phyllanthus niruri quebra pedra no tratamento de urolitíase proposta de documentação para...

20 Revista Fitos Vol.5 N03 Setembro 2010

Phyllanthus niruri (Quebra-Pedra) no Tratamento de Urolitase: Proposta de Documentao para Registro Simplificado como Fitoterpico

Phyllanthus niruri (Quebra-Pedra) as a Cure for Kidney Stones: a Proposal in Support of its Classification for Simplified Registration as a Phytomedicine

ResumoEste estudo realiza uma compilao na literatura disponvel de informa-es cientficas teis, referentes s espcies de quebra-pedra, em especial a espcie Phyllanthus niruri L. e sua atividade comprovada no tratamento da urolitase, com o propsito de estimular empresas farmacuticas a pro-duzir medicamentos com esta matria prima, utilizando a alternativa do registro simplificado previsto na legislao sanitria em vigor.

AbstractThis study, based on both conventional and scientific literature, aims to compile relevant data about plants called quebra-pedra, with special focus on Phyllanthus niruri L. and its ability to treat urolithiasis. The main purpose means to stimulate the industrialization of medicinal products from this useful raw material by pharmaceutical manufacturers, eventually using the Simplified Registration modality, as permitted by the Brazilian regulatory policies for phytomedicine registration.

Introduo

A urolitase uma patologia bastante comum, atingindo cerca de 10% da populao brasileira, de acordo com os dados da Sociedade Brasileira de Nefrologia; alm disso, apresenta uma alta taxa de recorrncia - cerca de 50% aps 10 anos (BARBOSA, 2006; BARROS, 2003). Tambm conhecida por litase renal, consiste na presena de massas de cristais, muitas vezes associa-das com protenas, que se formam na papila renal e crescem at que, por al-teraes em sua estrutura, se fragmentam e passam para o sistema coletor. Quando presentes na papila renal no causam sintomas; porm, ao interferir no fluxo urinrio, podem causar clicas intensas durante sua passagem pelo ureter, bem como infeces e leses do parnquima renal (SANTOS, 1990). A formao do clculo compreende um processo de cristalizao que en-volve nucleao, crescimento e a agregao dos cristais, alm da adeso e

Marques, L. C.

Universidade Bandeirante de So Paulo,

Programa de Mestrado Profissional em

Farmcia, Rua Maria Cndida 1813, 5 andar,

02071-013, Vila Guilherme, So Paulo, SP,

Brasil.

*Correspondncia:

E-mail: [email protected]

Unitermos: Phyllanthus niruri, Euphorbiaceae, Planta Medicinal, Urolitase

Key Words: Phyllanthus niruri, Euphorbiaceae, Medicinal Plant, Urolithiasis

Estado da Arte / State of the Art

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Phyllanthus niruri (Quebra-Pedra) no Tratamento de UrolitaseEstado da Arte / State of the Art

Revista Fitos Vol.5 N03 Setembro 2010

internalizao dos cristais na clula epitelial tubular (BAR-ROS, 2003). Na crise aguda, o tratamento da litase renal feito atravs de medicamentos antiespasmdicos e an-tiinflamatrios, mas dependendo da intensidade da dor pode ser necessrio utilizar analgsicos potentes, como os derivados da morfina. Aps a crise aguda, o paciente deve ser submetido a uma avaliao mdica para realizar estudo metablico e detectar a causa da litase renal. De-pendendo do distrbio metablico, indicam-se medica-mentos tais como citrato de potssio, redutores de cido rico, ou diurticos. Em alguns casos, utilizam-se outros mtodos como litotripsia ou cirurgia (BARBOSA, 2006).

Apesar do progresso substancial na patofisiologia e trata-mento da urolitase, ainda no h um medicamento sa-tisfatrio para uso em terapia clnica. Nesse contexto, de grande interesse a busca por opes medicamentosas para preveno ou tratamento desta doena. No Brasil, e mes-mo em vrios outros pases, muito comum o uso popular de ch da planta quebra-pedra em casos de clculo renal. As espcies dessa planta pertencem ao gnero Phyllanthus (Euphorbiaceae) e tm sido estudadas h dcadas com respeito a esta indicao. Diversos estudos experimentais e clnicos tm demonstrado que P. niruri no apresenta toxi-cidade aguda ou crnica, e dados experimentais sugerem efeitos que promovem a eliminao de clculos.

Em vista desta atividade farmacolgica especfica, o presente trabalho realiza uma compilao na literatura disponvel de informaes cientficas teis, referentes a espcies de quebra-pedra, estimulando empresas farmacuticas a busquem o registro de medicamentos com esta importante matria prima utilizando o expe-diente do registro simplificado previsto na legislao sanitria em vigor (BRASIL, 2010a,b).

Compilao: Phyllanthus sp L.

Aspectos da tradicionalidade do uso da espcie

A planta quebra-pedra uma das espcies vegetais mais disseminadas e presentes na medicina popular brasilei-ra, de norte a sul, e com uma coerncia a toda prova em termos de uso teraputico no tratamento de clculos re-nais. Envolvendo vrias espcies utilizadas globalmente

com as mesmas finalidades, sua citao encontra-se nos livros j do comeo do sculo, como o de Hoehne (1920), que cita o uso dos ramos e folhas de vrias espcies do gnero Phyllanthus com virtudes diurticas e dissolvedo-ras dos clculos renaes.... O quebra-pedra est presente, por exemplo, na medicina popular do Rio Grande do Sul, onde denominada tambm de erva-pombinha, sendo recomendada para vrias indicaes contudo, invaria-velmente como diurtica, litoltica, em reteno urinria e como auxiliar na eliminao do cido rico (SIMES et al., 1995). No outro extremo do pas, as espcies popular-mente chamadas de quebra-pedra esto muito presen-tes no Cear, como pode se constatar nos livros e manu-ais dos programas pblicos daquele Estado. Assim, Matos (2002) confirma a utilizao de vrias espcies do gnero Phyllanthus empregadas por suas propriedades no trata-mento de urolitase, facilitando a eliminao dos clcu-los e aumentando a excreo de cido rico. Da mesma maneira, o Guia Fitoterpico da Prefeitura Municipal de Fortaleza, uma das que apresenta o Programa Farmcias Vivas, tambm oferta produtos base de quebra-pedra, recomendando sua utilizao como um relaxador dos ureteres que promove eliminao de clculos renais, alia-do a uma analgesia do sistema renal. Tambm melhora a excreo do cido rico, contribuindo preveno de crises de gota (MATOS; LOPES, 2004). Produtos base de P. niruri esto presentes tambm em diversos outros programas desenvolvidos no nvel estadual (MATOS et al., 2001; FONSECA, 2000) e em municpios como Forta-leza (MATOS, LOPES, 2004), Campinas (PIMENTEL, 1997), Vitria (SACRAMENTO; SILVA, 1992), Santa Maria (LOPES, 1997), Curitiba (PACIORNIK, 1990) e em comunidades mais carentes (ALCOVER; SOUZA, 1999).

