‘Which  horses  for  which  courses?    The  EBM  Problem  in  studies  of  

pharmacological  substances  in  maternity  care    

Soo  Downe  University  of  Belfast  September  10th  2015    Alcohol  &  Medica-ons  in  Pregnancy:  Sharing  Research  Evidence  on  Recrea-onal  and  Prescribed  Substances.  

Penthouse  Suite,  Europa  Hotel  Belfast.    With  thanks  to  all  who  gave  permission  for  their  images  to  be  used  

CreaGng  formal  acceptable  knowledge  

•  Theory-­‐pracGce  gap  

•  ‘Ivory  towers’  and  real  life…  

On  the  high  ground,  manageable  problems  lend  themselves  to  soluGon  through  the  applicaGon  of  research  method  and  theory…

‘In  the  swampy  lowland,  messy  confusing  problems  defy  technical  soluGon..  [these  are]…the  problems  of  greatest  human  concern’   Schon  1983  The  Reflec1ve  Prac11oner:  How  professionals  think  in  ac1on.  London:  Temple  Smith, p14

Impact  of  medicaGons  during  pregnancy  on  the  fetus  

…A  2011  study  of  medica1ons  approved  by  the  Food  and  Drug  Administra1on  (FDA)  from  1980  through  2010  found  that  91%  of  the  medica1ons  approved  for  use  in  adults  lacked  sufficient  data  to  determine  the  risk  of  birth  defects  due  to  use  of  [those]  medica1ons  during  pregnancy….  

Why  this  maSers…  DiethylsGlbestrol  (DES)  

•  Oestrogen  mimic    

•  Used  from  the  1940s  to  the  1970s  to  prevent  miscarriage.    

Impact  on  1st  genera1on  

•  Increased  risk  of  breast  cancer  (approximately  doubled  in  exposed  women).    

   US  

NaGonal  Cancer  InsGtute  DES  

follow-­‐up  study:  1992  

onwards  (Hoover  et  al  

2011)  

How  did  we  know  this?  

“Our  study…documents  elevated  risk  for  DES-­‐exposed  daughters  for  a  host  of  medical  problems—many  of  them  also  quite  common  in  the  general  populaGon…Without  the  senGnel  finding  of  a  very  rare  cancer  in  young  women,  and  without  the  sustained  follow-­‐up  of  those  who  were  exposed,  we  would  not  know  the  full  extent  of  harm  caused  by  DES  exposure  in  the  womb.”  

Robert  N.  Hoover,  M.D.,  director  of  the  Epidemiology  and  Biosta1s1cs  Program  in  NCI’s  Division  of  Cancer  Epidemiology  and  Gene1cs.    

Impact  on  future  generaGons…  ?  EpigeneGc  influence?  

Impact  on  3rd  genera1on  

•  QuesGonnaire  to  793  women  whose  mothers  had  documented  in-­‐utero  DES  exposure.  

•  Mean  age  of  menstruaGon  the  same  

•  Daughters  of  exposed  women  regularized  menstruaGon  later    

(mean  16.2  years  vs.  15.8  years;  p  =  0.05),    •  More  likely  to  report  irregular  menstrual  periods  

(  OR  =  1.54    (95%  CI  1.02-­‐2.32))  

•  Daughters  of  exposed  women  had  fewer  live  births  (1.6)  than  the  unexposed  (1.9)  (P  =  0.005).  

The  current  situaGon  in  terms  of  drugs  and  pregnancy  (USA)    

(Adam  et  al  2011)  

•  Majority  of  women:  at  least  one  medicaGon  during  pregnancy  

•  Review  of  safety  of  172  drugs  approved  by  FDA  from  2000  to  2010,  and  468  drugs  approved  1980-­‐2000    

•  TERIS  risk  raGng  system  •  Teratogenic  risk  in  human  pregnancy  "undetermined"  for  168  (97.7%)  of  drug  treatments  approved  between  2000  and  2010.  

•  No  data  regarding  safety  available  for  126  (73.3%)  of  these  drugs.    

We  are  doing  beSer  now…?  (Adam  et  al  2011  cont)  

Drugs  approved  between  1980  and  2000:  only  23  (5%)  changed  a  full  risk  category  or  more  in  the  past  10  years.    

