Peripheral TPeripheral T--cell lymphomascell lymphomas(Cutaneous)(Cutaneous)

Alma MaterAlma MaterStudiorumStudiorum

1088 1088 d.Cd.C..

epidermotropicepidermotropic

CD8CD8

Generalised skin lesionsGeneralised skin lesions

PRIMITIVITAPRIMITIVITA’’ CUTANEACUTANEACRITERI MAGGIORICRITERI MAGGIORI

•• StadiazioneStadiazione clinica, compresa clinica, compresa biopsia osteobiopsia osteo--midollare !midollare !

•• ““FollowFollow--upup”” di almeno 6 mesi di almeno 6 mesi (criterio controverso); in alcuni (criterio controverso); in alcuni casi eventuali linfonodi loco casi eventuali linfonodi loco regionali non modificano lo regionali non modificano lo stadio pregiudizievole)stadio pregiudizievole)

CRITERI MINORICRITERI MINORI•• ImmunofenotipoImmunofenotipo??•• Profilo molecolare?Profilo molecolare?

CLACLA

PROCEDUREPROCEDUREDIAGNOSTICHEDIAGNOSTICHE

•• Esame ClinicoEsame Clinico

•• Procedure Procedure bioptichebioptiche

•• StadiazioneStadiazione

JusepeJusepe de Ribera, 1628de Ribera, 1628

PRELIEVI BIOPTICIPRELIEVI BIOPTICI

•• AgoaspiratiAgoaspirati

•• Apposizioni Apposizioni

•• ““ShaveShave biopsybiopsy””

•• ““Punch Punch biopsybiopsy”” (solo in (solo in alcuni casi) alcuni casi)

•• Biopsia Biopsia escissionaleescissionale !!

MF CLASSICA: Definizione

• Linfoma T cutaneo, epidermotropo, a piccole-medie cellule con nuclei irregolari, cerebriformi.

• Definizione limitata alla forma classica di “Alibert-Bazin”, a decorso clinico indolente con lenta progressione da chiazze a placche ed eventualmente tumori (+/- spread viscerale).

• 1/3 dei linfomi cutanei.• Adulti-anziani (30-60aa);

sporadicamente bambini e adolescenti; M/F 2:1.

STADIO IN CHIAZZA

STADIO IN PLACCA

STADIO TUMORALE

STADIAZIONESTADIAZIONE-- Classico Classico AlibertAlibert--BazinBazin (MF):(MF):

1.1. stadio eczematosostadio eczematoso2.2. stadio in placca stadio in placca 3.3. stadio tumoralestadio tumorale

-- Stadio TNMStadio TNMTT percentuale di percentuale di

superficie cutanea superficie cutanea coinvolta (T1coinvolta (T1--4)4)

NN linfonodi (N0linfonodi (N0--3);3);MM disseminazione disseminazione

viscerale (M0viscerale (M0--1)1)

-- TBI (TBI (TumorTumor BurdenBurden IndexIndex):):stima della massa tumorale su stima della massa tumorale su percentuale della superficie percentuale della superficie cutanea totale coinvoltacutanea totale coinvolta

Indicazioni non univoche!Indicazioni non univoche!

SchmidSchmid et al. Arch et al. Arch DermatolDermatol1999;135:12041999;135:1204--0808

TNMTNM

TBITBI

FENOTIPO• 80-90% MF fenotipo “T-

CD4+ con espressione di antigeni T-correlati; rare forme CD8+ citotossiche.