Esta espcie foi tambm uma das estudadas pelo Pro-grama de Plantas Medicinais da CEME Central de Medicamentos, que realizou financiamento de vrias pesquisas as quais geraram dados demonstrativos da segurana e eficcia dessa espcie. Um resumo desses dados (BRASIL, 2006) afirma:Conclui-se que P. niruri desprovida de efeito txico agudo. Surpreendentemente tambm foi observado que esta espcie possui efeito uricosrico e eleva a fil-trao glomerular, o que sugere utilizao potencial no s como efeito ltico e/ou preventivo na formao de clculos urinrios, mas tambm possvel utilizao em

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pacientes hiperuricmicos (pelo efeito uricosrico) e pacientes com insuficincia renal Parecer tcnico n 043/85.

P. niruri encontra-se ainda citada como de uso comum na regio da Amrica Central e Caribe, segundo o Se-minrio TRAMIL 2. Nessas regies a espcie utilizada para febre (folha em decoco com sal, uso oral) e como depurativo, diurtico e antidiabtico (WENIGER; ROBI-NEAU, 1986).

Aspectos qumicos e farmacognsticos

Dentre as vrias espcies de uso popular, utilizadas e es-tudadas com potencial de uso em urolitase, destaca-se Phyllanthus niruri L., utilizada na fitoterapia como mate-rial fresco ou seco proveniente das folhas, partes areas ou planta inteira. Suas principais sinonmias cientficas so P. purpurascens H.B.K; P. clorophaeus Baillon; P. ellipti-cus Buckley e P. williamsii Standley (GILBERT et al. 2005). Segundo a 4 edio da Farmacopia Brasileira na mo-nografia Phyllanthus niruri herbae (Brasil, 2003), a droga vegetal constituda pelas folhas e ramos de P. niruri e suas subespcies P. niruri ssp. niruri L. e P. niruri ssp. la-thyroides (Kunth) G.L. Webster, contendo, no mnimo, 6,5% de taninos totais e 0,15% de cido glico. A mo-nografia contm os dados botnicos (descrio macro e microscpica da planta, do p e de impurezas), testes de impurezas (cinzas) e testes qumicos de identificao, doseamento de taninos totais e de cido glico por cro-matografia lquida de alta eficincia.

Figura 1 Aspecto geral de Phyllanthus niruri

Quanto ao detalhamento das substncias qumicas pre-sentes nesta espcie, a literatura aponta os seguintes (GILBERT et al., 2005 ; GUPTA ,1995; THAN et al., 2005):

y Hidrocarbonetos alifticos: n-octadecano.

y lcoois, aldedos e cidos alifticos acclicos: tria-contanol.

y cidos carboxlicos simples: cido glico.

y Alcalides: substncias com o esqueleto da securi-nina (securinina, 4-metoxidiidrosecurina, 4-meto-xitetraidrosecurinina, diidrosecurinina, tetraidro-securinina, securinol-A, securinol-B, alosecurinina, norsecurinina, ent-norsecurinina, 4-metoxi-nor-sercurinina, nirunina, filantina [h uma lignana com esse mesmo nome, da o alcalide deve ser cha-mado 4-metoxisecurinina].

y Diterpenides: trans-fitol.

y Triterpenides: lineares (3,7,11,15,19,23-hexametil-2Z-6Z-10Z,14E,18E-tricosahexen-1-ol) e tetraccli-cos (filanteno, filantenona e filanteol).

y Esteris: beta-sitosterol e 24-isopropilcolesterol.

y Flavonis e flavononas: kaempferol-4-ramnopira-nosdeo e eriodictiol-7-O-ramnosdio, niruriflavo-na.

y Taninos e precursores de taninos: (-) - epicatenina e seu 3-0-galato, (+) e (-)- galocatequina, (-)- epi-galocatequina e seu 3-0-galato, geraniina, cido repandusnico.

y Lignanas: filantina (no deve ser confundida com o alcalide do mesmo nome), hipofilantina, nirte-tralina e filtetralina, isolintetralina, lintetralina, ni-rantina e hikonina, hinoquinina, filnirunina, sec0-4-hidroxilintetralina e nerfilina.

y Fenilpropanides: nirusdeo.

Em relao ao controle de qualidade, a Farmacopia Brasileira (BRASIL, 2003) estabelece os limites de ativos: no mnimo 6,5% de taninos totais e 0,15% de cido g-lico, os quais devem ser avaliados por mtodo espec-trofotomtrico para taninos totais e por cromatografia lquida de alta eficincia para cido glico. Por serem mtodos oficiais, suas validaes para a matria prima vegetal no so necessrias. Essa avaliao da matria