Revised  risks  were  derived  from:  

   exposure  cohort  studies/record  linkage  studies,      teratogen  informaGon  services,  

   large  populaGon-­‐based  case-­‐control  studies    pregnancy  registries  

             (animal  studies?)    

The  mean  Gme  for  a  treatment  to  move  from  an  "undetermined"  risk  to  be  assigned  a  more  precise  risk  was  27  years  (95%  confidence  interval  26-­‐28  years)  

Unknown  unknowns…  

Pregnant  women  who  need  medicaGon..    Women  with  epilepsy  (+/-­‐  anG-­‐epilepGcs)  vs  no  

epilepsy    

.    

outcome   OR   95%  CI  for  OR  

miscarriage   1.54   1·∙02-­‐2·∙32  

APH   1.49   1·∙01-­‐2·∙20  

PPH   1.29   1·∙13-­‐1·∙49  

Hypertension   1.37   1·∙21-­‐1·∙55  

InducGon   1.67   1·∙31-­‐2·∙11  

CS   1.40   1·∙23-­‐1·∙58  

Preterm  birth   1.16   1·∙01-­‐1·∙34  

Fetal  growth  restricGon  

1.26   1·∙20-­‐1·∙33  

RouGne  use  of  medicaGon  for  all/most:  and  what  about  labour?  

•  Short  term  benefits/long  term  risks?  

•  Why  are  drugs  our  default  posiGon?  

•  AlternaGves  with  less  risks?  –  InducGon  of  labour  to  reduce  CS  

in  healthy  women  and  babies  (:  OR  

–  RelaGonship  based  conGnuity  of  care/out  of  hospital    birth  (added  benefits  for  preterm  birth)  

‘AlternaGve’  sesngs  (Cochrane  review)  Hodnett ED, Downe S, Walsh D, Weston J 2010"

•  for  the  care  of  pregnant  women  who  prefer  and  require  liSle  or  no  medical  intervenGon.  

•   The  sesngs  may  offer  care  throughout  pregnancy  and  birth,  or  only  during  labour;    

•  they  may  be  part  of  hospitals  or  freestanding  enGGes.    

AlternaGve  sesngs:  findings    

10 trials; n = 11795

-­‐ reduced  likelihood  of  medical  intervenGons  

-­‐ increased  likelihood  of  :  -­‐  spontaneous  vaginal  birth,  -­‐  maternal  saGsfacGon  

-­‐  conGnued  breasueeding  at  1-­‐2  months  postpartum  

-­‐   no  risks  to  mother  or  baby.  

Birthplace  UK  

•    

•  Birth  is  generally  very  safe  (4.3/1000  adverse  events).  •  MLU’s  (alongside  or  freestanding:    safe  for  the  baby,  benefits  for  the  mother  

•  significantly  fewer  intervenGons,  (fewer  intrapartum  caesarean  secGons,  and  more  ‘normal  births’)  than  planned  birth  in  an  obstetric  unit.  

•  Mul-parous  women:  home  births  and  midwifery  unit  births  safe  for  the  baby,  benefits  for  the  mother  

 

Midwife  led  care:  evidence    Sandall  et  al  2013  

•  13  trials  involving  16,242  women      

•  Women  who  had  midwife-­‐led  conGnuity  models  of  care  were  less  likely  to  experience:  –  regional  analgesia  (RR  0.83,  95%  CI  0.76  to  0.90)  

–  episiotomy  (  RR  0.84,  95%  CI  0.76  to  0.92),    –  instrumental  birth  (RR  0.88,  95%  CI  0.81  to  0.96)    

–  preterm  birth  (  RR  0.77,  95%  CI  0.62  to  0.94)  –  fetal  loss  before  24  weeks'  gestaGon    RR  

0.81,  95%  CI  0.66  to  0.99),    

Sweden  oxytocin  outcomes:  neonate  Effects  of  induc1on  and  augmenta1on  

•  Oxytocin  use  and  Apgar  score  <  7  at  5  min  – OR  2.3;  95%  CI  1.8-­‐2.9  

•  Need  for  neonatal  intensive  care                        – OR  1.6;  95%  CI  1.5-­‐1.7)  

•  OperaGve  birth    – OR  4.0;  95%  CI  3.7-­‐4.2).  

