Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications a reviewBogna Grygiel-Grniak

PendahuluanPeroksisom proliferator-reseptor diaktifkan adalah liganda-diaktifkan faktor transkripsi yang mengatur gen penting dalam diferensiasi sel dan berbagai proses metabolisme, terutama lipid dan homeostasis glukosa. dalam molekul istilah, PPARs merupakan keluarga ligan-diaktifkan nuklirreseptor hormon (NRS) milik steroid superfamili reseptor [1,2] (Gambar 1). Contoh NRS termasuk reseptor untuk hormon tiroid, retinoid, 1,25 dihidroksi-vitamin D3, reseptor hormon steroid dan berbagai ligan lain. Setelah interaksi dengan spesifik ligan, reseptor nuklir translokasi ke nukleus, di mana mereka mengubah struktur dan mengatur transkripsi gen.

Struktur dan fungsi PPARStruktur tiga dimensi PPARs terdiri dariDomain mengikat DNA di N-terminal dan liganmengikat domain (LBD) di C-terminus. setelah interaksidengan agonis, PPARs translokasi keinti dan heterodimerize dengan reseptor nuklir lain- Reseptor retinoid X (RXR) (Gambar 2). The RXRmembentuk heterodimer dengan jumlah reseptor lainnya(misalnya, vitamin D atau hormon tiroid). DNA spesifikdaerah gen target yang mengikat dengan PPARs yang disebutelemen respon hormon proliferator Peroksisom(PPREs) [1]. Para PPREs ditemukan di promotorPPAR gen responsif, seperti protein pengikat asam lemak. Dalam kebanyakan kasus, proses ini mengaktifkantranskripsi berbagai gen yang terlibat dalam beragam fisiologisdan proses patofisiologi.

Fungsi PPARs dimodifikasi oleh sejumlah coactivatorsdan ko-represor, kehadiran yang dapatbaik merangsang atau menghambat fungsi reseptor, masing-masing[6]. Ligan yang mengaktifkan PPAR-RXR menyebabkan pertukaranco-represor untuk co-aktivator [7,8]. Sel manusia adalahditandai dengan ketersediaan berbagai kofaktor yangtergantung pada jenis sel dan asosiasi tertentukofaktor untuk gen lain [7,9,10].

Jenis PPARs dan ekspresi jaringannyaKeluarga Peroksisom reseptor proliferasi diaktifkanterdiri dari tiga isoform: PPAR, PPAR / danPPAR? [1]. Ketiga isotipe berbeda satu sama laindalam hal distribusi jaringan, kekhususan ligan merekadan peran fisiologis. Masing-masing dari mereka baik mengaktifkan ataumenekan gen yang berbeda dengan tumpang tindih hanya parsialKegiatan (Gambar 3) [5]. Semua isoform berpartisipasi dalam lipidhomeostasis dan regulasi glukosa (keseimbangan energi),dan, sampai saat ini, tindakan mereka dianggap terbatasuntuk jenis jaringan tertentu (Gambar 4) [5,11]. PPAR adalahsangat disajikan dalam jaringan aktif secara metabolik, sepertihati, jantung, otot rangka, mukosa usus dan coklatjaringan adiposa. Reseptor ini terlibat dalam asam lemakmetabolisme dan tingkat lipid aktivasi menurunkan nya [12-15]

PPAR dinyatakan dalam jaringan adiposa putih dan coklat,usus besar dan limpa. Namun, ekspresinya adalahtertinggi di adiposit dan memainkan peran kunci dalamperaturan adipogenesis, keseimbangan energi, dan lipidbiosintesis [14,16-18]. Reseptor ini juga berpartisipasi dalammetabolisme lipoprotein dan sensitivitas insulin.Isoform paling dikenal adalah PPAR / , yang belumtelah begitu intens dipelajari sebagai PPAR dan PPAR. PPAR / dinyatakan ubiquitously di hampir semua jaringan; Namun, hal itusangat melimpah di hati, usus, ginjal, perutjaringan adiposa, dan otot rangka, yang semuanyaterlibat dalam metabolisme lipid. Ini berpartisipasi dalam lemakoksidasi asam, terutama dalam rangka dan jantung otot, mengaturkonsentrasi kolesterol darah dan kadar glukosa[1,13,19,20].Kesimpulannya, PPAR dan PPAR / terutama memfasilitasipembakaran energi, sedangkan PPAR kontribusi untuk energipenyimpanan dengan meningkatkan adipogenesis [21].

