protiepileptiČna zdravila - studentski.net · etosuksimid, valproat
TRANSCRIPT
![Page 1: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/1.jpg)
PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA
Mojca Kržan
Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
![Page 2: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/2.jpg)
K+ Glial cell
RecordtransmembranepotentialInhibitory (I)
Excitatory (E)Threshold
Restingpotential
Action potentialmV
0
Na in+ K out+
ipspepsp
E
AHP
-40
-70
msec
2
Axon
Na+
K+
Na+
K+
outside
inside
Na+KATPase
lipid
bilayer
Fiziologija živčne celice
Stafstrom CE, Rho JM, eds. Epilepsy and the Ketogenic Diet. New Totawa, NJ: Humana Press; 2004:6.
![Page 3: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/3.jpg)
Epilepsija
Ni specifična bolezen
Skupina znakov in simptomov z mnogo vzroki, ki povečajo vzdraženost živčnih celic
Posledica so nenadne in prehodne motnje delovanja možganov, ki se ponavljajo
Simptomi: izguba zavesti, mišični krči, nenadne zaznave, na videz smiselna aktivnost
![Page 4: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/4.jpg)
Vzroki nastanka epilepsije
Travme
Infekcije
Tumorji
Metabolne motnje
Zastrupitve
Migracijske motnje
drugo
![Page 5: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/5.jpg)
Živalski modeli
Leptazol
Električno draženje
Kindling
Kainat (sistemsko ali lokalno)
GABA antagonisti (sistemsko, lokalno)
pilokarpin
![Page 6: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/6.jpg)
Mednarodna razdelitev epilepsije
Generalizirani napadi Tonično-klonični, tonični, klonični
Absence
Bilateralni mioklonus
atonični
Žariščni napadi Preprosti
Kompleksni
S sekundarno generalizacijo
Neopredeljeni napadi www.epilepsy.org/cft
![Page 7: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/8.jpg)
Mehanizmi delovanja protiepileptičnih zdravil
Več mehanizmov delovanja protiepileptičnih zdravil Le en mehanizem delovanja ni odgovoren za vse učinke posameznega protiepileptičnega zdravila.
![Page 9: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/9.jpg)
Zakaj proučujemo mehanizme delovanja protiepileptičnih zdravil
• Poznavanje omogoča racionalno farmakoterapijo
• Boljše razumemo posledice medsebojnega delovanja zdravil, neželene in toksične učinke
• Bolje poznamo fiziologijo in odgovor možganov na poškodbe
• Poznavanje omogoča bolj usmerjen razvoj novih, varnejših zdravil
![Page 10: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/10.jpg)
Vtok Na in Ca Tok K Spremembe v konc. elektrolitov Spremembe pH ↓ inhibicija ↑ ekscitacija
![Page 11: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/11.jpg)
Mehanizem delovanja PEZ
Povečano delovanje GABA-e
Inhibicija Na+ kanalov
Inhibicija T-tipa Ca 2+ kanalov
Inhibicija receptorjev za glutamat
Inhibicija encima karboanhidraze
drugo
![Page 12: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/12.jpg)
Mehanizem delovanja PEZ
Povečano delovanje GABA-e
karbamazepin, valproat, fenobarbiton, benzodiazepini, felbamat, gabapentin, levetiracetam, tiagabin, topiramat, vigabatrin
![Page 13: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/13.jpg)
Mehanizem delovanja PEZ
Blokada natrijevih kanalov
karbamazepin, fenitoin, valproat, felbamat, lamotrigin, topiramat, zonisamide
![Page 14: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/14.jpg)
Mehanizem delovanja PEZ
Blokada kalcijevih kanalov
karbamazepin (L), fenitoin (T), valproat (T), etosukcimid (T), levetiracetam (L, N, T), topiramat (L), zonisamide (T)
![Page 15: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/15.jpg)
Selektivna PEZ
Etosukcimid – blokada T tipa kalcijevih kanalov
Tiagabin – poveča delovanje GABA-e
Vigabatrin – inhibira GAT
![Page 16: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/16.jpg)
The Paroxysmal Depolarization Shift (PDS)
Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:
Mosby; 2006:994.
A. EEG spike
slow-wave
Vm
+ 20
0
- 20
- 40
- 60
- 80
B. Intracellular Recording
PDS
aroxysmal
epolarization
hift
1
2
3
C. Ion Channels AMPA receptor activation
NMDA receptor activation
Sodium conductance
Calcium conductance
Potassium conductance
GABA inhibition
Chloride conductance
![Page 17: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/17.jpg)
Razdelitev PEZ po generacijah
1. Generacija: karbamazepin, valproat, fenitoin fenobarbital, etosukcimid, primidon, benzodiazepini
2. Generacija: fosfenitoin, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, felbamat, okskarbamazepin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamid
![Page 18: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/19.jpg)
Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:
Mosby; 2006:994.
