle ou totale que dans un tiers des cas selon

d'autres études [97]. La rpro-urokinase n'étant pas disponible en pratique courante, les

études évaluant la thrombolyse IA se sont poursuivies avec le rt-PA dans l'espoir

d'améliorer le pronostic clinique des patients victimes d'un infarctus cérébral causé par

l'occlusion d'une artère proximale (artère carotide interne intracrânienne, segment M1 ou

M2 de l'artère cérébrale moyenne ou artère basilaire). Parallèlement, la thrombolyse

mécanique par ultrasons (sonothrombolyse) et surtout la thrombectomie, permettant le

retrait mécanique du thrombus à l'aide de dispositifs de recanalisation, se sont développées.

La thrombolyse IA et les techniques endovasculaires pouvaient être réalisées dès le

recrutement des patients ou à la suite d'une thrombolyse IV par rt-PA afin d'augmenter le

taux de recanalisation. En effet, l'approche combinée a l'avantage d'initier le traitement

rapidement par voie IV, puis de réaliser une thrombolyse IA et/ou une thrombectomie in

situ en cas de persistance de l'occlusion artérielle. Plusieurs études ont évalué le rapport

bénéfice/risque de ces différentes approches thérapeutiques [7].

2.2. Les dispositifs de recanalisation

Au fil de ces dernières années, le développement de dispositifs de recanalisation de

plus en plus performants s'est accéléré. De nombreux dispositifs sont actuellement

commercialisés. Mais contrairement à un médicament, la mise sur le marché des dispositifs


82

médicaux ne nécessite pas la réalisation d'investigations cliniques complètes, il est donc

difficile de déterminer leur réel bénéfice thérapeutique. Toutefois, certains dispositifs de

recanalisation ont été utilisés dans des études comparatives randomisées évaluant

l'approche endovasculaire.

Le dispositif Merci® a été le premier dispositif de thrombocapture commercialisé. Il a

été autorisé aux Etats-Unis en 2004 par la FDA, suite aux résultats de l'étude MERCI

(Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia). Cette étude prospective, non

randomisée, multicentrique, a inclus 151 patients inéligibles pour la thrombolyse IV. Une

recanalisation (TIMI ≥ 2) avait été obtenue chez 48% des patients ayant bénéficié de la

mise en place du dispositif dans les 8 heures suivant l'apparition des symptômes. Mais,

seulement 28% présentaient un état clinique favorable (mRS ≤ 2) à 3 mois. Par ailleurs,

une hémorragie intracrânienne symptomatique s'est produite chez 7,8% des patients et 44%

sont décédés. Toutefois, une revascularisation efficace était associée à un meilleur

pronostic clinique [98]. Un autre modèle du dispositif Merci® (avec microfilaments) a été

évalué dans l'étude prospective, simple bras, MultiMERCI. Ce dispositif permettait une

recanalisation (TIMI ≥ 2) dans 57% des cas et dans 69,5% des cas lorsqu'un traitement IA

était ajouté. A 3 mois, 36% des patients avaient un état clinique favorable (mRS ≤ 2) et

34% étaient décédés [99].

Figure 19. Dispositifs Merci® (séries X et L) [99, 100]


83

Le système Penumbra®, approuvé en 2007 par la FDA, est le seul dispositif

permettant une thrombectomie par aspiration continue. Il est constitué d'un cathéter de

reperfusion relié à une pompe et d'un séparateur permettant la fragmentation du caillot

[100]. Une étude prospective, simple bras, multicentrique, a évalué ce dispositif chez 125

patients inclus dans les 8 heures suivant l'apparition des symptômes. Une recanalisation

(TIMI ≥ 2) avait été obtenue chez 82% des patients, mais seulement 25% présentaient un

état clinique favorable (mRS ≤ 2) à 3 mois. Par ailleurs, une hémorragie intracérébrale

symptomatique s'est produite chez 11% des patients et 33% sont décédés [101].

Figure 20. Système Penumbra® (cathéters et séparateurs) [100]

Une nouvelle famille de dispositifs a plus récemment vu le jour, ce sont les stents

retrievers (stents non implantables). Il s'agit de dispositifs auto-extensibles déployés dans

l'artère en amont du thrombus permettant de restaurer immédiatement le flux sanguin puis

de retirer définitivement le caillot. Deux études randomisées, SWIFT (Solitaire With the

Intention For Thrombectomy) et TREVO 2 (Thrombectomy REvascularization of large

Vessel Occlusions in acute ischemic stroke), ont évalué l'efficacité et l'innocuité de deux

stents, le Solitaire FR® et le Trevo® respectivement, par comparaison au dispositif de

première génération Merci®. Le taux de recanalisation (TIMI ou TICI ≥ 2) atteignait 61%

avec le Solitaire FR® et 86% avec le Trevo® versus 24% et 60% dans les groupes

Merci®. Par ailleurs, 58% des patients ayant bénéficié du Solitaire FR® présentaient un


84

état clinique favorable à 3 mois contre seulement 33% avec le Merci® et 40% des patients

traités à l'aide du Trevo® avaient un mRS ≤ 2 à 3 mois versus 22% avec le Merci®.

L'incidence des complications liées à la procédure endovasculaire et la survenue

d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques étaient équivalentes quel que soit le

dispositif utilisé. Ces études ont donc montré une supériorité des stents retrievers par

rapport au dispositif Merci®. D'excellents résultats concernant ces dispositifs de dernière

génération avaient déjà été constatés lors d'études non contrôlées. Les stents retrievers

semblent être les dispositifs de neurothrombectomie les plus recommandés dans le

traitement des infarctus cérébraux. Ils permettent un meilleur taux de revascularisation et

réduisent le temps nécessaire au retrait du thrombus [102, 103].

Figure 21. Solitaire FR® (stent retriever) [100]

2.3. Essais cliniques évaluant l'approche endovasculaire

2.3.1. EMS

EMS (Emergency Management of Stroke) a été menée entre février 1995 et mars 1996,

avant l'approbation du rt-PA par la FDA. Il s'agissait d'une étude pilote de phase I,

multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, dans laquelle

seulement 35 patients ont été inclus. Elle avait pour objectif d'évaluer la faisabilité,

l'efficacité ainsi que l'innocuité d'une thrombolyse combinée IV/IA réalisée dans les 3

heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral. Les patients recevaient


85

dans un premier temps 0,6 mg/kg de rt-PA IV (10% en bolus suivi d'une perfusion de 30

minutes) ou un placebo selon les mêmes modalités d'administration. Une artériographie

cérébrale était immédiatement réalisée après l'administration du traitement IV. Les patients

qui présentaient une occlusion artérielle pouvaient alors recevoir jusqu'à 20 mg de rt-PA

localement par perfusion IA à l'aide d'un microcathéter [104].

Le pronostic clinique des patients à 3 mois n'était pas différent entre les deux groupes

de traitement, malgré un taux de recanalisation plus important dans le groupe traité par

l'association rt-PA IV/IA. En effet, une recanalisation complète (TIMI 3) a été observée

chez 54% des patients ayant reçu le traitement combiné rt-PA IV/IA et chez seulement

10% des patients traités uniquement par rt-PA IA. Le taux d'hémorragie intracrânienne

symptomatique n'était pas significativement différent entre les deux groupes (11,8% dans

le groupe rt-PA IV/IA versus 5,5% dans le groupe rt-PA IA à 72h) mais plusieurs

évènements indésirables indépendants du traitement ont affecté les patients randomisés

dans le bras de la thrombolyse IV/IA, ce qui a conduit à une augmentation du taux de

mortalité à 3 mois (29% versus 5,5%) et à une réduction des chances de récupération. Par

ailleurs, les patients du groupe traité par rt-PA IV/IA avaient un déficit neurologique plus

sévère que les patients du groupe rt-PA IA lors de l'inclusion (NIHSS médian de 16 et 11

respectivement). La thrombolyse combinée IV/IA semblait réalisable. Mais compte tenu de

la taille restreinte de la population de cette étude, aucune conclusion définitive ne pouvait

être donnée [104].

2.3.2. IMS I

IMS I (Interventional Management Study) cherchait à évaluer la faisabilité et

l'innocuité d'une thrombolyse combinée IV/IA. Il s'agissait d'une étude pilote,

multicentrique, ouverte, simple bras. Les résultats de cette étude ont été comparés à ceux


86

obtenus dans l'étude NINDS (thrombolyse IV). 80 patients ont été inclus durant l'année

2001 et avaient un score NIHSS médian de 18 à l'admission. Le rt-PA IV devait être

administré à la dose de 0,6 mg/kg (15% en bolus suivi d'une perfusion de 30 minutes) dans

les 3 heures suivant l'apparition des symptômes de l'infarctus cérébral. Une dose

supplémentaire de rt-PA (jusqu'à 22 mg) était administrée in situ à l'aide d'un

microcathéter IA chez les patients qui présentaient une occlusion visible lors de

l'artériographie cérébrale. 62 patients ont finalement reçu le rt-PA IA en complément de la

thrombolyse IV. Mais une recanalisation complète (TIMI 3) a été obtenue chez seulement

11% de ces patients [105].

Le taux d'hémorragie intracérébrale symptomatique (6,3%) et le taux de mortalité à 3

mois (16%) étaient comparables à ceux retrouvés chez les patients traités par rt-PA IV dans

l'étude NINDS. Toutefois, la procédure IA augmentait le risque de complications

hémorragiques dont les hémorragies intracrâniennes asymptomatiques, liées notamment à

l'utilisation concomitante d'héparine, à la ponction artérielle fémorale ou à une perforation

artérielle lors de l'angiographie. Par ailleurs, les patients ayant bénéficié de la thrombolyse

combinée présentaient un état neurologique et fonctionnel à 3 mois similaire à celui

constaté chez les patients de l'étude NINDS ayant reçu le rt-PA IV. Les résultats

concernant la thrombolyse combinée étaient rassurants en termes de sécurité [105].

2.3.3. IMS II

IMS II avait les mêmes objectifs et le même protocole que l'étude IMS I à l'exception

du cathéter IA qui était doté d'une sonde à ultrasons (système EKOS) dont l'objectif était

d'accélérer la lyse du caillot. Toutefois, lorsque ce système ne pouvait être utilisé, le rt-PA

était administré par un cathéter standard dans les mêmes conditions que l'étude IMS I. 81

patients ont été inclus dans cette étude entre janvier 2003 et février 2006. Mais seulement


87

55 patients ont bénéficié de l'approche combinée IV/IA, parmi lesquels 33 ont reçu le rt-

PA via le cathéter EKOS et les ultrasons. Les taux de recanalisation obtenus étaient

similaires à ceux retrouvés dans l'étude IMS I [106].

L'incidence des hémorragies intracérébrales symptomatiques (9,9%), le taux de

mortalité à 3 mois (16%), ainsi que l'état clinique des patients de l'étude IMS II étaient

comparables à ceux des patients de l'étude NINDS traités par rt-PA IV. IMS II a confirmé

les résultats obtenus dans les études IMS I et EMS en ce qui concerne l'innocuité de la

thrombolyse combinée. Mais afin d'évaluer le bénéfice clinique réel d'une thrombolyse

combinée IV/IA, celle-ci devait être comparée à une thrombolyse IV lors d'essais cliniques

randomisés [106].

2.3.4. RECANALISE

L'étude RECANALISE (REcanalisation using Combined intravenous Alteplase and

Neurointerventional ALgorithm for acute Ischemic StrokE), conduite à l'hôpital Bichat, à

Paris, avait pour objectif d'évaluer l'efficacité d'une approche combinant thrombolyse IV et

traitement endovasculaire (thrombolyse IA avec ou sans retrait mécanique du thrombus)

par comparaison à une thrombolyse IV conventionnelle chez des patients présentant une

occlusion artérielle confirmée par imagerie dans les 3 heures suivant l'apparition des

symptômes. Le recrutement des patients s'est déroulé en deux temps définissant ainsi deux

groupes de traitement. 107 patients, inclus entre février 2002 et mars 2007, ont reçu 0,9

mg/kg de rt-PA par voie IV (groupe contrôle). Puis, entre avril 2007 et octobre 2008, 53

patients ont été traités par l'approche combinée qui consistait en une administration de 0,6

mg/kg de rt-PA IV suivie d'une administration IA de 0,3 mg/kg de rt-PA et d'une

thrombectomie mécanique en cas de persistance de l'occlusion malgré la thrombolyse IA

(réalisée chez 20 d'entre eux) [107].


