proje to pancreas

7/23/2019 Proje to Pancreas

http://slidepdf.com/reader/full/proje-to-pancreas 1/13

Folfirinox no tratamento de primeira linha de câncer de pâncreas

metastático: experiência do AC Camargo Cancer Center

Folfirinox in first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: experience

of AC Camargo Cancer Center

Marcos Pedro Guedes Camandaroba1, Augusto Takao Akikubo RodriguesPereira1

1 Departamento de Oncologia Clínica - A C Camargo Cancer Center - !"o Paulo

#$rasil



RESUM

O C%ncer de p%ncreas metast&tico ' uma das neoplasias mais agressi(as com

sobre(ida em )* em + anos uando o paciente encontra-se em uma ase a(an.ada ou

recidi(ada da doen.a poucos tratamentos aumentam a sobre(ida e /ualidade de (ida

0ntre os principais /uimioter&picos mais ati(os temos inicialmente a gemcitabina no

/ual demonstrou em um pe/ueno Trial randomiado um aumento da sobre(ida global

mediana compara com bolus de +-luorouracil +) (s 22 meses, e um beneício clínico

de 345* (s 25* Com o ad(ento de no(os estudos 0m 3611, oram publicados os

resultados do PROD7G0 28ACCORD, os pacientes oram randomiados para

tratamento de primeira lin9a com gemcitabina ou um regime composto de +-

luorouracil, irinotecano, e o:aliplatina ;<olirino:= 0ste, oi associado com mel9ores

ta:as de resposta 41,)* (s >,2)* e sobre(ida li(re de progress"o ),2 meses (s 4,4

meses e uma mel9or sobre(ida global ),5 (s 11,1 meses, pela primeira (e

ultrapassando a sobre(ida dos pacientes a mais de 16 meses Deste modo, o ob?eti(o do

estudo ' a(aliar a ta:a de resposta dos pacientes com c%ncer de p%ncreas metast&tico no

AC Camargo Cancer Center /ue receberam <olirino: na 1 lin9a de tratamento 0m

segundo plano a(aliar to:icidade, sobre(ida mediana e mel9or es/uema de tratamentoem 3 lin9a /ue progridem ap@s o uso do <olirino:

Pala(ras-c9a(e Adenocarcinoma, P%ncreas, <olirino:, !obre(ida



!"#R$U%&

O C%ncer de p%ncreas metast&tico ' uma das neoplasias mais agressi(as com

sobre(ida em + anos de apro:imadamente )*, tanto para 9omens como mul9eres e

m'dia de sobre(ida de 2 a ) meses ;Moorcrat, $urris, Okusaka, Arslan= B a /uarta

causa de morte no mundo, mais pre(alente em países desen(ol(idos com 56* de

recorrncia ap@s cirurgia curati(a ;Conro, $laer, Arslan= A maioria dos pacientes

sorem com /uadro &lgico intenso, n&useas, (Emitos, anore:ia, perda de peso e adigaF

contribuindo para deteriora."o r&pida e perda de perormance do paciente ;$urris,

Peler= uando estes iniciam os sintomas na sua maioria 56* ?& possuem uma doen.a

metast&tica ;Attard= Por isso, ' necess&rio um suporte nutricional ideal para estabiliar

o peso corporal;olker= 0m caso de obstru."o intestinal, as medidas teraputicas tais

como a alimenta."o parenteral, b-pass cirHrgico ou coloca."o de stent duodenal,

medidas estas /ue le(am a uma mel9or /ualidade de (ida;olker=

A causa do c%ncer do p%ncreas ainda ' descon9ecida, (&rios atores ambientais

tm sido implicados na gnese do c%ncer, no entanto o cigarro ' um Hnico ator causal

implicado ;$uanes= O risco aumenta em torno de 3,+ a 4 (ees mais 0m estudos

recentes tem se obser(ado uma maior associa."o com o tipo sanguíneo A, $ e A$ comotamb'm, em pacientes portadores de diabetes mellitus de longa data, pois a resistncia

insulínica le(a a redu."o da adiponectina /ue tem propriedades anti-inlamat@rias,

podendo predispor ao c%ncer ;$uanes= A obesidade tem associa."o principalmente com

