乃木坂ＲＴ２０１３

第１３章

最新の放射線治療 国際医療福祉大学病院

放射線治療・核医学センター

北原 規

最近の放射線治療の進歩 画像誘導放射線治療(I G RT)：再現精度の向上 放射線治療計画におけるM RIやRIとの応用：正確な腫瘍の囲み 呼吸性移動の縮小：（呼吸同期、停止、動態追跡） 腫瘍形状に忠実な照射野形状

（マルチリーフによる三次元原体照射法） Adaptive Radiotherapy (A RT)：照射中のtargetの変化に対応

特殊放射線治療の発展 定位放射線治療 (SRT) 強度変調放射線治療 (I M RT) 小線源治療(125-I seedの解禁） 粒子線治療

より腫瘍のみに対して精密に治療可能になった

最新の放射線治療 １．温熱療法 2．化学放射線療法・免疫療法との併用 3．粒子線治療 ４．小線源治療 ５．中性子捕獲療法 ６．高精度放射線治療 １）３Ｄ照射 ２）定位放射線治療 ３）ＩＭＲＴ ４）４ＤＲＴ ５）その他 ７．その他

温熱療法

化学放射線療法

放射線の作用機序・作用ポイントが一定であるのと比較し、抗癌剤のそれは多種多用である。 ある種の抗癌剤と併用することにより、放射線の効果が増強することが知られている。 両者を併用することにより有害事象の分散化を図ることが可能になるが逆に増強することもある。 現在最も注目されているのは分子標的療法＋放射線治療という組み合わせである。

放射線治療の作用機序

OH O

H

H間接効果

直接効果

H2O→H2O++ e-H2O+ + H2O→ H3O++OH

X線、 線 ：直接<<間接重粒子線：直接>>間接

DNAは放射線が細胞死を起こす重要な標的

ラジカルスカベンジャー(SH化合物）

フリーラジカル

直接効果と間接効果

抗癌剤の多様性 １．殆どの抗がん剤は、作用機序に応じて細胞周期の時期に作用特 異性がある。 ２．抗がん剤の主たる標的はＤＮＡの合成・複製・修復に関し直接・間 接的に反応に関与する分子である。 ３．標的組織に至るまでの経路は臨床薬理学的に分析され、薬剤の 投与・分布・代謝・排泄等の phamacokinetics と 生体側のpharmacodynamicsが関与する。 更に最終的な標的分子に対する作用に関する細胞内薬理や分子 薬理レベルでの反応は非常に複雑である。 ４．効果発現に関与する因子は ＡＤＥＭ A（absorption/administration)、D(distribution) M(metabolism),E(excretion, elimination), と表される。又、 細胞周期、アポトーシス、標的分子等も関連し、多岐に亘る。

粒子線治療

DNA修復が少ない

生物学的効果比(RBE)が大きい

X線の1.1倍（陽子線）-3.5倍（炭素線）の効果

酸素増感比(OER)が小さい

低酸素細胞にも有効

細胞周期依存性が小さい

S後期細胞にも有効

→放射線抵抗性腫瘍に効果的

X線を上回る優れた生物効果

重粒子線

ネオン 炭素 陽子 中性子 パイ中間子 電子 Ｘ線 ガンマ線

質量比 36000 ： 21600 ：1800 ：1800：260： 1

π- ｅ- １ｐ

１ｎ

２０Ｎｅ １２Ｃ

原子番号が２よりも大きな粒子(原子核) を加速 放医研・重粒子線は炭素原子核を光速 の約80％まで加速

線量の集中性

（ピンポイントに照射可能）

強い生物効果 （細胞を死滅させる力が強い）

重粒子(炭素)線の特徴

ブラッグ・ピーク

陽子線は「寸止め」が可能

各種放射線の深部線量率曲線

Ｘ線

拡大ブラッグピーク

皮膚 正常組織 正常組織 病巣

光子

原子核

深さ

細胞へのダメージ ←→ 治療効果

粒子線の特徴

ブラッグピーク

粒子線

NCCH-E

50

100%

5 10 15 20cm

10MV X-­線

150MeV陽子線のブラッグピーク

(拡大ブラッグピーク)