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prima relevante, j que a semelhana entre as vrias espcies de Phyllanthus leva sua comercializao con-junta, como usualmente se verifica em avaliaes de mercado (NASCIMENTO et al., 2005). Est disponvel na literatura tambm um estudo de validao de mtodo por cromatografia lquida para um extrato de P. niruri. Nesse artigo, De Souza e colaboradores (2002) utiliza-ram HPLC em fase reversa com gradiente de cido fos-frico-acetonitrila para quantificar compostos fenlicos dessa espcie. Foram aplicados os parmetros de vali-dao para essa metodologia com cido glico utilizado como padro, a qual se mostrou reprodutvel e dentro dos parmetros esperados de variao. Outros dois es-tudos sobre controle de qualidade esto igualmente disponveis e em ambos o foco de avaliao so quatro lignanas (filantina, hipofilantina, filtetralina e nirantina), avaliadas por cromatografia lquida com deteco de fluorescncia (MURUGAIYAH; CHAN, 2007a); tal metodo-logia foi empregada tambm na anlise dessas lignanas em plasma, permitindo sua aplicao num estudo far-macocintico em ratos (MURUGAIYAH; CHAN, 2007b). Sob outro aspecto, destacam-se tambm estudos na rea da quimiometria visando a obteno de dados que permitam a separao efetiva das vrias espcies do g-nero Phyllanthus que se mostram inter-relacionadas. Tais estudos fornecem perfis cromatogrficos que possibili-tam a separao concreta de P. niruri dentre as similares P. amarus, P. tenellus, P. urinaria e P. caroliniensis (MARTINS et al., 2007; SANTOS et al., 2006).

Toxicologia

Toxicologia pr-clnica

Citando estudos de Santos e colaboradores, Gilbert e cols. (2005) comentam sobre avaliao de extra-tos hidroetanlico e metanlico de vrias espcies de Phyllanthus (P. urinaria, P. tenellus e P. niruri). Dos vrios ex-perimentos realizados com camundongos obtiveram-se tambm valores de DL50 (via intraperitoneal) dessas espcies. P. niruri apresentou o valor de 18,2 mg/kg, sem citaes sobre administrao por via oral. Num estudo desenvolvido por Campos e Schor (1999), culturas de clulas MDCK foram expostas a suspenses de oxalato de clcio (100 e 200 g/mL) na ausncia ou presena de extrato aquoso de P. niruri (5 a 1000 g/mL) adicionado

ao meio 30 minutos antes da administrao de oxalato de clcio. Nenhuma diferena significativa na viabilida-de celular pde ser detectada ao se comparar os valores controles s clulas expostas ao oxalato de clcio e ao extrato de P. niruri. Souza e cols. (2000) avaliaram a admi-nistrao em ratas prenhes de extrato aquoso (obtido a quente) de P. niruri por via intra-peritoneal (0,278 e 2,53 mg/mL) por 14 dias, sacrificando os animais e avaliando os nveis sricos de hormnios tireoideanos. Observa-ram-se aumentos expressivos dos hormnios T3 e T4, nas propores de 145,33% e 83,3% respectivamente, observando-se alteraes morfofisiolgicas nos embri-es. Embora sejam resultados preliminares, estes suge-rem cuidados a serem observados em pacientes com problemas tireoidianos, bem como refora a contra-indicao de uso desta planta durante a gravidez. Mais recentemente, Nwanjo (2007) investigou a toxicologia aguda de extrato aquoso de P. niruri, avaliando-o sobre os nveis sanguneos de glicose e tambm sobre os mar-cadores bioqumicos de funo heptica em ratos dia-bticos. A preparao envolveu 15 g da droga vegetal pulverizada extrada com 350 mL de gua durante 24 h. Os resduos obtidos pela remoo do solvente foram preparados em doses de 250 a 1500 mg/kg para o teste toxicolgico agudo (via intra-peritoneal), e de 65 mg/kg, 120 mg/kg e 240 mg/kg (via oral) para a avaliao bio-qumica. Aps 14 dias de tratamento realizou-se a co-leta sangunea seguida das respectivas anlises. Numa amostragem de 30 ratos Wistar, obteve-se DL50 de 516,2 mg/kg de peso corporal (ratos). Os testes bioqumicos revelaram uma diminuio expressiva da glicemia nos ratos tornados diabticos, num formato dose-depen-dente (doses de 120 e 240 mg/kg). Em relao aos mar-cadores da funo heptica (ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubinas) no ocorreram alteraes significativas frente aos animais do grupo controle. Conclui o autor que extratos aquosos brutos de P. niruri mostram efeito hipoglicemiante em ratos diabticos e no apresentam evidncia de hepatoxicidade nesses animais.

Toxicologia clnica

Administrao aguda: Um estudo clnico realizado para avaliar ocorrncia de possveis efeitos toxicolgicos agudos, quando se empregaram doses popularmente utilizadas por pacientes litisicos (ch preparado com o

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p da planta, em 200 mL de gua, tomado pela manh) demonstrou que a administrao de doses sucessivas e crescentes (5, 10 e 15g) de P. niruri a seis voluntrios sa-dios, com intervalo de uma semana entre elas, no pro-vocou alteraes no exame fsico, nos testes psicolgi-cos nem alteraes eletrocardiogrficas e de toxicidade sangunea (SANTOS, 1990). Uma vez que tal estudo foi realizado nos moldes convencionais da fitoterapia po-pular visando estabelecer uma relao dose/kg de peso corporal, estimando-se que o ch por infuso gere um resduo de aproximadamente 10% do peso inicial do p (MELLINGER, 2006), 5, 10 e 15 g de p de quebra-pedra geram, em mdia, 0,5 ; 1,0 e 1,5 g de resduo; ao serem administrados a pacientes adultos com 70 kg em m-dia, atinge-se aos valores de 7,14 mg/kg; 14,28 mg/kg e 21,43 mg/kg de resduo (ch de quebra-pedra) sem evidncias de toxicidade clnica aguda.

Administrao repetida: Outro estudo controlado foi re-alizado para avaliar o possvel efeito toxicolgico pelo uso prolongado ou possveis alteraes na bioqumica sangunea e urinria, bem como modificaes na evo-luo e no aparecimento de intercorrncias nos pacien-tes. Assim, Santos (1990) demonstrou que a administra-o por trs meses de P. niruri (ch preparado com 20 g do p da planta, em 500 mL de gua, para consumo durante o dia dose estimada em 28,60 mg/kg de peso corporal), em dez pacientes portadores de calculose re-nal, no causou alteraes dignas de nota ou que pu-dessem ser relacionadas a efeitos txicos do produto (acompanhamento ambulatorial com avaliao clnica quinzenal ou mensal, exames laboratoriais sanguneos e urinrios, urocultura e avaliao radiolgica). Em ou-tros aspectos, a literatura afirma que h indcios de que P. niruri abortiva quando utilizada em dose excessiva (GILBERT, 2005), embora sem definio clara sobre quais os nveis de doses correspondentes a tal efeito. Relatos populares igualmente associam espcies de quebra-pe-dra com possveis efeitos abortivos (FERNANDES, 2008; BARROS; ALBUQUERQUE, 2005).

