pPNET e DSRCT ENTITÀ ANATOMO-CLINICHE AUTONOME

ALEXIA BERTUZZIDIPARTIMENTO ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA

ISTITUTO CLINICO HUMANITAS

MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY “I TUMORI DEI TESSUTI MOLLI”ROMA 24-25 OTTOBRE 2005

SMALL ROUND CELL TUMOURS

….small round cells with regular round nuclei containing finely dispersed chromatin and inconspicuous nucleoli

and a narrow rim of clear or pale cytoplasm

SARCOMA EWING/pPNET (peripheral primitive

neuroectodermal tumor)

DSRCT (desmoplastic small round cell tumor)

pPNET e DSRCT

specifiche e ricorrenti traslocazioni geniche

ruolo diagnostico della traslocazione

presenza costante del gene EWS

significato oncogenetico e/o patogenetico dei prodotti chimerici

pPNET e DSRCT: IMMUNOFENOTIPO

pPNET/EWING• CD99+• CITOKERATINE-• DESMINA rare• MARKERS NEURALI +

DSRCT• CD99 rare• CITOKERATINE+• DESMINA+• MARKERS NEURALI -

COLORAZIONE PAS: POSITIVA IN pPNET/EWING

CARATTERISTICHE CITOGENETICHE

pPNET t (11;22)(q24;q12) EWS /FLI1 85% t (21;22)(q22;q12) EWS /ERG

10 %t (7;22)(p22;q12) EWS /ETV1

(rara)t(17;22)(q12;q12) EWS /E1AF

(rara)t(2;22)(q33;q12) EWS /FEV

(rara)

DSRCT t (11;22)(q13;q12) EWS /WT1 93 %

CLEAR CELL SARCOMA t(12;22)(q13;q12) EWS/AFT1

MYXOID CONDROSARCOMA t(9;22)(q22;q12) EWS/CHN

MYXOID LIPOSARCOMA t(12;22)(q13;q12) EWS/CHOP

pPNET e DSRCT:EWS GENE

CROMOSOMA 22q12

TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/FLI1 TRASFORMA IN VITRO LE CELLULE NIH3T3

EWS/ets: MODULAZIONE TRSCRIZIONALE E POST TRASCRIZIONALE

TRASCRITTO DI FUSIONE EWS/WT1 INDUCE L’ESPRESSIONE DI PDGF-A

EWS/WT1 RESPONSABILE DELLA FIBROSI CARATTERISTICA DEL DSRCT

• GIOVANI ADULTI• RAPIDA CRESCITA• SEDE:

– pPNET: parete toracica (Askin), paravertebrale, parete addominale, testa collo, estremità

– DSRCT: addome profondo

• SINTOMATICI• DIAGNOSI SPESSO TARDIVA• PROGNOSI INFAUSTA

CARATTERISTICHE CLINICHE

APPROCCIO TERAPEUTICO

MALATTIA SISTEMICA

TRATTAMENTO MULTIMODALE INTEGRATO

(CHIRURGIA/RADIOTERAPIA/CHEMIOTERAPIA)

POSSIBILE RUOLO DELLE ALTE DOSI

TERAPIA MOLECOLARE/IMMUNOTERAPIA

pPNET

GOOD PROGNOSIS pPNET

Malattia localizzata, periferica, con volume tumorale <100 ml

TERAPIA CONVENZIONALE

DFS a 5 anni 65-75%

OS a 5 anni 70-80%

MALATTIA METASTATICA

MALATTIA LOCALMENTE AVANZATA

SEDE ASSIALE

MALATTIA REFRATTARIA

RECIDIVE PRECOCI (< 24 mesi)

MARKERS MOLECOLARI ??????

POOR-PROGNOSIS

poor-prognosis OS a 2 anni: 2-10%

BURDACH S, JCO 1993

TERAPIA CONVENZIONALE

dal 5 al 19% lungo sopravviventi

CON HD-CT?

dal 20 al 25%

CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ?CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ?

ESISTE UN BIAS DI SELEZIONE ?ESISTE UN BIAS DI SELEZIONE ?

CHE ANALOGIE CON I PAZIENTI LONG CHE ANALOGIE CON I PAZIENTI LONG SURVIVAL RIPORTATI IN SURVIVAL RIPORTATI IN

LETTERATURA?LETTERATURA?

