planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico

[email protected]@uab.es 11

Planificación y desarrollo Planificación y desarrollo de un ensayo clínicode un ensayo clínicopara un estadísticopara un estadístico

Adaptada deAdaptada de Marco PavesiMarco PavesiStatistics ManagerStatistics ManagerAlmirall, S.A.Almirall, S.A.


INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN¿Qué es un Ensayo Clínico ¿Qué es un Ensayo Clínico

(EC)?(EC)?


IntroducciónIntroducción

““The aim of any Clinical Trial should be to The aim of any Clinical Trial should be to obtain a obtain a truthful answertruthful answer to a to a relevantrelevant medical issue. This requires that the medical issue. This requires that the conclusions be based on an conclusions be based on an unbiasedunbiased assessment of assessment of objective evidenceobjective evidence rather rather than on a subjective compilation of clinical than on a subjective compilation of clinical opinion.”opinion.”

(Stuart J. Pocock: “Clinical Trials. A practical approach”. (Stuart J. Pocock: “Clinical Trials. A practical approach”. Wiley, 1983)Wiley, 1983)



Un EC es un experimento. Por tanto, Un EC es un experimento. Por tanto, tenemos que aplicar el tenemos que aplicar el método científicométodo científico::– Formulación precisa de preguntas y objetivos.Formulación precisa de preguntas y objetivos.– Rigor en el desarrollo del ECRigor en el desarrollo del EC– Publicidad de todos los métodos, técnicas Publicidad de todos los métodos, técnicas

procedimientos y resultados del EC.procedimientos y resultados del EC.– Cumplimiento de criterios y requisitos Cumplimiento de criterios y requisitos

especificados por la autoridad científica especificados por la autoridad científica (reguladora).(reguladora).



El método científico aplicado a un ECEl método científico aplicado a un EC::OBJETIVO DEL EC (hipótesis específicas)OBJETIVO DEL EC (hipótesis específicas)

DISEÑO DEL EC (protocolo)DISEÑO DEL EC (protocolo)

DESARROLLO DEL EC (organización rigurosa)DESARROLLO DEL EC (organización rigurosa)

ANÁLISIS DE LOS DATOS (técnicas estadísticas)ANÁLISIS DE LOS DATOS (técnicas estadísticas)

CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los resultados)resultados)


Desarrollo clínico y fases Desarrollo clínico y fases de un proyectode un proyecto


Personal que participa en un Personal que participa en un EC (I)EC (I) Investigación clínicaInvestigación clínica

- Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinación - Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinación del EC en el proyecto de desarrollo clínico.del EC en el proyecto de desarrollo clínico.

- Responsable del Ensayo Clínico (REC) ==> - Responsable del Ensayo Clínico (REC) ==> Escribe el protocolo y el Informe Final y Escribe el protocolo y el Informe Final y supervisa todo el desarrollo del EC. supervisa todo el desarrollo del EC.

- Clinical Research Associate (CRA) ==> - Clinical Research Associate (CRA) ==> Monitoriza o coordina la monitorización y la Monitoriza o coordina la monitorización y la logística del EC.logística del EC.


PersonalPersonal que participa en un que participa en un ECEC

Biometría, Gestión de DatosBiometría, Gestión de Datos ==> adaptación de ==> adaptación de software para la informatización de los datos software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y ‘queries’.y ‘queries’.

Biometría, EstadísticaBiometría, Estadística ==> Plan del análisis de datos ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de en el protocolo, interpretación estadística de resultados.resultados.

Programación estadísticaProgramación estadística ==> Elaboración y ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis.documentación de la programación para el análisis.


Personal que participa en un Personal que participa en un ECEC

Farmacovigilancia (FV)Farmacovigilancia (FV) ==> Investigación ==> Investigación sobre los Acontecimientos Adversos sobre los Acontecimientos Adversos aparecidos durante o después de un EC aparecidos durante o después de un EC (relación con el tratamiento, tratamiento (relación con el tratamiento, tratamiento requerido, evolución y desenlace). requerido, evolución y desenlace). Comunicación a la autoridad reguladora. Comunicación a la autoridad reguladora. Elaboración de informes clínicos de FV.Elaboración de informes clínicos de FV.


Personal que participa en un Personal que participa en un ECEC

Gestión económicaGestión económica ==> Contratos y ==> Contratos y relaciones jurídicas con centros, personal relaciones jurídicas con centros, personal investigador y empresas externas investigador y empresas externas especializadas en investigación clínica especializadas en investigación clínica (Contract Research Organizations: CROs).(Contract Research Organizations: CROs).

Gestión LogísticaGestión Logística: Búsqueda y selección de : Búsqueda y selección de CROs, laboratorios, centros etc. para la CROs, laboratorios, centros etc. para la externalización de tareas.externalización de tareas.


Core-activities en un ECCore-activities en un EC

Actividades de importancia central, no siempre Actividades de importancia central, no siempre externalizables:externalizables:

Protocolo del ECProtocolo del EC Diseño estadísticoDiseño estadístico Cálculo del tamaño muestralCálculo del tamaño muestral FarmacovigilanciaFarmacovigilancia


Actividades externalizablesActividades externalizables

Actividades generalmente externalizables a una CRO en un Actividades generalmente externalizables a una CRO en un EC:EC:

MonitorizaciónMonitorización Plan de análisis estadísticoPlan de análisis estadístico Gestión de datosGestión de datos Programación estadísticaProgramación estadística Informe finalInforme final

El personal “interno” del EC es responsable de los El personal “interno” del EC es responsable de los contactos con las CROs correspondientes (“interfaces”).contactos con las CROs correspondientes (“interfaces”).