PPAR liganBanyak agonis alami dan sintetis PPARs digunakan dalampengobatan gangguan glukosa dan lipid. PPARs melakukankegiatan yang berbeda, terutama melalui ligan endogendiproduksi di jalur metabolisme asam lemak; danOleh karena itu, mereka disebut sensor lipid. PPAR agonis memilikisifat yang berbeda dan kekhususan untuk PPAR individureseptor, profil penyerapan / distribusi yang berbeda, danprofil ekspresi gen yang khas, yang akhirnya menyebabkanuntuk hasil klinis yang berbeda [1,5,17,22,23].Fitur karakteristik ligan PPAR mengikatrongga adalah ukurannya, yaitu 3-4 kali lebih besar dibandingkan denganreseptor nuklir lainnya. Dengan demikian, PPARs memiliki kemampuanuntuk mengakomodasi dan mengikat berbagai alam danasam lipofilik sintetik, seperti asam lemak esensial(EFA) (Gambar 5). Asam ini bertindak sebagai agonis PPAR yangtranskrip gen yang terlibat dalam homeostatis glukosa dan lipid.

Mereka termasuk docosahexaenoicasam dan asam eicosapentaenoic digunakan dalam pencegahandan pengobatan penyakit kardiovaskular dan metabolisme[25]. Tidak hanya EFA tetapi juga eikosanoid merupakan ligan alamiPPARs - misalnya leukotrien B4 merangsang PPAR,dan prostaglandin PGJ2 mengaktifkan PPAR? [22]. Akan Tetapi,baik EFA dan eikosanoid yang diperlukan dalam relatif tinggikonsentrasi (sekitar 100 M) untuk aktivasi PPAR[24]. Juga, ligan sintetis yang banyak digunakan dalam klinispraktek - misalnya, fibrat (PPAR ligan) yangdirekomendasikan di negara dislipidemia (hipertrigliseridemia)dan thiazolidinediones (PPAR agonis) yangdigunakan dalam pengobatan diabetes mellitus [26-29].

Peran fungsional PPARSeperti disebutkan di atas, PPAR dinyatakan terutama dalam jaringandengan kapasitas tinggi untuk asam lemak oksidasi, misalnya ituhati, jantung, dan otot rangka. Ini juga memainkan peran dalamhomeostasis glukosa dan pengembangan resistensi insulin(Gambar 6) [29]. Ligan alami atau farmakologis (lemakasam fibrat dan masing-masing) terutama mengontrol ekspresigen yang terlibat dalam metabolisme lipid. Jikakonsentrasi asam lemak meningkat, PPAR diaktifkandan uptakes teroksidasi bentuk asam ini [30,31]. oksidasiasam lemak terutama hadir dalam hati danmencegah steatosis dalam kasus kelaparan / puasa. Dalam Waktumasuknya asam lemak, transkripsi PPAR-gen diatur dirangsang dan sistem oksidasi(sistem omega-oksidasi mikrosomal, dan mitokondriadan peroxisomal beta-oksidasi) diaktifkan (Gambar 7)[21,32]. Aktivasi ini dan meningkat PPAR penginderaan dihasil hati pada peningkatan pembakaran energi dan mengurangipenyimpanan lemak. Sebaliknya, tidak efektif PPAR merasakan atau mengalami penurunanoksidasi asam lemak menyebabkan penurunan energipembakaran yang menghasilkan steatosis hati dan steatohepatitis(terutama selama semalam atau berkepanjangan puasa).

Efektivitas berkurang sistem oksidasidisebabkan oleh faktor genetik atau beracun (termasukObat yang terkait), dan gangguan metabolisme. dalam hewanmodel, tidak efisien PPAR penginderaan (karakteristikPPAR _ / _ tikus) memungkinkan oksidasi influxed yangasam lemak dan mengarah ke pengembangan steatosis hati berat.Administrasi PPAR agonis mencegah iniproses dan bahkan membalikkan fibrosis hati (pada hewanmodel) [34]. Dengan demikian, PPAR berfungsi sebagai sensor lipiddan kontrol pembakaran energi. Hal ini juga memainkan jugaperan penting dalam patogenesis penyakit hati berlemak(FLD) dan ligan reseptor ini mungkin efektif dalampengurangan staetosis hati dengan meningkatkan energipemanfaatan [32,33].