88

Le taux de recanalisation était significativement plus élevé chez les patients ayant

bénéficié de l'approche combinée (87% versus 52% pour le groupe IV), ce qui se traduisait

favorablement au niveau clinique. En effet, une amélioration neurologique précoce (défini

par un score NIHSS ≤ 1 ou une réduction de plus de 4 points à 24h) a été constatée chez

60% des patients du groupe combiné IV/IA versus chez 39% des patients du groupe IV.

L'état fonctionnel des patients évalué à 3 mois était également en faveur du traitement

combiné puisque 57% avaient un mRS ≤ 2 contre 44% des patients traités par rt-PA IV,

toutefois la différence n'était pas significative. Par ailleurs, plus le délai de recanalisation

était court, meilleur était le pronostic clinique à 3 mois. En effet, 93% des patients étaient

guéris ou ne présentaient qu'un handicap mineur (mRS 0-2) si une recanalisation était

obtenue dans les 3h30 après le début des symptômes. D'autre part, la thrombolyse

combinée paraissait sûre puisque les taux de mortalité et d'hémorragie intracrânienne

symptomatique (respectivement 17% et 9%) étaient comparables à ceux retrouvés chez les

patients traités par thrombolyse IV seule et également à ceux obtenus dans les études IMS.

Cependant, les résultats de cette étude monocentrique n'étaient pas suffisants pour

extrapoler le bénéfice de l'approche combinée [107].

2.3.5. IMS III

IMS III, entreprise suite aux résultats encourageants des premières études EMS, IMS I

et II, était une étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, ouverte et

contrôlée. Son objectif était de démontrer l'efficacité et l'innocuité d'une approche

combinant thrombolyse IV et traitement endovasculaire (thrombolyse IA ou

thrombectomie mécanique) par comparaison à la thrombolyse IV conventionnelle. Le rt-

PA IV devait être initié chez tous les patients dans les 3 heures suivant l'apparition des

symptômes de l'infarctus cérébral et la procédure endovasculaire devait être débutée dans


89

les 5 heures et terminée dans les 7 heures après le début des symptômes. Le rt-PA IA était

injecté à l'aide d'un microcathéter standard ou équipé du système EKOS (ultrasons) et le

retrait mécanique du thrombus pouvait se faire au moyen de différents dispositifs,

approuvés progressivement par la FDA et le comité exécutif de l'étude, dont le dispositif

Merci®, le système Penumbra® ou le Solitaire FR®. L'étude a débuté en août 2006 mais a

été stoppée prématurément en avril 2012 après l'inclusion de seulement 656 patients

(NIHSS médian de 17 à l'admission), en raison de résultats futiles observés lors d'une

analyse intermédiaire. 222 patients ont reçu le traitement conventionnel ; 0,9 mg/kg de rt-

PA IV. Tandis que les 434 autres patients ont été traités par l'approche combinée qui

consistait en une injection de 0,6 mg/kg de rt-PA IV suivie d'une administration IA de rt-

PA (≤ 22 mg) ou d'une thrombectomie mécanique [108, 109].

En termes de sécurité, les résultats obtenus étaient comparables entre les deux groupes

de traitement, avec un taux de mortalité de l'ordre de 20% à 90 jours et un taux

d'hémorragie intracrânienne symptomatique d'environ 6%. La proportion de patients

indépendants à 3 mois n'était pas significativement différente entre les deux groupes

malgré un taux de recanalisation plus important, notamment en cas d'occlusion de l'artère

carotide interne ou du segment M1 de l'artère cérébrale moyenne, dans le groupe ayant

bénéficié du traitement endovasculaire. En effet, un mRS ≤ 2 était retrouvé chez 40,8% des

patients ayant reçu le traitement combiné et chez 38,7% des patients traités par rt-PA IV

seul. L'approche combinée IV/endovasculaire n'a donc pas montré de supériorité par

rapport à la thrombolyse IV conventionnelle. Les délais trop longs de mise en œuvre du

traitement endovasculaire ont été jugés en partie responsables de cette absence de bénéfice

clinique [109].


90

2.3.6. SYNTHESIS Expansion

SYNTHESIS était une étude italienne, multicentrique, randomisée et ouverte. Elle

cherchait à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un traitement endovasculaire (thrombolyse

IA associée ou non à un retrait mécanique du thrombus) initié dans les 6 heures par

comparaison à une thrombolyse IV initiée dans les 4,5 heures. Contrairement à l'étude IMS

III, aucune limitation du score NIHSS n'était imposée, ainsi des patients présentant un

déficit neurologique léger ont été inclus (NIHSS médian de 13). Par ailleurs, la présence

d'une occlusion artérielle n'était pas une condition pour l'inclusion. 362 patients ont été

randomisés entre février 2008 et avril 2012. 181 patients ont reçu le rt-PA par voie IV

selon le même protocole qu'en pratique clinique tandis que l'autre moitié a été répartie dans

le bras de la technique endovasculaire. Parmi ces derniers, 109 ont reçu uniquement une

perfusion IA de rt-PA et 56 ont été traités par rt-PA IA suivi d'une thrombectomie

mécanique. La dose de rt-PA IA pouvait atteindre 0,9 mg/kg (sans dépasser 90 mg) et le

retrait du thrombus s'effectuait à l'aide des dispositifs Solitaire®, Penumbra®, Trevo® ou

Merci®. Le traitement endovasculaire a été réalisé en moyenne 3,75 heures après le début

des symptômes alors que la thrombolyse IV a été initiée dans les 2,75 heures en moyenne

[110].

A 3 mois, 30,4% des patients ayant bénéficié du traitement endovasculaire et 34,8%

des patients traités par rt-PA IV présentaient une évolution clinique favorable (mRS ≤ 1).

Une hémorragie intracérébrale symptomatique est survenue chez 6% des patients quel que

soit le groupe de traitement et aucune différence significative n'a été observée en ce qui

concerne le taux de mortalité à 90 jours qui était de 14,4% dans le groupe de traitement

endovasculaire et de 9,9% dans le groupe IV. Cette étude n'a donc pas montré de

supériorité du traitement endovasculaire par rapport au traitement IV disponible en

pratique clinique. Toutefois, la majorité des patients ayant eu accès à la neuroradiologie


91

interventionnelle ont été traités par thrombolyse IA (66,1%) et non pas par thrombectomie

mécanique. De plus, les dispositifs de thrombectomie de dernière génération (stents

retrievers) ont trop peu été utilisés [110].

2.3.7. MR-RESCUE

MR-RESCUE (Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using

Embolectomy) était une étude randomisée, ouverte et contrôlée, qui a été entreprise dans

plusieurs centres d'Amérique du Nord entre 2004 et 2011. Elle cherchait à évaluer les

bénéfices cliniques d'une thrombectomie par rapport aux soins médicaux standard

(admission en UNV, monitorage, traitement antithrombotique). D'autre part, cette étude

cherchait à déterminer si l'évaluation de la pénombre ischémique (par imagerie

multimodale) était utile pour la sélection des patients susceptibles de bénéficier d'une

thrombectomie mécanique. La randomisation des patients victimes d'une occlusion

cérébrale touchant un gros tronc artériel de la circulation antérieure (score NIHSS compris

entre 6 et 29) pouvait se faire jusqu'à 8 heures après l'apparition des symptômes de

l'infarctus cérébral. 118 patients ont ainsi été inclus dans cette étude. 64 d'entre eux ont été

pris en charge en neuroradiologie interventionnelle afin de subir une thrombectomie

mécanique à l'aide du dispositif Merci® ou du système Penumbra®, tandis que les 54

autres patients ne devaient recevoir que les soins médicaux standard. Toutefois, 44% des

patients du groupe endovasculaire et 30% des patients du groupe contrôle avaient reçu

initialement du rt-PA IV. Par ailleurs, 58% des patients randomisés présentaient une zone

de pénombre ischémique (tissu cérébral encore viable) et étaient répartis de manière

équitable dans les deux groupes de traitement [111, 112].

Seule une faible proportion de patients (19% dans le groupe endovasculaire et 20%

dans le groupe contrôle) présentait une évolution clinique favorable (mRS ≤ 2) à 3 mois.


92

Par ailleurs, l'évolution clinique des patients porteurs ou non d'une pénombre ischémique

était comparable entre les deux groupes de traitement. Le profil d'imagerie initial ne

permettait pas d'identifier les patients les plus à même de bénéficier de l'approche

endovasculaire. D'autre part, une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue

chez 5% des patients du groupe endovasculaire (versus chez 4% des patients du groupe

contrôle) et 19% sont décédés (versus 24% dans le groupe contrôle). Les résultats obtenus,

en termes d'efficacité et de sécurité, n'étaient pas statistiquement différents entre les deux

groupes de traitement. La thrombectomie mécanique n'apportait donc aucun avantage par

rapport aux soins médicaux standard. L'utilisation de dispositifs de première génération

responsables d'un faible taux de revascularisation et le délai de la prise en charge

thérapeutique (plus de 6 heures entre le début des symptômes et la ponction de l'artère

fémorale) pouvaient expliquer en partie ce manque de bénéfice clinique [112].

2.3.8. THRACE

L'étude THRACE (THRombectomie des Artères CErébrales), conduite par le CHU

de Nancy, a débuté en juin 2010 et est actuellement encore en cours. Il s'agit d'une étude

multicentrique, randomisée, contrôlée, avec évaluation médico-économique. Elle a pour

objectif principal de déterminer si une thrombolyse IV associée à une thrombectomie

mécanique est supérieure à la thrombolyse IV actuellement disponible en pratique clinique

de routine. Parallèlement, elle doit évaluer le rapport coût/efficacité de l'approche

combinée par comparaison au traitement thrombolytique IV standard. Cette étude concerne

des patients âgés de 18 à 80 ans, victimes d'un infarctus cérébral modéré à sévère (score

NIHSS compris entre 10 et 25), associé à une occlusion de la carotide intracrânienne, du

segment M1 de l'artère sylvienne ou du tiers supérieur du tronc basilaire. Il a été estimé

que 480 patients devraient être inclus dans cet essai, répartis équitablement dans chacun


93

des deux bras de randomisation. La thrombolyse par rt-PA IV (0,9 mg/kg) doit être

administrée à tous les patients au plus tard 4 heures après l'apparition des symptômes pour

que la procédure endovasculaire puisse être initiée dans les 5 premières heures. Mais, seuls

les patients présentant une occlusion lors de l'angiographie subissent une thrombectomie.

Le choix du dispositif de revascularisation (Merci®, Penumbra®, Solitaire FR®, Trevo®,

Catch®…) est laissé à la discrétion du praticien. Une dose supplémentaire de rt-PA IA (0,3

mg/kg) est autorisée en fin de traitement en cas d'emboles distaux. Le critère principal

d'efficacité est l'évolution clinique des patients évaluée par le score de Rankin modifié à 3

mois. Des critères de jugement secondaires comme l'autonomie, la qualité de vie et des

critères de sécurité (hémorragies intracrâniennes, systémiques, complications liées à la

thrombectomie, décès) sont également évalués [113, 114].

Une analyse intermédiaire a été effectuée pour les 220 premiers patients inclus. Une

différence absolue d'évolution clinique favorable (mRS 0-2) de 15% dans le bras de la

technique combinée était attendue mais n'a pas été atteinte. Toutefois, la thrombectomie n'a

pas été associée à une augmentation significative du nombre d'effets indésirables graves ou

de décès [115].