Fases de un ensayo clínicoFases de un ensayo clínico

• Diseño: Aprobación del outline - Aprobación del protocolo

• Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto/pacienteseleccionado

• Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto/pacienterandomizado

• Tratamiento: Último sujeto/paciente randomizado - Última visita últimosujeto/paciente

• Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto/paciente - Cierre base de datos

• Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultadosestadísticos preliminares/definitivos

• Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado(Clínica + Estadística)

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoDiseño TratamientoCierreBaseDatos

- Resultados preliminares- Resultados definitivos

InformeFinal

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento


Ensayo Clínico: el protocoloEnsayo Clínico: el protocolo


Diseño del EC: outlineDiseño del EC: outline

Responsabilidad: RCP, REC, ESTResponsabilidad: RCP, REC, EST Definición clara de 3 aspectos Definición clara de 3 aspectos

fundamentales del EC:fundamentales del EC:

1) ¿Qué pacientes (sujetos) 1) ¿Qué pacientes (sujetos) incluimos?incluimos?

2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos?2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos?

3) ¿Cómo se valorará la respuesta?3) ¿Cómo se valorará la respuesta?


Protocolo de un ECProtocolo de un EC

Responsabilidad: REC, CRA, EST, GDResponsabilidad: REC, CRA, EST, GD Aspectos fundamentales:Aspectos fundamentales:

– Es un MANUAL DE OPERACIONES del ECEs un MANUAL DE OPERACIONES del EC– Contiene una justificación científica del Contiene una justificación científica del

EC.EC.– Define claramente objetivos y diseño Define claramente objetivos y diseño

del EC.del EC.– Cumple con criterios éticos.Cumple con criterios éticos.


Protocolo de un EC: contenidos Protocolo de un EC: contenidos principalesprincipales

Justificación y objetivos generalesJustificación y objetivos generales Objetivos específicosObjetivos específicos Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y

desviaciones de protocolodesviaciones de protocolo Plan de administración del tratamientoPlan de administración del tratamiento Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes)Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes) Diseño del ECDiseño del EC Aleatorización de los sujetos y consentimiento informadoAleatorización de los sujetos y consentimiento informado Tamaño de la muestra del ECTamaño de la muestra del EC Monitorización del ECMonitorización del EC Recogida y gestión de los datos del ECRecogida y gestión de los datos del EC Plan de análisis estadístico de los datosPlan de análisis estadístico de los datos Personal responsable del ECPersonal responsable del EC


Protocolo de un EC: proceso de Protocolo de un EC: proceso de elaboraciónelaboración

InvestigaciónClínica

- Estadística- Gestión de datos

Borrador del protocolo

Apartados estadísticos

y de gestión de datosdel protocoloP

rotocolo

AprobaciónComité derevisión

PreparaciónFE


ProtocoloProtocolo

InvestigaciónClínica

- Estadística- Gestión de datos

- Cuaderno de Recogida de Datos (CRD)- Cuaderno diario del sujeto / paciente- Randomización de los sujetos / pacientes


Apartados del protocolo Apartados del protocolo

Apartados con implicaciones Apartados con implicaciones estadísticasestadísticas

Apartados puramente estadísticosApartados puramente estadísticos


Apartados del protocolo (I)Apartados del protocolo (I)

ObjetivosObjetivos CaracterísticasCaracterísticas DiseñoDiseño Variables (pto. de vista clínico)Variables (pto. de vista clínico) Aleatorización (randomización)Aleatorización (randomización)

Apartados con implicaciones estadísticas:


ObjetivosObjetivos

Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridadinferioridad

Seguridad y tolerabilidadSeguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinéticoDeterminación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa / bioequivalenciaBiodisponibilidad relativa / bioequivalencia Búsqueda de dosisBúsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas Eficacia y/o seguridad en determinadas

poblacionespoblaciones etc.etc.


Características del ECCaracterísticas del EC

Fase del estudio: I, II, III, IVFase del estudio: I, II, III, IV Unicéntrico / MulticéntricoUnicéntrico / Multicéntrico Randomizado / No randomizadoRandomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Abierto / Sinple ciego / Doble ciego /

Evaluador ciegoEvaluador ciego Tiempo de duración del tratamientoTiempo de duración del tratamiento DiseñoDiseño


Diseño del ECDiseño del EC

Paralelo randomizadoParalelo randomizado Cruzado randomizadoCruzado randomizado Dosis escalonadaDosis escalonada Paralelo randomizado a dosis Paralelo randomizado a dosis

escalonadaescalonada


Variables (definición clínica)Variables (definición clínica)

Variable(s) primaria(s) de eficaciaVariable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficaciaVariables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad Variables de seguridad y tolerabilidad

(acontecimientos adversos, signos (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)etc.)