腫瘍 (Depth) （深さ）

(% 深部線量)

Ｘ線治療と陽子線治療との線量分布の違い

軽イオン線(light ion)

He, C, Ne

重イオン線(heavy ion)

Si, Ar

重粒子線（広義）

(heavy particle) 陽子線(proton)

光子線(photon) X線(X-ray)

線( -ray)

電子線(electron)

非荷電 中性子線(neutron)

荷電

パイ中間子線(pion)

がん治療で利用されている放射線

NCCH-E

陽子線治療

患者1名( 1門 ) 当り 所要時間

平均 約 15分 呼吸同期 平均1分

他 平均20秒

治療準備

（平均 4分）

患者固定

(平均 5分)

DR位置決め

(平均 6分)

実際の治療

NCCH-E

粒子線治療の線量分布の良さ 頭頸部がんの陽子線治療

陽子線治療 vs 放射線治療

103%

100%

97.5%

80.0%

50.0%

20代女性、鼻腔嗅神経芽細胞腫

治療前 65 GyE 治療後

8年無病生存中

NCCH-E

副鼻腔悪性黒色腫 副鼻腔腺癌 副鼻腔腺様嚢胞癌

炭素線と陽子線の線量分布の比較

炭素線(ドイツGSI) 陽子線(ケープタウン)

陽子線 IMRT X線

Int. J. Radiation Oncology Biol Phys 67, 2, 2007.

前立腺がん

中～低線量の被曝領域が、強度変調放射線治療よりも陽子線治療の方が少ない。

前立腺癌の治療後の二次発がんの過剰発現率

Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 74, No. 2, pp. 616 622, 2009

前立腺癌の治療後の二次発がんの過剰発現率

Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 74, No. 2, pp. 616 622, 2009

陽子線治療の方が二次発がんが少ない

肺がん 陽子線治療の線量分布の良さ

X線治療 陽子線治療

肺がん 陽子線治療の線量分布の良さ

X線治療 陽子線治療

奧側の肝正常部分の線量をゼロにできる陽子線治療

10cm以上のHCCの2年局所制御率

87%

がんの遺伝子が大きく壊れる

生物学的効果が大きい

X線の1.1倍（陽子線）、3.5倍（炭素線）

酸素増感比が小さい

低酸素細胞にも有効

細胞周期依存性が小さい

放射線に抵抗性の細胞サイクルが少ない

⇒ 放射線抵抗性腫瘍に効果的

⇒ 少数回照射でも十分な治療効果あり

粒子線の優れた生物効果

米国での前立腺癌治療

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1995 2000 2005

Year

前立腺全摘術

外照射

シード

75

22

3

53

29

19

33 33 33

放射線治療前 放射線治療後

小線源治療 密封された放射線同位元素である小線源を腔内に挿入又は体内に刺入して治療する方法のこと。

局所に限局した治療であり、正常組織の被爆を軽減できる。

密封された「放射線を放出する同位元素及びその化合物並びにこれらの含有物」のうち、３．７ＭＢｑ（１００ Ｃi)を超えるものを放射性同位元素とする。

放射線治療に用いられる ＲＩの特性

半減期 線量率 使用法 Ｉｒ-­‐１９２ ７４日 高・低 組織内・腔内・表面 Ｃｓ-­‐137 30 年 低 組織内・腔内・表面 Ｃｏ-­‐60 5.3 年 高 腔内 Ａｕ-­‐198 2.7日 低 組織内 Ｉ-­‐125 59日 低 組織内 Ｓｒ-­‐90 28.8年 高 表面

137Cs 針を使用 192Ir 線源を使用

舌癌に対する組織内照射治療

耳鼻・咽喉・口腔系の治療 （悪性腫瘍）

早期例：手術、または放射線治療

進行例：手術±放射線治療、化学療法併用放射線治療

早期舌癌（組織内照射） 早期喉頭癌

セシウム針を直接刺入：RI隔離病棟での管理が必要

外部照射を約7週間行うことで、発声機能を失うことなく治療できる

イリジウムへアピン線源の刺入

２

３

４

１

低線量率 組織内照射 （一時装着法）

手術拒否例に対する高線量率組織内照射例

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Arthur, D. W. et al. J Clin Oncol;; 23:1726-­1735 2005