94

2.3.9. Résumé des différentes études

Etudes Années

Nb de patients Traitement évalué Groupe contrôle Délai

EMS

1995-1996

35

17 (IV+IA)

18 (IA)

rt-PA IV (0,6mg/kg)

+ rt-PA IA (≤ 20mg)

placebo IV

+ rt-PA IA (≤ 20mg) 3 h

IMS I 2001

80 (IV+IA)

rt-PA IV (0,6mg/kg)

+ rt-PA IA (≤ 22mg) / 3h

IMS II 2003-2006

81 (IV+IA)

rt-PA IV (0,6mg/kg)


(± ultrasons)

/ 3h

RECANALISE

2002-2007

107 (IV)

2007-2008

53 (IV+EV)

rt-PA IV (0,6mg/kg)

+ rt-PA IA (0,3mg/kg)

± thrombectomie

rt-PA IV (0,9mg/kg) 3h

IMS III

2006-2012

656

434 (IV+EV)

222 (IV)

rt-PA IV (0,6mg/kg)


(± ultrasons)

ou thrombectomie

rt-PA IV (0,9mg/kg) IV : 3h

EV : 5h

SYNTHESIS

2008-2012

362

181 (EV)

181 (IV)

rt-PA IA (0,9mg/kg)

± thrombectomie rt-PA IV (0,9mg/kg)

IV : 4,5h

EV : 6h

MR-RESCUE

2004-2011

118

64 (EV)

54 (contrôle)

(± rt-PA IV)

Thrombectomie

(± rt-PA IV)

Soins standard 8h

THRACE 2010 - rt-PA IV (0,9mg/kg)

± thrombectomie rt-PA IV (0,9mg/kg)

IV : 4h

EV : 5h

IV : intraveineux, IA : intra-artériel, EV : endovasculaire (intra-artériel et/ou thrombectomie)

Tableau VII. Résumé des caractéristiques des études EMS, IMS I, IMS II, RECANALISE, IMS III,

SYNTHESIS, MR-RESCUE et THRACE [104-107, 109, 110, 112, 113]


95

Etudes Recanalisation HIC

symptomatique

Etat clinique

(à 3 mois)

Mortalité

(à 3 mois)

EMS

TIMI 3

54% (IV+IA)

10% (IA)

11,8% (IV+IA)

5,5% (IA)

mRS ≤ 2

67% (IV+IA)

47% (IA)

29% (IV+IA)

5,5% (IA)

IMS I

TIMI 3

11% (IV+IA)

TIMI 2-3

56% (IV+IA)

6,3% (IV+IA)

mRS ≤ 1

30% (IV+IA)

NIHSS ≤ 1

28% (IV+IA)

16% (IV+IA)

IMS II

TIMI 3

4% (IV+IA)

TIMI 2-3

60% (IV+IA)

9,9% (IV+IA)

mRS ≤ 1

33% (IV+IA)

NIHSS ≤ 1

27% (IV+IA)

16% (IV+IA)

RECANALISE 87% (IV+EV)

52% (IV)

9% (IV+EV)

11% (IV)

mRS ≤ 2

57% (IV+EV)

44% (IV)

17% (IV+EV)

17% (IV)

IMS III

TICI 2-3 (occlusion de M1)

86% (IV+EV)

68% (IV)

6,2% (IV+EV)

5,9% (IV)

mRS ≤ 2

40,8% (IV+EV)

38,7% (IV)

19,1% (IV+EV)

21,6% (IV)

SYNTHESIS / 6% (EV)

6% (IV)

mRS ≤ 1

30,4% (EV)

34,8% (IV)

14,4% (EV)

9,9% (IV)

MR-RESCUE

TICI 2-3

71% (EV)

87% (contrôle)

5% (EV)

4% (contrôle)

mRS ≤ 2

19% (EV)

20% (contrôle)

19% (EV)

24% (contrôle)

IV : intraveineux, IA : intra-artériel, EV : endovasculaire (intra-artériel et/ou thrombectomie)

Tableau VIII. Résumé des résultats des études EMS, IMS I, IMS II, RECANALISE, IMS III,

SYNTHESIS et MR-RESCUE [104-107, 109, 110, 112]


96

2.4. Recommandations actuelles

La place de l'approche endovasculaire dans la prise en charge thérapeutique des

infarctus cérébraux doit encore être précisée. Toutefois, la thrombolyse IA ou la

thrombectomie mécanique sont recommandées, hors AMM, comme alternative

thérapeutique à la voie IV lorsque celle-ci est contre indiquée (après une chirurgie récente

ou lors d'un déficit neurologique sévère, par exemple). Elles peuvent également être

proposées chez les patients présentant une occlusion d'un gros tronc artériel qui n'ont pas

répondu à la thrombolyse IV. Le rt-PA peut être administré par voie intra-artérielle jusqu'à

6 heures après l'apparition des symptômes pour les occlusions de l'artère cérébrale

moyenne, voire même au-delà pour les occlusions du tronc basilaire du fait du pronostic

catastrophique de ce type d'infarctus. Lorsqu'une thrombectomie mécanique est envisagée,

il est conseillé d'utiliser un stent retriever ou un système de thromboaspiration. Ces

dispositifs de recanalisation peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec la

thrombolyse pharmacologique. Les décisions de prise en charge thérapeutique par voie

endovasculaire doivent être prises au cas par cas, après concertation entre neurologues

vasculaires et neuroradiologues interventionnels [15, 20, 24, 116].


97

Partie 5 : Perspectives thérapeutiques

1. Thrombolyse associée aux antithrombotiques

Une réocclusion artérielle (probablement liée à une agrégation plaquettaire excessive)

survient chez environ 20 à 30% des patients même après une fibrinolyse efficace ayant

restauré rapidement le flux sanguin. L'utilisation concomitante d'antithrombotiques a donc

pour objectif d'améliorer l'efficacité du rt-PA en limitant cette réocclusion, en augmentant

le taux de recanalisation et ainsi favoriser la récupération neurologique et fonctionnelle des

patients [41].

1.1. Thrombolyse et aspirine

L'aspirine inhibe l'activation plaquettaire en bloquant la synthèse plaquettaire du

thromboxane A2. Il s'agit du seul antithrombotique qui ait fait preuve de son efficacité

pour prévenir la récidive ischémique précoce et améliorer le pronostic des infarctus

cérébraux. Toutefois, il est recommandé de retarder la prescription d'aspirine de 24 heures

si une thrombolyse est réalisée, afin de réduire le risque de complications hémorragiques

intracérébrales [15].

Une étude de phase III, randomisée et ouverte, nommée ARTIS (Antiplatelet therapy in

combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke), a récemment évalué l'intérêt

potentiel d'un traitement associant aspirine et altéplase à la phase aiguë d'un infarctus

cérébral. 642 patients ont été recrutés entre juillet 2008 et avril 2011 dans plusieurs centres

hospitaliers néerlandais. Tous les patients randomisés devaient recevoir le rt-PA par voie

IV à la dose usuelle de 0,9 mg/kg dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes.

Un bolus de 300 mg d'aspirine devait être administré par voie IV dans les 90 minutes après

l'initiation de la thrombolyse chez 322 patients, tandis que les 320 autres patients ne


98

devaient recevoir aucun traitement supplémentaire. Un traitement oral par aspirine a été

débuté 24 heures après la thrombolyse dans les deux groupes. En revanche, aucun patient

n'avait pris un traitement antiagrégant plaquettaire dans les 5 jours précédant l'AVC. Cette

étude a été stoppée prématurément à cause d'un excès d'hémorragies intracrâniennes

symptomatiques dans le groupe de patients ayant reçu l'injection d'aspirine (4,3% contre

seulement 1,6% avec le traitement thrombolytique standard). Par ailleurs, l'évolution

clinique des patients du groupe rt-PA/aspirine était similaire à celle observée dans le

groupe de la thrombolyse conventionnelle. En effet, 54% des patients du groupe rt-

PA/aspirine et 57% des patients du groupe rt-PA seul avaient un mRS ≤ 2 à 3 mois. Une

administration IV précoce d'aspirine à la phase aiguë des infarctus cérébraux n'apporte

donc aucun bénéfice clinique chez les patients thrombolysés. Les résultats de cette étude

n'ont pas modifié les recommandations précédemment établies [117].

1.2. Thrombolyse et eptifibatide

L'eptifibatide inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire en empêchant la

liaison du fibrinogène aux récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa. Cette molécule,

actuellement indiquée dans la prévention de l'infarctus du myocarde, fait l'objet de

recherche dans le cadre du traitement des infarctus cérébraux à la phase aiguë.

Une étude pilote, nommée CLEAR (Combined approach to Lysis utilizing Eptifibatide

And Rt-PA), avait pour objectif d'évaluer l'innocuité d'un traitement IV associant de faibles

doses de rt-PA et l'eptifibatide par comparaison à la thrombolyse IV standard. Il s'agissait

d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, dans laquelle 94 patients ont

été inclus entre juillet 2003 et avril 2007. 69 patients faisaient partie du groupe de

l'approche combinée. Ils devaient recevoir 0,3 ou 0,45 mg/kg d'altéplase ainsi que 165

µg/kg d'eptifibatide (75 µg/kg en bolus suivi d'une perfusion IV de 0,75 µg/kg/minute


99

pendant 2 heures). Les 25 autres patients étaient répartis dans le groupe de la thrombolyse

standard correspondant à 0,9 mg/kg de rt-PA IV. L'administration de ces molécules devait

être initiée dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes. Une hémorragie

intracrânienne symptomatique n'est survenue que chez un patient (1,4%) du groupe ayant

reçu l'agent antithrombotique et chez deux patients (8%) traités par le rt-PA seul. La

sécurité d'emploi du traitement combiné rt-PA/eptifibatide a permis d'envisager la

réalisation d'autres études [118].

Une étude de phase II, CLEAR-ER (Combined approach to Lysis utilizing Eptifibatide

And Rt-PA – Enhanced Regimen) a donc été réalisée suite aux résultats encourageants de

l'étude CLEAR. Cette nouvelle étude cherchait à déterminer si l'administration de doses

plus élevées de rt-PA et d'eptifibatide était sûre, et secondairement si ce protocole avait un

intérêt en termes d'efficacité clinique. 126 patients ont été randomisés entre juillet 2009 et

octobre 2012 dans plusieurs centres hospitaliers américains. 101 patients faisaient partie du

groupe du traitement combiné qui consistait à administrer par voie IV 0,6 mg/kg de rt-PA

et 225 µg/kg d'eptifibatide (135 µg/kg en bolus suivi d'une perfusion de 0,75 µg/kg/minute

pendant 2 heures). Le traitement standard, 0,9 mg/kg de rt-PA IV, a été administré chez les

25 autres patients. Le rt-PA devait être injecté dans les 3 heures suivant l'apparition des

symptômes quel que soit le groupe de traitement. Deux patients (2%) ayant reçu

l'eptifibatide et trois patients (12%) du groupe de la thrombolyse conventionnelle ont été

victimes d'une hémorragie intracrânienne symptomatique. A 3 mois, la fréquence des

évènements indésirables graves et le taux de mortalité étaient similaires entre les deux

groupes de traitement. Les résultats de cette étude ont donc confirmé la sécurité d'emploi

du traitement combiné rt-PA/eptifibatide. D'autre part, 49,5% des patients ayant reçu

l'eptifibatide présentaient une évolution clinique favorable (mRS ≤ 1 ou mRS initial) à 3

mois versus 36% des patients traités uniquement par l'altéplase. Une étude randomisée de


100

phase III est nécessaire pour déterminer le réel bénéfice clinique de cette approche

combinée [119].

1.3. Thrombolyse et argatroban

L'argatroban, inhibiteur direct de la thrombine, est actuellement indiqué dans le

traitement des thrombopénies induites par l'héparine de type II. Depuis plusieurs années,

cet antithrombotique fait l'objet d'études dans la prise en charge des infarctus cérébraux à

la phase aiguë. L'argatroban a l'avantage d'avoir une demi-vie courte, ce qui permet de

stopper rapidement son action anticoagulante en cas d'hémorragie. De plus, l'activité de

cette molécule peut être contrôlée par la mesure du temps de céphaline avec activateur.

Une étude pilote ARTSS (Argatroban tPA Stroke Study), multicentrique, non

randomisée et non contrôlée, a évalué l'innocuité d'un traitement associant une dose

standard d'altéplase et une faible dose d'argatroban. 65 patients victimes d'une occlusion

artérielle intracrânienne proximale ont été inclus dans cette étude entre mai 2003 et août

2010. Tous les patients devaient recevoir 0,9 mg/kg de rt-PA IV. Parallèlement, un bolus

de 100 µg/kg d'argatroban était administré par voie IV dans l'heure suivant l'injection du

bolus d'altéplase, suivi d'une perfusion de 1 µg/kg/minute pendant 48 heures. Une

hémorragie intracrânienne symptomatique s'est produite chez 3 patients (4,6%) et 7

patients (10,8%) sont décédés dans les 7 premiers jours, majoritairement dus à des

infarctus étendus. Par ailleurs, un doppler transcrânien ou un angioscanner était réalisé afin

d'évaluer le taux de revascularisation. Une recanalisation complète ou partielle a été

observée chez 55% des patients à 2 heures et dans 78% des cas à 24 heures. L'association

de l'argatroban et du rt-PA semblait être sûre mais compte tenu du protocole de l'étude

aucune conclusion définitive ne pouvait être donnée [120].