Roles of Channels and Receptors in
Normal and Epileptic Firing
Role in Normal Neuronal Function
Subthreshold EPSP; action potential up
stroke
-
- Action potential down stroke
AHP following action potential; sets
refractory period
Transmitter release; carries depolarizing
charge from dendrites to soma
Fast EPSP
Prolonged slow EPSP
IPSP
Prolonged IPSP
- Ultra fast excitatory transmission
Restores ionic balance
Repetitive action potential firing
Possible Role in Epilepsy
Abnormal action potential
repolarization
Limits repetitive firing
intracellular
Excess transmitted release; activates
pathophysiological
processes
Initiates PDS
Maintains PDS, Ca2+ activates
pathophysiological intracellular
processes
Limits excitation
Limits excitation
Synchronization of neuronal firing
+ - Prevents K induced depolarization
Channel/Receptor
Voltage dependent Na
channel
- +
- + Ca2+ dependent K
channel
- +
Voltage dependent
Ca2 channel
Non - NMDA receptor
( ie , AMPA)
NMDA receptor
GABAA receptor
GABAB receptor
Electrical synapses
+ - Na K pump +
- + Voltage dependent K
channel
![Page 20: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/20.jpg)
AEDs and Sodium Channels
Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci. 2004;5(7):553-564.
S5S6S6
+3H N
COO–
S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4 S5S2 S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4S2
COO–
–OOC
N H+3
P-loopN H+
3
I II III IVA.
Outer pore
B. P-loop
IV
III
II
Inner pore
Selectivityfilter
IIIS6
IVS6
Lamotrigine
![Page 21: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/21.jpg)
Resting stateOpen state
Depolarization
Na+
Inactivated state–fast(within msec)
Repolarization
Inactivated state–slow(within sec and beyond)
Regulation of sodium channellong-term availability
Local anesthetics
Phenytoin Carbamazepine Lamotrigine Oxcarbazepine
Classical AEDs
Lacosamide
Voltage-Dependent Sodium Channels Normally Exist in a
Resting, Open, or Inactivated State
Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.
![Page 22: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/22.jpg)
Fenitoin, fosfenitoin
Zaviralec Na kanalov Včasih prva liga, zdaj se ga opušča – vse vrste napadov razen
absenc
FK: dobra absorbicija, 80-90% vezava na albumine.Saturabilna kinetika, t ½ 6-24 h. Induktor: CYP 2C9, CYP3A4.Ozka terapevtska širina 40 – 100 mol/l.
Neželeni učinki: vertigo ataksija, glavobol, nistagmus (>100 mol/l); zmedenost, kognitivne motnje ( > 150 mol/l).
Hiperplazija dlesni, hirsutizem, megaloblastna anemija, alergije. Teratogeno zdravilo.
Interakcije: OKS, varfarin, karbamazepin.
![Page 23: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/23.jpg)
Karbamazepin
Inhibitor Na+ kanalov
Prva liga za parcialne in generalizirane tonično-klonične napade, nevropatično bolečino
Močan induktor CYP 3A4, kronično jemanje zmanjša t½
Neželeni učinki: zmedenost, omotičnost, ataksija, motorične in psihične motnje, zadrževanje vode v telesu, alergične reakcije, depresija kostnega moza. Majhna incidenca.
Interakcije: fenitoin, OKS, varfarin, kortikosteroidi
![Page 24: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/24.jpg)
Na valproat
Inhibitor GABA-T, sukcin semialdehid DH, Na+ kanalov
Prva liga za tonično-klonične krče, absence, parcialne krče
Neželeni učinki: relativno redki, tanjšanje in kodranje las, hepatotoksičnost. Teratogenost (spina bifida, shize).
![Page 25: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/25.jpg)
Lamotrigin
Inhibicija Na+ kanalov
Širokospektralno PEZ
t½ 24 h
Neželeni učinki: navzeja, omotičnost, ataksija, alergične reakcije
![Page 26: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/26.jpg)
Hitra inaktivacija Počasna inaktivacija
Zdravilo CBZ, LTG, PHT Lakozamid (Vimpat)
Funkcija Zavora “use-dependence” Na kanali ostanejo odprti
Predoziranje Slabše prevajanje v CNS Povečano prevajanje v CNS
Zamik delovanja msek Sek do minute
Molekularni mehanizem zapirajo kanal, delujejo kot
“pokrov”
Konformacijska sprememba
pore v kanalu
![Page 27: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/27.jpg)
Sinapsa – interakcija med aktivacijo kalcijevih kanalov in sproščanjem nevrotransmiterja
Courtesy of Dr. Charles Taylor, Pfizer Pharmaceuticals.
