PERAN INFLAMASI PADA ATHEROSKLEROSIS

LuigiGiustoSpagnoli1, ElenaBonanno1, GiuseppeSangiorgi2, andAlessandroMauriello1

1InstituteofAnatomicPathology,UniversityofRomeTorVergata,Rome,Italy;and 2Department of Cardiovascular

Diseases,UniversityofRomeTorVergata,Rome,Italy

Inflamasi memegang peranan penting pada semua tahapan dari

atheroskerosis. Plak yang stabil ditandai dengan infiltrat inflamasi kronik, sementara

plak yang rentan dan rusak ditandai dengan inflamasi “aktif” yang terlibat dalam

penipisan dari penutup fibrous, yang memacu plak untuk pecah. Meskipun ruptur

dari plak atherosklerotik tunggal yang rentan dapat menyebabkan kejadian tersebut,

terdapat banyak macam dari plak, beberapa diantaranya rapuh. Keberadaan dari

berbagai bentuk plak yang rapuh menandakan bahwa atherosclerosis merupakan

proses inflamasi difus. Tantangan saat ini adalah mengenali morfologis dan penanda

molekul yang dapat membedakan plak stabil dari yang rapuh, sehingga

memungkinkan stratifikasi dari pasien dengan resiko tinggi untuk kejadian

kardiovaskuler dan cerebrovaskuler akut sebelum sindroma klinik terjadi. Dengan

tujuan tersebut dalam pikiran, artikel ini merangkum riwayat alamiah dari plak

atherosclerosis, yang dipusatkan pada mekanisme molekuler yang mempengaruhi

perkembangan plak dan penanda serum yang berhubungan dengan inflamasi plak.

Atherosklerosis memiliki spektrum luas dari tampilan klinik. Beberapa

pasien asimptomatis sepanjang hidupnya, meskipun mereka memiliki banyak plak

atherosklerotik dalam pembuluh darahnya. Yang lainnya memiliki gejala iskhemik

seperti infark myokard dan stroke. Keadaan pertama biasanya ditandai dengan

pertumbuhan yang lambat, lesi yang tenang yang disebut sebagai “plak stabil”.

Dalam keadaan kedua, kejadian klinik yang berhubungan dengan satu atau lebih

“plak yang tidak stabil”. Gejala-gejala klinikdari atheroma terjadi pada orang

dewasa dan biasanya melibatkan thrombosis (1). Resiko dari thrombosis mayor dan

komplikasi thromboemboli dari atherosclerosis lebih berhubungan dengan

ketidakstabilan dari atheroma daripada terhadap penyebaran dari penyakit (1-3).

Angina stabil berhubungan dengan plak fibrous licin pada arteri koronarius,

sementara angina yang tidak stabil, infark miokard akut (AMI) dan kematian jantung

mendadak sering selalu berhubungan dengan plak yang ireguler atau yang pecah (4).

1

Hal yang serupa, pada pasien dengan penyakit arteri carotis, ketidakteraturan dan

kerusakan plak berhubungan dengan kejadian iskhemik otak. Pasien dengan plak

ireguler atau ulserasi (seperti yang ditunjukkan dari angiografi arteri carotis)

memiliki resiko yang lebih tinggi untuk stroke iskhemik tanpa berhubungan dengan

tingkat dari stenosis dari lumen pembuluh darah (5).

Inflamasi merupakan salah satu komponen dari semua bentuk plak (6,7).

Lebih jauh, hubungan topografi diantara infiltrat inflamasi, pecahnya plak dan

thrombosis dibuktikan oleh van der Wall dkk (8), yang menunjukkan peran patogen

dari makrofag pada tempat dimana penutupnya rusak pada pasien dengan AMI berat.

Pengamatan lebih jauh menunjukkan peran dari makrofag teraktivasi dan limfosit T

teraktivasi pada destabilisasi plak (7,9). Kombinasi dari makrofag dan limfosit pada

plak yang rapuh berhubungan dengan sekresi sitokin dan enzim perusak yang

berakibat pada penipisan dari penutup fibrous, yang menyebabkan lesi sehingga

pecah (7,9).

Riwayat Alamiah dari Plak Atherosklerotik

Lesi atherosklerotik, menurut klasifikasi American Heart Association saat ini

dimodifikasi oleh Virmani dkk (4) dan Naghavi (10) dibagi menjadi 2 kelompok;

lesi intima non atherosklerotik dan lesi atherosklerotik progresif. Kelompok ketiga

dari lesi, plak atherosklerotik yang sembuh, merupakan lesi yang paling sering,

terutama arteri carotis (Tabel 1). Pendekatan lainnya untuk menandai lesi

atherosklerotik berdasarkan ketebalan dari penutup fibrous dan tingkatan dari

infiltrat inflamasi. Begitu lesinya berkembang dari lapisan lemak menjadi atheroma,

ukuran yang meningkat dari lesi diatasi dengan pembentukan adaptasi positif dari

pembuluh darah, untuk mempertahankan ukuran dari lumen (11). Perluasan ini

berlanjut hingga lesinya menyebabkan pembuluh darah melebar hingga 180% dari

daerah sebenarnya. Lesi yang berisi makrofag yang berasal dari monosit, otot sel

polos dan limfosit T. Interaksi antara tipe-tipe sel ini dan jaringan ikat mementukan

perkembangan dan pembentukan plak termasuk komplikasi yang penting seperti

thrombosis dan plak.

2

TABLE 1

Classification of Atherosclerotic Lesions

Standard American Heart Association classification* Revisedmorphologicclassification^

Type I: initial lesion NonatheroscleroticintimallesionsType II a: progression-prone type II lesion IntimalthickeningType II b:progression-resistant type II lesion FattystreakType III: intermedia telesion (preatheroma) ProgressiveatheroscleroticlesionsType IV: atheroma StableplaquesType Va: fibroatheroma (typeV lesion) Pathologic intimal thickeningType Vb: calcificlesion (typeVII lesion) Fibrous cap atheromasType Vc: fibroticlesion (typeVIII lesion) Fibrocalcific lesionsType VI: complicated lesion Vulnerableplaques VIa: with surface defect Thin fibrous cap atheromas VIb: with hematoma-hemorrhage Calcified nodule VIc: with thrombotic deposit Unstable thrombotic plaques

Plaque rupture with luminal thrombusPlaque rupture with ulcerationPlaque erosionCalcified nodule

Healed lesions

*FromStary et al.(137,138).^Asmodified by Virmanietal.(4) and Naghavietal.(10).

Lesi intima non atherosklerotik

Sebagian besar dari lesi orang dewasa berasal dari lesi awal intima yang

terdiri dari penebalan tunika intima dan lapisan lemak.

Penebalan Intima. Penebalan intima terutama melibatkan sel otot polos pada

matriks yang kaya proteoglikan (Gambar 1A) Distribusi dari lesi tersebut pada anak-

anak berhubungan dengan penyebaran dari lesi atherosklerotik pada orang dewasa

(12).Replikasi sel sedang telah ditunjukkan pada lesi awal, dimana sel otot polos dari

lesi orang dewasa biasanya klonal (12). Terdapat sangat sedikit pemeriksaan dari

perkembangan lesi intima awal pada manusia, dan tidak ada satupun yang

menjelaskan mekanisme patologis yang tepat dari perkembangan.

Lapisan lemak. Lapisan lemak yang berhubungan dengan xanthomatoma

intima dari klasifikasi Virmani dkk (4) dan ditandai dengan akumulasi makrofag

yang kaya lemak pada lapisan intima. Tipe-tipe lesi ini dapat berisi beberapa sel otot

polos dan limfosit T.

Lesi Atherosklerotik Progresif

Plak stabil. Plak dengan penebalan intima patologis ditandai dengan

penebalan intima yang berhubungan dengan deposisi lemak tanpa adanya bukti

nekrosis (4). Daerah yang menutupi lemak kaya akan sel otot polos dan proteoglikan

dan dapat berisi berbagai amcam makrofag dan limfosit T (Gambar 1B dan 2A)

Atheroma dengan penutup fibrous memiliki inti lemak besar yang berisi

lemak ekstrasel, kristal kolesterol dan sisa nekrotik yang ditutupi oleh penutup

3

fibrous tebal. Penutup tersebut terdiri dari sel otot polos pada matriks kolagen-

proteoglikan, dengan berbagai macam infiltrasi oleh makrofag dan limfosit T

(Gambar 1C dan 2B) (4). Berbagai jumlah sel inflamasi (sel foam makrofag dan

limfosit T) juga ada pada tepi plak, di dekat inti nekrotik lemak. Tipe lesi ini dapat

berkembang menjadi lesi stabil yang sangat terkalsifikasi atau terjadi komplikasi

seperti perdarahan mural.

Plak tanpa atau dengan inti nekrotik lemak kecil dan penutup fibrous

tebal di atas akumulasi yang banyak dari kalsium pada intima dengan dengan tunika

media disebut sebagai fibrokalsifik (Gambar 1D) (4). Penelitian biokimiawi

menunjukkan bahwa kerusakan intima sering terjadi pada permukaan yang

terkalsifikasi dan jaringan arteri tidak terkalsifikasi disekitarnya (13), dan sepertinya

bahwa kalsifikasi memegang peranan aktif dalam kerusakan plak. Penelitian dengan

CT sinar elektron mengungkap bahwa sebagian besar dari pasien dengan AMI atau

angina tidak stabil memiliki kadar kalsium koronarium yang dapat diukur dengan

CT sinar elektron (14). Sebaliknya, Hunt dkk menunjukkan bahwa pasien dengan

penyakit arteri carotis dan kalsifikasi dari plak arteri carotis memiliki gejala lebih

sedikit dari stroke dan Transient Ischemic Attack (TIA) daripada yang tanpa

kalsifikasi (15). Atheroma pada arteri carotis dan koronarium sepertinya muncul

pada permukaan, yang mengakibatkan lepasan dari nodul yang terkalsifikasi.

Atheroma dengan penutup fibrous tipis, juga disebut plak resiko tinggi atau

rentan, merupakan plak yang cenderung pecah, melepaskan bahan-bahan

thrombogenik dan menyebabkan terbentuknya thrombus. Lesi yang ditandai dengan

inti nekrosis besar berisi banyak celah-celah kolesterol. Penutup yang diatasnya kaya

akan sel inflamasi, makrofag dan limfosit T, dengan sedikit sel otot polos (Gambar

1E dan 2C) (4,10).

