10/9/2015

1

Terapi Oral

Individual

Tujuan Pembelajaran

Dapat mengetahui obat obat anti diabetik oral

yg saat ini tersedia di Indonesia

Dapat mengetahui keamanan dan efikasi dari

berbagai variasi golongan obat anti diabetik oral

10/9/2015

2

Golongan obat-obat pada tatalaksana Diabetes

Insulin Scretagogue

Sulfonyl

urea

Non

sulfonilurea

Alpha Glucosidase

Inhibitor

Acarbose

Insulin

Sensitisizer

Biguanide

Thiazolidinedion

Insulin Base Therapy

HumanInsulin

Insulinanalog

Incretin Base Therapeutic

GLP-1agonist

(inj.)

DPP-4inhibitor

Renal Base Therapy

SGLT 2 Inhibitor

Increase insulin secretion

Glucagon

Secretion

Glucose reabsorption

Insulin

Secretion

Glucose

production

Incretin effect

Lipolysis

Patofisiologi DM 2 The Ominous Octet

Hyperglycemia

Glucose

Uptake

Neurotransmitter Function

10/9/2015

3

Glucoseproduction

Glucose reabsorption

Lipolysis

Glucagonsecretion

Insulinsecretion

Neutransmitterfunction

Increti

neffect

Glucoseuptake

TZDs

Insulin

Metformin

TZDs

GLP-1s

GLP-1s

TZDs

Insulin

DPP-4s

SGLT2s

Metformin

GLP-1s

DPP-4s

GLP-1s DPP-4s

Sulfonylureas

Mekanisme kerja Anti Diabetik Oral

Normoglycemia

Obat Diabetes Oral di in Indonesia

Kelas Generik Mg/tab

Dosis

Harian

(mg)

Durasi

kerja

(jam)

Frek/

hariWaktu

Penurun

an A1C

GDP vs.

GDPP

Sulfonilurea

Glibenklamid 2.5-5 2.5-15 12-24 1-2 Sebelum

makan

1.5 Keduanya

Glipizid 5-10 5-20 12-16 1

Gliklazid 30,60,80 30-320 24 1-2

Glikuidon 30 30-120 6-8 2-3

Glimepiride 1,2,3,4 0.5-6 24 1

Glinid

Repaglinid 1 1.5-6 3 1-1.5 Keduanya

Nateglinid 120 360 3 0.5-0.8 GDPP

TZD

Pioglitazone 15-30 15-45 18-24 1 Tidak

tergantung

asupan

makanan

0.5-1.4 GDP

-glucosidase

inhibitor

Acarbose 50-100 100-

300

3 Bersama

suapan

pertama

0.5-0.8 GDPP

SGLT -2

inhibitor

Dapagliflozin 5-10 5-10 24 1 Tidak

tergantung

asupan

makanan

0,8-1,0

PERKENI , Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 ,Guidelines 2015

10/9/2015

4

Obat Diabetes Oral di Indonesia

2,5/500 Generik Mg/tabDosis

harian (mg)

Durasi

kerja (jam)

Frek/

hariWaktu

Penurunan

A1C

GDP vs

GDPP

Biguanid

Metformin 500-850 500-3000 6-8 1-3 Bersama

atau

sesudah

makan

1.5 GDP

Metformin XR 500-750 500-2000 24 1

DPP-IV

inhibitor

Vildagliptin 50 50-100 12-24 1-2 Tidak

tergantung

asupan

makanan

0.6-0.8 Kedua

nyaSitagliptin 25,50,100 25-100 24 1

Saxagliptin5 5 24 1

Linagliptin

Obat Fixed

dose

combination

Metformin+

Glibenclamide

25-500/

1.25-5

Mengacu

dosis

maksimum

masing

masing

komponen

12-24 1-2 Sebelum

makan

Glimepiride +

metformin

1-2/

250-500

1-2

Pioglitazone+

metformin

15-30/

500-850

18-24 1 Sebelum,

bersama,

atau

sesudah

makan

Sitagliptin +

metformin

50/

500-1000

2

Vildagliptin +

metformin

50/

500-1000

12-24 2

Saxagliptin +

metformin

5/500 1

Litagliptin +

metformin

2,5/500

2,5/850

2

Profil Pengelolaan Diabetes di Indonesia

DiabCare Asia 2008

Variabel n (%)*

Pengelolaan

Diet -

Insulin monoterapi 317 (17.31)