Variables farmacocinéticasVariables farmacocinéticas Variables de calidad de vidaVariables de calidad de vida Variables económicasVariables económicas


RandomizaciónRandomización Asignación aleatoria de un tratamiento Asignación aleatoria de un tratamiento

(secuencia) a cada sujeto.(secuencia) a cada sujeto. Objetivo principal: evitar sesgo de Objetivo principal: evitar sesgo de

selección (un conjunto de sujetos con selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son determinadas características son asignados a un mismo grupo de asignados a un mismo grupo de tratamiento).tratamiento).

Tener en cuenta: diseño del estudio, Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.bloque, etc.


Apartados del protocolo (II)Apartados del protocolo (II)

Predeterminación del tamaño muestralPredeterminación del tamaño muestral Poblaciones a tener en cuenta en el Poblaciones a tener en cuenta en el

análisisanálisis Tratamiento de los missing dataTratamiento de los missing data Definición de las variables (pto. de Definición de las variables (pto. de

vista estadístico)vista estadístico) Métodos / modelos estadísticosMétodos / modelos estadísticos

Apartados puramente estadísticos:


Cálculo del tamaño Cálculo del tamaño muestralmuestral

Conocimientos necesarios:Conocimientos necesarios: Las características, objetivos y diseño del estudioLas características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) (definición La(s) variable(s) principal(es) (definición

estadística)estadística) La magnitud del efecto del tratamiento a detectarLa magnitud del efecto del tratamiento a detectar La variabilidad de las observacionesLa variabilidad de las observaciones Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis)Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (Los errores de Tipo I y II y el poder (, , , y 1-, y 1-)) La fórmula o metodología que se va a utilizarLa fórmula o metodología que se va a utilizar La tasa de pérdidas de seguimientoLa tasa de pérdidas de seguimiento


Poblaciones de análisisPoblaciones de análisis

Grupo completo de análisis (Full Analysis Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT.Set), Población Intención de Tratar, ITT.

Grupo de análisis por protocolo (Per Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, Protocol Set), Población Por Protocolo, PP.PP.

Población de Seguridad (Safety Set).Población de Seguridad (Safety Set).

En el protocolo se especifican los grupos o poblaciones de sujetos en las que se basará el análisis estadístico:


Variables (definición Variables (definición estadística)estadística)

DEFINICIÓN CLÍNICADEFINICIÓN CLÍNICA

Valoración por parte del paciente del efecto Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas.antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas.

DEFINICIÓN ESTADÍSTICADEFINICIÓN ESTADÍSTICA

Cambio respecto al valor basal en laCambio respecto al valor basal en la Evaluación Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP(EGDP)) a las 6 semanas de tratamientoa las 6 semanas de tratamiento

Ejemplo:


Métodos EstadísticosMétodos Estadísticos Hipótesis (nula y alternativa) Hipótesis (nula y alternativa)

- unilateral/bilateral - unilateral/bilateral

Nivel de significación (Probabilidad del error Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, de Tipo I, ): 0.05): 0.05

Métodos / Modelos que se van a utilizar y Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismosasunciones de los mismos

Protección de la tasa global del error de Tipo Protección de la tasa global del error de Tipo I (I () debido a múltiples tests / comparaciones) debido a múltiples tests / comparaciones


Métodos / ModelosMétodos / Modelos

yyijij = = + + jj + + X Xij0ij0 + + eeijij

La variable EGDP será analizada mediante el La variable EGDP será analizada mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) (refs.):(refs.):

donde,donde,yyijij es el cambio respecto al valor basal (Y es el cambio respecto al valor basal (Y BASALBASAL - Y - Y 6 SEMANAS6 SEMANAS) )

en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el fármaco jtratado con el fármaco j

es la media globales la media globaljj es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP XXij0ij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente ies el valor basal de la variable EGDP del paciente i

tratado con el fármaco jtratado con el fármaco jeeijij es el término del error [N(0, es el término del error [N(0, 22

ee)])]


Protocolo: gestión de datosProtocolo: gestión de datos

En el apartado de gestión de datos En el apartado de gestión de datos del protocolo, se especifican:del protocolo, se especifican:– Archivo de la base de datos del ensayo clínicoArchivo de la base de datos del ensayo clínico– Procedimiento que se va a seguir para la Procedimiento que se va a seguir para la

entrada de los datosentrada de los datos– Gestión de las queriesGestión de las queries– Diccionarios que se van a utilizar para la Diccionarios que se van a utilizar para la

codificacióncodificación– Trazabilidad de los cambios en la base de datosTrazabilidad de los cambios en la base de datos– Control de calidad de la base de datosControl de calidad de la base de datos– Exportación de la base de datos a estadísticaExportación de la base de datos a estadística


Preparación de la fase Preparación de la fase experimentalexperimental


Preparación de la fase Preparación de la fase experimentalexperimental

Antes del inicio de la inclusión de sujetos:Antes del inicio de la inclusión de sujetos: Diseño de la base de datosDiseño de la base de datos

– Plan de gestión de datosPlan de gestión de datos Creación de la base de datosCreación de la base de datos Creación de las pantallas para la entrada Creación de las pantallas para la entrada

de datosde datos Validación de la base de datosValidación de la base de datos


Plan de gestión de datosPlan de gestión de datos

Cuaderno de recogida de datos (CRD)Cuaderno de recogida de datos (CRD) Cuaderno de recogida de datos (CRD) Cuaderno de recogida de datos (CRD)

anotadoanotado Descripción de las tablas o panelesDescripción de las tablas o paneles Lista de códigosLista de códigos CodificaciónCodificación Plan de validación (filtros y su ejecución)Plan de validación (filtros y su ejecución) Plan de control de calidadPlan de control de calidad Exportación de la base de datosExportación de la base de datos ResponsabilidadesResponsabilidades