4

FIGURE 1. Various types of atherosclerotic lesions. (A) Diffuse intimal thickening consisting mainly of smooth muscle cells in proteoglycan-rich matrix (Movat stain; magnification, ·2). (B) Pathologic intimal thickening associated with some deep lipid core (lc) without necrosis (Movat stain; magnification, ·2). (C) Fibrous cap atheroma characterized by presence of large lipidic– necrotic core (nc) consisting of extracellular lipid, cholesterol crystals, and necrotic debris, covered by thick fibrous cap (fc), with various degrees of infiltration by macrophages and T lymphocytes (Movat stain; magnification, ·2). (D) Fibrocalcific plaque characterized by small lipid-laden necrotic core and thick fibrous cap (fc) overlying extensive accumulation of calcium (ca) in intima (Movat stain; magnification, ·2). (E) Vulnerable plaque (thin fibrous cap atheroma) characterized by large lipidic– necrotic core (nc) associated with thin inflamed fibrous cap (fc; arrow) (Movat stain; magnification, ·2). (F) Plaque erosion showing area of acute thrombosis (th) associated with superficial erosion of endothelium without fibrous cap rupture (Movat stain; magnification, ·2). (G) Fibrous cap (fc) rupture with lumen-occluding thrombus (th) (Movat stain; magnification, ·2). Inset shows site of cap rupture. Arrow indicates acute thrombosis. (H) Plaque rupture with ulceration (arrow), characterized by excavated necrotic core with discontinuation of fibrous cap (fc) (Movat stain; magnification, ·2). Acute thrombus is indicated by th. (I) Thrombotically active plaque characterized by stratified organizing thrombus (dense collagen interspersed with proteo-glycan matrix) associated with area of acute thrombosis (th; inset) near residual lumen (Movat stain; magnification, ·2). (J) Healed lesion with lumen almost totally occluded, characterized by distinct layers of dense collagen interspersed with proteoglycan matrix (Movat stain; magnification, ·2).

Burke dkk (16) mengartikan plak yang rapuh pada arteri koronarius sebagai

lesi dengan ketebalan penutup ≤65 μm. Pada arteri carotis, ketebalan penutup dari

lesi yang rapuh adalah ≤ 165 μm. (A Mauriello, data yang tidak dipublikasikan,

Januari 2007).

Atheroma dengan penutup fibrous tipis paling sering diamati pada proximal

dari arteri koronarius dari pasien dengan AMI mematikan. Pembuluh darah yang

menunjukkan atheroma dengan penutup fibrous tipis biasanya tidak menunjukkan

penyempitan yang parah tetapi memperlihatkan remodeling yang positif. Pada

atheroma dengan penutup fibrous yang tipis, panjang inti nekrotik kira-kira 2-17 mm

(rata-rata 8 mm), dan daerah belah lintang yang mendasari menyempit pada kira-kira

5

75% kasus adalah kurang dari 75% (diameter stenosis, <50%). Daerah dari inti

nekrotik pada sedikitnya 75% dari kasus adalah ≤ 3mm2 (17).

Plak thrombosis yang tidak stabil. Thrombi terjadi sebagai akibat dari 3

kejadian; ruptur plak, erosi plak atau lebih jarang nodul yang terkalsifikasi (Tabel 1).

Ulserasi dan ruptur plak telah didefinisikan berbagai macam dan digunakan

bergantian dalam literatur dan berhubungan dengan adanya plak yang rapuh.

Pengamatan bahwa sebagian besar plak yang ruptur ditutupi oleh thrombus dengan

atau tanpa sumbatan lumen menyediakan bukti yang meyakinkan bahwa plak-plak

ini berhubungan sebagai penyebab dari kejadian-kejadian klinik.

Ruptur dari plak diartikan sebagai daerah dari kerusakan penutup fibrous

dimana thrombus yang mendasarinya merupakan kelanjutan dari inti nekrotik yang

mendasarinya (Gambar 1G dan 1J) (18). Lesi yang ruptur ditandai dengan inti

nekrotik yang besar dan penutup fibrous yang rusak oleh makrofag dan limfosit

(Gambar 2D). Isi sel otot polos di dalam penutup fibrous pada daerah yang ruptur

dapat agak menyebar.

Erosi plak dikenali ketika pemotongan serial dari bagian arteri yang

mengalami thrombosis gagal mengungkap rupturnya penutup fibrous (18). Secara

khusus, tidak ada endotel pada daerah yang erosi (Gambar 1F). Tunika intima yang

terpapar terutama terdiri dari sel otot polos dan proteoglikan dan agak mengejutkan

daerah yang erosi mengalami inflamasi minimal (19). Tidak seperti sebuah ruptur,

erosi dapat terjadi pada daerah dengan penebalan tunika intima yang patologis.

Penelitian terakhir menunjukkan bahwa erosi plak berhubungan dengan adanya sel

mass pada penutup dan terjadi sebagai akibat dari protease sel mast (20).

Lainnya, penyebab yang jarang dari lesi thrombosis adalah nodul kalsifikasi.

Istilah ini ditujukan untuk lesi dengan kerusakan penutup fibrous dan thrombus yang

berhubungan dengan nodul kalsifikasi padat yang muncul (4). Tidak jelas apakah

penutup fibrous rusak karena tekanan fisik yang diberikan oleh nodul itu sendiri,

karena protease yang berasal dari infiltrat sel disekitarnya atau keduanya.

Mekanisme seluler dan molekuler yang bertanggung jawab untuk

pembentukan thrombus pada plak atherosklerotik, apakah ruptur, stenosis atau lepas

masih sedikit diketahui. Seperti yang disebutkan oleh trias Virchow, kejadian dari

thrombosis arteri bergantung pada substrat dinding arteri, karateristik rheologi lokal

dari aliran darah, dan faktor sistemik pada darah yang beredar.

6

Meskipun substrat thrombogenik yang bergantung pada plak dan faktor

rheologis yang dilibatkan pada pembentukan thrombus pada arteri carotis (21), peran

dari faktor sistemik lebih sedikit diketahui.

Pemahaman saat ini tentang mekanisme patofisiologis dari atherothrombosis

didasarkan penelitian patologis, eksperimental dan klinik dari sindroma arteri

koronarius akut (ACS). Paparan dari substrat thrombogenik, yang diwakili oleh

lemak dengan substrat thrombogenik, sebagian besar terletak pada daerah yang kaya

makrofag, merupakan faktor kunci yang menentukan thrombogenositas dari sebuah

lesi (22). Tingkat dari stenosis yang disebabkan oleh plak yang ruptur dan thrombus

mural yang mendasari juga menentukan thrombogenositas, karena mengubah aliran

pada daerah lesi. Perubahan geometri pembuluh darah yang meningkatkan tenaga

memotong yang langsung berhubungan dengan kecepatan aliran dan secara terbalik

berhubungan dengan tenaga ketiga dari diameter lumen dapat berakibat pada

peningkatan dari deposisi trombosit pada puncak dari stenosis. Proses ini

menyebabkan lingkaran setan, yaitu pembentukan thrombus mural dapat berperan

pada vasokonstriksi melalui

faktor-faktor yang dilepaskan

dari thrombosit (serotonin dan

thromboxan A2), sebaliknya

meningkatkan pemotongan dari

deposisi thrombosit yang

bergantung pada tenaga (23).FIGURE 2. Inflammation in various types of atherosclerotic plaques. (A) Intimal thickening, characterized by smooth muscle cells (left; hematoxylin–eosin stain; magnification, ·10), a few fat-laden macrophages (foam cells) (middle; immunostaining with anti-CD68; magnification, ·10), and scattered T lymphocytes (arrow) (right; immunostaining with anti-CD3; magnification, ·10). (B) Stable plaque (fibrous cap atheroma).Immunohistochemical stain for CD68 (anti-human monocytes and macrophages) shows diffuse positive reaction near lipidicnecrotic core (nc) and large numbers of macrophage foam cells (left; anti-CD68; magnification, ·2) (middle; Movat stain; magnification, ·10). In contrast, only a few macrophages are present in fibrous cap (fc). Numerous macrophage foam cells, positive for

CD68, are present near newly formed vessels (arrows) (right; anti-CD68; magnification, ·10). (C) (Left) Vulner-able plaque, characterized by large lipidic–necrotic core (nc) associated with thin fibrous cap (fc) (top; Movat stain; magnification, ·4) rich in inflammatory macrophage foam cells(bottom; immunostaining for CD68; magnification, ·4). (Middle)CXCR3 (fractalkine receptor) expression in activated T lymphocytes. Double fluorescence immunostain studied by 2-dimensional confocal analysis clearly shows diffuse positive

7

reaction for CXCR3 in activated T lymphocytes (concordant doublepositivity appears as yellow stain)

(magnification, ·800). (Right Top) CXCR3 reaction revealed by streptavidin–fluoresceinconjugate (green stain). (Right Bottom) CD25 (IL-2 receptor antigen) antibody revealed by streptavidin–Texas Red fluorescent conjugate (red stain). (D) Unstable thrombotic plaque. nc 5lipidic–necrotic core. (Left) Site of rupture of thin cap (fc) associated with acute thrombus (th) (Movat stain; magnification, ·4). (Right) Fibrous cap at site of rupture (arrow) showing many CD68-positive macrophages.

Saat ini, beberapa plak arteri carotis yang tersisa aktif secara thrombotik

selama jangka waktu yang lama setelah kejadian klinik yang mengawali,

menyebabkan pasien pada keadaan melepaskan terus menerus emboli ke jaringan

vaskuler intrakranial, dijelaskan (5). Pola plak ini ditandai dengan pembentukan

thrombus yang terdiri dari jaringan fibrous yang tercampur dengan matriks

proteoglikan yang berisi jaringan saluran berdinding tipis dan luas. Daerah kecil dari

thrombosis akut yang berisi fibrin atau trombosit selalu ada, dalam hubungannya

dengan berbagai macam makrofag dan sel T (Gambar 11) (5). Plak yang aktif secara

thrombosit telah dikenali hingga lebih dari 30 bulan setelah kejadian cerebrovaskuler

aktif pertama. Plak tersebut tetap ada hingga 53,8% plak dari pasien yang menjalani

pembedahan 24 minggu setelah mulainya gejala (5).

