pk/pd aspekter på antibiotikadosering fokus på den svårt ... · 1. simulera pk parametrar för...

Elisabet NielsenPharmacometrics Research Group

Department of Pharmaceutical BiosciencesUppsala University

Sweden

PK/PD aspekter på antibiotikadosering

Fokus på den svårt sjuka patienten

2Elisabet Nielsen ‐ The Pharmacometrics Group, Uppsala University

PK/PD aspekter på antibiotikadoseringFokus på den svårt sjuka patienten

Dos Optimal behandling



Farmakokinetik (PK)Beskriver hur läkemedlets koncentration ändras över tid efter en given dos

Farmakodynamik (PD)Beskriver de effekter somläkemedelsexponeringenleder till

PK PDDos Optimal behandling



OUTLINE

• Hur studeras och klassificeras PK och PK/PD för antibiotika?

• Hur använder man PK och PK/PD information för att optimera dosering av antibiotika?

• Hur påverkar sepsis antibiotikas PK och PK/PD och optimal dosering?


Farmakokinetik

Farmakokinetik (PK) ‐ Beskriver hur läkemedlets koncentrationförändras över tid efter en given dos

Individuell approach Populations approachFå individer, rik provtagning Många individer, få prover

PopPK modell (typ, spridning)

Time

Concen

tration

Time

Concen

tration


Farmakokinetik

Läkemedlets rörelse Parameter

AbsorptionUtifrån kroppen in i cirkulationen

Biotillgänglighet (F)

DistributionInom kroppen

Distributionsvolym (V)

EliminationFrån cirkulationen ut ur kroppen

Clearance (CL)

0

50

100

150

200

0 1 2 3 4 5 6 7 8Time

Con

cent

ratio

n


AbsorptionParameter: Biotillgänglighet (F)

• Den fraktion (procentandel) av en administrerad dos som når blodcirkulationen i förändrad form

• Varierar mellan 0‐1 (0‐100%)

• Stora, hydrofila substanser → låg F tex. aminoglykosider, glycopeptider, flera beta‐laktamer

• Små, lipofila substanser → generellt högre Fäven risk för första passage metabolism och därmed lägre Ftex klindamycin, tigecyklin


DistributionParameter: Distributionsvolym (V)

• Den skenbara volym som läkemedlet tycks vara löst i när man relaterar mängden i kroppen till uppmätt koncentrationen (oftast plasma)

• Varierar från 6 L till >10 000 L

• En stor distributionsvolym innebär att en stor andel av läkemedlet finns i vävnader

• Påverkas av proteinbindingHög proteinbindning i plasma → låg distributionsvolymHög proteinbindning i vävnad → hög distributionsvolym


DistributionParameter: Distributionsvolym(V)

• Hydrofila substanser: liten V (distribution till kroppsvatten)e.g. gentamicin V 18 L (≈extracellular fluid)

• Lipofila substanser: stor V (distribution till fett etc.)e.g. ciprofloxacin V 200 L, klorokin V 15 000 L

Liten V‐ Höga initiala koncentrationen‐ Stora fluktuationer

Stor V ‐ Låga initiala koncentrationer‐ Små fluktuationer

Notera – identisk Caverage, men Cmax och Cmin varierar


EliminationParameter: Clearance (CL)

• Anger den volym plasma som renas (”clearas”) från läkemedel under en viss tidperiod (tex en timme), enhet L/h

• CL avgör plasmakoncentration vid steady state, Caverage

• Hydrofila substanser → ffa renal elimination exv. β‐laktamer, aminoglykosider, glykopeptider

• Lipofila substanser → ffa metabolism eller galla/fecesMakrolider (metabolism), Klindamycin, tigecyklin (galla/feces)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8Time

Con

cent

ratio

n

0

50

100

150

200

0 1 2 3 4 5 6 7 8Time

Con

cent

ratio

n


Hur studeras PK/PD för antibiotika

DosfraktioneringsstudieDose: 5, 10, 40 mg/kgInterval: 3, 6, 12, 24 hrs

24 timmar

• Svårt att studera i PK/PD (samband dos/exponering/effekt) för antibiotika i kliniska studier (korta behandlingar, effektivabehandlingar, diagnostik etc).

