physiopathologie, histoire naturelle et classification de l infection vih m. revest, chu rennes...
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Physiopathologie, histoire naturelle
et classification de l’infection VIH
M. Revest, CHU Rennes
Paramédicaux, 18 juin 2013
DIU des grands lacs, Bujumbura
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Objectifs Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH
Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH
Connaître (par cœur !) la classification OMS
Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements
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Système immunitaire normal
• Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses
• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes : tube digestif ++ autres
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• 2 mécanismes principaux/complémentaires
– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophagesdestruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8
(lymphocyte T killer)
– Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après
premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire
lymphocyte T CD4 : • très riche en récepteurs CD4• rôle majeur de « coordination » entre les acteurs
=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH
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5
Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire
LymphocytesT CD8
LymphocytesT CD8
Lymphocytes BLymphocytes BCellules
présentatrices d’antigène
(CPA)
Cellules présentatrices
d’antigène
(CPA)
LymphocytesT CD4
LymphocytesT CD4
Natural KillerNatural Killer
Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.
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Pourquoi les Ly CD4 sont ils la cible privilégiée du VIH ?
Le VIH ne peut entrer dans une cellule que s’il peut se fixer à un récepteur…CD4
Le VIH a besoin de pénétrer dans une cellule pour utiliser son noyau pour assurer sa propre réplication Le VIH ne peut pas se répliquer seul
Après utilisation de son noyau le Ly CD4 meurt
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Interaction VIH-CD4
FusionComplète
CD4Attachement
Interaction HR1-HR2
CXCR4CCR5
VIH
VIH
gp120
Ancrage
CD4
Interaction co-récepteur
CD4
VIH
VIH
VIH
gp41
gp41
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Infection VIH : fusion membranaire
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Cycle réplicatif du VIH-1
RT
Provirus
ProtéinesARN
ADN
ARN
ADN
ADN
RT
Viral protease
Reversetranscriptase
ARN
ARN
Entrée
Intégrase
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10
Cytoplasme
Transcription inverse
Pénétration
Récepteur CD4
Co-récepteurs CCR5 et CXCR4
Adhésionfusion
ADN viral linéaire non intégré
Avec 2 LTR
Avec 1 LTR
ARNm non épissé
ARNm multi-épissé
Transcription
Particule virale mature
Membrane cellulaire
Noyau
Traduction
Complexe de pré-intégration
ADN proviralintégré
Protéines de régulation
VIH
ADN viraux circulaires
Bourgeonnement
Action de la protéase
Intégration
Entrée
Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH
Protéine de structure
Assemblage
D’après Furtado M. N Engl J Med 1999; 340 : 1614-22.
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Circulation sanguine
ganglions ratetissus lymphoides des muqueuses
digestive et génitale
Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides
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Etapes initiales de l ’infection VIH
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Niv
eaux
rel
atif
sN
ivea
ux r
elat
ifs
MoMoisis
Stabilisation charge virale
Primo-infection symptomatiquePrimo-infection symptomatique
100,000
30,000
1000
Infection chronique
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Valeur prédictive du niveau de réplication virale
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Diminution du nombre de CD4
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Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
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Histoire naturelle
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Histoire naturelle de l ’infection
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Progression de la maladie HIV
Infection Infection VIHVIH
NonNon progressprogresseueursrs à là longong termtermee
ProgressProgresseueurs rs rrapidapideses
ProgressProgresseurs teurs typiypiquesques
<3 <3 ansans
7-107-10 ansans
>10-15 >10-15 ansans
CD4 CD4 nnormaormauxux, , sstabletabless
90 %90 %
<5 %<5 %
<10 %<10 %
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Évolution naturelle
T4
Temps1 à 6 mois 3 à 15 ans
200
1000
Charge virale
Primo-infection
Contamination
PNEUMOCYSTOSEPNEUMOCYSTOSE
Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNECANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALETOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE
CYTOMÉGALOVIRUSCYTOMÉGALOVIRUS
MYCOBACTÉRIESMYCOBACTÉRIES
Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcieTuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie
OMS 3OMS 1 OMS 4OMS 2
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Classification OMS
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Intérêts d’une classification
Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies
Prophylaxies ARV
Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience
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Classification OMS
Stade 1 : Asymptomatique Lymphadénopathie
Activité normale
Stade 2: Manif. cutanées mineures (prurigo, mycose ongles…) Inf. ORL répétées Perte poids < 10% Zona dans les 5 ans
Activité normale
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Stade 3 : Pneumopathies bactériennes sévères Candidose orale Leucoplasie chevelue Candidose vulvovaginale > 1 mois TB pulmonaire dans l’année Inf. bactériennes sévères (pneumopathies,
pyomyosites…)
Perte poids > 10% Diarrhée chronique > 1 mois Fièvre > 1 mois Alité < 50% le mois précédent
Classification OMS
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Stade 4: Kaposi, lymphome Wasting Sd Cryptococcose extra pulmonaire Herpès peau/muqueuse > 1 mois ou viscéral Candidose œsophage, trachée… TB extra pulmonaire Toxoplasmose cérébrale Encéphalopathie, démence, LEMP Infection à CMV (œil, TD, …) Pneumocystose Cryptosporidiose + diarrhée > 1 mois Septicémie à salmonelles mineures
Et/ou Alitement > 50 % le mois précédent
Classification OMS
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OMS 1
OMS 2
OMS 3
OMS 4
classification OMS
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Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH
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Raison
Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH
HAART restaure l’immunité
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Effet du HAART sur les manifestations cliniques
HAART
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Mécanismes de résistance
Les mutations de résistance aux antirétroviraux
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Conditions à l’apparition de résistance:
Persistance d’une réplication virale
En présence d’antirétroviraux en
« quantité insuffisante »
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Traitement efficace
pas de réplication virale sous traitement
Pas d’émergence de résistance
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Traitement partiellement efficace
Souche R
Initialement efficace MAIS…mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication
n’est pas entièrement contrôlée.
Initialement efficace MAIS…mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication
n’est pas entièrement contrôlée.
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Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances
Réplication virale en présence des antiviraux
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Jouons un peu !
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Classification OMS ?
Candidose oesophagienne ? Stade 4
Herpès labial > 1 mois ? Stade 4
Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1
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Classification OMS ?
Perte de poids < 10 kg ? Stade 2
Leucoplasie chevelue de la langue ? Stade 3
Candidose buccale persistante ? Stade 3
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Classification OMS ?
Tuberculose pulmonaire dans l’année ? Stade 3
Prurigo ? Stade 2
Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4
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Classification OMS ?
Zona dans les 5 ans ? Stade 2
Fièvre > 1 mois ? Stade 3
Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4
Diarrhée > 1 mois ? Stade 3