Lesi yang Sembuh

Lesi yang sembuh sering menunjukkan sumbatan total dari lumen dan berisi

lapisan nyata dari kolagen yang padat. Inti nekrotik biasanya tidak ada, tetapi

beberapa lesi dengan ruptur yang membaik menunjukkan berbagai lapisan dari

lemak dan inti nekrotik, menunjukkan berbagai episode dari thrombosis (Gambar

1J).

Penelitian morfologis dari arteri koronarius menunjukkan bahwa

perkembangan plak dibawah 50% dari lumen potongan serat lintang yang

menyempit biasanya terjadi sebagai akibat dari ruptur yang berulang, sebagian besar

diantaranya secara klinik tenang (24). Hal yang sama dapat benar pada penyakit

arteri carotis.

Faktor Molekuler yang Bekerja pada Riwayat Alamiah dari Atherosklerosis

Permulaan Plak

Cedera endotel telah diajukan pada awal dan secara klinik berhubungan

kejadian patofisiologis pada proses patofisiologis (6). Pasien dengan disfungsi

endotel memiliki resiko yang meningkat untuk kejadian kardiovaskuler selanjutnya,

termasuk stroke (25). Kehilangan aktivitas biologis dari endotel mengurangi nitrit

8

oksida (NO) dan berhubungan dengan peningkatan ekspresi dari faktor prothrombin,

molekul adhesi proinflamasi, sitokin dan faktor kemotaktil. Sitokin dapat

menurunkan biavailabilitas NO, meningkatkan produksi dari spesies oksigen reaktif

(ROS). ROS mengurangi aktivitas NO secara langsung baik dengan bereaksi dengan

sel endotel, dan secara tidak langsung, melalui modifikasi oksidatif dari iNOS

(inducible Nitrit Oxide Synthase) atau guanyl cyclase (26). Bioavailabilitas NO yang

rendah akan meningkatkan ekspresi molekul vascular adhesion molecule-1 (VCAM-

1). VCAM-1 mengikat monosit dan limfosit pada endotel, langkah pertama dalam

invasi pada dinding vaskuler, melalui induksi dari ekspresi faktor nuklear kB (27).

Efek lainnya dari NO adalah inhibisi dari perlekatan leukosit (28). Penurunan dari

NO akan memicu ekspresi dari protein kemotaktik monosit 1 (MCP-1), yang

merekruit monosit (29). NO dalam keseimbangan yang sensitif dengan endothelin-1

(ET-1), yang mengatur tonus pembuluh darah (30). Konsentrasi plasma ET-1

meningkat pada pasien dengan atherosklerosis yang lanjut dan berhubungan dengan

keparahan dari penyakit (31). Selain aktifitas vasokonstriktornya, ET-1 juga

mempromosikan perlekatan leukosit (32) dan pembentukan thrombus (33).

Disfungsional endotel mengekspresikan P-selektin (dengan stimulasi dari agonis

seperti thrombin) dan E-selektin (yang diinduksi oleh interleukin-1 [IL-1] atau

tumor necrosis factor-α (TNF- α). (34) Ekspresi baik dari intercellular adhesion

molecule-1 (ICAM-1) oleh makrofag maupun endotel dan dari VCM-1 oleh sel

endotel yang diinduksi oleh sitokin inflamasi seperti IL-1, TNF-α dan interferon-γ

[IFN-γ] (35). Sel endotel juga menghasilkan MCP-1, monocyte coloni-stimulating

factor (M-CSF) dan IL-6, yang lebih jauh memperkuat rangkaian inflamasi (35).

Produksi IL-6 oleh sel otot polos mewakili stimulus utama untuk produksi C-reaktif

protein (Gmbr 3C) (36). Bukti saat ini menunjukkan bahwa CRP dapat berperan

dalam keadaan pro inflamasi dari plak baik dengan perekrutan monosit dan dengan

menstimulasi monosit melepaskan IL-1, IL-6 dan TNF-α (37). Endotel yang rusak

mengizinkan jalan dari lemak ke dalam ruang subendotel. Lapisan lemak mewakili

langkah pertama dalam proses atherosklerotik (Gmbr.4).

Plak Fibroatheromatosus yang Berkembang

Perkembangan dari atheroma dimodulasi oleh respon imun alamiah dan

adaptif (7,36,38). Reseptor paling penting untuk imunitas alamiah pada

atherothrombosis adalah reseptor pemakan dan reseptor seperti Toll (39). Imunitas

9

adaptif jauh lebih spesifik

daripada imunitas alamiah tetapi

mungkin memerlukan beberapa

hari atau bahkan minggu untuk

dapat dimobilisasi penuh.

Imunitas ini melibatkan respon

imun yang terorganisasi yang

menyebabkan pembentukan dari

reseptor sel T dan B dan

immunoglobulin, yang dapat

mengenali antigen asing (40).FIGURE 3. In situ expression of molecular factors. (A) In situ expression of PTX-3. (Left) Cross section of coronary artery (low-power field; magnification, ·4). Shoulder area of eroded plaque shows strong positivity for PTX-3 (conventional immunohisto-chemistry; 3,39-diaminobenzidine [DAB] revealed). (Middle) Triple fluorescence immunostain studied by 2-dimensional confocal analysis demonstrates that PTX is mainly

expressed by macrophages (concordant double positivity appears as yellow stain). (Right) Confocal analysis

showing smooth muscle actin (smooth muscle cell antigen) reaction revealed by streptavidin Alexa fluor 430 (Molecular Probes/Invitrogen) conjugate (blue stain), CD68 (macrophage antigen) reaction revealed by streptavidin Texas Red fluorescent conjugate (red stain), and PTX3 reaction revealed by streptavidin–

fluorescein conjugate (green stain). Plaque background is shown at bottom right (medium wave excitation UV filter). fc 5 fibrous cap; nc 5 necrotic core. (B) Expression of PAPP-A. (Left) Thin cap of ruptured plaque is rich infoam cells (fc) expressing PAPP-A at high levels and covering large necrotic core (nc) (magnification, ·40; conventional immunohistochemistry; DAB revealed). (Middle) Double fluorescent immunostain studied by 2-dimensional confocal analysis clearly shows strong and diffuse positive reaction for PAPP-A in macrophages (concordant double positivity appears as yellow stain) (magnification, ·800). (Right Top) PAPP-

A reaction revealed by streptavidin–fluorescein conjugate (green stain). (Right Bottom) CD68 antibody revealed by streptavidin–Texas Red fluorescent conjugate (red stain). (C) Foam cells (fc) at site of plaque rupture strongly express IL-6 (magnification, ·20; conventional immunohistochemistry; DAB revealed).

Plak stabil. Makrofag akan memfagositosis lemak yang tertimbun pada

tunika intima melalui beberapa reseptor, termasuk reseptor pembersih A dan CD36.

Pengaturan kembali uptake dari lipoprotein densitas rendah melalui reseptor

pembersih menyebabkan akumulasi lemak dan pembentukan sel “foam”. Makrofag

yang penuh lemak (sel foam) akan membentuk lapisan lemak menghasilkan sitokin

proinflamasi yang meningkatkan respon inflamasi lokal pada lesi, matriks

metalloprotein (MMP), faktor jaringan ke dalam matriks lokal dan faktor

pertumbuhan pada pertumbuhan lesi. M-CSF bekerja sebagai stimulator utama

dalam proses ini, bersama dengan granulocyte-macrofag-stimulating factor dan IL-2

untuk limfosit (41). Limfosit memasuki intima dengan mengikat molekul adhesi

(VCAM-1, P-selektin, ICAM-1, MCP-1 [CCL2] dan IL-8 [CxCL8]) (35). Infiltrat

yang terdiri dari terutama limfosit T CD4+ mengenali antigen yang terikat pada

molekul major histocompability complex (MHC) kelas 2 yang terlibat dalam

10

presentasi antigen pada

limfosit T, sehingga memicu

respon imun (9). Molekul

MHC kelas II yang

diekspresikan oleh sel endotel,

makrofag dan sel otot polos

pembuluh darah pada dekat

dari limfosit T teraktivasi

pada plak atherosklerotik.

Sitokin pro inflamasi

mengatur titik pengendali

sentral transkripsional terutama yang dimediasi oleh faktor nuklear kB. Sel foam

makrofag menghasilkan sitokin yang mengaktivasi sel otot polos tetangga, yang

berakibat pada produksi matriks ekstraseluler (9).FIGURE 4. Molecular factors involved in plaque evolution. In plaque inception, activated endothelial cells increase expression of adhesion molecules and inflammatory genes. Circulating monocytes migrate into subendothelial space and differentiate into macrophages. Macrophages take up lipid deposited in intima via

several receptors, including scavenger receptor A (SR-A) and CD36. Lipid-laden macrophages forming fatty streak secrete MMPs, tissue factor, and proinflammatory cytokines that amplify local inflammatory response

in lesion. Repeated cycles of inflammation lead to accumulation of macrophages, some of which can die in

this location, producing so-called necrotic core, and induce smooth muscle cell (SMC) proliferation and migration in lesion to form fibrous cap of advanced complicated stable atherosclerotic lesion (stable plaque). T cells may encounter antigens (Ag), such as OxLDL and heat shock proteins (HSP) of endogenous or microbial origins. Several different effector mechanisms can be elicited by immune response. Combination of IFN-g and TNF-a upregulates expression of fractalkine (CX3CL1). This cytokine network promotes development of Th1 pathway, which is strongly proinflammatory and induces macrophage activation, superoxide production, and protease activity. Selective recruitment and activation of Th1 T cells determine potent inflammatory cascade favoring transition from stable plaque to unstable or ruptured plaque. During this transition, existence of theoretic plaque structure known as vulnerable plaque, which is very similar to unstable plaque except for plaque erosion or rupture, has been postulated.