7MC acima de 46kg8m3 risco relati(o 1,I3 A rela."o in(ersa tamb'm oi obser(ada

pacientes com ati(idade ísica moderada reduiu o risco para 6,2+ Outros atores /ue

podem estar associados s"o a inec."o pelo (írus $ e C e a pancreatite crEnica

9eredit&ria ;muta."o no gene P!!R1= ;$uanes= A 9ist@ria amiliar ' um ator importante no desen(ol(imento do c%ncer de p%ncreas, entre +* a 16* dos pacientes

possuem parentes do 1 grau com a mesma patologia O risco tende a ser mais ele(ado

em amílias com diagn@stico antes dos +6 anos 0studos sugerem /ue 16* dos

pacientes possuem alguma síndrome gen'tica descon9ecida /ue o predispJem ao

c%ncer A uma rela."o importante entre o nHmero de casos em amiliares de 1 grau

!endo 15 (ees maior para /uem tem um ou dois casos na amília e +I (ees maior para

/uem tem trs ou mais casos



A gnese do c%ncer de p%ncreas tem se mostrado como o resultado de uma

acumula."o sucessi(a de muta.Jes gen'ticas no epit'lio ductal, e(oluindo de lesJes pr'-

malignas ao c%ncer in(asi(o ;$uanes= Kma dessas muta.Jes como a proteína RA!

aberrante, gerado a partir de transcri."o do gene LRA! mutante, resulta na ati(a."o de

(ias de sinalia."o permanente prolierati(as e sobre(i(ncia das c'lulas cancerosas

;$uanes= o(os marcadores est"o sendo identiicados atra('s da an&lise da e:press"o

gnica como o com anti-Claudine 2 e mol'culas ligadas N membrana ;$uanes= Com

base na acumula."o de muta.Jes, ' estimado /ue as c'lulas malignas este?am presentes

de ) a 13 anos antes do desen(ol(imento da doen.a metast&tica, sugerindo uma ampla

?anela de tempo para a detec."o precoce do tumor prim&rio

Mais de >+* dos tumores de p%ncreas ad('m das c'lulas acinares ou ductais,

sendo o subtipo 9istol@gico mais comum ' o adenocarcinoma constituindo 5+* dos

casos Os demais subtipos pro(em de c'lulas neuroend@crinas )6 a I6* dos casos se

localiam na cabe.a do p%ncreas, en/uanto 36 a 3+* se localiam no corpo e cauda

Desse modo, uma bi@psia da massa ou lesJes metast&ticas ' ortemente recomendada

em todos os pacientes ;olker=

uando o paciente encontra-se em uma ase a(an.ada ou recidi(ada da doen.a

poucos tratamentos aumentam a sobre(ida e /ualidade de (ida 0m 1>>I a gemcitabina

se tornou a primeira droga standard no tratamento do c%ncer de p%ncreas, no /ual

demonstrou em um pe/ueno Trial randomiado com 13) pacientes, um aumento da

sobre(ida global mediana compara com bolus de +-luorouracil ;+) (s 22 mesesF P

663+=, e um beneício clínico de ;345* (s 25* P 6633= ;Moorcrat, $urris,

Arslan= A combina."o da gemcitabina com (&rios agentes incluindo a capecitabina,

irinotecano, o:aliplatina e cisplatina n"o aumentaram a sobre(ida dos pacientes com

c%ncer de p%ncreas ;Conro, Arslan= Outros menos re/uentes regimes incluindo

gemcitabina mais doceta:el mais capecitabina ou a combina."o de capecitabina eo:aliplatina coneriram modestos aumentos na sobre(ida global, entre ) e I meses

;T9ota= A combina."o de gemcitabine e o:alipaltina aumentou a ta:a de resposta de