Agonis PPAR NaturalLigan alami PPAR adalah omega-3 asam lemak.Asam ini mengandung tiga unsur penting untuk optimal mengikat: kelompok kepala polar (gugus karboksilat dalammolekul asam docosahexaenoic - DHA dan eicosapentaenoicasam - EPA), daerah linker (rantai panjang),dan ekor hidrofobik [16]. Karena asam lemak omega-3sangat tak jenuh ganda, mereka mudah mengalami oksidasidan merangsang PPARs. Sethi et al. membuktikan bahwa tidak hanya asliEPA tetapi juga teroksidasi EPA sederhana mengaktifkan PPAR.Selain itu, teroksidasi EPA, lebih dari asli EPA,merangsang reseptor ini dalam sel endotel. Oleh karena itu,menduga bahwa oksidasi asam lemak omega-3 yang bertobatmereka menjadi lebih kuat PPAR agonis [30]. Demikian pula,oksidasi LDL mengubahnya menjadi stimulator ampuhdari PPAR di sel endotel [31]. Dengan demikian, kemungkinanoksidasi lipid mungkin salah satu langkah pertama yang terlibat dalamgenerasi efisien agonis PPAR.Selain aktivasi PPAR, EPA dan DHA memilikibanyak efek kesehatan yang menguntungkan yang tidak karakteristikuntuk PPAR ligan. Mereka mengurangi risiko jantung koronerpenyakit, hipertensi, serangan jantung primer, arthritisarthritis dan memainkan peran penting dalam pengembangangangguan attention-deficit / hyperactivity [25]. menguntungkan iniefek tidak diamati dengan PPARs khas lainnya ligan;Namun, EPA dan DHA tidak menunjukkan sejumlahEfek PPAR, seperti menurunnya resistensi insulin, yangmungkin terjadi karena pemisahan antara n-3 polyunsaturatedasam lemak dan metabolisme lipid dalam hiperglikemia tersebutnegara [35].Asam lemak omega-3 juga mengungkapkan anti-inflamasiEfek yang dihasilkan dari penghambatan oksidasi mereka sendiridisebabkan oleh diaktifkan NF-kB dalam PPAR-dependentjalur [14,16]. Selain itu, PPAR menengahi antiinflamasi yangtindakan palmitoylethanolamide, yangalami amida asam palmitat dan etanolamin[15].

Agonis PPAR Sintetik Sintetis ligan PPAR seperti fibrat (misalnya clofibrate, fenofibrate, dan bezafibrate) menurunkan trigliserida kaya lipoprotein dalam serum melalui peningkatan ekspresi gen terlibat dalam asam lemak--oksidasi dan penurunan di apolipoprotein C-III ekspresi gen [26,29]. mereka adalah banyak digunakan dalam pengobatan farmakologi dari hipertrigliseridemia. Setelah aktivasi oleh fibrat, PPAR reseptor terhubung dengan reseptor asam retinoat 9-cis dan kemudian mengikat elemen respon proliferator Peroksisom. Fibrat tidak hanya mengungkapkan efek trigliserida penurun, tetapi juga meningkatkan kolesterol HDL (sebagian dengan meningkatkan apolipoprotein A-I dan ekspresi gen A-II). Hasil aktivitas mereka dalam menurunkan ketersediaan sistemik asam lemak dan menurunkan penyerapan asam lemak dalam otot. Mereka juga meningkatkan sensitisasi insulin dan mengurangi glukosa plasma tingkat [12,26,29]. Karena itu, mereka dapat memperlambat arteriosklerosis perkembangan dan mengurangi kejadian kardiovaskular [36]. Namun, dua penelitian besar-besaran ke fibrat (dalam FIELDstudy dan lengan ACCORDlipid) pada pasien dengan diabetes tidak menunjukkan pengurangan apapun dalam kardiovaskular yang fatal insiden atau infark miokard non fatal dan stroke dibandingkan dengan simvastatin saja [37,38]. Hal ini juga harus menggarisbawahi bahwa asupan fibrat dapat menyebabkan peningkatan kadar serum kreatinin (melalui penurunan sekresi tubular, mengurangi clearance dan mungkin meningkatkan produksi kreatinin) [39-41]. Namun, studi jangka panjang memiliki menunjukkan melambatnya penurunan fungsi ginjal [37-39]. Metabolit aktif dari fibrat, seperti asam clofibric dan asam fenofibric, adalah aktivator ganda PPAR dan PPAR, dengan sekitar selektivitas 10 kali lipat untuk PPAR. itu Pengaruh bezafibrate, senyawa lain dari grup ini, lebih luas karena akan mengaktifkan semua 3 subtipe PPAR (, dan ) pada dosis sebanding dengan fibrat lain [1,5]. Oleh karena itu, bezafibrate dianggap sebagai panagonist untuk semua 3 PPAR isoform dengan potensi untuk secara langsung meningkatkan sensitisasi insulin melalui aktivasi PPAR.