Siklus berulang dari inflamasi menyebabkan akumulasi dari makrofag,

beberapa diantaranya mati di daerah tersebut, menghasilkan yang disebut inti

nekrotik, dan memacu proliferasi dan migrasi sel otot polos di daerah lesi untuk

membentuk penutup fibrous tebal dari lesi atherosklerotik tebal yang berkembang

dan rumit (Gmbr 4). Lesi-lesi ini asimptomatik dan sering tidak dikenali.

Plak yang rapuh. Pergeseran ke arah pola Th1. Sel T di dalam plak dapat

menjumpai antigen seperti LDL yang teroksidasi (OxLDL). Jumlah dari sel T

teraktivasi yang diekspresikan oleh reseptor IL-2 (CD25) dipengaruhi oleh

pengobatan menurunkan lemak dengan statin dan berhubungan dengan akumulasi

IL-2 dengan label 99mTc pada plak arteri carotis yang rapuh (42). Lebih jauh, respon

11

sel T dapat dipicu oleh serangan panas protein dari asal endogen maupun mikroba

(43)

Masih tidak diketahui kenapa respon inflamasi awal menjadi keadaan

inflamasi kronik. Namun, ketika lingkungan mikro di plak memicu rekruitment

selektif dan aktivasi dari sel T Th1, sebaliknya akan mengawali rangkaian inflamasi

yang poten.

Kombinasi dari IFN-γ dan TNF-α akan meningkatkan ekspresi dari fraktalin

(CX3CL1) (44). Endotel yang diaktivasi IL-1 dan TNF-α juga mengekspresikan

fraktaline (bentuk yang terikat pada membran), secara langsung memediasi

penangkapan dan perlekatan dari CX3CR-1 yang mengekspresikan leukosit dan

menyebabkan aktivasi tambahan (45). Jaringan sitokin mempromosikan

perkembangan dari jalur Th1, yang sangat mendukung inflamasi dan memicu

aktivasi makrofag, produksi superoksida dan aktivitas protease. Secara khusus, sel T

Th1 melepaskan IFN-γ, yang memegang peranan penting dalam atherosklerosis

karena mengaktivasi makrofag, mempromosikan protein prokoagulan dan sekresi

metalloproteinase, menghambat proliferasi otot polos dan menurunkan pengaturan

α-aktin dan ekspresi kolagen (gambar 4) (35).

Determinan Patobiologis dari Rupturnya Plak

Plak yang cenderung ruptur ditandai dengan inti lemak nekrotik yang besar

dan dipisahkan dari lumen pembuluh darah disekitarnya oleh penutup fibrous tipis

yang berisi makrofag, limfosit T dan sel inflamasi lainnya. Aktivitas inflamasi pada

penutup plak telah dihubungkan dengan insidensi lebih tinggi dari iskhemik

neurologis preoperasi dan kejadian kardiovaskuler (5,8,17,46,47). Penentu

patobiologis mayor dari rupturnya plak merupakan ekspresi dari faktor-faktor yang

melemahkan penutup fibrous dan pembuluh darah mikro yang baru terbentuk (vasa

vasorum).

Ekspresi dari Faktor-Faktor yang Melemahkan Penutup Fibrous

Penutup fibrous menutupi sisi lumen dari plak, membentuk dinding anti

thrombotik antara inti nekrotik lemak yang sangat thrombogenik dan faktor

prothrombotik yang beredar. Ketahanannya terhadap tenaga putaran dan tekanan

permukaan bergantung pada adanya sel otot polos yang berfungsi dan matriks

ekstrasel yang berhubungan yang mempertahankan penutup fibrous.

12

Peran dari inti nekrotik lemak sebagai faktor yang melemahkan masih

diperdebatkan. Beberapa penulis menunjukkan lebih banyak lemak yang dapat

diambil pada pasien simptomatis dibandingkan dengan yang asimptomatis (48).

Sebaliknya, Bassiouny dkk menunjukkan bahwa pada plak arteri carotis, faktor yang

paling penting untuk rupturnya plak adalah jarak dari inti nekrotik lemak dari

penutup fibrous (49). Migrasi sel ke dalam lesi, proliferasi dari elemen-elemen di

lesi dan produksi dan degradasi dari matriks ekstrasel merupakan semua faktor di

dalam transisi dari plak stabil ke arah rapuh. Jumlah yang terbatas dari sel T

mengikuti jalur Th1 menginisiasi produksi dari rangkaian sitokin yang mengatur

transisi dari plak yang stabil menjadi tidak stabil (Gambar 4) (7,50).

Di antara plak, sel foam dan makrofag yang berasal dari monsit

menghasilkan enzim yang mendegradasi matriks, sitokin, dan faktor pertumbuhan

yang mengurangi stabilitas dari matriks ekstraseluler. Khususnya IFN-γ menekan

sintesis dari kolagen, komponen utama dari penutup fibrous (35), sedangkan

infiltrasi dari sel mononuklear menghasilkan pelepasan dari protease, yang juga

menyebabkan kerusakan plak (51).

ROS yang dihasilkan diantara plak memiliki peranan penting untuk keutuhan

strukturalnya (26). Deregulasi dari produksi oksidan mempromosikan aktivasi dari

enzim yang mendegradasi matriks pada penutup fibrous dari plak. Lebih jauh, fungsi

NO yang terganggu, disertai dengan oksidatif yang berlebihan, dapat mengaktivasi

MMP (MMP-2 dan MMP-9) yang melemahkan penutup fibrous (52). Mekanisme

lainnya yang bertanggung jawab untuk penipisan dari penutup fibrous adalah

apoptosis dari sel otot polos. Faktanya, terdapat bukti untuk apoptosis berlebihan

dari sel otot polos pada penutup fibrous pada atherosklerosis lanjut seperti halnya

pada plak yang dikultur (53).

Tenaga Fisik yang Bekerja pada Penutup Fibrous

Bukti tidak langsung, sebagian besar berasal dari bentuk matematik,

menunjukkan bahwa tenaga putar, tekanan lapisan dan vasospasme dapat memicu

ruptur yang tiba-tiba dari plak yang telah dimodifikasi oleh faktor-faktor yang

dijelaskan sebelumnya.

Tenaga pemotong secara langsung berhubungan dengan kecepatan aliran dan

berhubungan terbalik dengan tenaga ketiga dari diameter lumen dan berperan dalam

menentukan rupturnya plak dan pertumbuhan thrombus (54). Tenaga ini bekerja

13

berdampingan pada permukaan dari komponen plak dengan berbagai tingkatan dari

penyesuaian, sehingga menyerupai pergeseran dari penutup fibrous diatas inti

nekrotik lemak (55).

Kerja pemicu lainnya dapat berupa vasospasme, yang menekan isi plak

melalui penutup plak yang melemah, menghasilkan efek seperti letusan gunung

berapi (56).

Menurut hukum Laplace, tekanan sirkumferensial yang diinduksi oleh

tekanan darah pada plak merupakan hasil dari tekanan endoluminal dikali radius

lumen. Maka dari itu, secara teoritis, plak stenosis sedang atau ringan, jika ditutupi

oleh penutup yang tipis, berada pada resiko yang lebih besar untuk ruptur daripada

dengan stenosis berat.

Faktor-Faktor yang Potensial Berperan terhadap Instabilitas Plak

Inflamasi Tunika Adventisia

Tunika adventitia terlibat pada proses inflamasi dari atherosklerosis.

Informasi ini, diperoleh terutama dari aorta menunjukkan peran yang aktif dari lesi

adventitia dalam menghasilkan respon imun (57-59). Houtkamp dkk menunjukkan

adanya agregat folikuler yang tersusun dari sel T dan B, sel retikulodendritik

(CD21+), dan makrofag pada tunika adventitia aorta (59). Infiltrat ini menyusun

jaringan limfoid yang dimediasi oleh mukosa dan bisa berperan aktif dalam respon

imunitas humoral dari atherosklerosis lanjut.

Pada aorta abdominal, tingkat inflamasi ditemukan lebih tinggi pada tunika

media dan adventitia dibawa plak yang ruptur daripada tunika media dan adventitia

dibawa lapisan lemak atau plak flbrous (60).

Sedikit penelitian telah dilakukan untuk arteri koronarius. Kohchi dkk (57)

dan Stratford (61) mengamati peningkatan yang signifikan pada tingkat inflamasi

tunika adventitia pada pasien dengan AMI yang mematikan. Tidak satupun

kelompok yang berhubungan dengan infiltrat adventitia dengan tipe plak. Lebih

baru, Higuchi dkk menunjukkan limfosit yang lebih signifikan dan pembuluh darah

mikro pada lesi koronarius yang terkena daripada pada lesi stabil pada pasien dengan

AMI yang mematikan (62).

Maseri dkk (23) membuat hipootesis peran dari infiltrat inflamasi adventitia

pada vasospasme koronarius.

14

Pada lapisan luar dari adventitia dari arteri koronarius yang berhubungan

dengan infark pada pasien dengan infark miokard, selain limfosit dan makrofag,

banyak sel mas ditemukan dalam kontak dengan serabut saraf sensoris (63).

Stimulasi neurogenik dari sel mast pada tunika adventitia dari arteri koronarius dapat

menyebabkan pelepasan bahan-bahan vasoaktif (yaitu histamin dan leukotrien) yang

dapat berperan terhadap kompleks neurohormonal yang menyebabkan

vasokonstriksi abnormal dari pembuluh darah koroner.

Neoangiogenesis

Pada tepi dari plak, pleksus yang baru terbentuk dari pembuluh darah kecil

dan besar sering terlihat. Analisis chip gen dengan pemeriksaan mikro (64)

mengungkap bahwa pembuluh darah yang baru terbentuk berhubungan dengan

peningkatan ekspresi gen angiogenik (yaitu angiopoetin 2, inducer angiogenik 61

dan neuropilin 1). Pembuluh-pembuluh darah ini lemah dan dengan demikian

mungkin bertanggung jawab terhadap perdarahan intraplak. Perdarahan intraplak

menyebabkan peningkatan tiba-tiba dari volume dan tekanan plak, yang

menyebabkan instabilitas dari plak.