HD-CT nei pPNET/Ewing a cattiva prognosi

4%5 aa 32% RC

TANDEM ME19(3-45)17/2828Burdach 2003

25%7 aaa 25%

Auto 26/36Allo 10/36

15 (4-30) 17/3636Burdach 2000

-4 aa 27%ME+/-Carbo+/-TBI15(0-44)100%36Paulussen, 1998

1/18 2 aa 72% RC

Busulfano/Melphalan

14(2-30)11/1818Atra, 1997

2 aa 77% RC (local)

Protocollo P617(1.5-36)

12/3636Kushner 1995

6 (23%)

4 aa47% RC

HyperME +/-Carbo+ TBI (13 auto/4 allo)

15(8-31)7/1717Burdach, 1993

-1,5 aa 50%

VADRIAC/TBI (8Gy)

18(2-33)8/1717Miser, 1987

Morti tox

OSCondizionamentoEtàM+N°pzAutore

HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY IN POOR-PROGNOSIS ADULT SMALL ROUND-CELL

TUMORS:CLINICAL AND MOLECULAR RESULTS FROM A

PROSPECTIVE STUDY

Bertuzzi, JCO 2002

RISULTATI • RISPOSTA GLOBALE 86% (12/14)

CR 72% (10/14)PR 14% (2/14)

• PD 14% (2/14)• mediana di sopravvivenza 18 mesi • mediana di osservazione 83 mesi

5/14 (36%) RC persistenti

Overall Survival, gruppo verde

months0 12 24 36 48 60 72

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

5 LONG-TERM SURVIVORS

RC pre HDCT

20-25% dei pts trapiantati in I remissione

Kushner BH, 2001

CONCLUSIONI

HDCT miglior trattamento in termini di RR e OS nei poor prognosis pPNET (malattia localmente avanzata , recidive locali o metastasi polmonari)

HDCT non indicata nei RMS e DSRCT

Assenza di correlazione tra detezione del trascritto e outcome

NESSUN VANTAGGIO DELLA CT ALTE DOSI NEI NESSUN VANTAGGIO DELLA CT ALTE DOSI NEI PAZIENTI METASTATICI MIDOLLO E/O OSSOPAZIENTI METASTATICI MIDOLLO E/O OSSO

Kushner, JCO 2001

COMPLICANZE TRATTAMENTI HD

ACUTE

OSPEDALIZZAZIONE/SUPPORTO TRASFUSIONALE/

MUCOSITE/INFEZIONI/QUALITÀ DI VITA

TARDIVE

LEUCEMIE E MIELODISPLASIE CHEMIO-INDOTTE/

STERILITÀ/FIBROSI POLMONARE

Retrospective analysis on pPNET

30th Annual Meeting of the European Group for Blood and

Marrow TransplantationBarcelona, Spain, March 28-31, 2004

Armando Santoro Alexia Bertuzzi

Dipartimento Oncologia ed Ematologia

Istituto Clinico Humanitas

DSRCT

DSRCT

PROGNOSI INFAUSTA

MASSIVA FIBROSI REATTIVA

SCARSA CHEMIOSENSIBILITA’

ESPRESSIONE di PDGFA INDOTTO da EWS/WT1

PROSPECTIVE STUDY OF HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS PERIPHERAL STEM CELL

TRANSPLANTATION IN ADULT PATIENTS WITH ADVANCED DESMOPLASTIC SMALL ROUND-CELL

TUMOR

Bertuzzi, Br J Cancer, 2003

APPROCCIO TERAPEUTICO

SCARSA RISPOSTA ALLA CT CONVENZIONALE

Farhat, 1996

TERAPIA INTEGRATA MULTIMODALE INTENSIFICATA

(ALCHILANTI + CHIRURGIA AGGRESSIVA)

NON UNIVOCO SIGNIFICATO DELLA CHEMIOTERAPIA MIELOABLATIVA

Kushner, 1996

NESSUNA RP CONVERTITA IN RC DOPO HD-CT

Bertuzzi, 2003

PROGETTO SRCT

POOR PROGNOSIS pPNET e DSRCT

ASSIALI LOCALMENTE

AVANZATI

IVE x 4 EDX + G-CSF Bus e Melph + PBSC

RC

METASTATICI POLMONE

IVE x4

METASTATICI altre sedi

Protocollo DSRCT No RC

LPAM + BUSULPHAN

O + PBSC

IVE

LOCAL THERAP

Y

settimana 1 3 6 9 12 16 24

IVE

IVE

IVE C

+ G-CSF

LEUCAFERESI

LOCAL THERAP

Y

LOCAL THERAP

Y

IVE= ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg ev, epirubicina 90 mg/mq C=ciclofosfamide 4.5 g/mq L-PAM e Busulphano= Melphalan 140 mg/mq e Busulphano 12 mg/Kg

LPAM+

PBSC

1 3 6 9 12 16 24 settimane

IVE= ifosfamide 9000 mg/mq ev, vincristina 2 mg ev, epirubicina 90 mg/mq C=ciclofosfamide 4.5 g/mq miniCAPEC= ciclofosfamide 4.5 g/mq, Etoposide 900 mg/mq, Carboplatino 10 AUCL-PAM=Melphalan 200 mg/mq Busulphano e Endoxan= Busulphano 12 mg/Kg e Endoxan 120 mg/Kg

IVE

+ G-CSF

LEUCAFERESI

mCAPEC

IVE

IVE

mCAPEC

BUSULP/EDX+ PBSC

vsmini-ALLO

RANDOMIZZAZIONE GENETICA

LOCAL THERAPY ??