101

Une étude de phase II (ARTSS-2) randomisée et contrôlée a débuté en octobre 2011 et

est toujours en cours. Cette étude comporte trois bras dont le bras contrôle qui correspond à

la thrombolyse IV standard réalisée dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes.

Le traitement combiné rt-PA/argatroban est évalué dans les deux autres bras qui se

différencient par la dose plus ou moins élevée d'argatroban administrée pendant la

perfusion (1 ou 3 µg/kg/minute pendant 48 heures précédée d'un bolus de 100 µg/kg).

L'efficacité du traitement combiné est principalement estimée par le pourcentage de

patients présentant une évolution clinique favorable (mRS ≤ 1) à 90 jours, tandis que la

sécurité d'emploi de ce traitement est déterminée par le taux d'hémorragie intracrânienne

symptomatique et par la fréquence des complications hémorragiques systémiques

majeures. Les premiers résultats de cette étude devraient être connus en 2015 [121].

1.4. Conclusion

Selon les recommandations actuelles, aucun antithrombotique ne doit être administré

dans les 24 premières heures après un infarctus cérébral lorsqu'une thrombolyse IV est

envisagée [15, 116]. Toutefois, cette approche combinée faisant intervenir deux

mécanismes d'action différents est une voie de recherche intéressante. Les résultats des

premières études évaluant la combinaison du rt-PA et de l'eptifibatide sont encourageants

notamment en termes de sécurité, contrairement à l'association rt-PA/aspirine qui est

responsable d'un taux élevé d'hémorragie intracrânienne symptomatique. Cela peut

s'expliquer en partie par les faibles doses de rt-PA administrées avec l'eptifibatide alors

qu'une dose standard de rt-PA était administrée avec l'aspirine. Des études randomisées

supplémentaires sont indispensables afin de trouver la molécule antithrombotique ayant le

meilleur rapport bénéfice/risque et de déterminer le protocole d'administration le plus

adapté.


102

2. Nouvelles molécules thrombolytiques

En raison des limites pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'altéplase, de

nouvelles molécules thrombolytiques telles que le ténectéplase et la desmotéplase font

l'objet d’études dans le traitement des infarctus cérébraux à la phase aiguë.

2.1. Ténectéplase


Le ténectéplase (TNK-tPA) est un mutant du t-PA natif qui a subi plusieurs

substitutions d'acides aminés à trois endroits différents de sa structure protéique. La

thréonine (abrégée T) en position 103 a été remplacée par une asparagine et l'asparagine

(abrégée N) en position 117 a été remplacée par une glutamine. Ces substitutions ont

abouti au déplacement du site de glycosylation présent sur le domaine kringle K1, ce qui a

permis de diminuer la clairance plasmatique du TNK-tPA et par conséquent prolonger sa

demi-vie. Les acides aminés Lys296

(abrégée K), His297

, Arg298

, Arg299

du domaine protéase

ont été substitués par quatre alanines. Cette modification a permis à la fois d'augmenter la

fibrinospécificité du TNK-tPA et d'accroitre sa résistance à l'inactivation par son inhibiteur

endogène, le PAI-1. En effet, le ténectéplase est 14 fois plus spécifique de la fibrine que le

rt-PA et 80 fois plus résistant à l'inhibition par le PAI-1. Sa longue demi-vie, de 18 minutes

environ, autorise une administration en un seul bolus IV plutôt qu'en perfusion continue, ce

qui permet de réduire les contraintes techniques rencontrées avec le traitement

thrombolytique standard et ainsi le délai de sa mise en œuvre [122-124].


103

Figure 22. Structure du ténectéplase (TNK-tPA) [83]

Ce thrombolytique de troisième génération semble causer moins de transformations

hémorragiques que l'altéplase [123]. En revanche, le TNK-tPA semble, comme le t-PA,

pouvoir induire une toxicité neuronale en clivant la sous-unité NR1 du récepteur NMDA

[36].

Le ténectéplase, commercialisé sous le nom de Métalyse®, est autorisé pour le

traitement des infarctus du myocarde depuis 2001 en Europe [125]. L'utilisation du

ténectéplase en cardiologie et les données prometteuses des modèles expérimentaux

d'ischémie cérébrale ont conduit à l'étude de cette molécule chez les patients victimes

d'AVC [123].


104


2.1.2.1. Etude pilote d'escalade de dose

Une première étude pilote, ouverte, d'escalade de dose a été réalisée aux Etats-Unis

par Haley et al. afin d'évaluer l'innocuité du ténectéplase administré en un bolus IV dans

les 3 heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus cérébral. Le critère de

jugement principal considéré pour l'escalade de dose était la survenue d'une hémorragie

intracrânienne symptomatique dans les 36 heures suivant la thrombolyse. Les critères

d'inclusion et d'exclusion étaient sensiblement les mêmes que ceux utilisés dans l'étude

NINDS. Par ailleurs, aucun antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant ne devait être

administré dans les 24 heures après le traitement thrombolytique. 88 patients ont été inclus

dans cette étude entre juillet 2000 et avril 2003 et 4 paliers de dose ont été explorés (0,1,

0,2, 0,4 et 0,5 mg/kg). Cette étude s'est arrêtée prématurément à cause d'une augmentation

de l'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques chez les patients traités

avec 0,5 mg/kg de TNK-tPA. En effet, 2 des 13 patients de ce palier (15%) ont été victimes

de cet effet indésirable et sont décédés par la suite. En revanche, le ténectéplase pouvait

être administré sans risque jusqu'à 0,4 mg/kg puisqu'aucune hémorragie intracrânienne

symptomatique ne s'est produite chez les 75 premiers patients ayant reçu 0,1, 0,2 ou 0,4

mg/kg de TNK-tPA. Toutefois, des hémorragies cérébrales asymptomatiques ont été

constatées chez 17 d'entre eux. Au total, 15 patients (17%) sont décédés au cours des 3

mois de suivi mais la grande majorité de ces décès n'était pas due à l'agent thrombolytique.

Le pourcentage de patients présentant une amélioration de leur état clinique à 3 mois était

similaire quel que soit la dose de TNK-tPA administrée. Une augmentation de la dose ne

semblait pas apporter plus de bénéfice clinique. Toutefois, l'interprétation des résultats de

cette étude est limitée en raison notamment de l'absence de comparaison au traitement

actuel [126].


105

2.1.2.2. Etudes comparant le ténectéplase à l'altéplase

Une autre étude pilote, ouverte, non randomisée a été menée en Australie par

Parsons et al. afin d'évaluer l'efficacité de 0,1 mg/kg de ténectéplase injecté en un bolus IV

entre 3 et 6 heures après l'apparition des symptômes. Un groupe contrôle recevait 0,9

mg/kg d'altéplase administré dans les 3 premières heures selon les mêmes modalités qu'en

pratique courante. Les critères d'éligibilité étaient plus stricts pour les patients traités par le

ténectéplase. En effet, ces patients devaient présenter à l'imagerie (scanner ou IRM) une

anomalie de perfusion (> 10 cm3) au moins 20% plus étendue que le cœur de l'infarctus

(inférieur à un tiers du territoire de l'ACM) et une occlusion artérielle. 15 patients ont reçu

le ténectéplase et 35 patients ont été traités par l'altéplase entre janvier 2006 et juillet 2007.

Le taux de reperfusion était plus élevé dans le groupe ténectéplase (74% versus 44% dans

le groupe altéplase), comme la proportion de patients ayant bénéficié d'une recanalisation

partielle ou complète (67% versus 24% pour l'altéplase). Les patients traités par

ténectéplase étaient également plus nombreux à présenter une amélioration neurologique

précoce (réduction du score NIHSS de 8 points ou plus à 24 heures) que les patients du

groupe altéplase (67% versus 20% respectivement). A 3 mois, plus de la moitié des

patients du groupe ténectéplase (60%) étaient autonomes et sans handicap (mRS ≤ 1)

versus 12 patients du groupe altéplase (34%). Par ailleurs, aucune hémorragie

intraparenchymateuse (PH1 ou PH2) n'est survenue dans le groupe ténectéplase 24 heures

après l'initiation de la thrombolyse alors que 4 patients traités par altéplase ont été victimes

d'une telle transformation hémorragique. Toutefois, seulement un de ces patients a présenté

une détérioration neurologique. Cette étude a montré une supériorité du ténectéplase tant

sur des données cliniques que d'imagerie cérébrale et ceci malgré une fenêtre thérapeutique

plus large. Cependant, ces résultats sont à prendre avec précaution étant donné que les

critères d'imagerie n'ont pas été utilisés pour la sélection des patients du groupe altéplase


106

contrairement aux patients du groupe ténectéplase. Par ailleurs, cette étude ne permettait

pas de déterminer si 0,1 mg/kg de ténectéplase est la dose optimale pour le traitement des

infarctus cérébraux [127].

Une première étude de phase IIb, multicentrique, randomisée, en double aveugle et

contrôlée a été entreprise par Haley et al. suite aux résultats encourageants de l'étude pilote

d'escalade de dose. Elle avait pour objectif de déterminer la dose optimale de ténectéplase

puis d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la dose de ténectéplase sélectionnée par

comparaison à la dose standard de rt-PA afin de poursuivre, en cas de données

prometteuses, par une étude de phase III. Trois doses de ténectéplase (0,1, 0,25 et 0,4

mg/kg) administrées dans les 3 heures suivant l'apparition des symptômes devaient être

évaluées. La randomisation pour la dose de 0,4 mg/kg de TNK-tPA a été arrêtée

prématurément pour cause d'infériorité en termes d'efficacité et d'innocuité par rapport aux

autres doses. Cette étude a par la suite été stoppée à cause d'un manque de recrutement. En

effet, seulement 112 patients (sélectionnés selon les critères d'éligibilité usuels) ont été

randomisés entre mars 2006 et décembre 2008. Les groupes ayant reçu 0,1 ou 0,25 mg/kg

de TNK-tPA comptaient 31 patients comme le groupe rt-PA et 19 patients ont été traités

par 0,4 mg/kg de TNK-tPA. Les patients traités par 0,25 mg/kg de TNK-tPA étaient les

plus nombreux à bénéficier de la thrombolyse 24 heures après sa réalisation puisque 35,5%

présentaient une amélioration neurologique (réduction du score NIHSS de plus de 8 points

ou score NIHSS de 0) versus 22,6% s'ils étaient traités par 0,1 mg/kg de TNK-tPA, 21,1%

s'ils étaient traités par 0,4 mg/kg de TNK-tPA et seulement 16,1% s'ils recevaient le rt-PA.

Ces derniers avaient un déficit neurologique plus sévère (NIHSS médian de 13) lors de

l'inclusion que les patients des groupes ténectéplase (NIHSS médian entre 8 et 10). En

revanche, la proportion de patients présentant un état clinique favorable (mRS ≤ 1) à 3


107

mois n'était pas significativement différente entre les groupes ténectéplase (45,2% et

48,4% avec respectivement 0,1 et 0,25 mg/kg) et altéplase (41,9%). Le plus haut taux

d'hémorragie intracrânienne symptomatique a été constaté suite à l'administration de 0,4

mg/kg de ténectéplase (15,8% versus 6,5% avec 0,25 mg/kg de TNK-tPA et 3,2% avec le

rt-PA). Aucun patient traité par 0,1 mg/kg de TNK-tPA n'a été victime d'un tel effet

indésirable. Ce groupe de traitement avait par ailleurs le plus faible taux de mortalité (6,5%

versus 22,6% avec 0,25 mg/kg de TNK-tPA et 25,8% avec le rt-PA) et la plus faible

proportion de patients lourdement handicapés ou décédés (mRS entre 4 et 6) à 3 mois.

Compte tenu de l'arrêt prématuré de cette étude, la dose optimale de ténectéplase n'a pas pu

être déterminée. Toutefois, une administration de 0,1 mg/kg de TNK-tPA apparaissait plus

sûre qu'une administration de doses plus élevées de TNK-tPA ou qu'un traitement par rt-

PA et pas moins efficace [128].