Peran fungsional PPAR / PPAR / (disebut juga sebagai PPAR, PPAR, hNUC1 atau FAAR SpADari) memainkan peran penting dalam metabolisme lipid dan kolesterol.Hal ini terlibat dalam oksidasi asam lemak, meningkatkan lipidprofil dan mengurangi adipositas, yang pada konsekuensimencegah perkembangan obesitas [19,42]. Pada hewan, PPAR / berfungsi sebagai pengatur konsumsi lemak. PPAR / -tikus kekurangan ditantang dengan diet tinggi lemak menunjukkanmengurangi uncoupling energi dan rentan terhadap obesitas,sedangkan PPAR / aktivasi menyebabkan resistensi terhadap gizi(disebabkan oleh diet tinggi lemak) atau genetik dipicu obesitas(pada tikus yang dimodifikasi secara genetik) [19].Penurunan PPAR / ekspresi juga diamati pada jantungotot selama negara hiperglikemik pada diabetesmellitus [43,44]. Sebaliknya, terlalu banyak reseptor inidalam sel jantung berkurang akumulasi lipid dalamkehadiran diet tinggi lemak, dan meningkatkan glukosametabolisme. Karena itu, hati dilindungicedera iskemia reperfusi-, menunjukkan aktivasi yangreseptor ini mungkin berguna dalam kardiomiopati diabetes[45].Juga bermanfaat adalah PPAR / aktivasi di adipositdan otot rangka yang menghasilkan asam lemak oksidasidan pemanfaatan (studi in vitro) [19]. Dengan demikian, PPAR / mungkin dianggap sebagai target potensial dalam pengobatanobesitas dan gangguan obesitas terkait. Reseptor inijuga mediator implantasi embrio dan perkembangan kanker[42,46]. Ekspresi yang tinggi dalam usus besartelah terlibat dalam pengembangan ususKanker [11,47]. Dalam proses ini, PPAR / dirangsangoleh asam arakidonat, yang mengakibatkan upregulation yangsiklooksigenase (COX) -2 dan kelebihan produksiprostaglandin (PG) E2 - penggerak kanker usussel. Demikian pula, aktivasi PPAR / juga dirangsangproliferasi garis sel payudara dan prostat manusiaKanker [20].

Agonis dari PPAR / Agonis ganda dari PPAR / meningkatkan sensitivitas insulin padakedua model murine dan manusia. Dengan demikian, mereka mungkindianggap sebagai target potensial dalam pengobatanobesitas dan gangguan obesitas terkait. Hanya bezafibrate,agonis PPAR tradisional, tampaknya menjadi amanpan-agonist untuk semua isotipe PPAR, tetapi memiliki relatifpotensi rendah dan afinitas rendah untuk PPAR / [48].