• In vitro och djurstudier vanliga (unikt för infektionsområdet)



Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid

Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid

Summerad ”PK” Beskriver LM exponeringAUC/MIC, Cmax/MIC, T>MIC

Summerad ”PD”Beskriver effektLog10 CFU at 24h

PK/PD



Leggett JE et al. Scand J Infect Dis (Suppl) 1990;74:179-84Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr;19(4):261-8

S. PneumoniaeLevofloxacin

K. PneumoniaeCeftazidime



Dudhani RV, e al. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep;65(9):1984-90 Hyun-Ho Shin et al. Infect Chemother. 2011 Jun;43(3):251-257

Yu Y, et al. PLoS One. 2016 May 24;11(5):e0156273.Hegde SS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1578-83


Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir CritCare Med. 2015 Feb;36(1):136-53.


Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen?

“Standard” methodology to describe the PKPD for antibiotics• PK is summarized to measures of exposure

Monte Carlo Simulering1. PK beskrivning (PopPK modell)2. PKPD mål, tex. fT>MIC >34%



Monte Carlo Simulering1. Simulera PK parametrar för 1000 individer

exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet)2. Prediktera koncentrations‐tids kurvor för en doseringsregim3. Beräkna PK/PD målet (tex fT>MIC) för varje individ och jämför

med målvärdet och anger om målvärdet är uppmått eller ej4. Summera:

”Probability of Target Attainment” (PTA)PTA – Sannolikheten att patienterna i populationen ska uppnå behandlingsmålet med den utvärderade doseringsregimen?

5. Upprepa med alternativa doseringsregimer


Caspofungin, mål: AUC/MIC ratio of >865


PTA

Martial LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2016 Jun;55(6):723-33.



“…all models are wrong, but some are useful.”

• Adekvat beskrivning av PK i patientpopulationen (typvärde och spridning)?

• Adekvat beskrivning av PK/PD sambandet (adekvat behandlingsmål)?

George E. P. Box, 1987




Renal dysfunction:CrCL=15 ml/mint1/2,β ~ 3.5 h

Kristoffersson AN, et al. Pharm Res. 2016 May;33(5):1115-25


PK/PD och resistensAlternativ approach

PK/PD index (AUC/MIC, T>MIC) • Mäter bakterienivån vid en tidpunkt (24h) • Förlorar information om avdödningsprofilen• Beskriver inte resistensutveckling

0 6 12 18 24 32

BensyPC Vancomycin Colisin

Time



PKPD model‐ PK model‐ PD model‐ Emax‐ EC50‐ Etc.

Farmakokinetik (PK)Läkemedelskoncentration vs tid

Farmakodynamik (PD)Bakteriekoncentration vs tid



Example: E. coli + gentamicin ‐ neonataldosering

Nielsen EI, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48(4):253-63Mohamed AF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):179-88


Hur påverkar sepsis antibiotikas PK

Udy AA, et al.Intensive Care Med.2013.Dec;39(12):2070-82


Fysiologi/patofysiologi• Cirkulatorisk dysfunktion och minskad perfusion kan leda till

försämrad oral, subkutan, intramuskulär absorption

• Få studier• Hög variabilitet mellan och inom individer med opålitlig

absorption• Intravenös administrering rekommenderas

Hur påverkar sepsis antibiotikas PKAbsorption


Fysiologi/patofysiologi• Ökad kärlpermeabilitet• Vasodilatation• Kärlsammandragande behandling• Intersitialvätskan ökar• Hypoperfusion, vävnadsgenomblödning minskar• Hypoalbuminemi (proteinhalt + kompetitiv bindning

slaggprodukter)• Ökad halt av stressproteiner (α1‐acid glycoprotein, orosomucoid)

Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad

Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDistribution


Hydrofila antibiotika (betalaktamer, aminoglykosider)• Ökad extracellulärvätska• Distributionsvolymen ökar (2‐3 ggr)• Initial koncentration minskar ‐ Öka initial dos

Lipofila läkemedel (fluorokinoloner)• Perfusion minskar• Vävnadskoncentrationer minskar