Cuaderno de recogida de datosCuaderno de recogida de datos

DEMOGRAPHIC DATA

Date of birth _ _ / _ _ _ / _ _ _ _

D D M M M Y Y Y Y

Male White

Sex Black/Negroid

Female Race Oriental

Asian/not oriental Others

Specify ___________


CRD anotadoCRD anotado

DEMOGRAPHIC DATA

Date of birth _ _ / _ _ _ / _ _ _ _

D D M M M Y Y Y Y

Male White

Sex Black/Negroid

Female Race Oriental

Asian/not oriental Others

Specify ___________

DEMOG

DOB

M

FRACE

SEX1

2

3

45

RACEOTH


Estructura de la base de datosEstructura de la base de datos

Protocolo Panel Tipo Descripción

HEAD_21 DEMOG 1 Record por paciente Información demográfica

HEAD_21 MEDICATION >1 Record por paciente Medicación concomitante

......


Base de datosBase de datos

STUDY CENTRE INVNO PATNO VISITNO VISITID PAGE SEX RACE

HEAD_21 001 01 001 1 SCREENING 04 M 3

HEAD_21 099 10 089 1 SCREENING 04 F 1

HEAD_21 030 01 001 1 SCREENING 04 F 4

HEAD 21 030 01 002 1 SCREENING 04 F 2

HEAD_21 100 00 033 1 SCREENING 04 M 2

........

STUDY: Identificación del ensayo clínicoCENTRE: CentroINVNO: Número de investigador para un determinado centroPATNO: Numero de paciente para un determinado centroVISITNO: Número de visitaVISITID: Identificación de la visitaPAGE: Número de página del CRDSEX: SexoRACE: Raza


Ejemplos de filtros y listadosEjemplos de filtros y listadosINCLUSION

Q 1. At screening all questions should be answered YES or NO, exceptquestion 2 and 3 that could also be answered NA when SEX = male

Q 2. At screening visit if one question or more are NO, then Screeningevaluation page should be completed, and reason for screening failureshould be NON-FULFILMENT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA

L Q 3. At visit 2 all questions should be answered YES or NO. I f any question ismissing, query and listing.

Q 4. At visit 2 if one question or more than one are NO, then Screeningevaluation page should be completed, and reason for screening failureshould be NON-FULFILMENT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA

DEMOG

Q 5. The items DOB, SEX and RACE should be filled in.

Q 6. Age > or = 12. Query if age is < 12.

Q 7. I f RACE = others, then SPECIFY should be filled in and vice versa.

L 8. List DOB, SEX and RACE.


Validación de la base de Validación de la base de datosdatos

Una vez creada la base de datos y las pantallas Una vez creada la base de datos y las pantallas para la entrada de los datos:para la entrada de los datos:– Definición de dos pacientes ficticios (dummy patients)Definición de dos pacientes ficticios (dummy patients)– Entrada de los datos de estos dos pacientesEntrada de los datos de estos dos pacientes– Ejecución de los filtros y listadosEjecución de los filtros y listados

Si se detectan errores en:Si se detectan errores en:– Diseño de la base de datosDiseño de la base de datos– Los programas de los filtrosLos programas de los filtros

se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes ficticios y se ejecutan de nuevo los filtrosficticios y se ejecutan de nuevo los filtros

Si no se detectan errores, la base de datos está Si no se detectan errores, la base de datos está validada y preparada para le entrada de datos validada y preparada para le entrada de datos


Fase experimentalFase experimental


Fase experimentalFase experimental

Durante y/o una vez terminada la Durante y/o una vez terminada la monitorización:monitorización:

Control de los cuadernos de recogida de Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF Tracking)datos (CRF Tracking)

Entrada de los datosEntrada de los datos Validación de los datosValidación de los datos Queries y listadosQueries y listados CodificaciónCodificación Data Blind ReviewData Blind Review


Flujo de trabajo: PapelFlujo de trabajo: Papel

CRF en papel

Entrada dedatos

Doble entrada

InvestigadorValidación de

los datosQueries

Corrección de los errores

Cierre de la basede datos

Análisisestadístico

PapelPapel Sistema informáticoSistema informático


Flujo de trabajo: sistemas Flujo de trabajo: sistemas “remotos”“remotos”

CRFelectrónico

Investigador

Validación delos datos

Queries

Corrección de los errores

Cierre de la basede datos

Análisisestadístico

Sistema informáticoSistema informático

Verificaciónautomática


Control de los CRDControl de los CRD

El monitor envía las hojas de los El monitor envía las hojas de los cuadernos de recogida de datos (CRD) a cuadernos de recogida de datos (CRD) a Gestión de DatosGestión de Datos

Gestión de Datos controla para cada Gestión de Datos controla para cada paciente:paciente:– Visitas / hojas del CRDVisitas / hojas del CRD– Hojas / visitas del CRD pendientes de recibirHojas / visitas del CRD pendientes de recibir

Entrada de los datosEntrada de los datos Reconstrucción de los cuadernos de Reconstrucción de los cuadernos de

recogida de datosrecogida de datos


Control de los CRDControl de los CRD

Verde: Hojas recibidasBlanco: Hojas pendientes de recibirX: Paciente que ha abandonado el estudio