Eficcia

Estudos farmacolgicos pr-clnicos

Atividade relacionada formao do clculo renal - Estu-dos in vitro: Campos e Schor (1999) investigaram o efei-

to do extrato aquoso de P. niruri sobre um modelo de endocitose de cristais de oxalato de clcio em clulas renais caninas (MDCK), in vitro. Culturas dessas clulas foram expostas a suspenses de oxalato de clcio (100, 200 g/mL) por 6 horas na ausncia ou presena de ex-trato aquoso de P. niruri (5, 10, 50, 100, 500 e 1000 /mL) adicionado ao meio 30 minutos antes do acrsci-mo de oxalato de clcio; suspenses de clulas foram analisadas por microscopia de luz polarizada para ava-liao de endocitose, com verificao de sua viabilida-de celular e foi realizada anlise bioqumica do meio. A adio de extrato aquoso de P. niruri promoveu uma marcante reduo (45-92%) na resposta endocittica observada em clulas MDCK expostas ao oxalato de cl-cio 100 g/mL As respostas inibitrias foram similares na faixa intermediria de concentrao de P. niruri, porm, na concentrao mxima (1000 g/mL) a captao de oxalato de clcio foi quase abolida; tambm pde ser detectada significativa reduo na endocitose mesmo na concentrao de 5 g/mL. A resposta inibitria de P. niruri foi ligeiramente atenuada (38-68%) quando a concentrao de oxalato de clcio foi duplicada. Assim, os autores demonstraram um potente e efetivo efeito inibitrio do extrato aquoso de P. niruri sobre a inter-nalizao de oxalato de clcio por clulas MDCK, sem promover qualquer dano celular. Em outro estudo, Bar-ros e cols. (2003) avaliaram o efeito de extrato aquoso de P. niruri sobre a cristalizao de oxalato de clcio in-duzida in vitro, em urina obtida de humanos normais e ratos. A precipitao de oxalato de clcio foi induzida adicionando-se oxalato de sdio urina. Cada amos-tra foi dividida em duas alquotas, sendo uma utilizada como controle (cristalizao sem adio de extrato de P. niruri) enquanto na outra alquota a precipitao de oxalato de clcio foi induzida na presena de extrato de P. niruri, que foi adicionada amostra 30 minutos antes do processo de cristalizao. Os cristais obtidos foram analisados imediatamente e 24 h aps o processo de cristalizao. A anlise semiquantitativa dos cristais foi estimada pela turbidez e o nmero de cristais relaciona-do ao tamanho foi estimado por contagem automtica; os cristais foram tambm analisados em termos de ta-manho e forma, por microscopia. Inicialmente, uma cur-va dose-resposta foi construda usando urina humana, com base no efeito de diferentes doses de extrato de P.

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niruri sobre a turbidez da soluo. As concentraes do extrato de P. niruri variaram de 0 a 1,00 mg/mL de urina e a absorbncia da soluo aumentou com o aumento das doses do extrato de P. niruri. Doses acima de 0,25 mg/mL no foram capazes de induzir uma alterao adicional na absorbncia; ento, essa dose foi utilizada nos experimentos subseqentes. O aumento na absor-bncia indica uma maior densidade de cristais, um re-sultado inesperado para o extrato de P. niruri. Entretanto, a observao macroscpica mostrou que o aumento da dose de extrato de P. niruri na realidade produziu uma maior densidade, mas de cristais menores, explicando porque o extrato induziu um aumento na absorbncia e no sua diminuio. Na presena de extrato de P. niruri a 0,25 mg/mL, havia um aumento no nmero de cris-tais menores (5,0 a 7,5 m) e uma diminuio de cristais maiores (15 a 30 m), comparado com urina sem extra-to (tabela 1). Uma anlise semiquantitativa das fraes COD e COM (cristais de oxalato diidratado e monoidra-tado, respectivamente), estimada por exame visual ao microscpio, demonstrou que na urina controle 15% dos cristais eram COD, e essa frao aumentou significa-tivamente para 30% na presena de extrato de P. niruri. Assim, o extrato induziu alteraes na morfologia dos cristais de oxalato de clcio, favorecendo a formao da forma COD que menos provvel de se ligar a clulas renais. Uma intensa agregao de cristais de oxalato de clcio foi observada 24 h aps a cristalizao na urina controle, um fenmeno que foi substancialmente ini-bido na presena de extrato de P. niruri. Os resultados desse estudo demonstraram que o extrato de P. niruri no inibe a nucleao de oxalato de clcio, mas inibe o crescimento do cristal, uma vez que o tamanho das partculas foi significativamente menor que as partculas encontradas na amostra controle, e tambm reduz sua agregao. Essas propriedades podem constituir uma importante vantagem na preveno da litase, inibindo o crescimento dos clculos e mantendo os cristais dis-persos, com sua subseqente eliminao mais fcil atra-vs da urina. Em resumo, os autores demonstraram que o extrato de P. niruri interfere com o processo de crista-lizao de oxalato de clcio por reduzir seu crescimento e agregao, alm de favorecer a formao de estrutura cristalina de oxalato de clcio menos aderente. Assim, P. niruri pode potencialmente interferir com a patognese

da urolitase e pode representar uma alternativa atrativa para a preveno da litase urinria.