Fig 2. MammoSite radiation therapy system

47

腔内照射装置（Ir-192）

MicroSelectron

高線量率イリジウム 照射装置（腔内照射）

Remote After Loading System

Ｓ‐１２

腔内照射（ＲＡＬＳ）

腔内照射 (子宮頸癌)

タンデム

オボイド

子宮頚癌の放射線治療

照射前 照射後

39556486

10859

19189

31798

44000

51800 5420059100

6440070000

7590082000

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000

100000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

米国における小線源療法症例数（1994～2006）

本邦での症例数

55 723 1745 2200

直腸超音波ガイド下 における125Ｉ 挿入

使用される線源 (I 125)

前立腺癌に対する小線源療法 ｰHDR組織内照射とシード線源永久挿入療法ｰ

高線量率：High-­dose rate (HDR) 低線量率：Low-­dose rate（LDR)

192Irを用いた高線量率組織内照射 125Iシードを用いた永久挿入療法

前立腺癌に対するI-­‐125組織内照射 2003年に日本でも認可

K. Shinohara (Dept. of Urology, UCSF)

線量分布図

挿入方法（経会陰式）

刺入後のＸ線写真

放射線治療の変遷

1890 1900

1910 1920

1930 1940

1950 1960

1970 1980

1990 2000

2010

X線の発見 (1895) 遠隔コバルト

(1951)

リニアック (1958)

鉛ブロック (1965)

原体照射法 (1985)

ナイフ (1968)

SBRT IMRT IGRT (1994)

世界初の 放射線治療 (1895)

ラジウムの 発見 (1898)

ラジウム治療 (1901)

CT simulation (1982)

呼吸同期照射法 (1989)

3次元原体照射 （3D-Conformal Radiotherapy）

SRS (Stereotactic Radiosurgery)

SRT (Stereotactic Radiation Therapy)

ピンポイント照射

SRS：１回照射 （Brain meta. 20Gy×1）

SRT：数回照射（Lung ca. 12Gy×4）

照射方向の進歩

多門

回転

ＭＬＣ

矩形

鉛ブロック

照射野の進歩

定位放射線治療 （SRS,SRT)

定位放射線照射定位放射線照射（（Stereotactic Stereotactic irradiation)irradiation)

定位放射線照射とは、正確な位置精度を保ちなが定位放射線照射とは、正確な位置精度を保ちながら精密な外照射を行う治療技術のことであり、線ら精密な外照射を行う治療技術のことであり、線量の集中によりターゲットの線量の増大と周辺正量の集中によりターゲットの線量の増大と周辺正常組織の線量軽減が可能となった。常組織の線量軽減が可能となった。

１．１回照射で治療が完結する場合１．１回照射で治療が完結する場合

定位手術的照射（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ定位手術的照射（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ Ｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ）Ｒａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ）

２．分割照射の場合２．分割照射の場合

定位放射線治療（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ定位放射線治療（Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）

装置：ガンマナイフ、直線加速器装置：ガンマナイフ、直線加速器

精度：照射装置の照射中心精度１ｍｍ以内精度：照射装置の照射中心精度１ｍｍ以内

定位的放射線治療

ガンマナイフ治療 （頭部に対する定位放射線治療）

201本の放射線状のトンネルからコバルト60のガンマ線を同時に照射する。

ガンマナイフの原理

肺癌脳転移のピンポイント照射症例

照射前 照射後

定位放射線治療＝ピンポイント短期大線量照射

肺悪性腫瘍に対する 体幹部定位放射線治療

治療前 4ヶ月後 10ヶ月後

Before After Before After

After Before

I期非小細胞肺癌に対する定位照射症例

肝細胞がんの定位放射線治療

Takeda A, et al. Hepatol Res. 2007. 16 Pts 35- 50 Gy was delivered in 5-7 fractions Mean follow-up was 612 days. CR 8/16 PR,SD 7/16, PD 1/16

Mendes Romero et al. Acta Oncol 45:831-837, 2006. 11 Pts 3 x 12.5 Gy Local control rates at 1 and 2 years 94% and 82%.