Une autre étude randomisée de phase IIb a été entreprise par Parsons et al. Cette

étude avait pour objectif de comparer deux doses de ténectéplase (0,1 et 0,25 mg/kg

administrées en un bolus IV) à la dose standard de rt-PA (0,9 mg/kg). Afin d'accroitre les

chances de réussite de la thrombolyse, la sélection des patients se faisait à l'aide de critères

scannographiques en plus des critères d'éligibilité usuels. En effet, les patients devaient

présenter une lésion de perfusion au moins 20% plus étendue que le cœur de l'infarctus

associée à une occlusion de l'artère cérébrale antérieure, moyenne ou postérieure. 75

patients ont été randomisés entre 2008 et 2011 dans trois centres australiens spécialisés

dans la prise en charge des AVC. Chacun des trois groupes de traitement comprenait 25

patients. Bien que la thrombolyse pouvait être initiée dans les 6 heures suivant l'apparition

des symptômes de l'infarctus cérébral, seulement 3 patients ont été traités après 4,5 heures.

Les patients ayant reçu le ténectéplase (toutes doses confondues) présentaient, à 24 heures,


108

un taux de reperfusion plus élevé et une amélioration neurologique plus importante que les

patients du groupe rt-PA. Une réduction du score NIHSS de 8 points ou plus à 24 heures a

été observée chez 64% des patients ayant reçu le ténectéplase (versus 36% des patients

traités par altéplase). Les patients du groupe ténectéplase étaient également plus nombreux

à présenter un état clinique favorable (mRS ≤ 2) à 3 mois (72% versus 44% dans le groupe

altéplase). Il a toutefois été constaté que la plus forte dose de ténectéplase (0,25 mg/kg)

était supérieure en termes d'efficacité avec un meilleur taux de reperfusion et permettait à

72% des patients d'obtenir une excellente récupération clinique (mRS ≤ 1) à 3 mois (versus

40% avec l'altéplase) tandis que la plus faible dose de ténectéplase (0,1 mg/kg) ne

permettait pas d'atteindre une telle efficacité à 3 mois et restait équivalente au traitement

par altéplase. En ce qui concerne la survenue d'évènements indésirables graves, aucune

différence significative n'a été constatée entre les groupes de traitement. Une hémorragie

intracrânienne symptomatique est survenue chez 2 des 50 patients ayant reçu le

ténectéplase (4%) et chez 3 patients du groupe rt-PA (12%). Au total, 7 patients sont

décédés : 3 dans le groupe rt-PA, 3 dans le groupe traité par 0,1 mg/kg de TNK-tPA et 1

dans le groupe traité par 0,25 mg/kg de TNK-tPA. Cette étude a montré que le ténectéplase

est plus efficace en termes de reperfusion et de bénéfice clinique que l'altéplase chez des

patients sélectionnés sur des critères scannographiques [129].


109

Etudes Parsons et al. Haley et al. Parsons et al.

Années 2006-2007 2006-2008 2008-2011

Nb de patients 50 112 75

Dose

de TNK-tPA 0,1 mg/kg

0,1 mg/kg

0,25 mg/kg

0,4 mg/kg

0,1 mg/kg

0,25 mg/kg

Groupe contrôle rt-PA IV

0,9 mg/kg

rt-PA IV

0,9 mg/kg

rt-PA IV

0,9 mg/kg

Fenêtre

thérapeutique

TNK : 3-6 h

rt-PA : 0-3 h 0-3 h 0-6 h

Reperfusion 74% (TNK)

44% (rt-PA) /

79% (TNK)

55% (rt-PA)

Recanalisation 67% (TNK)

24% (rt-PA) /

88% (TNK)

68% (rt-PA)

Etat clinique

favorable

à 24h

67% (TNK)

20% (rt-PA)

22,6% (TNK 0,1 mg/kg)

35,5% (TNK 0,25mg/kg)

21,1% (TNK 0,4 mg/kg)

16,1% (rt-PA)

64% (TNK)

36% (rt-PA)

Etat clinique

favorable

à 3 mois

mRS ≤ 1

60% (TNK)

34% (rt-PA)

mRS ≤ 1

45,2% (TNK 0,1 mg/kg)

48,4% (TNK 0,25mg/kg)

36,8% (TNK 0,4 mg/kg)

41,9% (rt-PA)

mRS ≤ 1

54% (TNK)

40% (rt-PA)

mRS ≤ 2

72% (TNK)

44% (rt-PA)

HIC

symptomatique

0% (TNK)

3% (rt-PA)

0% (TNK 0,1 mg/kg)

6,5% (TNK 0,25mg/kg)

15,8% (TNK 0,4 mg/kg)

3,2% (rt-PA)

4% (TNK)

12% (rt-PA)

Mortalité

à 3 mois /

6,5% (TNK 0,1 mg/kg)

22,6% (TNK 0,25mg/kg)

15,8% (TNK 0,4 mg/kg)

25,8% (rt-PA)

8% (TNK)

12% (rt-PA)

Tableau IX. Résumé des études comparant le ténectéplase à l'altéplase [127-129]


110

Une étude de phase III, nommée TASTE (Tenecteplase versus Alteplase for Stroke

Thrombolysis Evaluation), est actuellement menée en Australie par Parsons et al. Il s'agit

d'une étude prospective, multicentrique, randomisée et contrôlée. Elle a pour objectif

d'évaluer l'efficacité d'un bolus IV de 0,25 mg/kg de ténectéplase par comparaison à 0,9

mg/kg d'altéplase IV, administrés dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes

de l'infarctus cérébral. Le critère de jugement principal repose sur le pourcentage de

patients présentant un mRS ≤ 1 à 3 mois. Des critères de jugement secondaires comme le

taux de reperfusion, la proportion de patients présentant une amélioration clinique précoce,

la survenue d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques et le nombre de décès seront

également évalués. La sélection des patients se base sur les critères d'inclusion et

d'exclusion habituels mais également sur la présence d'un mismatch perfusion/diffusion à

l'imagerie. Le recrutement des patients a commencé en mars 2014 et devrait se terminer en

mai 2017 [130].


111

2.2. Desmotéplase


La desmotéplase est un activateur du plasminogène extrait de la salive de la

chauve-souris hématophage Desmodus rotundus (DSPA). Quatre variants (DSPAα1,

DSPAα2, DSPAβ et DSPAγ) ont été clonés et caractérisés mais seul le DSPAα1

recombinant (desmotéplase) a été sélectionné pour le développement clinique en raison de

sa puissante sélectivité pour la fibrine. La desmotéplase affiche des similitudes structurales

avec le t-PA humain (74% d'homologie). On retrouve les domaines finger, EGF, K1 et

protéase, en revanche le domaine K2 et le site de clivage par la plasmine sont absents. Ces

différences structurales se sont révélées bénéfiques. En effet, la desmotéplase est 180 fois

plus fibrinospécifique que le rt-PA, avec une activité catalytique 102000 fois plus élevée

en présence de fibrine (versus 550 fois plus élevée pour le rt-PA). Elle a également

l'avantage de posséder une demi-vie très longue (plus de 2 heures) permettant une

administration en un unique bolus IV [131]. Par ailleurs, cet agent thrombolytique semble

dépourvu d'effets neurotoxiques contrairement à l'altéplase et au ténectéplase. En effet,

bien que la desmotéplase puisse, comme le rt-PA, traverser la BHE intacte par transcytose

via le récepteur LRP, elle ne peut pas se lier à la sous-unité NR1 du récepteur NMDA en

raison de l'absence du domaine kringle K2 [36, 132].


112

Figure 23. Structure de la desmotéplase (DSPAα1) [131]

De nombreuses études précliniques utilisant des modèles animaux ont comparé

l'efficacité de la desmotéplase à celle du rt-PA au début des années 1990. Ces études ont

montré une efficacité remarquable de la desmotéplase en termes de reperfusion. Il a

également été constaté que la desmotéplase ne consomme pas le fibrinogène ni le

plasminogène circulant contrairement au rt-PA. Malgré des données prometteuses, le

développement initialement prévu de la desmotéplase pour le traitement de l'infarctus du

myocarde a finalement été abandonné. En revanche, des essais cliniques ont débuté dans

les années 2000 chez des patients victimes d'un infarctus cérébral [131, 133].


113


Le principal enjeu de ces études est de pouvoir proposer une fenêtre thérapeutique

plus large, jusqu'à neuf heures après le début des symptômes, sans augmenter le risque de

saignement.

2.2.2.1. DIAS

DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke) a été la première étude de phase II,

randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, à évaluer l'innocuité et

l'efficacité de plusieurs doses de desmotéplase administrées en un bolus IV entre la

troisième et la neuvième heure suivant l'installation des symptômes de l'infarctus cérébral

chez des patients présentant une inadéquation perfusion/diffusion de plus de 20% sur

l'IRM. Cette étude s'est déroulée dans plusieurs pays entre janvier 2001 et octobre 2003.

Les 47 premiers patients randomisés ont reçu une dose fixe de desmotéplase (25 mg, 37,5

mg ou 50 mg) ou un placebo. Mais en raison d'un taux élevé d'hémorragie intracrânienne

symptomatique avec la desmotéplase (26,7% versus 0% dans le groupe placebo), des doses

plus faibles et ajustées au poids (62,5 µg/kg, 90 µg/kg et 125 µg/kg) ont été étudiées dans

une deuxième partie qui comprenait 57 autres patients. Ces doses de desmotéplase étaient

bien tolérées puisque seulement 2,2% des patients ont été victimes d'une hémorragie

intracrânienne symptomatique (augmentation de 4 points ou plus sur l'échelle NIHSS et

hémorragie confirmée par imagerie dans les 72 heures). Par ailleurs, aucune réaction

anaphylactique n'a été répertoriée. La desmotéplase a prouvé son efficacité avec un taux

élevé de reperfusion (71,4% et 46,7% avec respectivement 125 µg/kg et 90 µg/kg versus

19,2% avec le placebo) et une évolution clinique favorable (réduction du score NIHSS de

plus de 8 points ou NIHSS ≤ 1, mRS ≤ 2 et index de Barthel ≥ 75) à 3 mois chez 60% et

46,7% des patients traités par 125 µg/kg et 90 µg/kg respectivement (versus chez 22,2%


114

des patients ayant reçu le placebo), sans pour autant augmenter la survenue d'évènements

indésirables. En revanche, la plus faible dose de desmotéplase (62 µg/kg) n'a pas montré de

supériorité par rapport au placebo. En effet, une reperfusion n'a été observée que chez

23,1% des patients et seulement 13,3% présentaient un état clinique favorable à 3 mois. La

desmotéplase semble avoir un effet dose-dépendant. Il a également été constaté qu'une

reperfusion était corrélée à une évolution clinique favorable à long terme. Cette étude

suggère que les patients présentant un mismatch perfusion/diffusion lors de l'inclusion

tirent un bénéfice de la thrombolyse IV par la desmotéplase (90 µg/kg et 125 µg/kg) même

si elle est initiée plusieurs heures après l'apparition des symptômes [134].

2.2.2.2. DEDAS

DEDAS (Dose Escalation of Desmoteplase in Acute Stroke) était une étude de

phase II, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, qui cherchait à évaluer

l'innocuité et l'efficacité de deux doses de desmotéplase (90 µg/kg et 125 µg/kg)

administrées en un bolus IV 3 à 9 heures après l'apparition des symptômes de l'infarctus

cérébral chez des patients porteurs d'un mismatch perfusion/diffusion. 37 patients ont été

randomisés aux Etats-Unis et en Allemagne entre mars 2003 et octobre 2004 : 8 ont reçu

un placebo, 14 ont été traités par 90 µg/kg de desmotéplase et 15 par 125 µg/kg. Aucune

hémorragie intracrânienne symptomatique ne s'est produite et aucune réaction

anaphylactique n'a été répertoriée. En revanche, un décès a été constaté dans chaque

groupe de traitement et des hémorragies intracrâniennes asymptomatiques ont été

observées chez 11 patients ayant reçu la desmotéplase (versus chez un patient du groupe

placebo). Malgré la survenue de quelques effets indésirables, la desmotéplase apparaissait

comme un traitement sûr. Une reperfusion a été constatée 4 à 8 heures après l'initiation du

traitement chez 53,3% des patients ayant reçu 125 µg/kg de desmotéplase et chez


115

seulement 18,2% des patients traités par 90 µg/kg de desmotéplase tandis que 37,5% des

patients du groupe placebo ont bénéficié d'une reperfusion précoce. 60% des patients

traités par 125 µg/kg présentaient un état clinique favorable (réduction du score NIHSS de

plus de 8 points ou NIHSS ≤ 1, mRS ≤ 2 et index de Barthel ≥ 75) à 3 mois contre

seulement 28,6% des patients traités par 90 µg/kg et 25% des patients du groupe placebo.