Tabela 1 Percentuais de tamanho de cristais em urina humana com e sem adminitrao de extrato aquoso de Phyllanthus niruri (adaptado de Barros et al., 2003)

Tamanho dos cristais

Controle (sem extrato)

com extrato de Phyllantus

5 a 7,5 m 52% 74% *

7,5 a 10,0 m 25% 21%

10,0 a 15,0 m 18% 7% *

15,0 a 30,0 m 7% 3% *

Atividade relacionada formao do clculo renal Es-tudos em animais: Santos (1990) realizou estudo expe-rimental, com o modelo de clculo vesical por oxala-to de clcio, estudando-se ratos em grupo controle e grupo tratado com ch de P. niruri, visando detectar possveis alteraes na bioqumica urinria e no ritmo de crescimento dos clculos vesicais. Aps 42 dias, no final do experimento, o grupo de ratos tratados apre-sentou elevao no volume urinrio e na creatinina, e no sdio urinrio, alm de uma reduo significativa no crescimento do clculo vesical. Segundo o autor, estes resultados reforam a possibilidade do ch inter-ferir no crescimento devido ao aumento de provveis inibidores da litognese na urina. Freitas e colaborado-res (2002) investigaram se o efeito protetor do P. niruri pode ser mediado pela sua influncia sobre a excreo de inibidores endgenos da litognese, como citrato, magnsio e glicosaminoglicanos (GAGs). O efeito da administrao crnica (42 dias) de P. niruri (1,25 mg/mL/dia) foi avaliado em ratos utilizando um modelo de urolitase induzido pela introduo de pastilhas de oxalato de clcio na bexiga de ratos adultos. Amostras de plasma e urina foram coletadas aps 42 dias de tratamento para anlise bioqumica e a determinao da excreo urinria de citrato, magnsio e GAGs. Os animais foram, ento, sacrificados e os clculos foram analisados. O nmero mdio de clculos, incluindo a matriz e o satlite do grupo tratado com gua, foi 12

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por animal, enquanto no grupo tratado com P. niruri foi significativamente menor, de 3 por animal. Alguns animais (trs de 22) no apresentaram clculo e ti-nham eliminado at mesmo a pastilha de oxalato de clcio inicialmente introduzida na bexiga, sugerindo que o extrato de P. niruri induziu considervel prote-o contra crescimento de clculos (matriz e satlite) comparado com o grupo no tratado. O peso final do clculo (matriz + satlite) foi significativamente menor no grupo tratado que no grupo no tratado. A excre-o urinria de sdio, potssio, clcio e cido rico foi similar entre ambos os grupos. As concentraes plasmticas de sdio, potssio, magnsio, cido rico e oxalato tambm foram similares; porm a concen-trao de clcio foi menor no grupo tratado com o ex-trato. A excreo urinria de inibidores magnsio e de citrato no foi afetada pelo tratamento; porm a con-centrao de GAGs na urina foi surpreendentemente mais alta no grupo que recebeu gua. Por outro lado, a anlise do contedo total de GAGs incorporados ao clculo mostrou quantidades similares em ambos os grupos; porm, quando os valores foram corrigidos pelo peso do clculo, a quantidade relativa de GAGs foi significativamente mais alta no grupo tratado com P. niruri. O contedo de GAGs mais elevado nos clcu-los do grupo tratado com o extrato sugere que P. ni-ruri reduziu a deposio de partculas cristalinas mas no interferiu com a adsoro de GAGs nos clculos, produzindo clculos muito mais fceis de dissolver que aqueles dos animais no tratados. Barros e cols. (2006) avaliaram o efeito do tratamento com P. niruri simultaneamente ou 30 dias aps a introduo de pas-tilhas de oxalato de clcio na bexiga de ratos, avalian-do, entre outros parmetros, a constituio mineral e a composio qumica de clculos formados com e sem tratamento com P. niruri. O tratamento com extrato de P. niruri (5 mg/rato/dia) foi iniciado imediatamente ou 30 dias aps a introduo das pastilhas de oxalato de clcio e, assim, na presena de clculo pr-formado. Os animais foram sacrificados 50 ou 70 dias aps a realiza-o da cirurgia. Os clculos resultantes foram pesados e analisados. O tratamento precoce com P. niruri redu-ziu significativamente o nmero (75%) e o peso (65%) do clculo que frequentemente exibiu um material si-milar matriz em sua superfcie, comparado ao grupo

no tratado, indicando um potencial efeito profiltico do extrato. Os dados sugerem que P. niruri pode ter um potencial efeito inibitrio sobre o desenvolvimento de clculo urinrio, provavelmente por impedir a deposi-o de material cristalino sobre a pastilha de oxalato de clcio. Em contraste, o tratamento tardio com P. ni-ruri na presena de clculos pr-formados, no preve-niu o crescimento adicional dos clculos, porm cau-sou uma expressiva modificao em sua aparncia e textura. Os clculos de animais tratados com P. niruri tm uma superfcie homognea mais lisa comparada forma espiculada e de aspecto mais rgido dos clculos do grupo no tratado. Os clculos obtidos de animais tratados exibiram uma deposio de cristais anmala, com um preenchimento dos espaos entre as espcu-las, resultando em uma superfcie mais homognea e compacta. P. niruri interfere com a organizao espacial dos cristais precipitados, provavelmente interferindo no processo de biomineralizao por promover uma interao diferente entre o cristal e as macromolculas da matriz orgnica. bem aceito que essa interao controla a nucleao, tamanho, morfologia, estrutura e taxa de crescimento dos cristais. Segundo os autores, esses resultados sugerem que P. niruri pode ter poten-cial teraputico, uma vez que foi capaz de modificar a forma e textura do clculo para uma forma mais lisa e provavelmente mais frgil, que poderia contribuir para eliminao e/ou dissoluo do clculo. Portanto, os resultados obtidos no presente estudo sugerem que P. niruri pode ter aplicao teraputica em pacientes que j apresentam clculo renal, alm de ter um papel profiltico em indivduos que apresentam alto risco, porm ainda no desenvolveram clculos renais.

Atividade analgsica

Santos e cols. (1994; 1995), utilizando vrios modelos de dor em ratos, demonstraram que P. niruri, alm de ou-tras espcies, exibe potentes propriedades analgsicas contra dor neurognica e inflamatria, e que os meca-nismos responsveis pela ao antinociceptiva no es-to relacionados com ao depressora central, inibio da sntese de prostaglandinas, liberao de opiides ou glucocorticides endgenos, interao com receptores serotoninrgicos ou alfa adrenrgicos, ou interao com a via L-arginina xido ntrico.