• 3/4 dei casi perdita uno o più antigeni T: CD7 (64%); CD3 (59%); CD5 (40%); CD2 (14%)

• Perdita del CD7 anche in alcune condizioni reattive

• Assenza di monoclonalità nel 50% degli stadi precoci

CD3

CD7

M 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

110-150bp

• Diagnosi semplice in stadi avanzati di malattia

• In fase precoce “eczematosa” diagnosi difficile, sia clinicamente che istologicamente

• Morfologia, ICH e biologia molecolare anche combinati possono non fornire risposte definitive

• Conseguenza: rischio di “over-diagnosi di MF

• In alcuni casi, solo il “follow-up” e ripetute biopsie forniscono la diagnosi di certezza Massone et al. Am J Surg Pathol 2005;29(4):

550-60

Genta RM. Hum Pathol 1998;29(8): 769-70

The shipwreck, J. Turner - 1805

Riarrangiamento clonale TCR

Algoritmico diagnostico per MF iniziale(la diagnosi richiede un totale di almeno 4 punti)

CLINICA ISTOLOGIA MOLECOLARE

Base

Chiazze persistenti e/o progressive

Addizionali

-Non fotoesposto

-Variazione misura/aspetto

-Poichiloderma

FENOTIPO

Base

Infiltrato linfoide superficiale

Addizionali

-Epidermotropismosenza spongiosi

-Atipia linfoide

- T CD2+, CD3+ e/o CD5+ <50%

- T CD7+ <10%

-Discordanza fenotipica tra infiltrato T epidermico e dermico

Utile, ma in alcuni casi solo il “follow-up”e ripetute biopsie consentono la diagnosi!

Pimpinelli et al.J Am AcadDermatolDic 2005

MF follicolare (+/- mucinosi)

• Adulti/anziani; testa e collo

• Infiltrato follicolare, piuttosto che epidermico; possibile deposizione di mucina entro/intorno follicoli piliferi

Granulomatous Slack Skin (GSS)

• 3°/4° decade; bianchi; pieghe inguinali, ascellari, poi lesioni cutanee estese

• Infiltrato di piccoli linfociti; denso in fase avanzata, con cellule giganti.

• Lievemente meno favorevole rispetto MF classica

CD68

LAT

Expression of functional biomarkers in mycosis fungoides. Expression of functional biomarkers in mycosis fungoides. Immunohistochemical study of eighteen cases.Immunohistochemical study of eighteen cases.

Alessandro PileriAlessandro Pileri§§*, Claudio *, Claudio Agostinelli*Agostinelli*, Simona Righi, Francesco Bacci, , Simona Righi, Francesco Bacci, Pier Paolo Piccaluga, Elena Sabattini, Annalisa Pier Paolo Piccaluga, Elena Sabattini, Annalisa PatriziPatrizi§§, and Stefano A. , and Stefano A.

Pileri.Pileri.

*These authors equally contributed.*These authors equally contributed.

From the Units of DermatologyFrom the Units of Dermatology§§ and Haematopathology and Haematopathology –– Bologna Bologna University School of Medicine University School of Medicine –– St. Orsola Hospital St. Orsola Hospital –– Via Via MassarentiMassarenti 33--

9 9 –– 40138 Bologna (Italy)40138 Bologna (Italy)

SINDROME DI SÉZARY

• Linfoma T a fenotipo maturo (“peripheral”) con eritrodermia generalizzata, linfodenopatie e linfociti T neoplastici nel periferico.

• Diagnosi richiede la presenza nel periferico di almeno 1000 Sèzary cells/mm3

• Cellule T con nuclei cerebriformi (cellule di Lutzner) o grandi cellule (Sézary) con frequente perdita di CD7 e CD26

• Variante aggressiva della MF

Diagnosi Linfomi Cutanei T

CTCL primitivi

CTCL primitivinon MF/SS

CD30-

Step

1

Step

2

Step

3

MF e varianti

T-PleomorfoT-immunoblastico

Forme rare

•Papulosi Linfomatoide•Casi borderline•Linfoma a grandi cellule anaplastiche

CD30+

DutchDutch Cutaneous Cutaneous LymphomaLymphomaStudyStudy GroupGroup propose un propose un

algoritmo diagnostico per i algoritmo diagnostico per i CTCL che fondato sullCTCL che fondato sull’’impiego impiego delldell’’immunocolorazione con limmunocolorazione con l’’

antianti--CD30CD30

Disordini LinfoproliferativiCutanei Primitivi CD30+

CD30

Disordini Linfoproliferativi Cutanei Primitivi CD30+ (PCLDs)

mesi

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Stime di sopravvivenza

0 25 75 10050

Linfomi T cutanei primitivi CD30+(n. 9)