VISITA 1 VISITA 2 VISITA 4

CENTRO INVESTIGADOR PACIENTE H1 H2 H3 H1 H2 H3 H1 H2 H3 H4

001 001 001001 001 002001 001 004 X X X X X X001 001 005 X X X001 002 002


Entrada de datosEntrada de datos

Primer entradorPrimer entrador: entrada de los datos : entrada de los datos del CRDdel CRD

Segundo entrador (experto)Segundo entrador (experto): entrada : entrada de los datos del CRDde los datos del CRD

En caso de discrepancia, decide el En caso de discrepancia, decide el segundosegundo

Si hay discrepancias entre el primer y Si hay discrepancias entre el primer y segundo entrador, resuelve las mismas el segundo entrador, resuelve las mismas el Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Manager)Manager)


Validación de los datosValidación de los datos

Se ejecutan los filtros estructurales y de Se ejecutan los filtros estructurales y de consistenciaconsistencia

Se generan las queries:Se generan las queries:– Estructurales: Son resueltas por el Gestor de Estructurales: Son resueltas por el Gestor de

Datos ClínicosDatos Clínicos– Clínicas:Clínicas:

Responsable del Ensayo ClínicoResponsable del Ensayo Clínico InvestigadorInvestigador


QueriesQueries

FILTROQ5: Edad > ó = 18 . Query si Edad < 18.

QUERY:

CENTRO INVESTIGADOR PACIENTE VISITAVALOR DE LA

EDAD EN EL CRDVALOR

CORRECTO

090 010 010 1 16

Firma del investigador: Fecha:


Corrección de los erroresCorrección de los errores

Se envía la query al investigadorSe envía la query al investigador El investigador resuelve la query y la El investigador resuelve la query y la

devuelve al promotor del estudiodevuelve al promotor del estudio El Gestor de Datos Clínicos:El Gestor de Datos Clínicos:

– Corrige el dato erróneo de la base de datosCorrige el dato erróneo de la base de datos


CodificaciónCodificación

Items a codificar Diccionarios

Acontecimientos adversos MedDRA / WHO-ART / COSTART

Medicación concomitante WHO-DRUG ((WHO-DD)

Historia médica MEdDRA / ICD-9-CM

Examen físico Generalmente no se codifica (MedDRA / ICD-9-CM


Codificación: ejemploCodificación: ejemplo

Acontecimiento adverso reportado por el Investigador como Common cold

MedDRA WHO-ART

Lowest level term Common cold All term Common cold

Preferred term Nasopharyngitis Preferred term Rhinitis

Body system Infections and infestation Body system Respiratoty System Disorders


Cierre de la base de datosCierre de la base de datos


Control de calidadControl de calidad Se debe realizar antes del cierre de la base de datosSe debe realizar antes del cierre de la base de datos Comparación de la base de datos versus los Comparación de la base de datos versus los

cuadernos de recogida de datos originales en papelcuadernos de recogida de datos originales en papel Se verifica:Se verifica:

– 100% de las variables críticas: Acontecimientos adversos, 100% de las variables críticas: Acontecimientos adversos, Evaluación final, Administración de la medicación del Evaluación final, Administración de la medicación del estudio, Variable(s) Principal(es), etc.estudio, Variable(s) Principal(es), etc.

– 10% de los cuadernos de recogida de datos10% de los cuadernos de recogida de datos La tasa de error que se debe alcanzar antes del La tasa de error que se debe alcanzar antes del

cierre de la base de datos es:cierre de la base de datos es:– 0% para los datos críticos0% para los datos críticos– 0.1% o menor para los datos no críticos0.1% o menor para los datos no críticos


Cierre de la base de datosCierre de la base de datos

Bases de datos estadísticas: SAS datasets

Flujo de las bases de datos

Á rea de Estasíst ica Á rea de ProgramaciónEstadíst ica

Estadíst ica

Data Base A dminist rator(DBA )

Clinical DataCoordinator (CDC)

Gest ión de Datos

Biometr ía

Clinical Data Manager(CDM)


Blind Review

The checking and assessment of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind, for the purpose of finalising the planned analysis.


Blind Review (II) Clave para asegurar fiabilidad de los Clave para asegurar fiabilidad de los

resultados (15 veces en ICHE9)resultados (15 veces en ICHE9) Calidad de los datosCalidad de los datos Desviaciones del protocoloDesviaciones del protocolo Definición de las poblacionesDefinición de las poblaciones ““Validación” de modelos estadísticosValidación” de modelos estadísticos

– Patrón de MissingsPatrón de Missings– Interacción lugar*tratamiento:Interacción lugar*tratamiento:

Evaluación de incluir efecto centro, país o región…Evaluación de incluir efecto centro, país o región…

– Asunciones estadísticasAsunciones estadísticas


Blind Review (III)

DATA BLIND REVIEW REPORTDATA BLIND REVIEW REPORT– 1. AIM OF THE MEETING1. AIM OF THE MEETING

– 2. ANALYSIS SETS2. ANALYSIS SETS

– 3. DEFINITIONS3. DEFINITIONS3.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS3.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS3.2 ITT POPULATION EXCLUSIONS3.2 ITT POPULATION EXCLUSIONS3.3 MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP 3.3 MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP

POPULATION EXCLUSIONSPOPULATION EXCLUSIONS

– 4. STATISTICAL ANALYSIS4. STATISTICAL ANALYSIS


Blind Review (IV)

DATA BLIND REVIEW REPORT DATA BLIND REVIEW REPORT (cont)(cont)– 5. BLIND DATA REVIEW MEETING 5. BLIND DATA REVIEW MEETING

ASSESSMENTSASSESSMENTS5.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS:5.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS:5.2 ITT EXCLUSIONS:5.2 ITT EXCLUSIONS:5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS:5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS:5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS:5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS:

– 6. CONCLUSIONS: PATIENTS’ ASSIGNMENT 6. CONCLUSIONS: PATIENTS’ ASSIGNMENT TO ANALYSIS POPULATIONSTO ANALYSIS POPULATIONS

– Appendix I: Analysis SetsAppendix I: Analysis Sets– Appendix II: Appendix II:

Patients’ exclusion from analysis sets.Patients’ exclusion from analysis sets.Protocol violations / deviations.Protocol violations / deviations.


Description Violation Protocol Violation

(PV)Per Protocol

Exclusion (PPE)

Minor Major

Age below 40 years PV

Smoking history <10 pack-years PVPPE

QTcF > 450 msec (males) or QTcF > 470 (females) in any of the ECGs pre-dose (Visits 0 or pre-dose Visit 1)

PV

Conditions which could affect the drug response:…

PVPPE

Other prohibited medical conditions…

PV

Less than 80% of the total compliance…

PVPPE

Patients with exacerbations during treatment1.…..

NA PPE


Plan de análisis estadístico Plan de análisis estadístico (PAE)(PAE)

Se empieza a elaborar durante la preparación Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimentalde la fase experimental

Descripción detallada de los modelos y/o Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolométodos descritos en el protocolo

Especificación de las asunciones de los modelos Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticosy/o métodos estadísticos

Formato de las tablas, gráficos y listadosFormato de las tablas, gráficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de Se debe aprobar antes del cierre de la base de

datos y/o apertura del código de randomizacióndatos y/o apertura del código de randomización


Ejemplo de SAPEjemplo de SAP 1.1. Study personnelStudy personnel 2.2. Scope of the Analysis PlanScope of the Analysis Plan 3.3. Software MethodsSoftware Methods 4.4. Study DesignStudy Design 5.5. Study ObjectivesStudy Objectives 6.6. Justification of Sample SizeJustification of Sample Size 7.7. Randomisation ProcedureRandomisation Procedure 8.8. Diagram of Scheduled activitiesDiagram of Scheduled activities 9.9. Protocol deviationsProtocol deviations 10.10. Statistical AnalysisStatistical Analysis

– 10.110.1 General RemarksGeneral Remarks– 10.210.2 Analysis populationsAnalysis populations– 10.310.3 Handling of missing dataHandling of missing data– 10.410.4 Demographic and Background CharacteristicSDemographic and Background CharacteristicS– 10.4.110.4.1 Treatment ComplianceTreatment Compliance


Ejemplo de SAPEjemplo de SAP– 10.510.5 Efficacy VariablesEfficacy Variables

10.5.110.5.1 Primary Efficacy VariablePrimary Efficacy Variable 10.5.210.5.2 Secondary Efficacy VariablesSecondary Efficacy Variables 10.5.310.5.3 Additional efficacy variablesAdditional efficacy variables

– 10.610.6 Safety VariablesSafety Variables– 10.710.7 Pharmacokinetic (PK) parametersPharmacokinetic (PK) parameters– 10.810.8 Computation of Derived VariablesComputation of Derived Variables

10.8.110.8.1 Demographic and baseline variablesDemographic and baseline variables 10.8.210.8.2 Derived efficacy variablesDerived efficacy variables

– 10.8.2.110.8.2.1 Changes from baselineChanges from baseline– 10.8.2.210.8.2.2 Other efficacy variablesOther efficacy variables

10.8.310.8.3 Derived safety variablesDerived safety variables– 10.8.3.110.8.3.1 Baseline measurementsBaseline measurements– 10.8.3.210.8.3.2 Derived ECG parametersDerived ECG parameters

10.8.410.8.4 Additional efficacy variablesAdditional efficacy variables 10.8.510.8.5 Additional Safety variablesAdditional Safety variables


Ejemplo de SAPEjemplo de SAP– 10.910.9 Statistical Analysis of Efficacy VariablesStatistical Analysis of Efficacy Variables

10.9.110.9.1 Analysis of the Primary Efficacy VariablAnalysis of the Primary Efficacy Variabl 10.9.210.9.2 Exploratory subgroup analyses for the main Exploratory subgroup analyses for the main

efficacy variableefficacy variable 10.9.310.9.3 Analysis of Secondary Efficacy VariableAnalysis of Secondary Efficacy Variable 10.9.410.9.4 Analysis of additional efficacy variablesAnalysis of additional efficacy variables

– 10.1010.10 Statistical Analysis of Safety VariablesStatistical Analysis of Safety Variables 10.10.110.10.1 ECGsECGs

– 10.10.1.110.10.1.1 Quantitative assessmentQuantitative assessment– 10.10.1.210.10.1.2 Qualitative assessmentsQualitative assessments