Longer  term  risks  of  the  use  of  oxytocin?    Induced  foals  up  to  10  days  postnatal  

(Holdstock  et  al  2012)  

•  Differences  in  pancreaGc  endocrine  cell  funcGon  with  delivery  method  were  associated  with  2-­‐3  fold  higher  corGsol  levels  in  the  induced  foals  and  with  differences  in  the  absolute  and  age-­‐related  changes  in  basal  concentraGons  of  glucose,  alpha-­‐amino  nitrogen  and  insulin.  

•  Induced  delivery  leads  to  changes  in  pancreaGc  beta  cell  sensiGvity  to  glucose  and/or  Gssue  insulin  resistance  in  associaGon  with  persistent  neonatal  hypercorGsolaemia.  

…pregnancy  and  birth  intervenGons  and  non-­‐communicable  disease…?  

•  ?Feedback  loops  between  the  hormonal/physiological    effects  of  pregnancy  and  birth  and  outcomes  for  the  baby  in  later  life:  

•  Type  1  diabetes    

•  Eczema  

•  Asthma  

•  MulGple  sclerosis  

•  Some  cancers  (esp  acute  lymphoblasGc  leukemia)  

•  Obesity  

•  Etc….  

•  …changes  in  white  blood  cell  DNA-­‐methylaGon  in  cord  blood  

Complex  interplay  between  genes,  epigeneGcs,  life  experiences,    and  our  ‘Old  Friends’?  

What  the  World  Health  OrganisaGon  says:    

•  ….Generally,  between  70  and  80%  of  all  pregnant  women  may  be  considered  as  low-­‐risk  at  the  start  of  labour.    

•  ….The  uncriGcal  adopGon  of  a  range  of  unhelpful,  unGmely,  inappropriate  and/or  unnecessary  intervenGons,  all  too  frequently  poorly  evaluated,  is  a  risk  run  by  many  who  try  to  improve  the  maternity  services…..  

WHO  hSp://www.who.int/reproducGvehealth/publicaGons/MSM_96_24/MSM_96_24_Chapter1.en.html  

Taking  account  of  the  mother  baby  dyad:  InverGng  the  evidence  hierarchy  for  

pharmacological  research…?  

•  Cohort  studies  •  Case-­‐control  studies  •  PragmaGc  RCT’s…  

•  (mulGmethod)    

systemaGc  reviews..  

 

SystemaGc  reviews  with  individual  level  data  

N  of  one  (?two?)  studies  

Personalised  medicine  

Taking  account  of  placebo…  Studies  of  doctors  and  diabeGc  paGents  

Hojat  et  al  2013  

•  Study  one:  29  family  physicians.  891  paGents  (USA)  –  physicians’  higher  scores  on  the  Jefferson  Scale  of  Empathy    significantly  

associated  with  indicators  of  diabeGc  control    

•  Study  two:  242  general  pracGGoners,    20  961  paGents  (Italy)    –  associaGon  between  higher  physician  empathy  and  lower  incidence  of  

acute  metabolic  complicaGons  that  required  hospitalisaGon  

The  real  effect  of  placebo  even  in  randomised  trials    

(issues  of  generalisibility  of  size  of  effect?)  

•  Pain  relief  scores.    •  5  placebo-­‐controlled  single-­‐dose  parallel-­‐group  RCTs  in  acute  postoperaGve  pain    

•  130/525  had  a  placebo.  •  Scores  varied  from  0  to  100%  maximum  possible  pain  relief.    

•  >  50%  maximum  possible  pain  relief  across  trials:  –  7%  to  37%  with  placebo  –  5  to  63%  with  acGve  drugs    

 

Untangling  to  Gordian  knot:  Finding  out  what  works…beyond  RCT’s  

 •  Full  range  of  standard  quanGtaGve  methods  

•  QualitaGve  research  

•  Realist  research  

•  Mixed  methods…  

•  Views  of  stakeholders,  including  service  users  

 Gesng  the  balance  right..  