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Atividade antiespasmdica

O alcalide phyllantimida, presente em P. niruri, revelou uma atividade miorrelaxante e antiespasmdica com-parvel papaverina, o que permitiria facilitar a elimina-o de clculos encravados no ureter (ALONSO, 1998). Calixto e cols. (1998) afirmam que os extratos obtidos de folhas, caules e razes de P. niruri possuem proprie-dades antiespasmdicas, quando avaliados em diversos modelos biolgicos de musculatura lisa (leo de co-baia, bexiga urinria de cobaia, tero de ratas, ureter e musculatura lisa vascular de cachorros). Esse efeito foi mais expressivo com o extrato preparado base de ter como solvente. Os autores sugeriram que a eliminao dos clculos renais com a infuso de folhas de P. niruri (classificada pelos autores como P. sellowianus) se deve a uma ao antiespasmdica (GILBERT et al., 2005). Em outro aspecto, Bagalkotkar e cols. (2006), numa reviso especfica sobre as propriedades farmacolgicas de P. niruri, afirmam que os efeitos antiespasmdicos podem ser atribudos tambm presena nessa espcie de compostos flavonodicos tais como quercetina, e alca-lides do tipo norsecurinina.

Efeitos sobre os nveis de cido rico

Embora com poucos estudos especficos, esta ao en-contra expressiva base tradicional, conforme relatado por Simes e cols. (1995), Lopes (1997), Matos e Lopes (2004), Matos (2002), Souza e cols. (1991), bem como no parecer final do programa PPPM da Ceme (Brasil, 2006). Nesse sentido, citam-se os estudos de Murugaiyah e Chan (2006), os quais investigaram os potenciais efeitos antihiperuricmicos de P. niruri, particularmente das lig-nanas presentes em suas folhas. Em seu estudo prelimi-nar, esses autores verificaram que o extrato metanlico de P. niruri diminui os nveis de cido rico no plasma de ratos hiperuricmicos, porm no atua em ratos nor-mais. Esse estudo incluiu o fracionamento do extrato metanlico, quando se obteve frao menos polar que exibiu a maior reduo do cido rico plasmtico. Este efeito foi atribudo s lignanas filantina, hipofilantina e filtetralina, as quais reverteram os nveis plasmticos de cido rico em animais hiperuricmicos aos nveis nor-mais de maneira dose-dependente e de forma compa-rvel a frmacos clinicamente utilizados no tratamento de tais condies.

Outros efeitos

Segundo Cunha e cols. (1997; 2000), P. niruri induz diurese, natriurese e caliurese com dose de 50 mg/kg; tambm promove caliurese dissociada da diurese e da natriurese em ratos acordados, sugerindo uma maior secreo de potssio no ducto coletor, a qual pode ser atribuda ao trocador K+H+ATPase pelo maior pH urinrio dos animais experimentais (CHAVES et al., 2002). Baratelli e cols. (2001) demonstraram que extratos de P. niruri foram ativos fren-te a 26 cepas de Staphylococcus aureus, incluindo aquelas sensveis e resistentes meticilina, podendo representar uma nova opo na teraputica de infeces estafiloc-cicas. Segundo Matos et al. (2004), em testes realizados com material proveniente de P. niruri, a geranina mostrou ser inibidora da ECA (enzima conversora de angiotensina), enzima que desenvolve um importante papel na regula-o da presso arterial. Os mesmos autores relatam que o uso de espcies de Phyllanthus apoiado cientificamente por suas atividades espasmoltica, analgsica, antivirti-ca e antihepatotxica. P. niruri tambm apresenta efeitos hepatoprotetores em modelos animais de intoxicao alcolica, conforme comprovam Agrawal e cols. (1986), utilizando o extrato alcolico a 50% de folhas e razes, no modelo de hepatotoxicidade em ratos. Iqbal e cols. (2007) demonstram o efeito hepatoprotetor em mode-lo de agresso induzido por paracetamol, empregando um extrato n-hexano da planta. Chatterjeee e Sil (2007), tambm obtm resultados positivos, ao empregar o ex-trato aquoso da planta, no modelo agressor empregando nimesulida, quando associam tal ao a um provvel efei-to antioxidante da espcie. Phyllanthus niruri tambm mundialmente reconhecida como apresentando poten-cial efeito sobre vrus da hepatite B, conforme estudos de Venkateswaran e cols. (1987). Tais estudos foram objeto de depsitos de patentes por empresas americanas (MA-TOS, 2002).

Resumo da atividade farmacodinmica

Os efeitos benficos do quebra-pedra ao tratamento e preveno de urolitase podem ser resumidos pelos se-guintes mecanismos de ao:

1) Inibio da endocitose de oxalato de clcio pelas clulas tubulares renais, interferindo na formao de clculos renais (CAMPOS; SCHOR, 1999).

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2) Inibio do crescimento e da agregao de cristais de oxalato de clcio, facilitando sua eliminao (BAR-ROS et al., 2003; 2006; SANTOS, 1990; FREITAS et al., 2002). Algumas hipteses sobre a capacidade de P. niruri em prevenir o crescimento da parte crista-lina dos clculos (sem interferir com a adsoro de GAGs - matriz proteica) so: neutralizao de cargas negativas de GAGs reduzindo o plo negativo para progressiva deposio de ctions; componentes ati-vos poderiam quelar e/ou competir com clcio pelos stios de ligao na superfcie do cristal; efeito sobre outras protenas, como nefrocalcina e osteopoetina, com potencial para modular cristalizao, agregao e crescimento de clculos.

3) Alterao na morfologia e textura dos clculos re-nais, facilitando sua eliminao (BARROS et al., 2006).

4) Atividade analgsica: atividade antinoceptiva poten-te e duradoura demonstrada em diversos modelos de dor (SANTOS et al., 1994; SANTOS et al., 1995).