1I* para 35* sem mel9ora na sobre(ida li(re de progress"o ou global ;einmman= Q&

associa."o da gemcitabine com outra platina ;cisplatina=, n"o 9ou(e beneício

;einmman, Qoanne= o Trial !ALL8C0COG, os pacientes oram aleatoriamente

randomiados para receber gemcitabina e capecitabina ou gemcitabina soin9a, n"o

atingindo a signiic%ncia estatística com sobre(ida global mediana de 5,2 meses para acombina."o e I,4 meses para gemcitabina ;P 6,412= ;!7= 0m uma a(alia."o mais



recente, de accaro et al analisou sete estudos randomiados, incluindo 3233 pacientes

em /ue um Hnico agente gemcitabina oi comparado com combina.Jes de cisplatina,

o:aliplatina ou capecitabina;olker= 0sta an&lise mostrou um R de 6,>2 ;P 6,)1=

para gemcitabina mais cisplatina ;olker= Para a combina."o da gemcitabina acrescido

de o:aliplatina um R de 6,5) ;P 6,62=, e para gemcitabina mais capecitabina um R

de 6,5) ;P 6,62= ;olker= O estudo com o regime O<< ; &cido olínico 366mg8m3

mais +-<K 3666mg8m3 em 329s e o:aliplatina 5+mg8m3= mais gemcitabina a sobre(ida

global oi signiicati(amente maior >,6> 7C >+* ),>I-11,31S meses, em compara."o

com apenas I7C >+* 2,>+-16,52S meses ;R 6,+6 >+* C7 6,3I-6,>+S, p 6,641 com

gemcitabina mais suporte b&sico;Pelter, !7= Dados conlitantes na literatura

Prematurel ;Pelter=

Com a e(olu."o do tratamento oncol@gicos no(os /uimioter&picos e anticorpos

oram introduidos no tratamento do c%ncer de p%ncreas 0m 3611, Conro et al

publicou os resultados de um ase 777 PROD7G0 28ACCORD, no /ual 423 pacientes

oram randomiados para tratamento de primeira lin9a com gemcitabina ou um regime

composto de +-luorouracil, irinotecano, e o:aliplatina ;<olirino:= ;Conro,

Moorcrat= 0ste, oi associado com mel9ores ta:as de resposta 41,)* ;>+* C7, 32I to

4>1= (s >,2)* ;>+* C7, +2 to 12I= ;P6661= e sobre(ida li(re de progress"o ),2

meses ;>+* C7, ++ to I3= (s 4,4 meses ;>+* C7, 33 to 4)= ;P6661= e uma mel9or

sobre(ida global ),5 ;>+* C7, ++ to I3= (s 11,1 meses ;>+* C7, >6 to 141= ;P

6,661=;Moorcrat, Conro= O <olirino: tamb'm oi associado com maior to:icidade,

incluindo neutropenia em 2+* dos pacientes, neutropenia ebril em 13*, no entanto,

apresentou uma mel9ora na /ualidade de (ida dos pacientes, principalmente nos /ue

receberam ator de crescimento de colEnia de granul@citos ;Moorcrat, $laer, Qoanne,

!ai= Kma possí(el e:plica."o para isso ' /ue o ator de crescimento pode ter acilitado

o tratamento mais longo com <olirino: e, portanto, maior a eic&cia do tratamento;$laer, !ai= <oi percebido /ue os pacientes com maior probabilidade de responder as

<olirino: s"o os /ue ti(eram uma redu."o do CA1>-> deU +6* ap@s 4 a 2 ciclos

;Moorcrat= A segunda lin9a mais comum ap@s o es/uema com <olirino: oi a

gemcitabina ;53,+*= ou combina.Jes baseadas em gemcitabina ;13,+*=, n"o 9ou(e

dieren.a na sobre(ida global nos pacientes /ue receberam uma segunda lin9a, em torno

de 2 meses ;Conro, Okusaka, olker= O bai:o ní(el de albumina basal ;4,+ g por

decilitro=, met&stase 9ep&tica e idadeU )+ anos oram relatados como atores progn@sticos ad(ersos independentes para a sobre(ida global ;olker= O Hnico estudo



ase 777 randomiado testou o +-<K continuo mais bolus de +-<K mais o:aliplatina

; <olo:= (s cuidados de suporte ap@s o tratamento de primeira lin9a com gemcitabina

;Arslan, G9osn= 0ste estudo demonstrou um beneício na sobre(ida global de 2,53

meses em compara."o a 3,46 meses, rela."o ao tratamento de suporte ;Arslan, G9osn=