Peran klinis dan gizi PPAR?PPAR telah menarik signifikan ilmiah dan klinisbunga karena perannya dalam metabolisme makronutrien.Ini adalah target sensitizer insulin sintetis - thiazolidinediones- Digunakan dalam pengobatan diabetes tipe 2mellitus. Reseptor ini berlimpah dinyatakan dalam adiposajaringan di mana ia memainkan peran sentral dalam adipogenesisdan tampaknya terutama terlibat dalam regulasimetabolisme lipid. Karena gen PPAR memiliki terpisahpromotor dan 5'exons, itu menghasilkan tiga mRNA:PPAR1, PPAR2, dan PPAR3. Protein yang dihasilkan dariPPAR1 dan PPAR3 mRNA identik, sedangkanproduk PPAR2 mengandung tambahan NH2-terminalwilayah yang terdiri dari 30 asam amino. Semua isoform PPAR?memainkan peran penting dalam diferensiasi adiposit danmetabolisme glukosa; Namun, ekspresi mereka berbeda.The PPAR1 isoform dinyatakan dalam hampir semuasel, sedangkan PPAR2 terbatas terutama untuk jaringan adiposa.Namun demikian, PPAR2 adalah aktivator transkripsi lebih kuat[8].Kedua bentuk PPAR1 dan PPAR2 sangat penting untukpengembangan jaringan adiposa dan kontrol insulinsensitivitas. Namun, PPAR2 adalah isoform diaturdalam menanggapi asupan gizi dan obesitas [9,10].Studi tentang Medina-Gomez dkk. didasarkan pada hewanModel membuktikan bahwa menghapus PPAR2 dari genetikobesitas tikus poko mengurangi akumulasi lemak di adipositdibandingkan dengan tikus gemuk yang normal pada yang samadiet. Studi ini menunjukkan bahwa isoform mencegah PPAR2lipotoxicity dalam mekanisme yang berbeda termasuk promosiekspansi jaringan adiposa, augmentasi dariKapasitas lipid-buffering pada organ perifer (hati,sel-sel otot, dan beta pankreas), dan proliferatif yangrespon-sel resistensi insulin [18].Adiposa PPAR melindungi jaringan non-lemak terhadapkelebihan lemak yang berlebihan dan mempertahankan organ yang normalfungsi (hati, otot rangka). PPAR diaktifkan dalam adipositmenjamin sekresi seimbang dan memadaiadipocytokines (adiponektin dan leptin) yang merupakan mediatoraksi insulin pada jaringan perifer. Karena itu,sensitivitas insulin seluruh tubuhdipelihara [49]. Selain kegiatan adipogenetic ini,PPAR juga penting dalam metabolisme lipid, dan mengaturgen yang berpartisipasi dalam rilis, transportasi,dan penyimpanan asam lemak seperti lipoprotein lipase(LPL) dan transporter asam lemak CD36 [9,17,18].PPAR adalah fungsi modulasi kuat tidak hanyaditemukan dalam jaringan adiposa, tetapi juga pada sel endoteldan sel-sel otot polos pembuluh darah. Dalam sel-sel endotelitu mengatur target yang relevan dengan peradangan dan aterosklerosis[50].Meskipun mengendalikan metabolisme lipid, PPAR juga berpartisipasidalam regulasi perkembangan kanker. agonis merekamenghambat atau mendorong pertumbuhan kanker tergantung padaKondisi seluler dan jalur sinyal yang dirangsang(anti-proliferasi dan apoptosis) [8,31]. mereka mempengaruhimakrofag tumor terkait dan pembuluh darah tumordan secara signifikan melemahkan tumor perkembangan [23]. iniData menunjukkan bahwa PPAR? ligan dapat menjadi baru nyamanpengubah terapi penargetan secara bersamaan tumordan mikro mereka [51].

Agonis PPAR NaturalModulator PPAR selektif sering disebut SPARMsdengan analogi selektif modulator reseptor estrogen. Tindakan yang berbeda dari SPARMs tergantung padakonteks seluler dan konformasi reseptor yang berbeda,sehingga interaksi gen yang beragam [52].Asam lemak yang dipilih dianggap modulator alamidari PPAR; Namun, hubungan mereka dengan reseptortidak selalu menyebabkan aktivasi PPAR dan gen sasarantranskripsi. Aktivasi PPAR oleh ligan alamiseperti PUFA (terutama asam docosahexaenoic dan eicosapentaenoicasam) menghasilkan respon fungsional disel-sel tumor. Banyak penelitian telah memberikan buktibahwa DHA menghambat perkembangan tumor melalui aktivasidari PPAR (misalnya pertumbuhan kanker paru-paru manusiasel) [53]. Jika DHA dikirim ke sel-sel kanker payudaraalbumin atau LDL diperkaya dengan n-3 PUFA, menghambatproliferasi sel-sel ini dan menstimulasi apoptosis mereka[54-56]. Syndecan-1 (sulfat proteoglikan heparan)- Faktor mengaktifkan apoptosis - berpartisipasi dalamProses ini. Setelah stimulasi PPAR oleh DHA,upregulation transkripsi dari syndecan-1 Targetgen hadir [56]. Dalam penelitian hewan rantai panjang tak jenuh tunggalasam lemak (LC-MUFA) dengan panjang rantailebih dari 18 (yaitu, C20: 1 dan C22: 1 isomer gabungan)mungkin memperbaiki disfungsi metabolik yang berkaitan dengan obesitasmelalui peningkatan ekspresi PPAR dan menurunekspresi penanda inflamasi di jaringan adiposa putih[57]. Dalam penelitian in vitro, aktivasi PPAR danPPAR / di lini sel manusia kanker payudara dirangsangproliferasi sel [58,59], sedangkan ligan untuk PPAR?menghambat proses ini [20].Selain asam lemak tak jenuh ganda, asam phytanicjuga merupakan agonis PPAR alami dalam makanan manusia yangmengungkapkan kegiatan yang serupa dengan omega-3 PUFA dan meningkatpenyerapan glukosa dan sensitifitas insulin; Namun, dengan kurangkapasitas untuk membedakan adiposit [60].