La dose de 90 µg/kg n'a pas montré l'efficacité attendue suite à l'étude DIAS et la

supériorité en termes d'efficacité de la dose de 125 µg/kg par rapport au placebo n'était pas

statistiquement significative. Ces résultats pouvaient s'expliquer en partie par le fait que 12

patients (dont 6 traités par 90 µg/kg et 4 traités par 125 µg/kg) ne respectaient pas les

critères d'imagerie lors de l'inclusion. Une population cible comprenant 25 patients a donc

été établie. L'analyse per-protocole (PP) a alors montré que les patients traités par 125

µg/kg de desmotéplase étaient significativement plus nombreux à présenter un état clinique

favorable à 3 mois que les patients du groupe placebo (72,7% versus 16,7%). Par ailleurs,

il a été constaté, comme dans l'étude DIAS, qu'une reperfusion était associée à un pronostic

clinique favorable à long terme. Les résultats encourageants de cette étude concernant

l'innocuité et l'efficacité de la desmotéplase à 125 µg/kg ont confirmé les résultats positifs

obtenus dans l'étude DIAS [135].

2.2.2.3. DIAS-2

DIAS-2 a été entreprise afin de confirmer les résultats des études précédentes,

DIAS et DEDAS, et d'étudier d'avantage les effets de la desmotéplase. Il s'agissait d'une

étude de phase III, randomisée, multicentrique, prospective, contrôlée versus placebo, en

double aveugle. Elle devait évaluer l'efficacité et l'innocuité de deux doses de desmotéplase

(90 µg/kg et 125 µg/kg) administrées en un bolus IV 3 à 9 heures après l'installation des

symptômes de l'infarctus cérébral chez des patients présentant une zone de pénombre à


116

l'imagerie (IRM ou scanner). 193 patients ont été randomisés entre juin 2005 et mars 2007

en Europe, Asie, Australie et Amérique du Nord, et 186 patients ont reçu un traitement : 57

ont été traités par 90 µg/kg de desmotéplase, 66 ont été traités par 125 µg/kg de

desmotéplase et 63 ont reçu un placebo. Une hémorragie intracrânienne symptomatique

(augmentation du score NIHSS de 4 points ou plus) s'est produite dans les 72 heures

suivant l'initiation du traitement chez 5 patients (4%) traités par desmotéplase (2 dans le

groupe 90 µg/kg et 3 dans le groupe 125 µg/kg) versus aucun dans le groupe placebo et des

hémorragies intracrâniennes asymptomatiques ont été observées chez un tiers des patients

dans chaque groupe de traitement. Le taux de mortalité était beaucoup plus élevé dans le

groupe traité par 125 µg/kg de desmotéplase (21% versus 5% avec 90 µg/kg et 6% dans le

groupe placebo). Toutefois, seulement 3 des 14 décès de ce groupe ont été considérés

comme imputables à la thrombolyse. Les taux de réponse clinique à 3 mois n'étaient pas

statistiquement différents entre les trois groupes de traitement. En effet, une évolution

clinique favorable (réduction du score NIHSS de plus de 8 points ou NIHSS ≤ 1, mRS ≤ 2

et index de Barthel ≥ 75) a été observée chez 47% des patients traités par 90 µg/kg, 36%

des patients traités par 125 µg/kg et 46% des patients du groupe placebo. Cependant, la

plupart des patients de cette étude ont été victimes d'un infarctus cérébral peu sévère

(NIHSS médian de 9, lésion de nécrose ischémique et mismatch de faibles volumes, et

seulement 30% d'occlusion artérielle proximale) ce qui peut expliquer le taux de réponse

élevé dans le groupe placebo et minimiser les effets de la desmotéplase. Cette étude n'a pas

confirmé les résultats prometteurs des deux études précédentes DIAS et DEDAS. La

desmotéplase n'a pas montré de supériorité en termes d'efficacité par rapport au placebo,

mais affichait tout de même un profil d'innocuité plutôt favorable [136].


117

Etudes DIAS DEDAS DIAS-2

Années 2001-2003 2003-2004 2005-2007

Nb de patients 104 37 (25 PP) 186

Dose de DSPA

Partie 1

25, 37,5 ou 50 mg

Partie 2

62,5, 90 ou 125 µg/kg

90 µg/kg

125 µg/kg

90 µg/kg

125 µg/kg

Groupe contrôle placebo placebo placebo

Fenêtre

thérapeutique 3-9 h 3-9 h 3-9 h

Reperfusion

Partie 1

51,7% (DSPA)

18,8% (placebo)

Partie 2

23,1% (62,5 µg/kg)

46,7% (90 µg/kg)

71,4% (125 µg/kg)

20% (placebo)

ITT

18,2% (90 µg/kg)

53,3% (125 µg/kg)

37,5% (placebo)

PP

16,7% (90 µg/kg)

63,6% (125 µg/kg)

33,3% (placebo)

/

Etat clinique

favorable

à 3 mois

Partie 1

36,7% (DSPA)

25,0% (placebo)

Partie 2

13,3% (62,5 µg/kg)

46,7% (90 µg/kg)

60,0% (125 µg/kg)

18,2% (placebo)

ITT

28,6% (90 µg/kg)

60,0% (125 µg/kg)

25,0% (placebo)

PP

37,5% (90 µg/kg)

72,7% (125 µg/kg)

16,7% (placebo)

47% (90 µg/kg)

36% (125 µg/kg)

46% (placebo)

HIC

symptomatique

Partie 1

26,7% (DSPA)

0% (placebo)

Partie 2

2,2% (DSPA)

0% (placebo)

0% (DSPA)

0% (placebo)

3,5% (90 µg/kg)

4,5% (125 µg/kg)

0% (placebo)

Mortalité

à 3 mois

Partie 1

23,3% (DSPA)

0% (placebo)

Partie 2

4,4% (DSPA)

9,1% (placebo)

6,9% (DSPA)

12,5% (placebo)

5% (90 µg/kg)

21% (125 µg/kg)

6% (placebo)

Tableau X. Résumé des études évaluant la desmotéplase DIAS, DEDAS et DIAS-2 [134-136]


118

2.2.2.4. DIAS-3 et DIAS-4

Les études de phase III, DIAS-3 et DIAS-4, ont débuté respectivement en février et

avril 2009, et ont pour objectif d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'un bolus IV de 90

µg/kg de desmotéplase administré entre 3 et 9 heures suivant l'installation des symptômes

de l'infarctus cérébral. Il s'agit d'études multicentriques, multinationales, randomisées, en

double aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients sont sélectionnés sur la présence

d'une occlusion ou d'une sténose très serrée (TIMI 0-1) proximale à l'imagerie (ARM ou

angioscanner) et non sur la présence d'un mismatch perfusion/diffusion. En effet, il a été

constaté suite à l'analyse poolée des données des études DIAS, DEDAS et DIAS-2 que la

desmotéplase était bénéfique pour les patients présentant une occlusion artérielle majeure

mais ne l'était pas pour ceux sans sténose significative. En revanche, les patients présentant

une lésion ischémique étendue doivent être exclus [137-139].

Les résultats de l'étude DIAS-3, qui a inclus 479 patients, sont connus depuis peu et

sont décevants. En effet, le critère primaire d'efficacité n'a pas été atteint. Le pourcentage

de patients présentant un état clinique favorable (mRS ≤ 2) à 90 jours n'était pas

statistiquement différent entre le groupe traité par desmotéplase (51,3%) et le groupe

placebo (49,8%). Une nouvelle analyse a été réalisée en se focalisant sur les patients qui

répondaient strictement aux critères d'éligibilité concernant l'évaluation du degré de

sténose artérielle à l'imagerie. Les résultats de cette analyse per-protocole suggèrent une

efficacité de la desmotéplase par rapport au placebo. En revanche, cette étude a confirmé le

profil d'innocuité favorable de la desmotéplase. Les taux de mortalité et d'hémorragie

intracrânienne symptomatique du groupe desmotéplase étaient comparables à ceux du

groupe placebo [140, 141]. Les premiers résultats de DIAS-4 devraient être connus

prochainement [139].


119

2.3. Conclusion

Les thrombolytiques de troisième génération, ténectéplase et desmotéplase, affichent

un profil de sécurité très favorable avec un taux de complication hémorragique faible. Mais

malgré leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques favorables, leur

efficacité reste controversée. Toutefois, ces molécules semblent prometteuses lorsque les

critères d'imagerie sont strictement respectés pour la sélection des patients. A l'heure

actuelle, l'intérêt de ces molécules pour le traitement des infarctus cérébraux en pratique

courante reste une énigme. Des données supplémentaires sont nécessaires.

Altéplase Ténectéplase Desmotéplase

Demi-vie 6 min 18 min 138 min

Mode

d'administration

bolus IV

puis perfusion IV bolus IV unique bolus IV unique

Fibrinospécificité + +++ ++++++

Risque

hémorragique ++ + +

Neurotoxicité + + -

Tableau XI. Comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de

l'altéplase, du ténectéplase et de la desmotéplase [83, 142]


120

3. Les AVC du réveil : étude WAKE-UP

Environ 25% des AVC sont d'horaire inconnu ce qui pose un problème de prise en

charge. En effet, les patients victimes d'un infarctus cérébral dont l'heure d'apparition des

symptômes est inconnue ne peuvent pas recevoir le traitement thrombolytique. Ceci est

notamment le cas pour les AVC constatés lors du réveil du patient. C'est pourquoi une

étude, nommée WAKE-UP, a débuté en septembre 2012 afin d'évaluer l'efficacité et

l'innocuité d'une thrombolyse IV par rt-PA chez ces patients. Il s'agit d'une étude de phase

III, européenne, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,

qui utilise l'imagerie (IRM) pour dater l'apparition des symptômes. Seuls les patients qui

présentent un mismatch diffusion/FLAIR (hypersignal en diffusion et isosignal FLAIR),

indiquant une lésion ischémique datant de moins de 4,5 heures, peuvent être inclus. Cette

étude est actuellement en cours de recrutement. Les premiers résultats devraient être

connus fin 2016 [143].


121

ISPB - FACULTE DE PHARMACIE

C O N C L U S I O N S THESE SOUTENUE PAR : Mlle Chloé PARIS

La thrombolyse intraveineuse par l'altéplase représente le traitement d'urgence de

première intention des infarctus cérébraux car elle a montré son efficacité sur la réduction

du handicap si elle est administrée dans les 4h30 suivant l'installation des symptômes

neurologiques. Cependant, moins de 10% des infarctus cérébraux sont aujourd'hui

thrombolysés en raison de la fenêtre thérapeutique étroite des 4h30, de la connaissance

insuffisante du public des symptômes évocateurs d'AVC, des nombreuses contre-

indications, et en raison des craintes parfois excessives des complications hémorragiques

chez certains médecins.

La complication la plus redoutée de la thrombolyse intraveineuse est l'hémorragie

intracrânienne, qui survient le plus souvent au sein du foyer de l'infarctus cérébral, et peut

conduire à une dégradation de l'état neurologique voire au décès. C'est pourquoi d'autres

molécules fibrinolytiques comme le ténectéplase et la desmotéplase, plus spécifiques de la

fibrine, font l'objet d'études depuis une dizaine d'années. Ces agents thrombolytiques sont

évalués dans une fenêtre thérapeutique plus large (jusqu'à neuf heures après l'installation

des symptômes), en se basant sur des critères d'imagerie pour la sélection des patients. Les

résultats des premières études montrent un profil d'innocuité favorable mais leur efficacité

reste controversée. Ces molécules ne sont, à l'heure actuelle, pas recommandées en

pratique courante et doivent encore faire l'objet d'investigations.

L'avènement des techniques d'imagerie de pointe est un réel atout pour la prise en

charge des infarctus cérébraux. En effet, la présence d'un "mismatch" perfusion/diffusion

en IRM (zone pénombrale pouvant être sauvée en cas de reperfusion) pourrait être un

meilleur marqueur de pronostic clinique favorable à long terme que le seul critère horaire.


122

Si la démonstration de la pertinence d'une sélection IRM des patients (montrant l'existence

de tissu cérébral à risque de nécrose) était faite, la fenêtre thérapeutique des 4h30 pourrait

être élargie. Ceci permettrait de favoriser l'accès à la thrombolyse à un plus grand nombre

de patients, notamment les patients présentant un AVC d'horaire inconnu (accidents "du

réveil").