Apesar da maior /uantidade de /uimioter&picos o uso do <olirino: pode apresentar um

menor custo no inal do tratamento O custo oi dos medicamentos de /uimioterapia

;14262 d@lares=, seguido de monitoramento e administra."o ;3I4+ d@lares= ;Attard=

uando o G-C!< oi incluída, o custo aumento em ;3>14 d@lares= a mais ;Attard=

Tratamento de segunda lin9a para a/ueles pacientes n"o ' um grande custo, por/ue

gemcitabina n"o ' caro Comparado com gemcitabina, de primeira lin9a o <olirino:

prolonga signiicati(amente a sobre(ida mediana ;Attard= Dado o custo a(or&(el por

/ualidade de (ida a?ustada por idade ;AVW=, a mel9oria da eic&cia clínica, e as

op.Jes de tratamentos disponí(eis limitados, o <olirino: representa um tratamento

atraente rela."o custo-beneício para os pacientes com adenocarcinoma de p%ncreas

metast&tico Attard=

Com ad(ento dos /uimioter&picos de terceira gera."o o <olirino: e a

gemcitabina mais nab-paclita:el tornaram-se duas op.Jes padr"o para c%ncer de

p%ncreas metast&tico em pacientes com bom estado geral ;Arlsan= A associa."o do

nab-paclita:el mel9ora a concentra."o intratumoral da gemcitabina O estudo do o

etal, ase 777 randomiou paciente com adenocarcinoma de p%ncreas metast&tico para

nab-paclita:el mais gemcitabina (s gemcitabina monodroga um total de 5)1

pacientes a sobre(ida mediana oi de 5,+ meses ;>+* inter(alo de conian.a 7CS, I,5>-

>,+4=, com nab-paclita:el mais gemcitabina, em compara."o com ),I meses ;7C >+*,

),61-I,34= com gemcitabina ;o= ou(e tamb'm uma maior sobre(ida li(re de

progress"o no grupo de nab-paclita:el mais gemcitabina do /ue no grupo de

gemcitabina, com uma mediana de +,+ meses ;C7 de >+*, 2,+-+,>= (ersus 4,I meses ;C7

de >+*, 4,) a 2,6= ;o= Kma maior percentagem de doentes no grupo de nab-

paclita:el mais gemcitabina do /ue no grupo de gemcitabina apresentaram uma redu."o

de pelo menos >6* no ní(el de CA1>->, /ue tem sido relatado para ser associado a uma

mel9oria na sobre(i(ncia ;o= O nab-paclita:el mostrou ligar-se N proteína !PARC

;proteína secretada &cida e rica em cisteína=, tamb'm con9ecido como osteonectina, /ue

' 9iper e:presso pelos ibroblastos no microambiente do c%ncer de p%ncreas Assim,

nab-paclita:el encontra-se em maior /uantidade no estroma tumoral ;Arlsan= O 7mpact



trial tamb'm mostrou um beneício signiicati(o na sobre(ida global a combina."o de

nab-paclita:el com gemcitabina ;5,+ meses (ersus ),I mesesF P 6,661 ;Moorcrat= o

entanto, nen9um estudo controlado randomiado oi realiado para comparar <olirino:

e nab-paclita:el mais gemcitabina ;Okusaka=

O ator de crescimento epid'rmico 9umano ;0R1 8 0G<R= ' 9iper e:presso em

muitos tumores pancre&ticos e est& associado com um pobre progn@stico O blo/ueio do

da sinalia."o 0R1 8 0G<R pode diminuir o crescimento e met&stase e mel9orar os

eeitos anti-cacirnognico da gemcitabina O estudo do Moore etal randomiou +)>

pacientes ;35+ erlotinib mais gemcitabina e 352 placebo mais gemcitabina= ;Moore= A

sobre(ida mediana oi discretamente mel9or no do bra.o do erlotinib ;),32 (s +,>1

meses, P 6,645= ;Moore, Conro= Km aumento signiicante da sobre(ida 16,+ meses

oi (isto em um subgrupo de pacientes /ue desen(ol(eram grau 3 ou erup.Jes cut%neas

gra(es ;Moore, Arlsan= Considerando capecitabina mais erlotinib mostrou uma

sobre(ida global mediana promissor de +,>I meses, para a combina."o de doceta:el

mais geitinib uma sobre(ida mediana de 3,+3 meses oi relatado em estudos ase 77

;Peler= O cetu:imabe anticorpo monoclonal 0G<R e o be(aciumabe anticorpo

monoclonal G<R al9ou em mostrar beneícios em estudos de ase 777 ;Arlsan,

Qoanne= Outra 0G<R nimotuumabe anticorpo monoclonal em combina."o com

gemcitabina mostrou mel9or sobre(ida global em compara."o com gemcitabina com

placebo ;5,I (ersus ),1 meses=, com to:icidade aceit&(el em um recente ensaio clínico