PPAR agonis farmakologiPPAR adalah pengatur lipid dan metabolisme glukosadan karena ligan sintetis seperti glitazones -derivatif dari thiazolidinediones (misalnya, troglitazone,rosiglitazone dan pioglitazone) - meningkatkan insulin danparameter glukosa dan meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh.Oleh karena itu, mereka disebut insulin-sensitizingobat yang digunakan dalam pengobatan diabetes [61]. Ta Mensecara tidak langsung meningkatkan penyerapan glukosa insulin-dirangsangadiposit, hepatosit dan sel-sel otot rangka [62,63].Efek aktivasi PPAR farmakologis dengan thiazolidinedionestelah dikaitkan, setidaknya sebagian, untukpenurunan asam lemak bebas (FFA) tingkat dan meningkatkan lipidpenyimpanan di jaringan adiposa, di mana hal ini sangat sangatmengungkapkan. Karena itu, lipotoxicity pada ototdan hati berkurang. Agonis PPAR juga memiliki kemampuanuntuk mendistribusikan lemak visceral dari ke depot subkutandan meningkatkan adiponektin dan mengurangi faktor nekrosis jaringan[63,64]. Selain itu, rosiglitazone dan pioglitazone adalahdigunakan dalam pengobatan pasien dengan diabetes tipe 2 karenamereka menurunkan produksi glukosa hepatik dan memperpanjangpankreas fungsi sel- dengan mencegah apoptosis-sel [62,63]. Mereka mengurangi glukosa plasma puasa danterglikasi hemoglobin A1c (pioglitazone 15-45 mg / hari,rosiglitazone 2-6 mg / dua kali sehari) [65-67]. Namun,pengaruh baik thiazolidinediones pada kardiovaskularhasil pada pasien dengan diabetes mellitus berbeda.Dampak positif dari pioglitazone ditunjukkan dalamStudi proaktif mengungkapkan 16% berkurang kardiovaskularkomplikasi pada titik akhir sekunder utama (kompositdari semua penyebab kematian-, infark miokard non-fataldan stroke) dibandingkan dengan pengobatan plasebo [68]. Sebaliknya,rosiglitazone dikaitkan dengan peningkatan yang signifikandi infark miokard dan kematian daripenyebab kardiovaskular setelah hanya relatif paparan jangka pendek[69] dan European Medicines Agency mundurpersetujuan obat ini pada 2010 karena inimasalah keamanan kardiovaskular [64]. Perbedaan antarathiazolidinediones mungkin disebabkan oleh beragam merekaefek pada lipid sub-fraksi [63]. pioglitazonemeningkatkan kolesterol HDL dan menurunkan trigliserida danplasma puasa asam lemak bebas (tanpa pengaruh padakolesterol total dan kolesterol LDL) [64,70,71]. rosiglitazonesecara signifikan menambah kadar HDL [64,70,71], Totalkolesterol dan fraksi LDL [71].Pada diabetes mellitus, aktivasi jangka panjang PPAR olehthiazolidinediones tidak hanya mengurangi glikemia dan insulinemiatetapi juga melemahkan disfungsi vaskular [72].PPAR dinyatakan dalam kapal, khususnya di pembuluh darahSel-sel otot polos dan endotel. studi terbarumenunjukkan bahwa aktivator dari PPAR tidak hanya mengubah metabolismegangguan tetapi juga melindungi fungsi pembuluh darah didiabetes [72]. Dengan menggunakan model binatang, Bagi et al. terbuktibahwa pengobatan jangka pendek tipe 2 tikus diabetes denganrosiglitazone ditambah NO-dimediasi tergantung aliran-dilations dari arteriol koroner dengan mengurangi vaskularproduksi superoksida melalui perubahan yang menguntungkan dari oksidan /aktivitas enzim antioksidan [73]. PPAR agonisTekanan darah juga lebih rendah dan penurunan beredar PAI-1dan tingkat CRP pada pasien dengan diabetes [27,28].Terlepas dari dampak positif tersebut, aktivasi PPAR?oleh glitazones melemahkan inflamasi sistemik [3,4] danmengurangi pertumbuhan tumor dan angiogenesis. aktivasi PPAR?oleh agonis RS5444 dapat menghambat tiroid anaplastikPertumbuhan kanker [74]. Hanya troglitazone mengungkapkan tumorpromotingdan sifat pro-angiogenik - itu dipromosikankarsinogenesis hati dan liposarcomas, dan dengan demikian iniagonis ditolak dari pengobatan [72,75]. Meskipun banyak fitur menguntungkan glitazones (metabolikdan aktivitas anti-arteriosclerotic), mereka juga menunjukkanefek samping, seperti kenaikan berat badan, edema, patah tulang,gagal jantung dan peningkatan risiko infark miokard,yang telah membatasi penggunaan obat ini pada diabetespasien dengan kadar lipid yang tinggi [76]. Untungnya, selektif baruPPAR modulator saat ini dalam pembangunan(seperti S26948 [77] dan INT131 [78]) dan harus inimerangsang jalur metabolisme glukosa dan meminimalkanEfek samping dari PPAR- penuh agonis.