肝機能の悪化、胃・十二指腸出血に要注意

径 16ｍｍ 初診時 TAE後

SRT後24ヶ月

SRT後45ヶ月

腎癌定位照射 長期フォローの1例 Good PR ゆっくり継続的に縮小

SRT後2ヶ月

高精度放射線治療

「がん」に高線量を照射 正常組織の線量は減らす

「がん」が治る率は高い 副作用の発生は低い

「がん」に限局した照射

放射線治療における工夫

治療機器および周辺機器の進歩 ＣＴを使用した精密な放射線治療計画 コンピューターの進歩/複雑な計算が速くできる

照射スケジュールの工夫 1回線量の増量（2Gy/日 Gy/日、12Gy/日） 1日2回照射（1.3Gy/日ｘ2回照射等） 抗癌剤との併用 同時併用、交代療法 / 積極的な休止期の設定

正確に照射するための機器の開発と工夫

正確に照射するための工夫

照射技術の進歩 Image guided radiotherapy（I G RT） 強度変調放射線治療(I M RT) intensity modulated radiotherapy 治療計画の再現（機器の開発） 限局した照射：多分割絞り、補償フィルタ 位置精度管理：放射線治療機器同室ＣＴ、 体内金属マーカ、体表面マーカ 呼吸性移動等の照射中の移動の管理：動体追跡装置 体表面マーカー

高精度放射線治療用の治療機器

F O C A L unit：C Tと治療装置の同室設置 Image guided radiotherapy（I G RT）

動体追跡照射（新規購入不能） 体内金属マーカをリアルタイムで追跡 マーカが一定範囲に存在する時にのみ照射 C-arm L inac:通常では不可能な方向から照射可能

ナイフ：頭部専用定位放射線治療装置 サイバーナイフ：頭頸部専用定位放射線治療装置 ノバリス：I M RT(強度変調放射線照射)専用治療装置 O BI (on board imager)：治療前位置決め用/性能に問題あり Tomotherapy: 定位放射線治療専用治療器:らせん C Tに類似

高精度放射線治療用の治療機器

F O C A L unit：C Tと治療装置の同室設置 Image guided radiotherapy（I G RT）

動体追跡照射（新規購入不能） 体内金属マーカをリアルタイムで追跡 マーカが一定範囲に存在する時にのみ照射 C-arm L inac:通常では不可能な方向から照射可能

ナイフ：頭部専用定位放射線治療装置 サイバーナイフ：頭頸部専用定位放射線治療装置 ノバリス：I M RT(強度変調放射線照射)専用治療装置 O BI (on board imager)：治療前位置決め用/性能に問題あり Tomotherapy: 定位放射線治療専用治療器:らせん C Tに類似

国産技術

高精度放射線治療用の治療機器

C-arm Linca

動体追跡

治療器同室ＣＴ

Cyberknife

Tomotherapy

ノバリス

OBI

国産

小型加速管を利用した照射装置

サイバーナイフ

Vero system

トモセラピー

トモセラピーによる強度変調放射線治療

画像融合 （CT/MRI/PET)

肺癌では、肺癌と周囲に随伴する炎症性変化や無気肺との境界が問題になりやすい。これらを鑑別するためPETは広く応用されており、治療計画上必須になってきている。

多分割絞り

多分割コリメーターを使用した照射野 多分割コリメータ

多分割絞り（現在は標準装備）

5mm間隔で照射野の形を変える事ができる。

病巣の形状に一致した照射 以前は鉛等の遮蔽物を使用していた

ライナック/CT同室設置

毎回の放射線治療の直前にC Tを撮像し、事前の治療計画C Tと比較する。 必要があれば位置を補正し、実際の放射線治療を行う。 治療後にもC Tを撮像すると、照射中の臓器の動きを知る事ができる。