Insulin & OAD kombinasi 356 (19.44)

OAD monoterapi 1133 (61.88)

Herbal 5 (0.27)

Tanpa pengobatan 20 (1.09)

*n = 1785

Soewondo P. Med J Indones 2010;19(4):235-244

10/9/2015

5

Variabel n (%)*

Jenis OAD

Biguanide 1085 (59.26)

Sulfonilurea 1036 (56.58)

Meglinitide 8 (0.44)

Alfa glucosidase inhibitor 461 (25.18)

TZD 51 (2.79)

OAD lainnya 48 (2.62)

Tradisional herbal 5 (0.27)

Kombinasi dua obat fixed dose

combination

88 (4.81)

Soewondo P. Med J Indones 2010;19(4):235-244

Profil Pengelolaan Diabetes di Indonesia

DiabCare Asia 2008

Algoritme Pengobatan Panduan dalam memilih

intervensi terapi yg tepat

10/9/2015

6

Makanan yg sehat, Kendali berat badan, Aktifitas Fisik

Obat monoterapi pertama

Metformin

Tinggi

Risiko rendah

Tetap / berkurang

Saluran Cerna / asidosis Laktat

Rendah

Efikasi ( HbA1c)

Hipoglikemia

Berat Badan

Efek samping

Biaya

Terapi Antihiperglikemik DMT2:

Rekomendasi umum

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Makanan yg sehat, Kendali berat Badan, Aktifitas Fisik

Obat monoterapi pertama

Efikasi ( HbA1c)

Hipoglikemia

Berat Badan

Efek Samping

Biaya

Kombinasi Dua Obat

Metformin +

Sulfonilurea ThiazolidinedionDPP-4

Inhibitor

SGLT-2

Inhibitor

GLP-1-R

Agonis

Insulin

(Umumnya

basal)

Tinggi Tinggi Sedang Rendah Tinggi Tertinggi

Risiko Sedang Risiko Rendah Rendah Rendah Risiko Rendah Risiko Tinggi

Meningkat Meningkat Tetap Menurun Menurun Meningkat

Hipoglikemia Edema, HF Angiodema Dehidrasi Saluran Cerna Hipoglikemia

Sedang Sedang Tinggi Tinggi Tinggi Bervariasi

Terapi Antihiperglikemik:

Rekomendasi umum

Diabetes Care, Diabetologia. 2015 [Epub ahead of print]

Jika diperlukan untuk mencapai target A1C tertentu setelah ~3 bulan, dapat diberikan kombinasi dua obat (

urutan kolom tabel diatas tidak berarti urutan prioritas pilihan )

10/9/2015

7

Makanan Yg Sehat, Kendali Berat Badan, Aktifitas Fisik

Obat monooterapi pertama

Kombinasi Tiga Obat

Metformin +

Sulfonilurea Thiazolidinedione DPP-4

Inhibitor

SGLT-2

Inhibitor

GLP-1-R

Agonis

Insulin

(Umumnya

basal)

+ TZD + SU + SU +SU + SU + TZD

Atau DPP-4-i atau DPP-4-I Atau TZD Atau TZD atau TZD Atau DPP-4-i

Atau SGLT-2-i Atau SGLT-2-I Atau SGLT-2-

I

Atau DPP-4-i Atau

insulin

Atau SGLT-2-i

Atau GLP-1-RA Atau GLP-1-RA Atau Insulin Atau Insulin atau GLP-1-RA

Atau Insulin atau Insulin

Kombinasi Dua Obat

Terapi Antihiperglikemik :

Rekomendasi Umum

Diabetes Care, Diabetologia. 2015 [Epub ahead of print]

Jika diperlukan untuk mencapai target A1C tertentu setelah ~3 bulan, dapat diberikan kombinasi tiga obat

( urutan kolom tabel diatas tidak berarti urutan prioritas pilihan )

Makanan yg sehat, Kendali Berat Badan, Aktifitas Fisik

Obat Monoterapi Pertama

Kombinasi Dua Obat

Terapi Antihiperglikemik DMT2:

Rekomendasi Umum

Diabetes Care, Diabetologia. 2015 [Epub ahead of print]