10.10.210.10.2 Adverse EventsAdverse Events 10.10.310.10.3 Vital SignsVital Signs

– 10.10.3.110.10.3.1 Quantitative assessmentsQuantitative assessments– 10.10.3.210.10.3.2 Notable changesNotable changes

10.10.410.10.4 Laboratory testsLaboratory tests– 10.10.4.110.10.4.1 Quantitative assessmentQuantitative assessment– 10.10.4.210.10.4.2 Qualitative assessmentQualitative assessment

10.10.510.10.5 Other Safety analysesOther Safety analyses


Ejemplo de SAPEjemplo de SAP– 10.1110.11 Changes to the planned analysis made Changes to the planned analysis made

before unblindingbefore unblinding 10.11.110.11.1 Interim Analysis not performed.Interim Analysis not performed. 10.11.210.11.2 Repetition of screening visits.Repetition of screening visits. 10.11.310.11.3 Demographic and Background Demographic and Background

characteristics.characteristics. 10.11.410.11.4 Handling of repeated laboratory test Handling of repeated laboratory test

datadata– 10.1210.12 Additional statistical analysesAdditional statistical analyses

11.11. TablesTables 12.12. FiguresFigures 13.13. ListingsListings 14.14. ReferencesReferences 15.15. List of abbreviations and definition of termsList of abbreviations and definition of terms 16.16. Appendix 1: Table shellsAppendix 1: Table shells 17.17. Appendix 2: SAS program for the xxxAppendix 2: SAS program for the xxx


PROGRAMACIÓNPROGRAMACIÓN


Programación estadísticaProgramación estadística

Plan de programación estadística Plan de programación estadística (PPE)(PPE)– Elaboración durante la preparación de Elaboración durante la preparación de

la fase experimentalla fase experimental


ProgramasProgramas

Los programas de SAS se elaboran a partir de la especificaciones del PAE

Proceso:

PAE Programas

Análisis ytraducción a

SAS


ProgramasProgramas

Ejecución de prueba de los programas:Ejecución de prueba de los programas:– Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el

ciego)ciego) DocumentaciónDocumentación

– Descripción de la función que realiza cada módulo Descripción de la función que realiza cada módulo del programadel programa

– Punto del PAE a que corresponde cada Punto del PAE a que corresponde cada módulomódulo

ValidaciónValidación– Asegurar que los programas hacen lo que deben de Asegurar que los programas hacen lo que deben de

hacerhacer– Trazabilidad de los programasTrazabilidad de los programas


Programing ReportPrograming Report 1.1. PROTOCOL TITLE:PROTOCOL TITLE: 2.2. SIGNATURE PAGESIGNATURE PAGE 3.3. TABLE OF CONTENTSTABLE OF CONTENTS

– 3.1.3.1. REPORT: VOLUME 1REPORT: VOLUME 1– 3.2.3.2. FINAL VERSION OF THE STATISTICAL ANALYSIS PLAN: VOLUME FINAL VERSION OF THE STATISTICAL ANALYSIS PLAN: VOLUME

22– 3.3.3.3. DOCUMENTATION ON THE VALIDATION OF THE STATISTICAL DOCUMENTATION ON THE VALIDATION OF THE STATISTICAL

PROGRAMS AND MACROS: VOLUME 3PROGRAMS AND MACROS: VOLUME 3 4.4. INTRODUCTIONINTRODUCTION 5.5. EXECUTION OF SAS PROGRAMEXECUTION OF SAS PROGRAM

– 5.1.5.1. GENERAL REQUIREMENTSGENERAL REQUIREMENTS– 5.2.5.2. PATHS SETTINGSPATHS SETTINGS

5.2.1.5.2.1. Examples for running the SAS programs and how to Examples for running the SAS programs and how to modify the setting macro variables:modify the setting macro variables:

– 5.3.5.3. STRUCTURE OF DIRECTORIESSTRUCTURE OF DIRECTORIES– 5.4.5.4. FILES: PROGRAMS, DATASETS, RESULTSFILES: PROGRAMS, DATASETS, RESULTS– 5.5.5.5. ORDER OF EXECUTIONORDER OF EXECUTION– 5.6.5.6. FLOW CHART FOR PROGRAM EXECUTIONFLOW CHART FOR PROGRAM EXECUTION– 5.7.5.7. OUTPUTS OF THE PROGRAMSOUTPUTS OF THE PROGRAMS


Programing ReportPrograming Report (II) (II)

6.6. PROGRAMSPROGRAMS– 6.1.6.1. GENERAL SETTING FOR PROGRAMS GENERAL SETTING FOR PROGRAMS

EXECUTION: INI.SASEXECUTION: INI.SAS– 6.2.6.2. GENERATION OF THE DATASETSGENERATION OF THE DATASETS

6.2.1.6.2.1. File proceso.sasFile proceso.sas 6.2.2.6.2.2. Subroutines for Proceso.sasSubroutines for Proceso.sas

– 6.2.2.1.6.2.2.1. Formats.sasFormats.sas

– 6.3.6.3. ANALYSISANALYSIS 6.3.1.6.3.1. First Step: File Tables.SASFirst Step: File Tables.SAS 6.3.2.6.3.2. Second Step: File Figures.SASSecond Step: File Figures.SAS 6.3.3.6.3.3. Third Step: File Listings.SASThird Step: File Listings.SAS 6.3.4.6.3.4. Subroutines for tables, figures and listingsSubroutines for tables, figures and listings 6.3.4.1.6.3.4.1. Tables subroutinesTables subroutines 6.3.4.2.6.3.4.2. Figures subroutinesFigures subroutines 6.3.4.3.6.3.4.3. Listings subroutinesListings subroutines