Lebih jauh, endotel yang mengalami inflamasi mengekspresikan kadar yang

tinggi dari E-selektin, iCAM-1 dan VCAM-1 (64). Maka dari itu, sel endotel yang

teraktivasi ini mungkin menjadi sumber lokal dari leukosit yang direkruit ke dalam

lesi atherosklerotik (65). Pembuluh darah mikro pada plak yang kaya lemak juga

mengekspresikan peningkatan dari kadar iCAM-1, VCAM-1, E-selektin dan CD40

(66). Ekspresi dari ikatan CD40 menonjol dalam proses yang berhubungan dengan

angiogenesis dan inflamasi, CD 40 dan lawannya ligan CD40 (CD40L, juga disebut

CD 154) bisa memegang peranan penting baik dalam perkembangan dan

destabilisasi dari plak atherosklerotik baik yang eksperimental maupun manusia.

Interaksi antara CD40 dan CD40L menstimulasi sel endotel untuk mengekspresikan

molekul adhesi dan menghasilkan beberapa sitokin dan khemokin yang pro

inflamasi (67). Lebih jauh, ikatan dari CD 40 berakibat pada produksi dari

metaloproteinase (68), fibroblast growth factor (69), dan vascular endothelial

growth factor dan mempromosikan angiogenesis yang bergantung pada vascular

endothelial growth factor (Gambar 4) (68).

15

Saluran darah baru yang terbentuk pada plak juga berhubungan dengan

infiltrat mononuklear (66). Neovaskularisasi dan ekspresi dari molekul adhesi oleh

pembuluh darah mikro pada tempat dimana plak yang rapuh dapat mempertahankan

influks dari sel inflamasi dan maka dari itu berperan dalam destabilisasi plak (66).

Lebih jauh, infiltrasi dari sel mononuklear menstimulasi pelepasan dari protease

(MMP), yang menyebabkan kerusakan plak (64).

Perdarahan Plak

Perdarahan intraplak memfasilitasi perkembangan yang lebih cepat dan

rupturnya plak. Asal dari perdarahan plak ini tidak diketahui. Telah diduga bahwa

perdarahan ke dalam plak terjadi dari retakan atau celah yang berasal dari

permukaan lumen (70). Retakan dari penutup fibrous terjadi pada bagian yang paling

sempit, khususnya pada daerah tepi, sehingga memungkinkan masuknya darah ke

dalam inti nekrotik. Jalan lainnya, perdarahan intraplak telah dianggap sekunder dari

rupturnya vasa vasorum (71), ciri-ciri umum dari lesi yang lanjut menunjukkan

rupturnya plak dan thrombosis luminal.

Pada neoangiogenesis, pembuluh darah baru superfisial dan profunda

menunjukkan tanda khas aspek angiomatosus, dengan dinding yang relatif lebih

tipis. Pembuluh darah yang kecil dan rapuh dapat memperlihatkan penyebab

pertama dari perubahan morfologis yang menyebabkan perdarahan intramural.

Densitas pembuluh darah kecil terbukti meningkat pada lesi dengan infiltrat

makrofag berat pada penutup fibrous dan pada tepi dari plak (72).

Perdarahan intraplak umum pada lesi atherosklerotik koroner lanjut.

Perdarahan intraplak berperan pada pertumbuhan dari inti nekrotik lemak karena

ekstravasasi sel darah merah memberikan kolesterol pada lesi. Faktanya, Kolodgie

dkk (73) mengenali glikophorin A, sebuah protein eritrosit, pada lesi-lesi awal

seperti penebalan tunika intima patologis atau atheroma penutup fibrous.

Fibroatheroma dengan nekrosis inti stadium lanjut atau penutup yang tipis

menunjukkan peningkatan yang nyata pada ekspresi glikophorin A, yang

berhubungan dekat dengan celahan kolesterol dan berhubungan dengan infiltrat

makrofag yang lebih besar.

16

Pada arteri carotis, seperti pada arteri koroner, adanya perdarahan intraplak

sepertinya menstimulasi perkembangan plak seperti yang saat ini diperlihatkan oleh

Takaya dkk (74) dan Saam dkk (75) dengan bantuan penelitian MRI.

Inflamasi Difus dan Kerapuhan

Meskipun hipotesis utama berpusat pada tanggung jawab dari rupturnya plak

atherosklerotik rapuh spesifik (1) untuk ACS, beberapa pengamatan fisiologis, klinik

dan angiografi menunjukkan bahwa penyebab utama dari instabilitas koroner tidak

ditemukan pada kerapuhan pada plak atherosklerotik tunggal tetapi dengan adanya

plak rapuh yang multipel pada seluruh rangkaian koroner, berhubungan dengan

adanya proses inflamasi difus (46,47,76,77). Penelitian angiografi terbaru

menunjukkan plak rapuh yang multipel pada pasien dengan angina tidak stabil (78)

dan pada pasien dengan infark miokard transmural (77). Penelitian aliran sitometri

menunjukkan adanya infiltrat inflamasi aktif multisentris pada pembuluh darah

koroner dari pasien dengan AMI yang mematikan (47). Dukungan untuk hipotesis

multisentris ditunjukkan oleh Buffon dkk dengan dasar aktifitas myeloperoxidase

(MPO) neutrofil pada pembuluh darah koroner pasien dengan angina yang tidak

stabil (76). Selain itu, kami melakukan penelitian morfologis dan menunjukkan

infiltrat inflamasi dari makrofag teraktivasi dan limfosit T pada seluruh rangkaian

koroner (termasuk plak stabil) pada orang-orang dengan AMI yang mematikan.

Plak-plak ini menunjukkan peningkatan 2-4 kali lipat lebih tinggi dari infiltrat

inflamasi pada sampel dari individu yang disesuaikan usia dengan angina stabil

kronik atau tanpa riwayat klinik penyakit jantung dan dengan penyebab kematian

selain jantung (46). Lebih jauh, pada penelitian ini, pemeriksaan histopatologis

mengungkap rata-rata 6,7 plak koroner yang rapuh per pasien dengan AMI yang

mematikan, selain plak dengan thrombosis endoluminal, dibandingkan dengan 0,8

hingga 1,4 lesi rapuh per pasien pada individu dengan angina stabil kronik dan pada

orang-orang tanpa riwayat klinik penyakit jantung (46).

Lebih jauh, kami saat ini menunjukkan bahwa limfosit T teraktivasi akan

menginfiltrasi miokardium baik pada daerah peri infark dan yang jauh, daerah

miokardium yang tidak terpengaruh pada pasien dengan AMI pertama (79).

Kejadian simultan dari inflamasi koroner difus dan inflamasi miokardium pada

pasien ini lebih jauh mendukung konsep bahwa baik kerapuhan koroner maupun

miokardium terjadi pada patogenesis pada AMI yang mematikan. Sehingga AMI

17

cenderung sebagai akibat dari proses inflamasi kronik difus ”aktif” yang

menentukan destabilisasi dari lesi pada keseluruhan rangkaian koroner dan tidak

hanya pada tempat yang terpengaruh. Sedikit yang diketahui tentang penyebab dari

inflamasi difus yang berhubungan dengan infark miokardium. Adanya limfosit T

teraktivasi menunjukkan adanya stimulus antigen ”in situ” yang memicu imunitas

adaptif.

Penanda Serum yang Berhubungan dengan Inflamasi Plak

Pada tahun-tahun terakhir, beberapa penelitian telah berhubungan dengan

biomarker serologis dengan penyakit kardiovaskuler, yang mengakibatkan

peningkatan yang cepat dari jumlah biomarker yang tersedia (Tabel 2). Biomarker-

biomarker ini berguna sebab dapat mengenali populasi yang berada dalam resiko

kejadian iskemik akut dan mengenali adanya yang disebut plak yang rapuh atau

pasien yang rapuh. Idealnya, biomarker harus memiliki penanda tertentu untuk

memperkirakan kejadian penyakit vaskuler. Pengukuran harus dapat diulangi pada

sample independen yang berbeda, metode untuk menentukan sebaiknya

distandardisasi, variabilitas sebaiknya dikendalikan dan sensitifitas dan spesifisitas

sebaiknya tinggi. Selain itu, biomarker sebaiknya menambahkan informasi yang

disediakan oleh lainnya, membuat penanda resiko dan sebaiknya mencerminkan

proses biologis mendasari yang berhubungan dengan beban dan perkembangan plak.

Biomarker tradisional untuk resiko kardiovaskuler termasuk kolesterol LDL

dan glukosa. Namun, 50% dari serangan jantung dan stroke terjadi pada orang-orang

dengan kadar kolesterol LDL normal dan 20% dari kejadian tidak diinginkan terjadi

pada pasien tanpa faktor resiko yang dapat diterima (80). Maka dari itu, dalam

perubahan bentuk atherosklerosis ringan, darah yang rapuh dapat dijelaskan lebih

baik karena darah-darah yang memiliki peningkatan dari aktivitas dari penentu

plasma dari perkembangan dan rupturnya plak.

Dalam konteks ini, biomarker yang diajukan terbagi dalam 9 kategori umum,

penanda inflamasi, penanda erosi plak, penanda thrombosis, penanda yang

berhubungan dengan lemak, penanda dari disfungsi endotel, penanda dari

neovaskularisasi dan penanda genetik. Seperti yang disebutkan sebelumnya,

18

beberapa dari penanda ini tentunya dapat mencerminkan riwayat alamiah dari

pertumbuhan plak atherosklerotik dan dapat tidak berhubungan dengan langsung

dengan peningkatan resiko dari kejadian kardiovaskuler. Sebaliknya, penanda yang

berhubungan dengan ciri-ciri morfologis plak kompleks dapat mencerminkan proses

aktif diantara plak, dimana berhubungan dengan mulai komplikasi lokal dan

kejadian klinik akut.

Keluaran terbaik dapat dicapai dengan penggunaan panel penanda yang akan

menangkap semua proses berbeda yang terlibat pada perkembangan plak dan akan

memungkinkan klinisi menentukan jumlah dari resiko nyata pasien individual dari

kejadian kardiovaskuler. Pada semua kemungkinan kombinasi dari penanda genetik

(mewakili keturunan) dan penanda serum (mewakili interaksi antara keturunan dan

lingkungan) pasti akan digunakan untuk pencegahan primer. Akhirnya, teknik

perencanaan non invasif dan invasif yang berbeda dapat digabungkan dengan deteksi

biomarker untuk meningkatkan spesifitas dan sensitifitas dan nilai prediktif

keseluruhan dari masing-masing teknik diagnostik yang potensial.