Strategi Insulin yg lebih kompleks

Insulin (dosis multipel)

Jika kombinasi terapi termasuk didalamnya basal insulin gagal mencapai HbA1c setelah 3-6 bulan, dapat

dimulai strategi insulin yg lebih kompleks, biasanya dikombinasi dg 1-2 agen non insulin

Kombinasi Tiga Obat

Metformin +

Sulfonilurea Thiazolidinedione DPP-4

Inhibitor

SGLT-2

Inhibitor

GLP-1-R

Agonis

Insulin

(Umumnya

basal)

+ TZD + SU + SU +SU + SU + TZD

Atau DPP-4-i atau DPP-4-I Atau TZD Atau TZD atau TZD Atau DPP-4-i

Atau SGLT-2-i Atau SGLT-2-I Atau SGLT-

2-I

Atau DPP-4-i Atau

insulin

Atau SGLT-2-i

Atau GLP-1-RA Atau GLP-1-RA Atau Insulin Atau Insulin atau GLP-1-RA

Atau Insulin atau Insulin

10/9/2015

8

Biguanid

Terdiri dari :

Metformin

Metformin hydrochloride lepas lambat

Farmakologi:

Mengurangi produksi Glukosa di hati

Meningkatkan ambilan glukosa (dg mediasi insulin)

di perifer

BEFORE metformin

AFTER metformin

insulin

glukosa glucosetransporter

Mekanisme kerja Metformin pada Resistensi Insulin

10/9/2015

9

Biguanid

Efikasi:Menurunkan Gula Darah Puasa 60 70 mg/dL (3.3-3.9 mmol/L)

Menurunkan A1C 1.0 2.0%

Pertimbangan :Diare dan rasa tidak nyaman di perut (sering hilang timbul)

Asidosis Laktat

Sedikit penurunan kolesterol LDL dan trigliserida

Tidak menyebabkan kegemukan (kemungkinan penurunan berat badan ringan-sedang)

Dapat terkait dg defisiensi vit B12

Harus hati-hati pada pasien dg gangguan ginjalKontraindikasi jika kreatinin serum > 1.3 mg/dL pd wanita dan 1.4 mg/dL pada pria

Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32(1):193-203.

Sulfonilurea

Jenis Jenis Sulfoniluria:

Glibenklamide

Glimepiride

Glipizid

Glikazid

Glikuidon

Farmakologi:

Meningkatkan sekresi insulin endogen

Memperbaiki sensitivitas insulin (glibenklamid)

10/9/2015

10

Mekanisme kerja Sulfonilurea

Sulfonilurea

Efikasi:Menurunkan guala darah puasa 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)

Menurunkan A1C sebanyak 1.0-2.0%

Pertimbangan Keamanan :Hipoglikemia

Kegemukan

Tidak berpengaruh pada lipid plasma dan tekanan darah

Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32(1):193-203.

10/9/2015

11

Thiazolidinedione (TZD)

Jenis-jenis:

Pioglitazone

Farmakologi:Memperbaiki sensitivitas insulin

Menurunkan resistensi insulin dengan membuat sel otot dan lemak lebih sensitif terhadap insulin

Menekan produksi glukosa di hati

promoter Coding reg

transcription

mRNA

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.

Synthesis GLUT 4

PPAR

PPRE

Insulin

receptor

Insulin

RXR

Glucose

Modified from Howard L. Foyt et al. Thiazolidinediones. Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text, 2nd Ed.

Mekanisme kerja Thiazolodinediones

10/9/2015

12

Thiazolidinedione (TZD)

Efikasi:

Menurunkan gula darah puasa ~35-40 mg/dl (1.9-2.2 mmol/L)

Menurunkan A1C ~0.5-1.0%

Memerlukan 6 minggu untuk mendapatkan efek maksimal

Reference?

Thiazolidinedion (TZD)

Pertimbangan Keamanan

Kontraindikasi jika ALT (SGPT) >2.5 diatas batas atas normal

Kegemukan ringan

Kontraindikasi jika terdapat gagal jantung kongestif

Hipoglikemia

Edema makula

Meningkatkan risiko fraktur

The RECORD Study secara random menemukan bahwa rerata fraktur ekstremitas atas dan bawah meningkat pada perempuan yg menggunakan rosiglitazon 1

ALT: alanine transaminase

1Home PD et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre,

randomised, open-label trial. Lancet. 373: 9681; 2125-2135, 2009.

