1Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

PMDA Perspective on Specifications for Biotechnological Products

Yasuhiro Kishioka, Ph.D. Principal Reviewer 

Office of Cellular and Tissue‐based Products Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

The views and opinions expressed in this presentation are those of the presenter and should not necessarily represent the views and opinions of the PMDA.

WCBP 2016, January 26‐28, 2016, The Mayflower Hotel, Washington, DC, USA 

2Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

…this plenary session will explore through case studies the industry’s desire to move to a scientifically‐sound, patient‐centered and risk‐based approach to developing and defending specifications, with the goal of ensuring and maintaining the integrity of global supply. 

3Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Outline

Introduction Frequently discussed points in the 

application in Japan Future perspectives

4Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

ICH Q6B Key principles described in ICH Q6B are still fundamental to set specification.  Specifications are one part of a total control strategy designed to ensure 

product quality and consistency.

Specifications are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug product rather than to establish full characterization and should focus on those molecular and biological characteristics found to be useful in ensuring the safety and efficacy of the product.

Acceptance criteria should be established and justified based on data obtained from lots used in preclinical and/or clinical studies, data from lots used for demonstration of manufacturing consistency and data from stability studies, and relevant development data.

...Etc.

Adopted in 1999 by ICH SC(published in Japan in 2001)

5Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Biotech. Products approved in Japan

No. of a

pproved biotechn

ological produ

cts

0

80

120

140

‐2000 ‐2015

Enzymes, 15

Coagulation factors, Albumin, 11

Hormones, 27

Vaccines, 5

Cytokines, 25

mAbs, Fusion proteins, 38

20

40

60

100

6Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Identity test System suitability for liquid chromatography Potency assay Regional testing

Frequently Discussed Points 

7Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Q6B: The identity test(s) should be highly specific for the drug substance and should be based on unique aspects of its molecular structure and/or other specific properties.

What is PMDA’s recommendation on setting identity tests    for biotech. products?

PMDA strongly recommends applicants should first consider a peptide map for the identity test for the drug substance of biotech. products, as it’s highly product‐specific in its own ability and suitable for confirming the stability of the primary structure of proteins in detail.    

BioPharm International APRIL 2003: Using Peptide Maps as Identity and Purity Tests for Lot Release Testing of Recombinant Therapeutic Proteins“...a peptide map may not be needed as a lot release test as another or a combination of other analytical tests can suffice to appropriately establish product identity or purity.”

8Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

What considerations should applicants make concerning   the system suitability for liquid chromatography?

Japanese Pharmacopoeia (JP): (General Tests 2.01)“System suitability ... is used to ensure that the performance of                        the chromatographic systems used is as suitable for the analysis of the drug as was at the time when the verification of the test method was performed.                 System suitability testing should be carried out at every series of drug analysis. The test procedures and acceptance criteria of system suitability testing must be prescribed in the test method of drugs.In system suitability testing of the chromatographic systems, the evaluation of “System performance” and “System repeatability” is usually required. For quantitative purity tests, the evaluation of  “Test for required detectability” may also be required.”

http://images.alfresco.advanstar.com/alfresco_images/pharma/2015/03/09/8c28a611-40f4-45d2-81e1-f1fb5582b749/fig6web.jpg

PMDA recommends applicants should follow the key principles described in JP. If applicants think of alternative ways, we encourage early communication and discussion.     

9Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Examples of system suitability (1)Epoetin Alfa (Genetical Recombination) (JP16th Editon Suppl. I)

Purity (1) OligomersPerform the test with a volume of Epoetin Alfa (Genetical Recombination), equivalent to 50 mg of protein, as directed under Liquid Chromatography <2.01> according to the following conditions. Determine each peak area by the automatic integration method, and calculate their amounts by the area percentage method: the total amount of the peaks other than epoetin alfa is not more than 2%.

JP 16th Edition (in English)https://www.pmda.go.jp/english/rs‐sb‐std/standards‐development/jp/0005.html

10Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Examples of system suitability (2) Test for required detectability

To 1 volume of Epoetin Alfa (Genetical Recombination) (EA) add 49 volumes of the mobile phase, and use this solution as the solution for system suitability test. Confirm that the peak area of EA obtained with a volume, equivalent to 1 mg of protein, of the solution for system suitability test is equivalent to 1.5 to 2.5% of that obtained with the same volume of EA.

System performanceDissolve 40 mg of bovine serum albumin for gel filtration molecular mass marker and 20 mg of chymotrypsinogen for gel filtration molecular mass marker in 100 mL of the mobile phase. When the procedure is run with 50 mL of this solution under the above operating conditions, bovine serum albumin and chymotrypsinogen are eluted in this order with the resolution between these peaks being not less than 4.

System repeatabilityWhen the test is repeated 6 times with a volume of EA, equivalent to 50 mg of protein, under the above operating conditions, the relative standard deviation of the area of the principal peak of EA is not more than 2.0%.

The allowable limit is normally defined as the relative standard deviation (RSD) of the response of the test ingredient in replicate injections.

the range of expected response to the injection of a certain volume of target impurity solution at the concentration of its specification limit 

the resolution and the order of elution(when appropriate)                                               number of theoretical plates and symmetry factor

11Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

What should applicants consider when setting potency assays for mAbs (and Fc‐fusion proteins)?

Potency assays should reflect the clinical mechanism of action in indications for use.

PMDA generally requests bioassays (e.g. cell‐based assays) be used as potency assay as they ensure the biological activity of the product regardless of unexpected changes.  

If applicants (should) propose binding assays as potency assays, many factors should be considered, including: Relationships between the results of bioassays and the results of 

binding assay/ other physicochemical assays (lot release, stability)  Involvement of effector functions Extensive characterization and                                                    

manufacturing experience    http://www.genengnews.com/Media/images/Article/Thermo_LC167311Edgeplate6024314183.jpg

12Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Do the final release tests of biotech./biological products      have to be performed in Japan?

In principle, all final release tests of biotech./biological products must be performed in Japan.

If the results of release tests are certified in MOU countries (Germany, Sweden, Switzerland, Australia),     only appearance and identity test are required to be performed in Japan.

PMDA recommends applicants should plan a technology transfer of test methods (specifically, potency assays) from the early stage of development. 

http://www.benchfly.com/blog/wp‐content/uploads/2009/08/Tech‐transfer.jpg

13Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Future perspectives

Product Lifecycle Management

Standard program(Traditional approach)

Know

ledge

Product LifecycleApprovalApproval

Standard program(QbD approach)

?

Residual Risk

Control Strategy

Post‐Approval

14Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

Thank you for your attention!

kishioka‐yasuhiro@pmda.go.jpPharmaceuticals and Medical Devices AgencyOffice of Cellular and Tissue‐based Products

Yasuhiro Kishioka, PhD.

Acknowledgements• Colleagues in the Office of Cellular and Tissue‐based Products