5) Atividade antiespasmdica devido inibio da contrao da musculatura lisa do ureter, propician-do uma facilitao na eliminao de clculos renais (ALONSO, 1998; GILBERT et al., 2005; Santos, 1990; CALIXTO et al., 1998).

Todas essas hipteses, alm dos mecanismos j com-provados, seja como eventos individuais ou simultne-os, so importantes no desenvolvimento da urolitase e, portanto de seu controle.

Estudos clnicos

No modelo crnico utilizando P. niruri (ch preparado com o p da planta, em 500 mL de gua, para consu-mo durante o dia), na dose de 20g/dia, por um perodo de trs meses, em pacientes portadores de calculose renal confirmada atravs de estudo radiolgico, San-tos (1990) observou que, durante o acompanhamen-to ambulatorial, ocorreu uma maior eliminao de clculos renais nestes pacientes, em comparao aos pacientes que utilizaram ch de sap como controle, com diferena estatisticamente significativa. Segundo o autor, esse fato pode ser decorrente da sua provvel ao sobre musculatura lisa, facilitando a eliminao de clculos, ou devido a sua ao sobre a superfcie, inte-ragindo com provveis inibidores e/ou com o cristal j

formado, permitindo a sua fragmentao e eliminao. Em outro estudo, Nishiura e colaboradores (2004) ava-liaram o efeito de P. niruri sobre a excreo urinria de promotores e inibidores de litognese em pacientes formadores de clculos de clcio. Em estudo prospec-tivo, foram avaliados os parmetros bioqumicos urin-rios de 24 h, em 69 pacientes formadores de clculos de clcio, randomizados para tomar P. niruri (cpsulas de 450 mg de extrato aquoso 2% liofilizado) ou placebo, trs vezes ao dia, durante 3 meses (a dose diria total foi definida arbitrariamente, sendo aproximadamente 15 vezes menor que a dose empregada em estudos toxicolgicos prvios). Foram determinados os nveis basais e ao final do estudo, no sangue, de clcio, cido rico, sdio e potssio e creatinina, e, em urina de 24 h, de clcio, cido rico, citrato, magnsio, oxalato, sdio e potssio. Anlises subseqentes foram realizadas nos pacientes classificados de acordo com a presena de distrbios metablicos (hipercalciria, hiperuricosria, hiperoxalria, hipocitratria e hipomagnesiria), incluin-do a ultrassonografia do trato urinrio antes e ao final do estudo, para detectar o nmero e tamanho do clcu-lo. No houve diferenas significativas nos parmetros bioqumicos sricos aps administrao de P. niruri ou placebo. Tambm no houve diferena significativa nos parmetros bioqumicos urinrios, exceto por uma leve, mas significativa, diminuio na mdia de magnsio uri-nrio aps administrao de P. niruri, que ocorreu dentro dos limites normais.

Apesar da falta de diferena estatstica entre os parme-tros mdios induzidos por P. niruri, quando os pacientes foram classificados de acordo com suas anormalidades metablicas, uma diferena significativa foi encontrada em pacientes com hipercalciria, os quais exibiram n-veis mais baixos de clcio urinrio aps P. niruri (4,8 1,1 vs 3,4 1,1 mg/kg/24h). No houve diferena nos n-veis de clcio urinrio em paciente no-hipercalciricos, nem em pacientes que receberam placebo. O nmero de clculos e o tamanho dos clculos, observados por ultrassonografia, no foram modificados pelo P. niruri nem pelo placebo. Como concluso, todos os pacientes que apresentavam hipercalciria tiveram os nveis de clcio urinrio normalizados aps a administrao de P. niruri, demonstrando um potencial efeito benfico de P.

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niruri sobre hipercalciria, um importante fator de risco para formao de clculos. Porm, segundo os autores, estudos adicionais seriam necessrios para definir se es-sas modificaes bioqumicas poderiam ser traduzidas em benefcio clnico.

Clia e cols. (2005) avaliaram os efeitos de um produto elaborado a partir de P. niruri (Uriston) aps terapia de ondas de choque (litotripsia). De janeiro de 2003 a maio de 2004 foram avaliados 118 pacientes com clculos re-nais compostos por oxalato de clcio (tamanho mdio 9,94 mm ; faixa de 4-25 mm) e de localizaes diversas (20 calicial alta; 17 calicial mdia; 41 calicial baixa; 40 re-gio pilica). Os pacientes receberam sesses simples (2000 pulsos) de um equipamento Dornier Lithotripter S., com avaliao posterior dos clculos por ultrassom e Raio-X. Aps o tratamento, 61% dos pacientes (72) re-ceberam apenas medicamentos analgsicos (grupo A); no grupo tratado 39% dos pacientes (46) receberam o produto Uriston (2 g/dia sem especificao do extra-to e sua padronizao) para auto-administrao diria pelo perodo de 3 meses (grupo B). No havia diferenas entre o tamanho dos clculos entre os dois grupos. A avaliao foi realizada aps 30, 90 e 180 dias por meio de ultrasom, e a condio livre de clculos foi definida como eliminao completa ou presena de fragmentos residuais menores que 3 mm. A taxa de clculo-livre, 6 meses aps a litotripsia, foi de 80% no grupo A e de 97% no grupo B (p = 0,000); condio livre de clculos foi de 33,3% e de 63,8% no grupo A no 1 e 3 ms de segui-mento respectivamente, e de 34,7% e 73,9% no grupo B nesses mesmos perodos (p= 0,75; p= 0,01 respectiva-mente). A necessidade de re-tratamento para o grupo A foi de 3,8% e de 30,4% no grupo B (p= 0.055). Em relao aos clculos de localizao calicial baixa (41 clculos), a taxa livre de clculos foi de 64,28% no controle versus 94,1% no grupo tratado (p= 0.000). No foram relata-dos efeitos colaterais nem em relao ao procedimento nem ao tratamento com Phyllanthus niruri. Os autores concluram que a auto-administrao do produto (Uris-ton) resultou num aumento na taxa livre de clculos e numa menor porcentagem de necessidade de re-trata-mentos. A eficcia e a absoluta falta de efeitos colaterais torna essa terapia passvel de melhorar a eficcia do tra-tamento de clculos renais com litotripsia. Em outra pu-