 

From  knowledge  hierarchies  to  a  knowledge  matrix  

Pescrew  M  Roberts  H  2003  Evidence,  hierarchies,  and  typologies:  horses  for  courses  J  Epidemiol  Community  Health  2003;57:527-­‐529  

 

Horses  for  courses:    squaring  the  circle  

Adam  MP1,  Poli~a  JE,  Friedman  JM.  Evolving  knowledge  of  the  teratogenicity  of  medicaGons  in  human  pregnancy.  Am  J  Med  Genet  C  Semin  Med  Genet.  2011  Aug  15;157C(3):175-­‐82.  doi:  10.1002/ajmg.c.30313.  Epub  2011  Jul  15.    Hojat  M,  Louis  DZ,  Maio  V,  Gonnella  JS.  Empathy  and  health  care  quality.  Am  J  Med  Qual.  2013  (1):6-­‐7.  doi:  10.1177/1062860612464731.      Holdstock  NB,  Allen  VL,  Fowden  AL.  PancreaGc  endocrine  funcGon  in  newborn  pony  foals  a�er  induced  or  spontaneous  delivery  at  term.  Equine  Vet  J  Suppl.  2012  Feb;(41):30-­‐7.    Hoover  RN,  Hyer  M,  Pfeiffer  RM,  Adam  E,  Bond  B,  Cheville  AL,  Colton  T,  Hartge  P,  et  al.  Adverse  Health  Outcomes  in  Women  Exposed  In  Utero  to  DiethylsGbestrol.  NEJM.  Oct.  6,  2011.  6,500  women  (4,600  exposed  and  1,900  unexposed),    Lillie  EO1,  Patay  B,  Diamant  J,  Issell  B,  Topol  EJ,  Schork  NJ  The  n-­‐of-­‐1  clinical  trial:  the  ulGmate  strategy  for  individualizing  medicine?  Per  Med.  2011  Mar;8(2):161-­‐173.    McQuay  H  Carroll  D  Moore  A    VariaGon  in  the  placebo  effect  in  randomised  controlled  trials  of  analgesics:  all  is  as  blind  as  it  seems  Pain  64  (  2)  331–335  

     

 Oscarsson  ME,  Amer-­‐Wåhlin  I,  Rydhstroem  H,  Källén  K.  Outcome  in  obstetric  care  related  to  oxytocin  use.  A  populaGon-­‐based  study.    Acta  Obstet  Gynecol  Scand.  2006;85(9):1094-­‐8.    Reed  CE,  Fenton  SE.  Exposure  to  diethylsGlbestrol  during  sensiGve  life  stages:  a  legacy  of  heritable  health  effects.  Birth  Defects  Res  C  Embryo  Today.  2013  Jun;99(2):134-­‐46.  doi:  10.1002/bdrc.21035.    Schlinzig  T,  Johansson  S,  Gunnar  A,  Ekstr  TJ,  Norman  M  EpigeneGc  modulaGon  at  birth  -­‐  altered  DNA-­‐methylaGon  in  white  blood  cells  a�er  Caesarean  SecGon.  Acta  Paediatr.  2009  Jul;98(7):1096-­‐9.    Schon  1983  The  ReflecGve  PracGGoner:  How  professionals  think  in  acGon.  London:  Temple  Smith,  p14    Titus-­‐Ernstoff  L,  Troisi  R,  Hatch  EE,  Wise  LA,  Palmer  J,  Hyer  M,  Kaufman  R,  Adam  E,  et  al  Menstrual  and  reproducGve  characterisGcs  of  women  whose  mothers  were  exposed  in  utero  to  diethylsGlbestrol  (DES).”.  Interna1onal  Journal  of  Epidemiology  2006    35  (4):  862–8.      

Viale  L1,  Allotey  J2,  Cheong-­‐See  F2,  Arroyo-­‐Manzano  D3,  Mccorry  D4,  Bagary  M5,  Mignini,  Khan  KS6,  Zamora  J7,  ThangaraGnam  S6;  EBM  CONNECT  CollaboraGon.  Epilepsy  in  pregnancy  and  reproducGve  outcomes:  a  systemaGc  review  and  meta-­‐analysis.  Lancet.  2015  Aug  25.  pii:  S0140-­‐6736(15)00045-­‐8.  doi:  10.1016/S0140-­‐6736(15)00045-­‐8.  [Epub  ahead  of  print]