de ase 77 ;Arslan, Qoanne= Muitos outros estudos ti(eram resultados negati(os

selumetinibe ;AXD)322=, um inibidor seleti(o da M0L em compara."o com

capecitabina como um tratamento de segunda lin9a O inibidor oral de m-TOR

;RAD661= possui uma ati(idade clínica mínima em c%ncer de p%ncreas metast&tico

gemcitabina resistente ;G9osn=

O aumento da compreens"o das (ias moleculares para a patognese ecrescimento do cancer pancre&tico mostrou /ue um nHmero de outras (ias de

sinalia."o tamb'm est"o implicados ;Qoanne, !7=



O desen(ol(imento de drogas /ue tem como al(o dessas (ias ' ainda preliminar

;Qoanne= A imunoterapia pode ser uma op."o de tratamento promissor para o c%ncer de

p%ncreas Tratamentos imunol@gicos n"o tm eeitos colaterais potenciais, como

/uimioter&picos con(encionais tm peril de to:icidade original como enEmenos

autoimunes Ainda n"o 9& dados ase de 777 mostrando beneício ;Arslan= Terapia (írus

representa outra terapia molecular potente al(o para c%ncer de p%ncreas, de(ido N suareplica."o selecionado nas c'lulas tumorais;!7=



'(E#!)S

A(aliar a ta:a de resposta dos pacientes com c%ncer de p%ncreas metast&tico no

AC Camargo Cancer Center /ue receberam <olirino: na primeira lin9a de tratamento0m segundo plano a(aliar to:icidade, sobre(ida mediana e mel9or es/uema de

tratamento em segunda lin9a /ue progridem ap@s o uso do <olirino:

MA#ER!A!S E M*#$S

<oi realiada uma an&lise retrospecti(a no AC Camargo Cancer Center de

pacientes com adenocarcinoma de p%ncreas metast&tico diagnosticado no ser(i.o de

Oncologia Clínica de ?aneiro de 366> a deembro de 3612 <oram selecionados todos os

casos /ue utiliaram <olirino: na primeira lin9a de tratamento, sendo /ue a data inicial

de 366> oi escol9ida por ter sido instituído no ser(i.o

O estudo baseou-se na aplica."o de um ormul&rio a todos os casos de

adenocarcinoma de p%ncreas metast&tico, (isando coletar os dados demogr&icos idade,se:o, data do diagn@stico, data do tempo do uso dos /uimioter&picos, ra.aF inorma.Jes

clínicas tabagismo, perda de peso U 16*, perormance status, diagn@sticos

anatomopatol@gicos, estadiamento oncol@gico, locais de met&stases, es/uemas

/uimioter&picos de segunda, terceira e /uarta lin9as se e:istentes, ciclos de

/uimioterapia, to:icidade aos /uimioter&picos, resposta ao tratamento, causa do @bito se

e:istente, marcador CA1>-> pr' e p@s tratamento As inorma.Jes coletadas ti(eram

car&ter sigiloso, os nomes dos pacientes n"o oram di(ulgados Os crit'rios de e:clus"o

oram pacientes sem dados completos, diagnostico anatomopatol@gico du(idoso,

pacientes /ue receberam /uimioterapia pr'(ia ao <olirino: em lin9a metast&tica,

ausncia de marcador CA1>-> pr' e p@s-tratamento e menores de 15 anos

0m uma segunda etapa, oi coneccionado o banco de dados no sotYare !P!!

para obten."o da ta:a de resposta, sobre(ida mediana, sobre(ida li(re de progress"o

<oi procedida a an&lise descriti(a de todas as (ari&(eis, com (eriica."o de medidas de

tendncia central, analisando-se a /ue or mais ade/uada N naturea da distribui."o



obser(ada <oi realiado o estudo do /ui-/uadrado nas (ari&(eis correlacionadas, tendo

como compara."o signiicati(a o (alor de p 6,6+



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