同室CTによる位置精度管理

Cアームライナックを使用 動体追跡装置/体表マーカも使用可能

画像誘導放射線治療 Image guided radiotherapy (IGRT)

基準画像 当日画像1

当日画像2 当日画像3

治療計画時の 基準画像と 治療直前に 撮像した3回の 画像を比較し位置を確認

位置補正

治療の実施

C-­‐アームライナック C-arm Linac： 新型頭部専用定位照射装置として開発 世界で5台のみ稼動 通常では不可能な方向から

の照射が可能 治療寝台移動なしで定位放射

線照射が可能 他施設は頭部、直径2,3cmの

照射野のみでC-arm使用可能

治療実施直前：同室C Tにて病巣位置を確認 治療最中：動体追跡装置、三次元追尾装置にて照射部位をリアルタイムで確認

当機器の潜在能力を最大限まで引き出せる。 自走式4列マルチスライスCT、動体追跡装置 照射室の遮蔽の強化、三次元追尾装置、新方式IMRT

Cアームライナック

一般的な治療も可能 最大照射野40ｘ40ｃｍ 特殊な方向からの照射 歳差運動照射が可能

歳差運動照射

寝台移動なしで定位放射線照射が可能 体幹部定位放射線照射も可能

フレームレス歳差運動照射

既存方式

新開発方式

金属フレーム 必須 不要

位置精度管理 金属フレーム固定 同室CT

対象部位 頭部のみ 全身

照射野 0.2cm又は0.3ｃｍ 0.2～40cm*

改善点： １） 治療室の遮蔽を広範囲に強化 照射野および照射範囲の拡大、体幹部領域での歳差原体照射可能 ２） 治療計画プログラムの新規開発 フレームレス化 ３） CT同室設置による位置精度管理 フレームレス化

* ：5mmMLC使用可能、原体照射可能

照合 と 指標 と 固定

照合には指標が必要

骨を指標としていることが多い

球状金属マーカーは優れた指標となりえる

厳密な固定を実施すれば照合は容易になる

照合方法と問題点

従来の照合方法 １）体表面マーカー（皮膚インク等）： 皮膚のたるみによるズレ、容易に消える

２）ライナックグラフィー 骨が指標 病巣の各種要因での移動には対応困難 修正は2～5ｍｍ単位

３）固定具(シェル）および表面マーカー 固定精度は高くなるがゼロではない 固定具を治療寝台に固定できるタイプは少ない 価格の問題（頭頚部以外は保健適応外）

新しい照合方法 1）三次元皮膚マーカー（赤外線反射球等） 治療体位の再現精度は向上。侵襲性は低い マーカー装着の再現性 単独では病巣移動の相関がとれない。 手間（時間）と機器価格等の問題。

2）体内金属マーカー 現状では呼吸性移動に対応できる唯一の方法 周辺臓器の移動の把握は曖昧、 侵襲的手技、Ｘ線透視装置が必要（価格とスペースの問題）

3）Linac 同室CT 病巣のみでなく、周囲臓器の移動にも対応。 治療最中のCT画像は観察不能 価格および設置スペース等の問題

On board imager (OBI)

治療機器の本体に診断用Ｘ線発生装置とフラットパネルを設置 治療寝台の位置移動なしにＣＴの撮像が可能。 CT撮像に360度収集だと1分以上が必要 撮像時間および画像再構成に時間がかかる 補修費用（メンテナンス料)不明