Penanda Inflamasi

Penanda dari inflamasi termasuk CRP, pentraxin 3 (PTX-3), sitokin

inflamasi CD40L (sCD40L), molekul adhesi vaskuler yang larut dan TNF. Semua

ini bervariasi diekspresikan in situ pada plak yang rapuh dan tidak stabil (gambar 3)

CRP merupakan pentraxin yang memegang peranan penting dalam respon

imunitas alamiah manusia (81) dan menyediakan biomarker plasma stabil untuk

inflamasi sistemik tingkat rendah. CRP dihasilkan terutama di hepar sebagai bagian

dari respon fase akut. Namun, CRP juga diekspresikan pada otot sel polos pada

arteri atherosklerotik yang sakit dan telah dihubungkan dengan berbagai aspek dari

atherogenesis dan kerapuhan plak, termasuk ekspresi dari molekul adhesi, induksi

dari NO, fungsi komplemen yang terganggu dan inhibisi dari fibrinolisis intrinsik

(82) CRP dianggap sebagai prediktor bebas dari kejadian kardiovaskuler yang tidak

diinginkan pada pasien dengan penyakit atherosklerotik. Dibawah kemampuan dari

CRP untuk memprediksikan resiko baik dengan tujuan pencegahan primer dan

sekunder, ketertarikan pada hal tersebut telah meningkat sejalan dengan pengenalan

dari penurunan dari kadar CRP yang diinduksi oleh statin berhubungan dengan

kejadian yang lebih rendah dari kejadian kardiovaskuler yang tidak diinginkan,

bebas dari perubahan yang berhubungan dengan lemak (83). Efektifitas dari terapi

19

statin dapat berhubungan dengan kadar inflamasi vaskuler yang mendasari, seperti

yang dideteksi oleh CRP yang sensitif (hs-CRP). Diantara pasien dengan angina

stabil dan mengalami penyakit arteri koroner (CAD), kadar plasma dari hs-CRP

secara konsisten telah berhubungan dengan resiko dari kejadian kardiovaskuler yang

berulang (84). Hal yang sama, dengan adanya iskemik koroner akut, kadar dari hs-

CRP prediktif untuk resiko tinggi dari kejadian vaskuler bahkan jika kadar troponin

tidak dapat dideteksi, menandakan bahwa inflamasi berhubungan dengan kerapuhan

dari plak bahkan tanpa adanya nekrosis miokardium yang dapat dideteksi (85).

Meskipun data-data ini, penggunaan paling relevan dari hs-CRP masih dalam

tatanan pencegahan primer. Hingga saat ini, lebih dari 2 lusin penelitian prospektif

skala besar telah menunjukkan kadar dasar dari hs-CRP untuk secara bebas

memperkirakan infark miokardium, stroke, kematian karena penyakit kardiovaskuler

dan penyakit arteri perifer di masa mendatang (86). Lebih jauh, 8 penelitian

prospektif utama telah memiliki power yang cukup untuk menilai hs-CRP setelah

penyesuaian untuk semua kovariat Framingham Heart Study, dan semua telah

mengkonfirmasi bebasnya hs-CRP (87). Meskipun bukti-bukti yang dijelaskan

sebelumnya, penting untuk mengenali bahwa saat ini tidak terdapat data jelas yang

menunjukkan bahwa menurunkan kadar CRP per se akan menurunkan resiko dari

kejadian vaskuler. Lebih kauh, karena dengan biomarker lainnya dari inflamasi,

masih tetap kontroversial apakah CRP memiliki peran penyebab langsung dalam

atherogenesis (88), dan kerja selanjutnya dengan bahan-bahan untuk menurunkan

CRP akan dibutuhkan untuk memenuhi hipotesis. Namun, bahan-bahan klinik dari

hs-CRP telah dikembangkan dan dengan dasar data yang tersedia hingga 2002,

Centers for Disease Control and Prevention dan American Heart Association

menetapkan penggunaan dari hs-CRP sebagai tambahan untuk prediksi resiko

global, khususnya diantara individu dengan resiko sedang (89). Data yang tersedia

sejak 2002 sangat memperkuat rekomendasi ini dan menyarankan perluasan dari

kelompok dengan resiko lebih rendah seperti halnya individu yang mengikuti terapi

statin. Mungkin yang paling penting, data untuk hs-CRP menyediakan bukti bahwa

biomarker diluar yang digunakan secara tradisional untuk deteksi resiko kejadian

vaskuler dan pemantauan dapat memegang peranan klinik yang penting dalam

pencegahan dan pengobatan.

Molekul adhesi seluler dapat dianggap sebagai marker potensial dari

kerapuhan karena molekul tersebut diaktivasi oleh sitokin inflamasi dan kemudian

20

dilepaskan oleh endotel. Molekul ini mewakili penanda tunggal yang tersedia untuk

menilai aktivasi endotel dan inflamasi vaskuler. Physicians’ Health Study

mengevaluasi lebih dari 14.000 subjek sehat, menunjukkan hubungan positif dari

ekspresi ICAM-1 dengan resiko kejadian kardiovaskuler dan menunjukkan bahwa

subjek dengan kuartil ekspresi ICAM-1 yang lebih tinggi memiliki resiko lebih

tinggi 1,8 x daripada subyek yang berada pada kuartil lebih rendah (90). Lebih jauh,

kadar ICAM-1 dan VCAM-1 menunjukkan hubungan yang positif dengan beban

penyakit atherosklerotik (91). IL-6 diekspresikan selama fase awal dari inflamasi

dan merupakan stimulus utama untuk produksi CRP di hepar (Gambar 3C). Selain

itu, CD40L, molekul yang diekspresikan pada membran sel, merupakan homolog

TNF-α yang mengstimulasi produksi bahan-bahan proteolitik makrofag (92).

CD40 dan CD40L ditemukan pada thrombosit dan beberapa tipe sel pada

bentuk yang secara fungsional terikat dan terlarut (sCD40L). Meskipun banyak

faktor yang berasal dari thrombosit telah dikenali, bukti terakhir menunjukkan

bahwa CD40L secara aktif terlibat dalam patogenesis ACS. CD40L mengendalikan

respon inflamasi melalui interaksi antara CD40L pada thrombosit yang teraktivasi

dan resptor CD40 pada sel endotel. Interaksi ini memfasilitasi peningkatan dari

ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel dan pelepasan dari berbagai

khemokin stimulator. Kejadian-kejadian ini, sebaliknya memfasilitasi aktivasi dari

monosit yang beredar sebagai pemicu dari atherosklerosis. Dibawah ciri-ciri pro

inflamasi darn thrombotik yang dimiliki CD40L, bukti-bukti eksperimental

menunjukkan bawah aktivasi thrombosit yang dipicu oleh CD40L menyebabkan

produksi reaktif oksigen dan spesies nitrogen, yang dapat mencegah migrasi sel

endotel dan angiogenesis (93). Sebagai akibat dari inhibisi penyembuhan sel endotel,

resiko dari kejadian koroner selanjutnya dapat lebih tinggi. Penelitian klinik telah

mendukung keterlibatan CD40L pada ACS dan nilai prognosis dari CD40L pada

individu dengan SCS. Kadar dari sCD40L telah terbukti sebagai prediktor bebas dari

kejadian kardiovaskuler yang tidak diinginkan setelah ACS (94), dengan

peningkatan kadar memiliki kecenderungan prognosis yang lebih buruk (95). Yang

penting, usaha terapi khusus terbukti menguntungkan dalam menurunkan resiko

yang berhubungan dengan sCD40L (96).

IL-18 merupakan sitokin proinflamasi yang terutama dihasilkan oleh monosit

dan makrofag, dan bekerja secara sinergis dengan IL-12 (21). Kedua interleukin ini

diekspresikan pada plak atherosklerotik dan menstimulasi induksi dari IFN-γ yang

21

pada gilirannya menghambat sintesis kolagen, menghambat pembentukan penutup

fibrous dan membantu destabilisasi plak. Mallat dkk (97) memeriksa 40 plak

atherosklerotik stabil dan tidak stabil yang diperoleh dari pasien-pasien yang

menjalani endarterektomi carotis, mereka menggaris bawahi bagaimana ekspresi IL-

18 lebih tinggi pada makrofag dan sel endotel yang diekstraksi dari lesi yang tidak

stabil daripada yang diekstraksi dari lesi yang tidak stabil dan berhubungan dengan

tanda (plak simptomatis) dan tanda patologis dari kerapuhan. Protein plasma A yang

berhubungan dengan plak (PAPP-A) merupakan metaloproteinase yang memiliki

berat molekul tinggi, terikat pada zinc yang khususnya diukur di darah selama

kehamilan dan kemudian ditemukan pada makrofag dan sel otot polos pada plak

athreosklerotik koroner yang tidak stabil. Protease ini melepaskan ikatan antara

insulin like growth factor-1 (IGF-1) dan inhibitor spesifiknya (IGFBP-4 dan IGFBP-

5 [IGFBP adalah insulin like growth factor binding protein]), meningkat kadar IGF-

1 bebas (98). IGF-1 penting untuk khemotaksis dan aktivasi makrofag dan monosit

pada daerah atherosklerotik dengan pelepasan sitokin proinflamasi dan enzim

proteolitik dan menstimulasi migrasi sel endotel dan tingkah laku keteraturan,

dengan selanjutnya neoangiogenesis. Maka dari itu, IGF-1 mewakili salah satu dari

mediator paling penting dalam transformasi dari lesi stabil menjadi tidak stabil.

Bayes-Genis dkk (99) menunjukkan bahwa PAPP-A diekspresikan pada kadar yang

lebih tinggi pada serum pasien dengan ACS (angina tidak stabil, infark miokard)

dibanding pada serum dari pasien dengan angina stabil. Khususnya kadar serum

PAPP-A lebih dari 10 mIU/L mengenali kerentanan pasien dengan spesifisitas 78%

dan sensitifitas 89%. Saat ini, kami menunjukkan bahwa kadar ekspresi histologis

dari PAPP-A lebih tinggi pada plak arteri yang kompleks, rapuh dan ruptur daripada

lesi stabil (Gambar 3B) (100). Karena kadar PAPP-P serum dapat dengan mudah

diukur dengan bantuan pemeriksaan enzyme-linked immunosorbent, protease ini

dapat mewakili penanda yang dapat dengan mudah diukur kerapuhan dengan metode

yang dapat diulangi, membuat identifikasi dari kelompok pasien yang berada pada

resiko tinggi untuk kejadian cerebrovaskuler sebelum manifestasi dari kejadian

klinik.

