nomograma de hartford: un estudio clínico, autor phd. luis e. medina
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UNIVERSIDAD DE SALAMANCAFACULTAD DE FARMACIA
FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA
Programa de doctorado FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLINICA
Periodo de Docencia 2005-2006Periodo de Investigación 2006-2007
PRESENTADO POR:
PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA, MBA
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PERIODO DE DOCENCIA 2005-2006
FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
– FARMACOCINÉTICA AVANZADA
– FARMACOCINETICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FARMACOS
– TECNICAS ANALITICAS DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
– PATENTES DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
– METODOLOGIA EN FARMACOCINÉTICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
– ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA APLICADO A ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENERICAS
PhD. Luis E. Medina MedinaPhD. Luis E. Medina Medina
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““Evaluación del Nomograma de Evaluación del Nomograma de
Hartford para Aminoglucósidos: Hartford para Aminoglucósidos:
Gentamicina y Amikacina”Gentamicina y Amikacina”
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Dosificación Convencional
Dosis estándar: 3-7 mg/kg/día (G)
15-20 mg/kg/día (A)
Intervalo: 8 ó 12 h
Individualización de la posología– Cmax: 5 - 10 mg/L (G) 20 - 30 mg/L (A)
– Cmin: 0,5 – 2 mg/L (G) 1 - 8 mg/L (A)
Gen
tam
icin
a (m
g/L)
Tiempo (h)
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Dosificación con Ampliación del Intervalo
Dosis/día estándar
Intervalos de 24 h o mayores
– Cmáx 15-20 mg/L (G) 45 – 60 mg/L (A)
– Cmin ≤ 0,5 mg/L (G) < 1mg/L (A)
Gen
tam
icin
a (m
g/L)
Tiempo (h)
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Objetivos de dosificación con Ampliación del Intervalo
Cmax/CMI: 8 - 12
Maximizar la eficacia
Disminuir el riesgo de resistencia
Cmin < 0,5 mg/L
Disminuir acumulación en corteza
renal y oído interno, sin que las
bacterias recuperen su capacidad de
multiplicación (PAE)
Reducir coste de administración
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Ampliación del Intervalo en adultos. Eficacia y Toxicidad
Barza, M. MBJ 1996
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Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina
Nicolau DP. Antimicrob Ag Chemother 1995
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Aclaramiento
Creatinina
(mL/min)Dosis e intervalo
≥60 5 mg/kg cada 24 h
60-40 5 mg/kg cada 36 h
40-20 5 mg/kg cada 48 h
<205 mg/kg, intervalo según nivel
(<1mg/L)
Nicolau DP. Antimicrob.Ag Chemother 1995
Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina
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Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina (5mg/kg)
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Nomograma de HartfordAmicacina
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Objetivo
Evaluar el Nomograma de Hartford
para Gentamicina y Amicacina en
pacientes con distintos grados de
función renal a las dosis de 5 mg/kg
(Gentamicina) y 15 mg/Kg (Amicacina)
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Fases del estudio
1.- Recogida de datos retrospectivos de pacientes
sometidos a monitorización rutinaria de
Gentamicina y Amicacina
2.- Realizar un estudio comparativo entre el
nomograma de Hartford y las Concentraciones
predichas individualmente
3.- Plantear alternativas al nomograma de Hartford
utilizando modelos farmacocinéticos de poblacion
previamente establecidos
4.- Comparar las concentraciones alcanzadas con los
modelos de población y las predichas con Hartford
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Pacientes Características
Gentamicina(n=30)
Amicacina(n=27)
Media Intervalo Media Intervalo
Sexo(F/M)
13/17 - 15/12 -
Edad(años)
64,4 18 - 90 61,4 24 - 85
Peso dosificación
(kg)59,0 45 - 80 59,8 46,8 - 74,1
Clcr(mL/min/kg)
1,0 0,4 - 2,6 1,2 0,4 - 2,3
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Evaluación NomogramaGentamicina 24 horas
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Con
cent
raci
on (
ug/m
L) G
enta
mic
ina
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Evaluación NomogramaGentamicina 36 horas
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
6,0 8,0 10,0 12,0 14,0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) G
enta
mic
ina
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Evaluación NomogramaGentamicina 48 horas
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
6,0 8,0 10,0 12,0 14,0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) G
enta
mic
ina
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Evaluación NomogramaAmicacina
Intervalo 36 h
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) A
mik
acin
a
0.0
4.0
8.0
12.0
16.0
20.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Con
cent
raci
on (u
g/m
L)
Am
ikac
ina
Intervalo 24 h
Intervalo 48 h
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) A
mik
acin
a
PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.