PPAR / agonis gandaSintesis generasi obat baru - PPAR / agonis ganda- Menghubungkan pengaruh positif pada kedua lipid dan glukosametabolisme baru-baru ini dikembangkan sebagaiMenanggapi tantangan pengobatan co-ada tipe 2diabetes melitus dengan dislipidemia. Ini agonis gandatidak hanya memiliki kapasitas anti-diabetes, tetapi juga mengurangi arteriosclerosispembangunan. Mereka juga menunjukkan anti-inflamasidan tindakan antikoagulan, meningkatkan fungsi endotel, penurunanasam lemak bebas dan plasma darah mengungkapkan tekananefek menguntungkan pada pembuluh darah tersebut. Akan Tetapi,studi terbaru menunjukkan bahwa PPAR / agonis ganda, mirip denganglitazones, menunjukkan efek samping yang sama; sebagai contoh,berat badan dan edema [48,79]. Tak satu pun dari mereka mungkinaman digunakan dalam pengobatan klinis karena peningkatanrisiko kanker kandung kemih dan hiperplasia (ragaglitazar dannaveglitazar) atau [80], disfungsi ginjal (tesaglitazar) [81]dan peningkatan risiko kardiovaskular (muraglitazar) [82]. baru-baru iniPenelitian (saat ini dalam uji coba fase III) dari aleglitazar menurunHbA1c dan mengungkapkan efek menguntungkan pada lipidprofil mengurangi trigliserida dan LDL, dan meningkatkanKolesterol HDL. Ini mengubah padat kecil aterogenikPartikel LDL menjadi molekul LDL yang lebih besar [108] dan karena itumengurangi inflamasi risiko kardiovaskular / [83].Thiazolidinedione ini dengan afinitas yang seimbang untuk kedua dan subtipe reseptor sangat menjanjikan; Namun, lanjutpenelitian diperlukan.

KesimpulanMengingat berbagai tindakan pada glukosa, lipidmetabolisme dan proliferasi sel / apoptosis, PPARs danmodulator mereka disarankan untuk pengobatan metabolikGangguan seperti hiperglikemia, dislipidemia danaterosklerosis. Pencegahan dan pengobatan dari keduagangguan lipid dan profil glukosa harus mempertimbangkan potensidan afinitas PPARs selektif dan potensi merekapengaruh cancerogenic. Oleh karena itu, senyawa alamidan turunannya dekat mereka sedang ditargetkan sebagai masa depanobat terhadap penyakit metabolik. Meskipun praklinis awalData yang sangat menjanjikan, perlu untuk mengevaluasisifat klinis agonis PPAR baru dan pengaruh merekapada kesehatan pasien.