Hög albuminbindning (ceftriaxone, ertapenem)• Högre fri fraktion (fu ökar), V ökar, CL ökar




Plasma Interstitialvätska- muskler (ofylld)- fett (fylld)

Sepsis leder till‐ Låga obundna piperacillinkoncentrationer i plasma‐ Mycket låga obundna piperacillinkoncentrationer i ISV‐ Sepsis patienter får lägre vävnad/plasma kvot

Joukhadar, et al. Crit Care Med. 2001 Feb;29(2):385-91

PiperacillinSeptic patient

PiperacillinHealthy volunteer


Fysiologi/patofysiologi• Initialt hyperperfusion• Störd mikrocirkulation• Hypoperfusion• Njursvikt• Leversvikt• Dialys

Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad

Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination


Ökat initialt CLcr (augmented CL)• Clcr >130 ml/min/1.73 m2

• Visat tex för beta‐laktamer, glykopeptider, aminoglykosider

• Prevalens 30‐85%• Yngre män, utan co‐morbiditet• Högre doser (alternativt kortare

doseringsintervall)

Nedsatt njurfunktion• Dosering enligt

njurfunktionsskattning

Udy AA, et al. Crit Care. 2013 Feb 28;17(1):R35

Hur påverkar sepsis antibiotikas PKElimination

Udy AA, et al. Intensive Care Med. 2013.Dec;39(12): 2070-82

.


Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDosjustering

Påverkas och beror av:1. Patientens fysiologi/patofysiologi – dynamiskt förlopp2. Antibiotikats fysikal‐kemiska egenskaper (PK egenskaper)3. Antibiotikats PD egenskaper (PK/PD mål, toxicitet, resistens)

Behov av individuell dosering:• Variabilitet mellan individer• Variabilitet inom individer (sjukdomsförlopp, vätskestatus etc.)• AUC/MIC, t>MIC, Cmax/MIC – MIC beroende, MIC‐bestämning!• Koncentrationsmonitorering!


Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi


1h inf, q8h

3h inf, q8h

Kontinuerlig inf.

Typical CL Augmented CL

Friberg et al., Dose-finding workshop, EMA, Dec 2014

Meropenem, samma totala dygnsdos (6g), olika doseringsstrategier

Hur påverkar sepsis antibiotikas PKDoseringsstrategi

2.5th & 97.5th

percentiles of patient population

median



Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)

Uppmätt läkemedelskoncentration sätts i relation till• Doserings‐ och provtagningshistorik• Tidigare PK kunskap (PK modell)

Klinisk potential

• Visualisera läkemedels‐exponeringen över tid

• Ger flexibilitet i provtagning• Snabbare terapeutisk kontroll• Minkar risken för toxiska nivåer• Kortare vårdtidGillaizeau, F., et al., Cochrane Database Syst Rev, 2013(11): p. CD002894.



Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM)

Kliniskt värde av monitorering van Lent‐Evers NA, et al. Impact of goal‐oriented and model‐based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost‐effectiveness analysis. Ther Drug Monit. 1999Feb;21(1):63‐73.

• Prospektiv multicenterstudie, 232 patienter• Toppkonc 8‐10 mg/L, Dalkonc 0.5 – 1.5 mg/L• Patienter som fick datorbaserad TDM patienterna hade

signifikant högre toppkoncentation, lägre dalkoncentation, mindre nefrotoxicitet, kortare vårdtid, samt en trend för minskad mortalitet (9% vs 14%)


42 studier (40 randomiserade, 2 icke‐randomiserade kontrollerade)

Slutsats. Användandet av datorbaserade verktyg leder till:‐ Snabbare terapeutisk kontroll‐ Minskad risk för toxiska nivåer‐ Kortare vårdtid med jämförbar eller bättre kostnadseffektivitet



PK/PD aspekter på antibiotikadoseringKlinisk potential

Tängdén et al., Intensive Care Med, 2017


The Pharmacometrics Group, UU

www.farmbio.uu.se/forskning/researchgroups/pharmacometrics

pk/pd aspekter på antibiotikadosering fokus på den svårt ... · 1. simulera pk parametrar för...

Documents