PROGETTO MOLECOLARE

EWS/ets

alla dg detettato nel sangue periferico e midollare nel 25% di pazienti con malattia localizzata e nel 50% dei casi di malattia metastatica

valore prognostico (type 1 vs type 2)

non esiste una correlazione significativa tra ricaduta e persistenza del trascritto di fusione in pazienti in RC persistente

BASELINEBASELINE LKLK DISEASE DISEASE PATIENTPATIENT STATUSSTATUS STATUSSTATUS

TIMETIME

PBPB

PA

TIE

NT

SP

AT

IEN

TS

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

1111

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANANANA

CR+ CR+ alive 69 months alive 69 months

PDPD

CR +CR + alive 90 months alive 90 months

CR +CR + alive 67 months alive 67 months

PDPD dead dead

CR +CR + alive 80 months alive 80 months

CR +CR +

deaddead

alivealive 84 months84 months

PDPD dead dead

PDPD dead dead

PRPR toxic death toxic death

PRPR toxic death toxic death

= positive RT-PCR = positive RT-PCR

= negative RT-PCR = negative RT-PCR

BMBM

PA

TIE

NT

SP

AT

IEN

TS

PBPB BM BM

11

TIMETIME

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

1111

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANA

NANANANA

positive RT-PCRpositive RT-PCR

negative RT-PCRnegative RT-PCR

CR+ CR+

PDPD

CR +CR +

CR +CR +

PDPD

CR +CR +

CR +CR +

deaddead

alive 84 monthsalive 84 months

PDPD

PDPD

PRPR

PRPR

alive 90 monthsalive 90 months

deaddead

alive 67 monthsalive 67 months

alive 80 monthsalive 80 months

alive 69monthsalive 69months

deaddead

toxic deathtoxic death

deaddead

toxic deathtoxic death

BASELINEBASELINE DISEASEDISEASE PATIENT PATIENT STATUSSTATUS STATUS STATUS

FU FU

TARGET THERAPYTARGET THERAPY IMMUNOTERAPIA ADOTTIVAIMMUNOTERAPIA ADOTTIVA: :

presenza di un neo-antigene (EWS/ets o presenza di un neo-antigene (EWS/ets o

EWS/WT1)EWS/WT1)

legame alle molecole HLA di I classe legame alle molecole HLA di I classe

attivazione della risposta immune specifica:attivazione della risposta immune specifica:

cellule dendritiche pulsatecellule dendritiche pulsate

trapianto allogenicotrapianto allogenico

immunoterapia adottiva non specifica immunoterapia adottiva non specifica

espansione di cellule NKespansione di cellule NK

c-KIT/PDGFRc-KIT/PDGFR

TARGET THERAPY TARGET THERAPY DSRCT/PDGFADSRCT/PDGFA

t(11;22)(p13:q12)

gene di fusione EWS-WT1

proteina chimerica = attivatore trascrizionale di PDGFA (massiva fibrosi reattiva del DSRCT)

crescita, proliferazione e differenziazione cellulare

LOOP AUTOCRINO e PARACRINO

STI571 PDFG-R e

Protocol No. CSTI571BIT06 OPEN-LABEL TRIAL OF GLIVEC® (IMATINIB MESYLATE) OPEN-LABEL TRIAL OF GLIVEC® (IMATINIB MESYLATE)

IN PATIENTS WITH REFRACTORY DESMOPLASTIC IN PATIENTS WITH REFRACTORY DESMOPLASTIC SMALL ROUND CELL TUMORS (DSRCT) EXPRESSING A SMALL ROUND CELL TUMORS (DSRCT) EXPRESSING A MOLECULAR TARGET OF GLIVEC® (PDGF-R AND/OR C-MOLECULAR TARGET OF GLIVEC® (PDGF-R AND/OR C-

KIT)KIT)

AUTHOR(S): A. SANTORO, A. BERTUZZI

OBJECTIVES: PRIMARY: DEFINE THE TOLERABILITY AND ACTIVITY OF STI-571 IN TERMS OF OBJECTIVE RESPONSE RATES.

SECONDARY: IMPROVEMENT OF OVERALL SURVIVAL EVALUATION OF C-KIT EXPRESSION ON NEOPLASTIC CELLS BY IMMUNOISTOCHEMISTRY

MINIALLOGENEIC PBSC IN DSRCT

PBSC minialloHDCT

months

SURGERY

aGvHD grade III

extensivecGvHD

Taper CsA

Full donor chimerismd +30 +50 +70

0

20

40

60

80

100

0 6 8 10 13 16 17 19

Tu

mour

volu

me

Positive before allo

Negative after allo