Jaffer dkk baru-baru ini mempublikasikan tinjauan rinci dari teknik yang

berbeda, berdasarkan beberapa biomarker yang telah diimplementasikan pada tahun-

tahun terakhir, untuk deteksi dari plak yang rentan (101). Dalam konteks ini, plak

dengan inflamasi aktif dapat dikenali secara langsung dengan akumulasi makrofag

22

yang sangat banyak. Teknik diagnostik intravaskuler yang mungkin didasarkan pada

penentuan dari infiltrat inflamasi diantara plak termasuk thermografi (102), MRI

dengan kontras (103), 18F-FDG PET (104) dan immunoscintigraphy (42). Selain itu

pemeriksaan non invasif termasuk MRI dengan oksida besi superparamagnetik (105)

dan bahan gadlolinium fluorin (106).

Penanda Metabolik

Insulin dan glukosa merupakan penanda metabolik klasik untuk resistensi

insulin. Penemuan terakhir telah terpusat pada adipokine yang dapat terlibat pada

atherogenesis, termasuk leptin dan resistin dan sitokin inflamasi yang dilepaskan

oleh jaringan lemak (yaitu TNF), atau sebagai respon terhadap pelepasannya (yaitu

CRP) (107). Adiponektin, sitokin yang berasal dari jaringan lemak yang muncul

sebagai vasoprotektif, dapat menjadi penanda prognostik untuk hasil kardiovaskuler

yang baik.

Penanda Lemak

Penanda lemak, selain LDL dan kolesterol HDL yang klasik, termasuk

kolesterol OxLDL, kolesterol LDL kepadatan rendah, lipoprotein A [Lp(a)] dan

fosfolipase A2 yang berhubungan dengan lipoprotein (Lp-PLA2). Oksidasi dari

kolesterol secara khusus terjadi pada penyakit dinding pembuluh darah dan

memegang peranan dalam pembentukan sel foam. Terdapat bentuk-bentuk yang

berbeda dari kolesterol OxLDL bergantung pada komponen mana – apolipoprotein

atau lemak – yang teroksidasi. Arteri carotis dan koroner manusia secara signifikan

diperkaya dengan OxLDL (108) dan yang penting plak tidak stabil sepertinya

cenderung diperkaya dengan OxLDL (109). Pada 5 tahun terakhir, peningkatan

jumlah penelitian telah menilai peran dari OxLDL pada atherosklerosis klinik,

disfungsi endotel, CAD stabil, ACS, intervensi koroner perkutaneus dan respon

terhadap statin. Peningkatan kadar OxLDL plasma berhubungan dengan adanya

CAD (110) Toshima dkk (111) menunjukkan bahwa kadar OxLDL-DLH3 plasma

lebih tinggi pada pasien dengan CAD daripada pada subyek kontrol yang sehat dan

melaporkan bahwa kurva karateristik operator penerima menunjukkan bahwa daerah

23

dibawah kurva lebih tinggi untuk kadar OxLDL-DLH3 daripada untuk kadar

kolesterol total, apolipoprotein B, HDL-C dan trigliserida. Hal yang sama, Holvoet

dkk (112) menunjukkan bahwa kadar Ox-LDL-4E6 lebih tinggi pada pasien yang

lebih tua (usia rata-rata 74 tahun) dengan CAD, resikonya setara dengan resiko CAD

dan metabolik sindrom. Tiga penelitian terbaru memeriksa alat prognostik untuk

mengukur OxLDL. Pada penelitian belah lintang, Holvoet dkk (113) menunjukkan

bahwa kadar OxLDL-4E6 tidak memprediksikan CAD keseluruhan tetapi

memprediksikan infark miokardium pada kohort yang lebih lama. Pada penelitian

prospektif, Shimada dkk (114) mengamati 238 pasien dengan CAD untuk usia rata-

rata 52 bulan dan menunjukkan bahwa kadar dasar untuk OxLDL-DLH-3 secara

bermakna lebih tinggi pada pasien dengan perkembangan selanjutnya menjadi

kematian jantung, infark miokardium tidak mematikan dan angina tidak stabil. Pada

penelitian prospektif, Wallenfeld dkk (115) memperlihatkan bahwa nilai dasar kadar

OxLDL4E6 memprediksikan perkembangan dari ketebalan tunika intima-media

arteri carotis pada laki-laki Swedia 58 tahun yang asimptomatik dan dianggap sehat,

yang bebas dari faktor resiko kardiovaskuler lainnya. Sebagai kesimpulannya,

OxLDL dapat berperan sebagai biomarker atraktif karena menyediakan hubungan

antara gangguan lipoprotein dan inflamasi.

Lp(a) merupakan lipoprotein yang unik, serupa dengan kolesterol LDL

kecuali untuk apoprotein tambahan (a), yang homolog dengan plasminogen.

Hubungan antara Lp(a) dengan CAD dengan kemampuannya untuk bekerja sebagai

biomarker dari resiko sepertinya yang paling kuat pada pasien dengan

hiperkolesterolemia dan khususnya pada pasien muda dengan atherosklerosis

prematur. Dalam hal ini, peningkatan kadar Lp(a) (> 30 mg/dL) pada plasma bebas

dalam memprediksikan adanya CAD yang bergejala atau yang ditentukan secara

angiografi, terutama pada pasien dengan kadar kolesterol LDL yang meningkat

(116).

Lp-PLA2 merupakan merupakan enzim independen Ca2+, sebesar 50 kDa

yang berhubungan dengan LDL. Partikel LDL kepadatan kecil sangat atherogenik

dan siap menjalani modifikasi oksidatif (117). Enzim ini merupakan subtipe dari

kelompok fosfolipase A2 yang berkembang dan disekresikan terutama oleh

makrofag, monosit, sel mast dan limfosit T. Enzim ini memiliki komponen pro

inflamasi karena menghidrosis fosfolipid yang teroksidasi menjadi

lysophospathidicholine dan asam lemak bebas teroksidasi bebas sehingga enzim ini

24

bertanggung jawab untuk sebagian besar dari peningkatan kandungan

lysophospathidicholine dari partikel OxLDL. Potensial atherogenik dari OxLDL

telah dihubungkan dengan kandungan lysophospathidicholine yang tinggi ini.

Beberapa penelitian epidemiologis prospektif telah melaporkan bahwa Lp-PLA1

merupakan prediktor dari CAD (117), meskipun kontroversi tetap ada karena

bebasnya dari kolesterol LDL. Hubungan antara Lp-LPA2 dengan kolesterol LDL

juga didukung oleh beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa penurunan yang

setara pada kadar Lp-PLA2 dan kolesterol LDL sebagai respon dari berbagai kelas

obat penurun lemak (118). Lebih jauh, berkebalikan dengan keadaan untuk CRp,

keadaan dimana kadarnya berkurang karena terapi statin dalam hal bebas dari efek

pada kolesterol LDL, terdapat sedikit bukti bahwa stati menurunkan kadar Lp-PLA2

saat kadar LDL juga menurun (119). Walaupun demikian, dalam penelitian case-

control tertutup dari pasien-pasien hiperlipidemia di sebelah barat dari Scotland

Coronary Prevention Study, peningkatan nilai dasar dari Lp-PLA2 ditemukan tidak

berhubungan dengan prediktor kematian, infark miokard dan revaskularisasi pada

laki-laki walaupun odd ratio nya hanya 1,2 (120).

Penanda dari Neovaskularisasi dan Thrombosis Plak

Beberapa penelitian eksperimental dan klinik menunjukkan bahwa

neovaskularisasi plak berperan pada pertumbuhan dan perkembangan plak (121).

Sitokin angiogenik yang berbeda, termasuk placental growth factor dan stroma

derived factor-1, dapat menjadi biomarker yang potensial untuk proses-proses ini

(122). Nikotin merupakan bahan angiogenik yang juga berperan pada perkembangan

plak. Pada bentuk tikus yang kekurangan apolipoprotein A, hiperkolesterolemia,

nikotin meningkatkan pertumbuhan plak dengan peningkatan neovaskularisasi (123).

Faktor jaringan, protein thrombogenik yang dihasilkan oleh makrofag, memegang

peranan yang dominan pada thrombosis setelah rupturnya plak. Faktor jaringan

sangat berkonsentrasi pada inti lemak, dan kadar dari faktor jaringan di plasma

meningkat pada pasien dengan berbagai faktor resiko kardiovaskuler (21).

Penanda dari Disfungsi Endotel

Kompensasi dari kesatuan endotel dipercaya penting tidak hanya untuk

inisiasi dan perkembangan dari penyakit atherosklerotik tetapi juga onset dari ACS.

Leukosit dipercaya berperan terhadap kerusakan endotel langsung dalam keadaan

25

ini. Tanpa melihat kontributor yang mendasar, kerusakan dan disfungsi endotel tetap

menyatu dengan atherogenesis dan terjadi ACS. Berbagai penelitian telah

mengkonfirmasi disfungsi vasodilator endotel merupakan prediktif yang bebas dari

kejadian kardiovaskuler (124). Asetilkolin melepaskan NO, prostasiklin dan

vasodilator lainnya dari endotel. Hasil dari penelitian ini vasoreaktifitas yang

diinduksi asetilkolin pada pasien yang menjalani kateterisasi menunjukkan bahwa

pasien dengan disfungsi endotel vasodilator memperlihatkan vasokonstriksi, sebagai

respon dari asetilkolin. Pasien tersebut juga memiliki prognosis yang lebih buruk

daripada pasien yang memberi respon normal (125)

Marker potensial dari disfungsi endotel termasuk NO, dimetilarginin

asimetris (ADMA), molekul adhesi vaskuler yang terlarut, faktor vonWillebrand dan

sel progenitor endotel. NO yang merupakan vasodilator juga merupakan molekul

vasoprotektif yang menghambat proliferasi sel otot, perlekatan leukosit dan

perlekatan dan penempelan trombosit. Pada sistem sirkulasi, ADMA, sebuah analog

arginin berkompetisi dengan arginin dan menghambat produksi NO. Beberapa

penelitian menunjukkan bahwa kadar ADMA meningkat pada individu dengan

faktor resiko kardiovaskuler dan bahwa ADMA dapat dengan sendirinya

mempengaruhi individu yang mengalami kejadian kardiovaskuler (126). Kadar dari

molekul adhesi vaskuler terlarut dan faktor von Willebrand diketahui meningkat

dengan disfungsi endotel. Sel progenitor endotel merupakan sel tunas yang berasal

dari sum-sum tulang untuk endotel dan untuk sel otot polos vaskuler yang dapat

melapisi kembali endotel yang rusak atau berperan pada angiogenesis (127).