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Modelo de PoblaciónGentamicina
Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998
Cl (mL/min) = 0,70 * Clcr(mL/min)*
* (1+0,60 D convenc)*(1+0,42 Cáncer)
Vd (L) = 0,37*Peso Corporal (kg)
PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.
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Modelo de PoblaciónAmicacina
Romano S. Clin Drug Invest 1998Romano S. Clin Drug Invest 1998
Cl (ml/min) = 0,93 * Clcr(mL/min)*
*(1 + 0,22 Trauma)
Vd (L) = 0,39*Peso Corporal (kg)*
*(1 + 0,24 Sepsis)
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Concentraciones simuladasModelo Población Gentamicina
Intervalo 24 h
0
2
4
6
8
10
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 36 h
024
68
101214
161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 48 h
0
5
10
15
20
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
![Page 22: Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022081417/557a3becd8b42a32248b4e76/html5/thumbnails/22.jpg)
Intervalo 24 h
02468
101214161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 36 h
024
68
101214
161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 48 h
0
5
10
15
20
25
30
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Concentraciones simuladasModelo Población Amicacina
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Análisis de Correlación Gentamicina
Intervalo 36 hy = 0.78x + 0.82
R2 = 0.994
0
2
4
6
8
10
0 5 10 Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Intervalo 48 hy = 0.68x + 1.13
R2 = 0.990
0
5
10
15
0 5 10 15
Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Intervalo 24 hy = 0.58x - 0.64
R2 = 0.995
0
2
4
6
8
10
0 2 4 6 8 10Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
![Page 24: Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022081417/557a3becd8b42a32248b4e76/html5/thumbnails/24.jpg)
Análisis de Correlación Amicacina
Intervalo 24 hy = 0.39x - 1.93
R2 = 0.984
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Método Hartford
Mod
elo
Pob
laci
onal
Intervalo 36 hy = 0.71x - 0.65
R2 = 0.998
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0Método Hartford
Mo
del
o P
ob
laci
on
al
Intervalo 48 hy = 0.72x - 1.56
R2 = 0.998
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
![Page 25: Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022081417/557a3becd8b42a32248b4e76/html5/thumbnails/25.jpg)
Error medio de predicciónGenta Amicacina
Hartford Modelo Hartford Modelo
Media (SD) Media (SD) Media (SD) Media (SD)
Intervalo 24 h
C8 3,05 (1,50) 1,65 (1,18) 8,83 (4,92) 4,23 (3,26)
C12 1,91 (0,85) 1,00 (0,88) 5,11 (2,82) 2,37 (2,24)
Intervalo 36 h
C8 3,44 (2,38) 3,00 (2,41) 13,97 (3,45) 6,93 (3,45)
C12 3,08 (1,78) 2,87 (1,94) 10,58 (1,92) 6,01 (1,92)
Intervalo 48 h
C8 4,37 (1,44) 1,94 (1,03) 14,43 (6,47) 5,53 (4,83)
C12 3,75 (1,13 2,77 (1,09) 13,76 (6,35) 6,98 (4,29)
![Page 26: Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022081417/557a3becd8b42a32248b4e76/html5/thumbnails/26.jpg)
Error medio de predicción
0
2
4
6
8
10
C8 C12 C8 C12 C8 C12
Modelo Poblacional
Método Hartford
24h 36h 48h
Gentamicina
0
5
10
15
20
25
30
C8 C12 C8 C12 C8 C12
Modelo Poblacional
Método Hartford
24h 36h 48h
Amicacina
![Page 27: Nomograma de Hartford: Un estudio Clínico, autor PhD. Luis E. Medina](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022081417/557a3becd8b42a32248b4e76/html5/thumbnails/27.jpg)
Conclusiones
• El nomograma de Hartford produce sobreestimación de los niveles séricos de aminoglucósidos en pacientes dosificados con extensión del intervalo
• La utilización de modelos de población específicos mejora la capacidad de predicción de los niveles a los tiempos de muestreo habituales
• Se proponen alternativas al nomograma de Hartford que requieren de una posterior validación clínica