Presynaptic
Postsynaptic
Hyperexcited Neuron
Ca2+
Cachannel
2+
Presynaptic
Ca2+
Cachannel
2+
Postsynaptic
Normal Neuron
Presynaptic
Ca2+
Cachannel
2+
Postsynaptic
Effect of Gabapentin and
Pregabalin on Hyperexcited Neuron
GabapentinPregabalin
![Page 28: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/28.jpg)
Etosukcimid
Inhibitor T-tipa Ca 2+ kanalov
Alternativa valproatu pri petit mal napadih
t½ 50 h
Neželeni učinki: slabost, anoreksija, letargija, omotičnost, alergije
![Page 29: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/30.jpg)
Fenobarbiton, primidon
Aktivator GABA-A receptorja
Generalizirani tonično-klonični in parcialni napadi
Dobra absorbcija, 50% vezava na albumine, saturabilna razgradnja t½ 50 – 140 h, induktor CYP 2C, CYP 3A
Neželeni učinki: sedacija, kognitivne motnje, motnje motorike, megaloblastna anemija, osteomalacija, alergične reakcije
Interakcije: kortikosteroidi, OKS, varfarin, triciklični antidepresivi
![Page 31: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/31.jpg)
Benzodiazepini
aktivator GABA-A receptorja
Diazepam,klobazam, klonazepam
Status epilepticus
Hiter nastop delovanja
Neželen učinek: sedacija
![Page 32: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/32.jpg)
Topiramat Felbamat
![Page 33: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/33.jpg)
Topiramat
Topiramat
Inhibitor Na+ kanalov, AMPA receptorjev, poveča učinek GABA-e, inhibitor karboanhidraze
Nadomešča fenitoin
Neželeni učinek: teratogenost
![Page 34: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/34.jpg)
Gabapentin
Delovanje na podenoto kalcijevega kanala
Širok profil delovanja
Uporaba omejena na rezistentne primere
Felbamat
Inhibicija receptorja NMDA
Veliko alergij
Tiagabin
Inhibitor GAT-1
Delovanje še ni popolnoma ovrednoteno
Neželeni učinki: omotičnost, zmedenost
![Page 35: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/35.jpg)
Vigabatrin
Inhibitor GABA-T
Širokospektralno PEZ
Kratek t½
Neželeni učinek: depresija, psihične motnje, motnje vida
Zonisamid
Inhibitor T- tipa Ca kanalov, Na+ kanalov
![Page 36: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/36.jpg)
Levetiracetam, brivaracetam
![Page 37: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/37.jpg)
S5
M1
C
M2
N
S6S1 S3S2
N
S5
C
S0
Calcium
bowl
BKCa
M2
N
C
M1M1 M2
General Structure of K+ Channel -Subunits
Benarroch EE. Neurology. 2009;72(7):664-669.
Hyperpolarization(decreased cell excitability)
K+C
K 1.1-1.4 v
S6S1 S3
S5
N
S5
K 7 (KCNQ)v
S2S6S1 S3
S5
S2
N
S5
C
![Page 38: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/38.jpg)
Putative Molecular Targets of Ezogabine (Retigabine) in the
Central Neuron
Inset adapted from Errington AC, et al. Curr Top Med Chem. 2005;5(1):15-30.
Inhibitory synapse (I)
Axon initial segment
KCNQ channels
Nodes of Ranvier
Excitatory synapse (E)
Ezogabine ( M)
Ind
uc
ed
Cu
rren
t (x
-fo
ld)
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0.1 1 10 100
Ezogabine 10 M
1s0.5 nA
Action potentials
Ezogabine
![Page 39: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/39.jpg)
Propagated actionpotential
Glutamate
Voltage-dependent sodium channel
Na+
Depolarization
Multiple sub-types voltage-dependent calcium channels
Ca2+Vesicular release
SV2A synapticvesicle protein
Felbamate
LamotrigineGabapentin
Topiramate
LamotrigineFelbamate
TopiramateOxcarbazepineLevetiracetam
GabapentinPregabalin
PhenytoinCarbamazepineOxcarbazepineValproic acidLamotrigineFelbamateTopiramateZonisamideRufinamideLacosamide
a
Levetiracetam
K+ K+
HCN channel
NMDA receptorAMPA/kainate receptor
Na+(Ca )2+Na ,
+ K+
Ca2+, Na+
OUTSIDE
INSIDE
Postsynapticmembrane
Shema ekciscitatorne sinapse in mesta delovanja protiepileptičnih zdravil
Modified from Rho JM, Sankar R. Epilepsia. 1999;40:11, 1471-1483.