Parallèlement, la thrombolyse mécanique, également appelée thrombectomie, s'est

développée ces dernières années. Cette approche endovasculaire fait actuellement partie de

l'arsenal thérapeutique des infarctus cérébraux, en particulier en cas d'occlusion artérielle

cérébrale proximale et de contre-indication à la thrombolyse intraveineuse. Des essais

thérapeutiques randomisés sont actuellement en cours pour préciser les indications de cette

approche endovasculaire. Une utilisation généralisée en pratique quotidienne supposerait

une réorganisation profonde de l'offre de soin.

La prise en charge des patients victimes d'AVC s'est considérablement améliorée

ces dernières décennies avec le développement des unités neurovasculaires, de l'imagerie

cérébrale et du traitement d'urgence. Cependant, l'accès à la thrombolyse et l'admission en

unités spécialisées doivent être améliorés et des stratégies thérapeutiques innovantes

doivent être développées pour assurer de plus forts taux de guérison.


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139

Annexes

Annexe 1. Echelle du National Institutes of Health (NIHSS)

Instructions Définition de l'échelle Score

1a. Niveau de conscience

Choisir une réponse, même si une évaluation complète

est impossible du fait d'une intubation, d'une barrière

linguistique, d'un traumatisme oro-trachéal ou d'une

autre raison. Le score 3 n'est attribué que si le patient

ne réagit par aucun mouvement (en dehors de réflexes

de posture) aux stimulations douloureuses.

0 = Vigilant; réagit vivement.

1 = Non vigilant (somnolent); mais réagit ou

répond s'il est éveillé par une stimulation

mineure

2 = Non vigilant; ne réagit qu'à des

stimulations répétées, ou est inconscient et

une stimulation intense ou douloureuse est

nécessaire pour obtenir des mouvements

autres que stéréotypés.

3 = On obtient uniquement des réponses

réflexes motrices ou végétatives, ou le patient

est totalement aréactif et flasque.

___

1b. Niveau de conscience – Questions

Demander au patient le mois de l’année en cours, ainsi

que son âge. La réponse doit être correcte : les

réponses approximatives ne sont pas acceptées. Le

score 2 sera attribué aux patients aphasiques ou

stuporeux qui ne comprennent pas les questions. Le

score 1 sera attribué aux patients qui ne peuvent

répondre du fait d’une intubation, d’un traumatisme

oro-trachéal, d’une dysarthrie sévère quelle qu’en soit

la cause, d’une barrière linguistique, ou de toute autre

raison non liée à une aphasie. Il est important de ne

prendre en compte que la première réponse du patient

et de ne pas aider le patient de quelque manière que ce

soit.

0 = Répond aux 2 questions correctement.

1 = Ne répond correctement qu’à une seule

question.

2 = Ne répond correctement à aucune des

deux questions.

___

1c. Niveau de conscience – Commandes

Demander au patient d’ouvrir et de fermer les yeux,

puis de fermer le poing et d’ouvrir la main non

parétique. Utiliser un autre ordre simple, si les mains

ne peuvent être utilisées. L’épreuve est considérée

comme bonne si le patient fait une tentative non

équivoque mais ne peut terminer du fait d’une

faiblesse. Si le patient ne répond pas à la commande,

l’épreuve sera effectuée sur imitation. En cas de

traumatisme, d’amputation ou d’une autre incapacité

physique, utiliser d’autres ordres simples. Seule la

première tentative est prise en compte.

0 = Exécute les 2 ordres correctement.

1 = Exécute un seul ordre sur les deux.

2 = N’exécute aucun des deux ordres.

___

2. Oculomotricité

Seuls les mouvements horizontaux seront testés. Les

mouvements volontaires et réflexes (oculo-

céphaliques) seront testés, sans épreuve calorique. En

cas de déviation conjuguée des yeux pouvant être

réduite par une activité volontaire ou réflexe, le score 1

sera attribué. En cas de paralysie isolée d’un nerf

oculomoteur (III, IV ou VI), le score 1 sera attribué.

L’oculomotricité peut et doit être testée chez tous les

patients aphasiques. En cas de traumatisme oculaire,

de pansements, de cécité préexistante ou d’autre

anomalie de l’acuité visuelle ou du champ visuel,

0 = Normal.

1 = Paralysie partielle. Ce score est attribué

quand l’oculomotricité est anormale pour 1

ou 2 yeux, mais sans déviation forcée, ni

paralysie complète.

2 = Déviation forcée ou paralysie complète

non vaincue par les manœuvres oculo-

céphaliques.

___


140

l’examinateur doit utiliser les mouvements réflexes et

attribuer un score. L’existence d’une paralysie partielle

de l’oculomotricité pourra être détectée par un

déplacement de l’examinateur de part et d’autre du

patient, en établissant un contact visuel.

3. Champ visuel

Le champ visuel sera testé par confrontation

(quadrants supérieurs et quadrants inférieurs), en

utilisant le comptage des doigts ou, si nécessaire le

clignement à la menace. Les patients peuvent être

encouragés. Le champ visuel pourra être considéré

comme normal si le patient regarde du côté du doigt en

mouvement. En cas de cécité unilatérale ou

d’énucléation, le champ visuel sera testé sur l’œil

indemne. Le score 1 ne sera attribué que s’il existe une

asymétrie nette ou une quadranopsie. Le score 3 sera

attribué en cas de cécité complète quelle qu’en soit la

raison. Une stimulation bilatérale et simultanée sera

effectuée : le score 1 sera attribué en cas d’extinction

visuelle et les résultats de cette épreuve seront utilisés

pour coter l’item 11.

0 = Aucun trouble du champ visuel.

1 = Hémianopsie partielle (ou extinction

visuelle).

2 = Hémianopsie complète.

3 = Hémianopsie bilatérale (incluant cécité

corticale).

___

4. Paralysie faciale

Sur commande ou sur imitation, obtenir du patient de

montrer les dents, de lever les sourcils et de fermer les

yeux. En cas de faible réactivité ou de troubles de la

compréhension, utiliser une stimulation douloureuse

(manœuvre de Pierre Marie et Foix) et tester la

symétrie de la grimace. Dans la mesure du possible,

ôter les pansements, et tout obstacle physique pouvant

gêner l’examen.

0 = Mobilité normale, symétrique.

1 = Paralysie mineure (effacement du sillon

nasogénien, asymétrie du sourire).

2 = Paralysie partielle (paralysie de la partie

inférieure de la face, totale ou subtotale).

3 =Paralysie complète (facial supérieur et

inférieur).

___

5. Motricité du membre supérieur

Le membre examiné est placé dans la position

appropriée : membre supérieur en extension (paumes

vers le bas) à 90° (en position assise) ou 45° (en

position allongée). Une chute du membre est prise en

compte si elle intervient en moins de 10 secondes. Le

patient aphasique peut être encouragé par stimulation

vocale forte ou imitation, mais non par un stimulus

nociceptif. Chaque membre est testé successivement,

en commençant par le membre non paralysé.

Seulement en cas d’amputation ou de blocage

articulaire de l’épaule, le score NE (non évaluable)

sera attribué et l’examinateur devra fournir

l’explication de ce score.

0 = Pas de chute ; maintien du membre

supérieur à 90° (ou 45°) pendant 10

secondes.

1 = Chute ; le membre supérieur chute en

moins de 10 secondes, mais sans atteindre le

plan du lit ou un autre support.

2 = Le membre supérieur ne peut pas

atteindre ou maintenir 90° (ou 45°), tombe

sur le lit, mais le patient peut faire un certain

mouvement contre la pesanteur.

3 = Aucun mouvement contre la pesanteur; le

membre supérieur tombe.

4 = Absence de mouvement.

NE = Amputation, blocage articulaire,

expliquer : ____________

5a. Membre supérieur gauche

5b. Membre supérieur droit

___

___

6. Motricité du membre inférieur

Le membre examiné est placé dans la position

appropriée : membre inférieur en extension à 30°

(toujours examiné en position allongée). Une chute du

membre est prise en compte si elle intervient en moins

de 5 secondes. Le patient aphasique peut être

encouragé par stimulation vocale forte ou imitation,

mais non par un stimulus nociceptif. Chaque membre

est testé successivement, en commençant par le

membre non paralysé. Seulement en cas d’amputation

0 = Absence de chute ; le membre inférieur

garde la position à 30° pendant 5 secondes.

1 = Chute ; la position ne peut être maintenue

pendant 5 secondes, mais le membre

inférieur ne retombe pas sur le lit.

2 = Le membre inférieur retombe sur le lit

dans les 5 secondes, mais le patient peut faire

un certain mouvement contre la pesanteur.

3 = Absence de mouvement contre la


141

ou de blocage articulaire de la hanche, le score NE

(non évaluable) sera attribué et l’examinateur devra

fournir l’explication de ce score.

pesanteur ; le membre inférieur tombe

instantanément.

4 = Absence de mouvement.


expliquer : ____________

6a. Membre inférieur gauche

6b. Membre inférieur droit

___

___

7. Ataxie des membres

Le but de cet item est de rechercher une atteinte

cérébelleuse unilatérale. L’examen est réalisé les yeux

ouverts. En cas de déficit visuel, s’assurer que

l’épreuve est effectuée dans le champ visuel intact. Les

épreuves doigt-nez et talon-genou seront réalisées des

deux côtés : une ataxie ne sera prise en compte que si

elle ne peut pas être expliquée par un déficit moteur.

L’ataxie sera considérée comme absente chez un

patient qui ne peut comprendre ou est paralysé.

Seulement en cas d’amputation ou de blocage

articulaire, le score NE sera attribué et l’examinateur

devra fournir l’explication de ce score. En cas de

cécité, le test sera effectué en demandant au patient de

toucher le nez à partir de la position bras en extension.

0 = Absente.

1 = Présente pour un membre.

2 = Présente pour deux membres.


expliquer : ____________

___

8. Sensibilité

Étudier la sensation ou la grimace à la piqûre ou le

retrait après stimulation nociceptive chez le patient

confus ou aphasique. Seuls les troubles sensitifs liés à

l’accident vasculaire cérébral sont pris en compte.

L’examen doit porter sur les différentes parties du

corps [bras (et non les mains), jambes, tronc et face]

pour rechercher un déficit sensitif hémicorporel. Le

score 2, “ sévère ou total ”, ne doit être attribué que

lorsqu’un déficit sensitif sévère ou total peut être

clairement identifié. En conséquence, le score 1 ou 0

sera probablement attribué aux patients stuporeux ou

aphasiques. Le score 2 sera attribué au patient atteint

d’un accident vertébro-basilaire ayant un déficit

sensitif bilatéral. Le score 2 sera attribué, en l’absence

de réponse, aux patients quadriplégiques. Le score 2

est attribué aux patients dans le coma (item 1a = 3).

0 = Normale.

1 = Déficit sensitif discret à modéré ; du côté

atteint, la piqûre est moins bien perçue ou

non perçue mais le patient est conscient d'être

touché.

2 = Déficit sévère à total ; le patient n’a pas

conscience d’être touché au niveau de la

face, du bras et de la jambe.

___

9. Meilleur langage

De nombreuses informations seront obtenues sur le

niveau de compréhension lors de la passation des

épreuves précédentes. On demandera au patient de

décrire la scène se déroulant sur la figure qui lui sera

présentée, de nommer les items représentés sur une

autre figure et de lire une liste de phrases (voir plus

loin les figures). Le niveau de compréhension est

évalué à partir de ces épreuves spécifiques, ainsi qu’à

partir de la réponse aux consignes données lors des

phases précédentes de l’examen. En cas de troubles

visuels, on demandera au patient d’identifier des objets

placés dans sa main et on évaluera sa production

verbale et la répétition. Chez le patient intubé,

l’écriture sera évaluée. Le score 3 sera attribué au

patient dans le coma (item 1a = 3). L’examinateur doit

attribuer un score chez le patient stuporeux ou dont la

coopération est limitée ; le score 3 ne doit être attribué

que si le patient est mutique et n’exécute aucun ordre

0 = Normal, pas d’aphasie.

1 = Aphasie discrète à modérée. Il existe une

perte indiscutable de la fluence ou des

capacités de compréhension, mais sans

limitation significative des idées exprimées,

ni de la forme de l’expression. Toutefois, la

réduction du discours et/ou de la

compréhension, rend la conversation à partir

des documents fournis difficile, voire

impossible. L’examinateur peut identifier

l’image à partir de la réponse du patient.