Programing ReportPrograming Report (III) (III)

7. MACROS7. MACROS 8.8. VALIDATIONVALIDATION 9.9. DATABASE DOCUMENTATIONDATABASE DOCUMENTATION

– 9.1.9.1. LIBRARY PATH:LIBRARY PATH:– 9.2.9.2. APPENDIX I: BASIC INFORMATION ON THE DATABASEAPPENDIX I: BASIC INFORMATION ON THE DATABASE– 9.3.9.3. APPENDIX II: CONTENTS OF THE DATABASEAPPENDIX II: CONTENTS OF THE DATABASE


RESULTADOS PRELIMINARES / RESULTADOS PRELIMINARES / DEFINITIVOSDEFINITIVOS


Resultados preliminares / Resultados preliminares / definitivosdefinitivos

Apertura del ciegoApertura del ciego Revisión de resultados preliminares y definitivosRevisión de resultados preliminares y definitivos Modificaciones requeridas por estadístico y Modificaciones requeridas por estadístico y

responsable del ensayo clínicoresponsable del ensayo clínico Ejecutar de nuevo los programas (resultados Ejecutar de nuevo los programas (resultados

definitivos)definitivos) Validar los programasValidar los programas

– Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacerAsegurar que los programas hacen lo que deben de hacer

– Trazabilidad de los programasTrazabilidad de los programas Elaboración y aprobación del informe estadísticoElaboración y aprobación del informe estadístico

Estadística / Programación

Resultadosdefinitivos


Resultados preliminares / Resultados preliminares / definitivosdefinitivos

Bases de datos estadísticas

Ejecución de los programas- Tablas y gráficos- Listados

Programación

Área de Estasística Área de ProgramaciónEstadística

Estadística

Data Base Administrator(DBA)

Clinical DataCoordinator (CDC)

Gestión de Datos

Biometría

Clinical Data Manager(CDM)


INFORME ESTADÍSTICOINFORME ESTADÍSTICO


Informe estadísticoInforme estadísticoDecripción de los resultados del análisis

estadísticos

Apartados:- Resumen- Introducción- Metodología estadística utilizada- Poblaciones del estudio- Resultados- Conclusiones- Referencias- Tablas, análisis estadísticos y

gráficos

La interpretación de los resultados es estadística,

nunca clínica


INFORME FINALINFORME FINAL


Informe finalInforme final

InvestigaciónClínica Estadística

Informe estadístico

- Análisis estadísticos- Tablas

Informe final

Clínica+

Estadística


Seguimiento de la informaciónSeguimiento de la información EECC de larga duración y multicéntricosEECC de larga duración y multicéntricos Estudio de tratamientos que reducen la Estudio de tratamientos que reducen la

mortalidad o el riesgo de enfermedadgravemortalidad o el riesgo de enfermedadgrave EECC con pacientes a riesgo de AAs gravesEECC con pacientes a riesgo de AAs graves Necesidad de información sobre resultados Necesidad de información sobre resultados

inesperados de un ECinesperados de un EC

Seguimiento independiente del ECSeguimiento independiente del EC


Seguimiento de la Seguimiento de la informacióninformación

Supervisión independiente de un ECSupervisión independiente de un EC:: Seguridad de los participantes en el ECSeguridad de los participantes en el EC Garantías de validez científica del EC Garantías de validez científica del EC

(análisis intermedios).(análisis intermedios).

Toma de decisiones sobre la Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia)seguridad o falta de eficacia)



Comités Indep.de Monitorización (Indep. Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs)Data Monitoring Committees, IDMCs)

Criterios de composición:Criterios de composición:– Experiencia en EECCExperiencia en EECC– Conocimientos específicosConocimientos específicos– Ningún conflicto de interesesNingún conflicto de intereses




Composición:Composición:– Expertos clínicos en áreas de interésExpertos clínicos en áreas de interés– Bioestadístico (experto en EECC y métodos Bioestadístico (experto en EECC y métodos

secuenciales)secuenciales)– Experto en ética biomédicaExperto en ética biomédica– Individuos comunes no participantes en el Individuos comunes no participantes en el

EC (población estudiada)EC (población estudiada)




Composición:Composición:– Al menos 3 miembros (cuantos menos Al menos 3 miembros (cuantos menos

posible)posible)– Miembros sin conflictos de intereses (no Miembros sin conflictos de intereses (no

investigadores del EC)investigadores del EC)– El promotor propone la composición del El promotor propone la composición del

IDMC.IDMC.




Actividades:Actividades:– Dirigidas por PNTs propiosDirigidas por PNTs propios– Plan de reuniones y actividadesPlan de reuniones y actividades– Análisis intermedios de eficacia y/o Análisis intermedios de eficacia y/o

seguridadseguridad– Acceso a la información por razones de Acceso a la información por razones de

proyectoproyecto– Seguimiento de la conducta del ECSeguimiento de la conducta del EC– Decisión sobre la finalización de un EC Decisión sobre la finalización de un EC

(early stop)(early stop)

planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico

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