Penelitian terakhir menunjukkan jumlah dari sel progenitor berhubungan terbalik

dengan ADMA dan kejadian kardiovaskuler mayor dan berhubungan langsung

dengan respon vasodilatasi endotel (128). Karena sulit untuk mengukur sel

progenitor endotel secara langsung, biomarker potensial dari sel progenitor endotel

yang beredar termasuk ligan sKit dan faktor yang berasal dari stroma, yang muncul

pada kadar yang meningkat dan berperan dalam memobilisasi sel progenitor endotel

dari sum-sum tulang (129).

Penanda Stress Oksidatif

Stres oksidatif memegang peranan yang sangat penting dalam atherogenesis

(26). Bukti-bukti menunjukkan bahwa aktivasi dari enzim oksidatif vaskuler

menyebabkan oksidasi lemak, pembentukan sel foam, ekspresi dari molekul adhesi

26

vaskuler dan khemokin dan akhirnya atherogenesis. MPO merupakan heme

peroxidase yang ada dan disekresi oleh fagosit yang teraktivasi pada daerah

inflamasi. MPO dapat membentuk beberapa intermediate reaktif , semuanya

dimediasi melalui reaksi dengan hidrogen peroksida, untuk untuk menginduksi

kerusakan oksidatif pada sel dan jaringan (130). Produk oksidasi dari MPO

ditemukan secara bermakna meningkatkan kadar (lebih dari 100 kali lipat daripada

LDL yang beredar) pada LDL yang terisolasi pada daerah atherosklerotik (131) dan

menyebabkan pembentukan sel foam yang meningkat melalui nitrasi dari

apolipoprotein B-100 pada LDL dan pengambilan oleh reseptor pembersih (132).

Bukti yang menumpuk menunjukkan bahwa MPO memiliki peranan penyebab

dalam kerapuhan plak (133). Sugiyama dkk (134) menunjukkan bahwa plak

atherosklerotik lanjut yang ruptur yang berasal dari pasien dengan kematian jantung

tiba-tiba sangat mengekspresikan MPO pada tempat terjadinya ruptur plak, pada

erosi superfisial dan pada inti lipid sedangkan lapisan lemak yang memperlihatkan

sedikit ekspresi MPO. Selain itu, ekspresi MPO dari makrofag dan HOCl sangat

terlokalisir secara imunokimiawi pada daerah yang terduga pada pasien-pasien ini.

Beberapa pemicu inflamasi seperti kristal kolesterol dan CD40L menginduksi

pelepasan dari MPO dan CD40L dari makrofag yang positif MPO secara in vitro

(134). Konsisten dengan peran potensial dari MPO pda proses atherosklerotik,

polimorfisme genetik yang berakibat pada defisiensi MPO atau aktifitas yang

berkurang berhubungan dengan resiko kardiovaskuler yang lebih rendah meskipun

generalisasi dari penemuan ini masih tidak pasti (135). Sejalan dengan efek dari

MPO pada NO, oksidasi LDL oleh MPO dan adanya MPO pada plak yang ruptur,

beberapa penelitian klinik terakhir menunjukkan bahwa kdar MPO dapat

menyediakan data diagnostik dan prognostik berkaitan dengan fungsi endotel, CAD

yang ditentukan secara angiografi dan ACS. Pada penelitian case control dengan

175 pasien dengan CAD yang ditentukan secara angiografi, Zhang dkk (136)

menunjukkan bahwa pada kuartil tertinggi baik kadar MPO baik pada darah maupun

leukosit berhubungan dengan odd ratio berturut-turut 11,9 dan 20,4 untuk adanya

CAD, dalam perbandingan dengan kuartil terendah. Brennan dkk (135) memperoleh

kadar MPO di unit gawat darurat dari 604 pasien yang datang dengan nyeri dara dan

menemukan tidak ada bukti awal dari infark miokard tetapi menunjukkan bahwa

kadar MPO memprediksikan perkembangan rawat inap dari infark miokard bebas

dari penanda inflamasi lainnya, seperti CRP. Selain itu, mereka juga menunjukkan

27

bawah kdar MPO merupakan prediktor yang kuat untuk kematian, infark miokard

dan revaskularisasi 6 bulan setelah kejadian awal. Data saat ini menunjukkan bawah

MPO dapat berperan baik sebagai penanda dari penyakit, yang menyediakan

informasi yang bebas dari diagnosis dan prognosis untuk pasien dengan nyeri dada

tetapi juga penanda yang potensial untuk pemeriksaan dari perkembangan plak dan

destabilisasi pada saat iskhemik akut.

Tantangan Masa Depan dalam Pengobatan dari Plak yang Rapuh

Dengan konsep plak yang rentan tidak langsung seperti yang diduga

sebelumnya, terdapat tantangan untuk menciptakan langkah pengobatan untuk

memeriksa resiko dari rupturnya plak yang rapuh pada pasien asimptomatik.

Pertama-tama, harus ada kemampuan mengenali plak yang rentan dengan

teknik invasif dan noninvasif. Telah ditunjukkan bahwa komposisi plak arteri

koroner dapat diprediksikan dengan teknik pencitraan invasif dan non invasif yang

memungkinkan analisis saat itu dan ciri-ciri plak in vivo, tetapi identifikasi jelas dari

fibroatheroma dengan penutup fibrous yang tipis masih belum memungkinkan,

terlebih keparahan dari infiltrasi inflamasi pada penutup, yang tentu memegang

peranan penting pada kerusakan plak, belum dapat dievaluasi. Lebih jauh, perubahan

plak yang dinamik, seperti perdarahan tiba-tiba intraplak dari vasa vasorum, yang

dapat penting dalam memprediksikan kemungkinan dari plak untuk ruptur, akan

sangat sulit untuk dikenali dengan teknik pencitraan langsung.

Tantangan kedua adalah bahwa pendekatan yang spesifik pada lesi

membutuhkan banyak plak yang rentan di masing-masing pasien yang perlu

diketahui dan jumlah dari lesi tersebut perlu dibatasi. Hal ini bukanlah masalahnya.

Beberapa penelitian patologis menunjukkan bahwa adanya multipel plak rentan yang

kaya lemak pada pasien dengan ACS mematikan atau dengan kematian jantung tiba-

tiba (46,77). Lebih jauh merumitkan masalah tersebut adalah oklusi arteri koroner

dan infark miokard biasanya berkembang dari stenosis ringan sampai berat 68% dari

waktu, menurut analisis data dari berbagai penelitian.

Tantangan ketiga dan keempat adalah bahwa riwayat alamiah dari plak yang

rentan (dengan melihat insidensi kasus akut) telah tercatat pada pasien yang diobati

dengan terapi sistemik yang spesifik pasien dan pendekatan telah terbukti secara

28

signifikan mengurangi insidensi kejadian masa mendatang yang berhubungan

dengan riwayat alamiah. Pada saat ini, tidak ada yang tercatat maupun yang terbukti.

Kelima, kami percaya pada saat ini, tidak mungkin untuk mengetahui plak

rapuh mana yang akan ruptur. Meskipun kami menduga bahwa ini merupakan

sebagian besar diantaranya, kami memusatkan perhatian pada pergeseran ke sasaran

terapi yang lebih tepat. Selain itu, menargetkan tidak hanya pada plak yang rentan

tetapi juga pada dara yang rentan (cenderung terjadi thrombosis) atau miokardium

yang rentan (cenderung menjadi aritmia yang mengancam jiwa) dapat penting untuk

mengurangi resiko terjadinya kejadian yang mematikan.

Kesimpulan

Karena atherosklerosis saat ini dikenali sebagai gangguan multisistemik dan

kronik yang difus dan melibatkan sistem vaskuler. Imun dan metabolik, dengan

manifestasi lokal dan sistemik, penting untuk menilai total kerapuhan pasien dan

tidak hanya mencari satu plak yang rapuh. Indeks gabungan kerapuhan yang

menyusun total biaya dari atherosklerosis dan plak yang rentan di aorta dan arteri

koroner, carotis dan femoralis dan faktor kerapuhan darah sebaiknya menjadi

stratifikasi dari resiko. Jelasnya, indeks tersebut sulit untuk dicapai dengan alat yang

saat ini tersedia. Tantangannya adalah mengenali pasien dengan resiko tinggi

terjadinya kejadian vaskuler akut sebelum sindroma klinik terjadi. Saat ini, selain

modalitas pencitraan seperti USG dan MRI, dan probe suhu lokal yang dapat

membantu mengenali plak yang rentan, penanda inflamasi yang beredar dan sangat

sensitif seperti hs-CRP, sitokin, PAPP-A dan pentraxin 3 saat ini merupakan

kandidat terbaik untuk deteksi plak aktif difus. Untuk mencapai tujuan ini, usaha

yang terkoordinasi dibutuhkan untuk mempromosikan penggunaan alat-alat yang

paling menjanjikan dan untuk mengembangkan teknik screening dan diagnostik

untuk mengenali pasien yang rapuh.

29

JURNAL

PERAN DARI INFLAMASI

PADA ATHEROSKLEROSIS

Diterjemahkan oleh:dr. SATYA GUNAWAN

30

Pembimbing:dr. Dodik Tugasworo, SpS(K)

ILMU PENYAKIT SARAFFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

SEMARANG 2008

31