Interessamento cutaneo in LNH CD30+ (n. 14)

BACKGROUND (1989)

• Beljaards et al.Am J Pathol 1989, 135:1169-78

• Kaudewitz et al.Am J Pathol 1989, 135:359-67

PAPULOSI LINFOMATOIDE“A self-healing, rhythmic, paradoxic eruptionhistologically malignantbut clinically benign”(MacCaulay, 1968)

• 30-40 aa, rara nei bambini; non sintomi sistemici

• Numerose lesioni papulo-nodulari (0,2-1 cm) non pruriginose; regressione spontanea

• Tronco, arti; risparmiati palmo mani e pianta piedi

• “Survival” 100% a 5aa

1

3

2

4

LyP Classica: morfologiaInfiltrato dermico “V-shaped” con sparse grandi cellule atipiche CD30+, piùspesso a fenotipo T CD4+ e con espressione di molecole citotossiche (TIA-1, Perforina, Granzyme-B)

CD30

Biologia Molecolare• Riarrangiamento

monoclonale TCR< 50% con PCR tradizionale, >90%con PCR su LMC

• Negatività per t(2;5)e ALK/CD246

Terapia/Prognosi• PUVA, no CHT! • Aumentato rischio di

linfoma (?) • Sopravvivenza

100% a 5aa !

AA BB

DDCC

La natura della LyP rimane oggetto di dibattito: non sono disponibili risposte definitive

• Decorso benignopraticamente in tutti i pazienti

• A rigore quindi non sitratta di linfoma, ma piuttosto di un disordinelinfoproliferativoatipico eventualmenteclonale ma ad incertopotenziale di malignità.

and LyP !

• Noduli singoli/multipli con occasionale regressione ma piùspesso persistenti

• Adulti e anziani (etàmedia 60aa); M:F=1,5:1

• Tronco, volto, estremità

• Raro interessamento nodale o viscerale; sintomi B (nelle forme generalizzate)

ALCL Primitivi Cutanei CD30+

• Infiltrato dermo-ipodermiconodulare/diffuso

• Grandi cellule con nuclei a ferro di cavallo, sparse cellule simil-RS e “Hodgkin-like”

• Fenotipo T CD4+ e riarrangiamento per TCR nella maggior parte dei casi; positività per le molecole citotossiche; no t(2;5); ALK/CD246- CD30

Lesioni Lesioni ““BorderlineBorderline””

• Caratteristiche clinico-istologiche al confine tra LyP ed ALCL CD30+

• Lesioni papulo-nodulari, solitarie; possibile regressione spontanea

• Decorso favorevole, simile a quello della LyP

CONCLUSIONI• CTCL: ampio spettro di entità

• Necessaria stretta collaborazione tra DERMATOLOGO & PATOLOGO poiché…

Alberto Savinio “L’anatomico”, 1951

“At any rate…the fate of the patient is what countsafter all”

Prof. Karl Lennert, Histopathology1995, 26:482-3.

PP Piccaluga, E Sabattini, F Bacci, C Agostinelli, PP Piccaluga, E Sabattini, F Bacci, C Agostinelli, M Rossi,M Rossi, C Sagramoso, S Righi, A C Sagramoso, S Righi, A GazzolaGazzola, T Sista, M Piccioli, MR Sapienza, C , T Sista, M Piccioli, MR Sapienza, C MannuMannu, F , F FuligniFuligni, F , F SandriSandri, P , P ArtioliArtioli, G , G

De De BiaseBiase, G Da Pozzo, C , G Da Pozzo, C TigriniTigrini, M , M MonariMonari and D Bignamiand D Bignami