10/9/2015

13

Alfa-glucosidase Inhibitor

Jenis-jenis: Acarbose

Miglitol

Farmakologi:Memblok enzim yg menyerap / mencerna oligosakarida di usus halus

Memperlambat penyerapan karbohidrat

Mekanisme kerja Alfa-glucosidase Inhibitor

Upper small

intestine

Lower small

intestine

Without

Acarbose

Carbohydrate

absorption

Carbohydrates

Stomach

With acarbose

Carbohydrate

absorption

10/9/2015

14

Alfa-glucosidase Inhibitor

Efikasi:

Menurunkan puncak glukosa darah prandial 40-50 mg/dl (2.2-2.8 mmol/L)

Menurunkan gula darah puasa 20-30 mg/dl (1.4-1.7 mmol/L)

Menurunkan A1C 0.5-1.0%

Pertimbangan Keamanan:

Kembung dan rasa tidak nyaman di perut

Tidak berpengaruh pd lipid plasma & tekanan darah

Tidak menyebabkan kegemukan

Kontraindikasi pd pasien Inflammatory Bowel Disease (IBD) atau sirosis

DPP-4 Inhibitor

Jenis-Jenis:

Sitagliptin

Saxagliptin

Linagliptin

Vildagliptin

Farmakologi:

Sekresi Glucose-dependent insulin & glucagon

insulin supression

10/9/2015

15

Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581 593. Ahrn B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65 73.

Insulin

Glucagon

Improved

glycemic control

Incretin

activity

prolonged

Improved islet

function

DPP-4 inhibitor

Insulin

Glucagon

HyperglycemiaIncretin

response

diminished

Further impaired

islet function

T2DM

Mekanisme kerja DPP-4 Inhibitor

DPP-4=dipeptidylpeptidase-4 T2DM=type 2 diabetes mellitus

DPP-4 Inhibitor

Efikasi:Menurunkan glukosa darah puasa ~20 mg/dl (~1 mmol/L)

Menurunkan A1C ~0.7%

Pertimbangan Keamanan:Minimal efek diatas placebo

Tdk menyebabkan kegemukan

Meningkatkan hipoglikemia yg berhubungan dg sulfonilurea

10/9/2015

16

GLP-1 Receptor Agonist

Patofisiologi:

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist memperbaiki sekresi insulin, menurunkan sekresi glukagon, meningkatkan rasa kenyang, Berhubungan dengan penurunan berat badan

Mekanisme nya yg tergantung kepada glukosa membatasi risiko hipoglikemia

Dapat digunakan sbg monoterapi pada pasien yg tidak dapat mengkonsumsi metformin atau dapat digunakan sebagai kombinasi dengan metformin, TZD, dan Sulfonilurea

Kelas Pengobatan ini belum ada di Indonesia sampai 2013; obat baru dalam kajian

Spellman CW. Am Osteopath Assoc February 1, 2011;111(2 Suppl 1): eS10-eS14.

Mekanisme kerja GLP-1

10/9/2015

17

SGLT-2 Inhibitor

Efikasi:Menurunkan A1C 0.8 1,0 %

Pertimbangan Keamanan:Tdk menyebabkan hipoglikemia

Menurunkan berat badan dan efektif untuk semua fase DM

SGLT-2 Inhibitor

Jenis-Jenis:

Dapagliflozin

Canagliflozin

Empagliflozin

Farmakologi:

Menghambat penyerapan kembali glokusa di tubuli

distal ginjal

10/9/2015

18

Mekanisme kerja SGLT-2 Inhibitor

SGLT-2 Inhibitor Reversal of glucotoxicity

Insulin sensitivity in muscle GLUT4 translocation

Insulin signaling

Other

Insulin sensitivity in liver

Glucose 6

Phosphatase

Gluconeogenesis

Decreased Cori cycle

PEP carboxykinase

Cell function

Hedinger MA, Rhoads DB , Physiol . Rev . 1994; 74:993 - 1826

Risiko Hipoglikemia

Bolen S et al. Ann Intern Med 2007;147(6):386-99.