FOCAL unitでは治療寝台移動が必要 高性能CTの使用が可能

動体追跡装置

動体追跡照射 の照射野

通常の照射野

直径2mm

移動 範囲

腫瘍に限局

動体追跡装置

2台のX線透視装置を使用して、 体内に挿入した金属の移動を

3次元的にリアルタイムで観察。 呼吸性に移動する病巣を狙って照射する事ができる。

新規購入不能

リアルタイム三次元動体計測装置

• 対象物が静止しているのはもちろん、動いていてもその位置を瞬間的に捕らえて、連続的に計測することが可能

• 絶対値として移動量が計測可能

• 呼吸以外の体動きにも対応 • 治療寝台、ガントリー回転等の機器の精度管理も可能

*）1/60秒毎に1/60秒遅れで 他の機器への制御信号の出力が可能

VGA方式3CCDカメラによる リアルタイム三次元位置計測

最大8個のカラーマーカの動きを同時に個別に観察できる マーカーサイズと観察精度は観察視野により可変可能。

高いリアルタイム性*

強度変調放射線治療 （IMRT)

IMRT(強度変調放射線治療）

照射野内の放射線の強さを変え、複数方向から照射することで、病巣部のみに高い線量を投与する放射線治療技術。

CTの原理を逆に応用したにすぎない！！

IMRT: intensity modulated radiotherapy

強度変調放射線治療 ３次元原体照射法

強度変調放射線治療 腫瘍形状特異的な線量分布の向上

より腫瘍に放射線を集中させる

多門照射 従来法

ビーム内の放射線強度は一定

IMRT

希望する線量分布より、先に強度パターンを計算、 多方向投影により標的に一致した線量分布を生成

IMRT for Head and Neck Cancer

IMRT / MLC method (step and shoot)

Intensity Map

M L C

画像誘導放射線治療 （IGRT)

Various IGRT techniques & machines

高精度放射線治療の実践・工夫

CT/ライナック同室設置：がん及び周囲臓器の日々の位置確認が可能。治療中に移動がない症例で有効

動体追跡装置：照射中の病巣の移動を観察し、病巣に限局した照射が可能。（金球の事前挿入が必要用）

他施設では不可能な方向からの照射 C-­‐arm Linac

体表マーカーを利用した位置（呼吸移動）の確認

IMRTによる病巣局所への線量集中

定位放射線照射が外来通院で実施可能

高精度放射線治療 その他の工夫と問題点

呼吸同期ＣＴによる治療計画と放射線治療

市販の呼吸同期システムはGE/バリアン社が保有

自作機器は薬事法の問題にて自動制御システムとしての接続が困難

OBIはソフト面/ハード面のさらなる開発が必要

サイバーナイフでの頭頸部腫瘍治療は問題多い

新規機器は費用対効果の面にて不明な点が多い

IMRTが必要な症例は極わずかと思われる

IGRTなしのIMRTは危険

放射線治療のメリット

1.低侵襲（安全で体にやさしい） 免疫状態を悪化させない、癌細胞を刺激しない。

2. 臓器の形態・機能の温存 （治療前と同じ生活に戻れます）

3. 手術よりも安い 患者さんの生活を守りながら行う優しい治療です。

手術と同じくらい治せる疾患がある。

放射線治療は、他のがん治療法に比べて最も科学的な医療である

「切らずに治す」最先端放射線治療の意味

痛くない、怖くない 臓器の形態（見立て）が残る、再生する 臓器の機能がそのまま残る からだの抵抗力（免疫力）が維持される がんの再発や進行を刺激しない

エビデンスに基づいた標準治療とは？ ガイドラインとは？ 最良医療!?

標準治療が出来上がるまでの道程

新しい治療法案

第1相臨床試験

第2相臨床試験

第3相臨床試験

10年以上

限られた症例で良好な成績が証明された10年前の治療法

Real-timeで最良の治療法かどうかは不明。

標準治療＝その時代の最も一般的に行われている成績の安定した治療法。 ＝最良治療とは限らない。

最新放射線治療は標準治療ではありませんが、最良治療であるかもしれません。

患者さんごとに、患者さんにとって最良の方法を選ぶバランス感覚とセンスの良さが必要。

これからの放射線治療

多様化して行くのではないか？ １．徹底した高精度放射線治療 フィールドを極限まで狭めて、薬剤併用 で外科的治療に対抗。 ２．一般的な放射線治療 ３．緩和医療分野での適応 ４．がん関連以外での適応 ５．その他（新しいモダリティ・技術の開発・ 他療法との組み合わせ等）