blicao do mesmo grupo e com emprego exatamente da mesma metodologia, Micali e cols. (2006) avaliaram a eficcia de P. niruri aps tratamento com litotripsia por ondas de choque para clculo renal. Os pesquisadores avaliaram, prospectivamente, 150 pacientes com clcu-los renais que receberam 1 a 3 sesses de litotripsia por ondas de choque. Aps isso, 78 dos 150 pacientes rece-beram terapia com especialidade farmacutica conten-do P. niruri (2 g/dia) por, pelo menos, trs meses. Os pa-cientes restantes foram utilizados como grupo controle. No havia diferena significativa no tamanho dos clcu-los entre os dois grupos. Os pacientes foram avaliados aps 30, 60, 90 e 180 dias, atravs de exames de raio-X e ultrassonografia. A taxa de clculo-livre (ausncia de qualquer clculo ou fragmento residual com menos de 3 mm) foi de 93,5% no grupo tratado e 83,3% no grupo no tratado, ao final do seguimento (180 dias). Para cl-culos de localizao calicial baixa (56 pacientes), a taxa foi de 93,7% no grupo tratado e 70,8% no grupo no tratado. A necessidade de re-tratamento para o grupo tratado foi de 39,7% e no grupo controle foi de 43,3%. A reduo do risco relativo de falha do tratamento por litotripsia foi de 10,3% no grupo todo e de 33% nos pa-cientes portando clculos de localizao calicial baixa. No foram observados efeitos adversos com litotripsia ou com tratamento com P. niruri. Segundo os autores, a administrao regular de P. niruri aps o tratamento por litotripsia para clculo renal resulta em um aumento da taxa clculo-livre que significativa para localizao ca-licial baixa (situao em que a eliminao de fragmentos reduzida, com conseqente recristalizao). Sua efic-cia e a absoluta ausncia de efeitos adversos tornam a terapia com P. niruri apropriada para melhorar os resul-tados aps tratamento por litotripsia para clculos de localizao baixa.

Consideraes Finais: Potencial para Fitomedicamento

O registro de um produto fitoterpico base de que-bra-pedra pode ser considerado potencial nos termos da legislao em vigor, pois a RDC 14 (Brasil, 2010a), em seu artigo 16, permite a busca de pontuao em litera-tura. Assim, a espcie em questo apresenta a seguinte pontuao nos termos da Instruo Normativa 5 (BRA-SIL, 2010 b):

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a) Grupo B (2 pontos) Gilbert et al., 2005 = 2 pontos;

b) Grupo C (1 ponto) CEME, 2006; Lorenzi e Matos, 2008; Gupta, 1995; Sou-

za et al., 2004; Alonso, 2008 = 5 pontos;

c) Meio ponto a cada incluso em publicao tcnico cientfica indexada, brasileira e/ou internacional, que contenha informaes relativas segurana de uso e s indicaes teraputicas propostas

Listam-se a seguir, sem pretender esgotar as possibilida-des, as seguintes referncias constantes do levantamen-to, correspondendo a:

livros textos e gerais de fitoterapia 9livros e artigos de fitoterapia pblica 8sobre fitoqumica 2sobre controle de qualidade 7sobre toxicologia pr-clnica 4sobre farmacologia pr-clnica 17sobre clnica 4outros (revises, livro CEME) 3

total de referncias anexadas 54 (27 pontos)

Portanto, apesar desse volume substancial de literatura, para a certeza da obteno dos efeitos teraputicos e com base nas deficincias das pesquisas realizadas at o momento, sugere-se envidar esforos para a comple-mentao das informaes, a partir da realizao dos seguintes estudos:

Preparao de um extrato padronizado de P. niruri, com determinao quali e quantitativa dos ativos presentes na droga vegetal e no extrato resultante. Conforme far-macopia brasileira, essa padronizao pode ser feita em taninos totais e em cido glico. Vale destacar que por serem especificaes farmacopicas, sua validao facilitada em relao ao uso de outra classe ou marca-dor no farmacopico. No entanto, o emprego de um determinado marcador em particular, por exemplo, a lignana filantina, daria maior preciso e expresso tcni-ca ao extrato e produto desenvolvido.

Reproduo de pelo menos um teste farmacolgico pr-clnico de eficcia, o qual demonstre a correlao

dos dados anteriormente publicados com decoctos e com este novo extrato padronizado. Pode-se selecionar algum dos modelos pr-clnicos, tanto in vitro quanto in vivo, de curta durao e que evidenciem os efeitos de interesse de forma quantitativa.

Realizao de um novo estudo clnico empregando-se o extrato padronizado, selecionando-se adequadamente os pacientes e determinando-se efetivamente os alvos clnicos e condies de tratamento, isto , se com foco preventivo na ocorrncia de clculos renais ou como auxiliar no processo de eliminao quando diagnosti-cado. Tambm a questo da eliminao de cido rico mereceria uma investigao especfica.

Visando-se minimizar os erros e contradies futuras, sugere-se uma discusso prvia com a ANVISA de modo a permitir interao dos tcnicos daquela agncia em relao a esses passos teoricamente faltantes para o grau adequado em termos regulatrios. Tais estudos, se realizados objetivamente, poderiam ocorrer paralela-mente, conduzindo complementao dos dados em relao ao volume tradicional j existente, para permitir o registro efetivo de um fitomedicamento para litase renal, de extrema utilidade e importncia para todos os pacientes envolvidos nesse tipo de patologia. Por fim, til a meno dos estudos clnicos de Clia e cols. (2005) e Micalli e cols. (2006), da Diviso de Urologia da Univer-sidade de Modena e Departamento de Clnica Mdica e Biotecnologia Aplicada da Universidade de Bolonha, Itlia, que j apresentam o produto inclusive com seu nome comercial, Uriston, o que estimula pensar que tal desenvolvimento est a passos largos, com resultados positivos, demonstrando mais ainda a necessidade de um esforo concentrado brasileiro de modo a salva-guardar os dados farmacolgicos e clnicos j obtidos e gerar um produto nacional.

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