2 = Aphasie sévère. L’expression est

fragmentaire. L’examinateur doit faire des

efforts et interroger pour déduire et deviner.

L’étendue des informations échangées est

limitée. L’examinateur supporte tout le poids

de la conversation. Il ne peut identifier les

objets à partir des réponses du patient.

___


142

simple. 3 = Mutisme ; aphasie globale ; pas de

langage utile, ni de compréhension du

langage oral.

10. Dysarthrie

Même si l’articulation semble normale, l’expression

verbale doit être testée en demandant au patient de lire

ou répéter les mots de la liste. L’articulation du

langage lors du discours spontané sera testée même

chez le patient ayant une aphasie sévère. Le score NE

ne sera attribué qu’en cas d’intubation ou d’autre

empêchement “ mécanique ” ; l’examinateur doit alors

fournir la raison de cet empêchement. Le patient ne

doit pas être averti que l’examinateur est en train de

tester son articulation.

0 = Normal.

1 = Discrète à modérée ; le patient n’articule

pas bien au moins quelques mots et, au pire,

peut être compris avec quelques difficultés.

2 = Sévère : le discours du patient est

tellement mal articulé qu’il devient

inintelligible en l’absence ou hors de

proportion avec toute éventuelle aphasie, ou

est mutique, anarthrique.

NE = Intubation, autre obstacle mécanique,

expliquer : ___________

___

11. Extinction ou négligence

Des informations suffisantes peuvent être obtenues

lors des épreuves précédentes. Le score 0 est attribué si

le patient a un déficit visuel sévère empêchant la

recherche d’une extinction visuelle, à condition que

l’épreuve à la recherche d’une extinction sensitive soit

normale. Le score est 0, si le patient est aphasique,

mais donne l’impression de percevoir le stimulus des

deux côtés. La présence d’une négligence visuo-

spatiale ou d’une anosognosie doit aussi être prise en

compte. Dans la mesure où cette anomalie n’est scorée

que si elle est présente, cet item est toujours testable.

0 = Normal.

1 = Extinction ou négligence visuelle, tactile,

auditive, spatiale ou personnelle à la

stimulation bilatérale simultanée dans une

des modalités.

2 = Héminégligence sévère ou portant sur

plus d’une modalité sensorielle. Ne reconnaît

pas sa propre main ou ne s’oriente que vers

un côté de l’espace.

___

Total (0 - 42) ___

VOUS SAVEZ BIEN

IL TOMBE PAR TERRE

JE VAIS AU TRAVAIL

LE VASE EST DANS LA SALLE À MANGER

JE L'AI ENTENDU HIER SOIR À LA RADIO

MAMAN

TIC-TAC

MOITIÉ-MOITIÉ

CINQ

ÉCLABOUSSER

BÉBÉ PLEUREUR

CATÉGORIQUE


143

Annexe 2. Grille de cotation du NIHSS de la SFNV

Item / Intitulé Cotation Score

1a. Vigilance 0 vigilance normale, réactions vives

1 trouble léger de la vigilance : obnubilation, éveil plus ou moins adapté

aux stimulations environnantes

2 coma ; réactions adaptées aux stimulations nociceptives

3 coma grave : réponse stéréotypée ou aucune réponse motrice

1b. Orientation

(mois, âge)

0 deux réponses exactes

1 une seule bonne réponse

2 pas de bonne réponse

1c. Commandes

(ouverture des yeux,

ouverture du poing)

0 deux ordres effectués

1 un seul ordre effectué

2 aucun ordre effectué

2. Oculomotricité 0 oculomotricité normale

1 ophtalmoplégie partielle ou déviation réductible du regard

2 ophtalmoplégie horizontale complète ou déviation forcée du regard

3. Champ visuel 0 champ visuel normal

1 quadranopsie latérale homonyme ou hémianopsie incomplète

ou négligence visuelle unilatérale

2 hémianopsie latérale homonyme franche

3 cécité bilatérale ou coma (1a = 3)

4. Paralysie faciale 0 motricité faciale normale

1 asymétrie faciale modérée (paralysie faciale unilatérale incomplète)

2 paralysie faciale unilatérale centrale franche

3 paralysie faciale périphérique ou diplégie faciale

5. Motricité

membre supérieur

0 pas de déficit moteur proximal

1 affaissement dans les 10 secondes, mais sans atteindre le plan du lit

2 effort contre la pesanteur, mais le membre chute dans les 10 secondes sur le plan

du lit

3 pas d’effort contre la pesanteur (le membre chute mais le patient peut réaliser une

contraction musculaire avec ou sans mouvement du membre)

4 absence de mouvement (coter 4 si le patient ne fait aucun mouvement volontaire)

X cotation impossible (amputation, arthrodèse)

Dt G

6. Motricité

membre inférieur

0 pas de déficit moteur proximal

1 affaissement dans les 5 secondes, mais sans atteindre le plan du lit

2 effort contre la pesanteur, mais le membre chute dans les 5 secondes sur le plan

du lit

3 pas d’effort contre la pesanteur (le membre chute mais le patient peut faire un

mouvement tel qu'une flexion de hanche ou une adduction)

4 absence de mouvement (le patient ne fait aucun mouvement volontaire)

X cotation impossible (amputation, arthrodèse)

Dt G

7. Ataxie 0 ataxie absente

1 ataxie présente pour 1 membre

2 ataxie présente pour 2 membres ou plus

8. Sensibilité 0 sensibilité normale

1 hypoesthésie minime a modérée

2 hypoesthésie sévère ou anesthésie

9. Langage 0 pas d’aphasie

1 aphasie discrète à modérée : communication informative

2 aphasie sévère

3 mutisme ; aphasie totale

10. Dysarthrie 0 normal

1 dysarthrie discrète à modérée

2 dysarthrie sévère

X cotation impossible

11. Extinction,

négligence

0 absence d’extinction et de négligence

1 extinction dans une seule modalité, visuelle ou sensitive, ou négligence partielle

auditive, spatiale ou personnelle

2 négligence sévère ou anosognosie ou extinction portant sur plus d’une modalité

sensorielle

TOTAL


144

Annexe 3. Echelle d'AVC Scandinave (Scandinavian Stroke Scale, SSS)

Description Score

Consciousness fully conscious

somnolent, can be awaked to full consciousness

reacts to verbal command, but is not fully conscious

coma

6

4

2

0

Orientation correct for time, place and person

two of these

one of these

completely disorientated

6

4

2

0

Speech no aphasia

impairment of comprehension or expression disability

more than yes/no, but not longer sentences

only yes/no or less

10

6

3

0

Eye movement no gaze palsy

gaze palsy present

forced lateral gaze

4

2

0

Facial palsy none/dubious

present

2

0

Gait walks 5 m without aids

walks with aids

walks with help of another person

sits without support

bedridden/wheelchair

12

9

6

3

0

Arm, motor power

(assessed only on affected side)

raises arm with normal strength

raises arm with reduced strength

raises arm with flexion in elbow

can move, but not against gravity

paralysis

6

5

4

2

0

Hand, motor power


normal strength

reduced strength in full range

some movement, fingertips do not reach palm

paralysis

6

4

2

0

Leg, motor power


normal strength

raises straight leg with reduced strength

raises leg with flexion of knee

can move, but not against gravity

paralysis

6

5

4

2

0

TOTAL (0-58)


145

Annexe 4. Echelle de Rankin modifiée (modified Rankin Scale, mRS)

Score Description

0 Pas de symptômes

1 Symptômes minimes ; n'interférant pas avec les activités de la vie courante

2 Handicap mineur ; restriction de certaines activités de la vie courante mais patient autonome

3 Handicap modéré ; nécessité d'une aide partielle, marche possible sans aide

4 Handicap modérément sévère ; marche impossible sans assistance, restriction notable de

l'autonomie mais sans nécessité d'une aide permanente

5 Handicap sévère ; grabataire, incontinent, et nécessité de soins de nursing constants

6 Décès

Annexe 5. Echelle de handicap d'Oxford (Oxford Handicap Scale, OHS)

Score Description

0 Pas de symptômes

1 Symptômes minimes ; n'interférant pas avec les activités de la vie courante

2 Handicap mineur ; restriction de certaines activités de la vie courante mais patient autonome

3 Handicap modéré ; restriction significative des activités de la vie courante, nécessité d'une aide

partielle

4 Handicap modérément sévère ; patient dépendant mais ne nécessitant pas une attention

constante

5 Handicap sévère ; patient totalement dépendant, nécessitant une attention constante

6 Décès

Annexe 6. Echelle de devenir de Glasgow (Glasgow Outcome Scale, GOS)

Score Description

1 Bonne récupération ; pas de séquelles ou séquelles mineures

2 Handicap modéré ; séquelles mais indépendant

3 Handicap sévère ; conscient mais dépendant

4 Etat végétatif

5 Décès


146

Annexe 7. Index de Barthel

Item Description Score

Alimentation Indépendant. Capable de se servir des instruments nécessaires. Prend ses

repas en un temps raisonnable.

A besoin d'aide, par exemple pour couper.

Dépendance.

10

5

0

Contrôle vésical Continence.

Fuites occasionnelles.

Incontinence.

10

5

0

Contrôle anorectal Continence.

Accidents occasionnels.

Incontinence.

10

5

0

Utilisation des WC Indépendance.

Intervention d'une tierce personne.

Dépendance.

10

5

0

Soins personnels Possible sans aide.

Dépendance complète.

5

0

Bain Possible sans aide.


5

0

Habillage Indépendance.

A besoin d'aide, mais fait la moitié de la tâche en un temps correcte.


10

5

0

Transfert du lit au

fauteuil

Indépendant.

Peut s'asseoir, mais doit être installé.

Capable de s'asseoir, mais nécessite une aide maximale pour le transfert.

Incapacité totale.

15

10

5

0

Déambulation Indépendance sur 50 mètres.

Avec aide pour faire 50 mètres.

50 mètres en fauteuil roulant.


15

10

5

0

Escaliers Indépendant. Peut se servir de cannes.

A besoin d'aide ou de surveillance.

Incapacité totale.

10

5

0

TOTAL (0 - 100)


L’ISPB - Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1

n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les

thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.


Chloé PARIS

La Thrombolyse des infarctus cérébraux : historique, actualité, perspectives

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2014, 146p.

RESUME

Les accidents vasculaires cérébraux, majoritairement d'origine ischémique, représentent la

première cause de handicap, la deuxième cause de démence et la troisième cause de mortalité dans

les pays industrialisés. La prise en charge des infarctus cérébraux à la phase aiguë est par

conséquent un enjeu majeur de santé public. L'avènement de la thérapeutique thrombolytique, le

développement des unités neurovasculaires et les nouvelles méthodes d'imagerie ont permis

d'améliorer considérablement l'offre de soin.

Ce travail bibliographique montre l'évolution des traitements d'urgence des infarctus

cérébraux. Les premières études incluant la streptokinase, l'urokinase ou la pro-urokinase ont été

stoppées prématurément à cause d'un risque élevé d'hémorragie intracrânienne. Ces molécules

ont alors été abandonnées. Aujourd'hui, l'altéplase est le seul traitement thrombolytique validé

dans les infarctus cérébraux. De nombreuses études ont démontré son efficacité sur la réduction

du handicap. Toutefois, moins de 10% des patients victimes d'un accident ischémique reçoivent ce

traitement fibrinolytique. En effet, la fenêtre thérapeutique étroite et le risque d'hémorragie

intracrânienne lié au traitement représentent un obstacle considérable à son utilisation. C'est

pourquoi de nouvelles molécules ayant une affinité élevée pour la fibrine, comme le ténectéplase et

la desmotéplase, font actuellement l'objet d'essais cliniques. D'autre part, la thrombectomie tend à

se développer en particulier pour les accidents sévères. Les indications de cette approche

endovasculaire sont en cours d'évaluation.

MOTS CLES Infarctus cérébraux

Thrombolyse Altéplase Thrombectomie Essais cliniques

JURY M. Gilles AULAGNER, Professeur des Universités - Praticien Hospitalier

M. Laurent DEREX, Docteur en Médecine - Praticien Hospitalier M. Xavier DODE, Docteur en Pharmacie - Praticien Hospitalier

DATE DE SOUTENANCE

2 décembre 2014

ADRESSE DE L’AUTEUR

52, Rue Victor Hugo - 69002 Lyon


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