![Page 40: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/40.jpg)
Dobra absorpcija skozi GIT, BBB, toda ne skozi placento
Dobra razpoložljivost, zanemarljiva vezava na beljekovine
Nič aktivnih metabolitov
Dolg t1/2
Linearna kinetika
Majhna možnost interakcij
Idealne farmakokinetične lastnosti protiepileptičnih zdravil
![Page 41: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/41.jpg)
Absorpcija
Absorpcija skozi GIT
PHT, PHB, PMD, CBZ (slow), ETS, VAL, BZD
FBM, GBP, LTG, LTC, TGB, TPM, VGB, ZNM
Biološka razpoložljivost
80-100%
2-8 h
![Page 42: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/42.jpg)
Razporeditev
Vezava na proteine
90% PHT, 40-60% PHB, 75% CBZ, 90% VAL,
85-95% BZD
20-25% FBM, 55 % LTG, 40% MHD- OXC,
96% TGB, 15% TPM, 40-60% ZNM
Se ne vežejo na proteine
GBP, LTC, VGB
![Page 43: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/43.jpg)
Metabolizem
Se ne metabolizirajo
GBP, TPM, VGB
Neaktivni metaboliti
ETS
LTG, LTC, TGB (?), ZNM
![Page 44: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/44.jpg)
Metabolizem-2
Aktivni metaboliti
PMD (PHB and PEMA)
CBZ (10, 11-epoxide)
VAL (2-propyl-2-pentenoic acid, 2-propyl-4-pentenoic acid)
BDZ (N-desmethyldiazepam, oxazapam)
FBM (Atropalaldehyde idiosyncratic reactions)
OXC MHD (not CYP450-mediated)
![Page 45: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/45.jpg)
Metabolizem 3
Avtoindukcija LTG Indukcija CYP CBZ CYP 2C9, CYP 3A, UGT OXC CYP 3A4 ( LTG, OKC) PHB CYP 2C, CYP 3A PHT CYP 2C, CYP 3A PMD CYP 2C, CYP 3A
![Page 46: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/46.jpg)
Metabolizem 4
Inhibicija CYP OXC CYP 2C19
TPM CYP 2C19
VAL CYP 2C9
![Page 47: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/47.jpg)
Izločanje
Preko ledvic
PHT, PHB, ETS, VAL
FBM, GBP, LTG, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB, ZNM
Ledvična odpoved
t 1/2 FBM, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB
Ne-linearno izločanje
PHT
![Page 48: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/48.jpg)
Izločanje 2
Jetra
TGB
Odpoved jeter
TGB
![Page 49: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/49.jpg)
Neželeni učinki
CNS učinki
Odvisni od doze (PHT cerebelarno-vestibularni učinki)
Alergije
Neodvisni od odmerka
![Page 50: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/50.jpg)
Interakcije
Ugodne
VPA in ETS
VPA in LTG
VPA in CBZ
Neželene
OXC in CBZ
LTG in CBZ
TPM in CBZ
![Page 51: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/51.jpg)
Katero zdravilo kdaj
Preprosti parcialni napadi in kompleksni parcialni
Karbamazepin, fenitoin, valproat
Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid
Parcialni z generalizacijo
Karbamazepin, fenitoin, valproat, fenobarbiton, primidon
Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid
![Page 52: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/52.jpg)
Katero zdravilo kdaj
Absence
Etosuksimid, valproat
Lamotrigin
Mioklonični napadi
Valproat
Lamotrigin, topiramat
Tonično-klonični napadi
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproat
Lamotrigin, topiramat
![Page 53: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/53.jpg)
Well Controlled - 65% Unsatisfactory Control - 35%
SINGLE DRUG TREATMENT
TWO DRUG TREATMENT
Well Controlled - 10% Unsatisfactory Control - 25%
NEW ONSET
SEIZURE
DISORDER
MULTIPLE DRUG TREATMENT
Well Controlled - 5% Unsatisfactory Control - 20%
EXPERIMENTAL DRUG THERAPY
(FEW CONTROLLED)
SURGICAL CANDIDATES - 15%
SURGERY - 3% NO SURGERY
CONTROLLED - 2% SAME - 1% UNCONTROLLED - 12%
![Page 54: PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA - studentski.net · Etosuksimid, valproat](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022021702/5cdbe1e788c99332588d5eb9/html5/thumbnails/54.jpg)
Sklepi
Trenutno razpolagamo s približno 20 učinkovitimi, sprejemljivo varnimi PEZ.
Trenutna zdravila uspešno kontrolirajo epilepsijo, vendar ne preprečijo epileptogeneze.
Vsak bolnik si zasluži individualno zdravljenje – eno zdravilo ali kombinacijo v odmerku, ki uspešno kontrolira napade in zagotavlja dobro kvaliteto življenja.