UJI STABILITAS PADA OBAT TRADISIONAL

Dra. Barokah Sri Utami, MM, AptPT. Phapros Tbk

OUTLINE

• Pendahuluan• Penggolongan OT dan Regulasi OT• Karakteristik OT• Uji Stabilitas OT• Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas• Penerapan Uji Stabilitas di Industri• Tantangan Uji Stabilitas OT• Kesimpulan dan Rekomendasi

PendahuluanUji stabilitas merupakan salah satu jaminan mutu obat tradisional untuk menjamin khasiat, mutu dan keamanan bagi pasien.

Sebagai salah satu aspek persyaratan regulasi pendaftaran obat tradisional PerKaBPOM No.12/2014 Persyaratan Mutu Obat Tradisional

Pentingnya dilakukan uji stabilitas :Menentukan waktu simpan produk jadi di dalam sistem wadah tertutup pada kondisi penyimpanan yang direkomendasikan, dimana produk jadi masih mempertahankan spesifikasi fisik, mikrobiologi dan/atau kimia.

Definisi Stabilitas Produk : kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).

Penggolongan OTBerdasarkan keputusan Ka BPOM RI No.HK.00.05.4.2411/2004 tentang Ketentuan Pokok Pengelompokkan dan Penandaan Obat Bahan Alam Indonesia

Regulasi OT• Obat tradisional yang akan diedarkan di wilayah Indonesia wajib memiliki izin edar. • Untuk mendapatkan izin edar, produk obat tradisional harus didaftarkan ke

Badan POM • Direktorat Penilaian Obat Tradisional, Suplemen Makanan, dan Kosmetik melakukan

evaluasi mutu, keamanan, dan khasiat produk sesuai dengan kategori produk yang didaftarkan.

Regulasi Keterangan

PERMENKES No. 381 tahun 2007 Kebijakan Nasional Obat Tradisional (KOTRANAS)

PERMENKES No. 006 tahun 2012 Usaha dan Industri Obat Tradisional

PERMENKES No. 007 tahun 2012 Registrasi Obat Tradisional

Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI No. HK. 00.05.41.1384 tahun 2005

Kriteria dan Tata Laksana Pendaftaran Obat Tradisional, Obat Herbal Terstandar, dan Fitofarmaka

Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI No. HK.00.05.4.2411 tahun 2004

Ketentuan Pokok Pengelompokan Dan Penandaan Obat Bahan Alam Indonesia

Peraturan Kepala Badan POM No. 12 tahun 2014 Persyaratan Mutu Obat Tradisional

OT Tidak Wajib DaftarOT yang dibuat oleh usaha jamu racikan dan usaha jamu gendong.

Simplisa dan sediaan galenik untuk keperluan industri dan keperluan layanan pengobatan tradisional.

OT untuk penelitian, sample untuk registrasi dan pameran dalam jumlah terbatas dan tidak diperjualbelikan.

Meskipun OT pada poin 1 dan 2 tidak wajib daftar, namun hendaknya dilakukan pengontrolan stabilitas untuk mengetahui kondisi penyimpanan yang direkomendasikan dan waktu kadaluwarsa.

1. Formulasi2. Cara pembuatan3. Sertifikat analisis BB4. Sertifikat analisis OJ5. Stabilitas zona IV B min. 6 bulan, 2 batch

Aspek Persyaratan Registrasi

Administrasi (Izin industri, CPOTB, dsb)

Keaman-an

Keman-faatan

Mutu

Label

1. BB yang dilarang digunakan (negative list)

2. Tidak boleh mengandung BKO3. Pemeriksaan toksisitas atau data

ilmiah lain jika dibutuhkan

1. Kadar bahan berkhasiat

2. Evaluasi berbasis: empiris, uji pra klinik, uji klinik untuk menentukan klaim umum, medium, tinggi

• Indikasi• Aturan pakai• Ukuran kemasan• Komposisi• Kadaluarsa• Cara penyimpanan• Logo OT• Nomor Izin Edar• Nama dan alamat

produsen• Peringatan

perhatian, jika ada

Peraturan Kepala Badan POM No. 12 Tahun 2014 : Persyaratan Mutu Obat Tradisional

Stabilitas sebagai bagian dari aspek teknis terkait mutu

Jenis Industri OT

UMOT• Param• Tapel• Pilis• Cairan Obat

Luar• Rajangan

UKOT 2• Semua

sediaan dalam UMOT

• Sediaan semi padat (krim, salep)

UKOT 1• Semua

sediaan dalam UMOT & UKOT 2

• Kapsul• Cairan Obat

Dalam

IOT• Semua

bentuk sediaan

Permenkes No. 006 Tahun 2012 tentang Industri dan Usaha Obat Tradisional

Industri OT diklasifikasikan berdasarkan kemampuan produksi dan tingkat resiko.

Sediaan Kritis yang tidak boleh dibuat :Intravaginal, Tetes mata, Parenteral, Suppositoria kecuali untuk wasir

Larangan OT

DILARANG MENGANDUNG :• Etil alkohol dengan kadar >1% (OT), kecuali bentuk

tingtur yang pemakaiannya dengan pengenceran dalam bentuk COD

• Bahan kimia obat• Narkotika atau psikotropika• Bahan lain yang berdasarkan pertimbangan

kesehatan / penelitian membahayakan kesehatan• Mengandung tumbuhan dan/atau hewan yang

dilindungi

BENTUK SEDIAAN YANG DILARANG

• Intravaginal• Tetes mata• Parenteral• Suppositoria, kecuali

untuk wasir

OT tidak diperbolehkan untuk pemakaian resiko tinggi sulit untuk menjamin mutu, stabilitas produk sulit dicapai.

Informasi Minimal Pada Label/Desain Kemasan OT

• Logo jamu / OHT / Fitofarmaka di sisi KIRI atas • Nama produk • Bentuk sediaan dan besar kemasan • Komposisi/ formula • Nama dan alamat pendaftar (minimal nama kota) • Nomor izin edar • Nomor bets/ kode produksi • Batas kedaluwarsa didapat dari studi/pemeriksaan

stabilitas• Cara penyimpanan didapat dari studi/pemeriksaan

stabilitas• Klaim penggunaan dan aturan pakai • Kontraindikasi/ Efek samping, Interaksi obat (jika ada)

Permasalahan Registrasi OT• Mengandung pengawet Propil Para-

Hidroksibenzoat. • Produk yang telah eksis diberikan grace

period hingga 19 Juli 2018 untuk melakukan reformulasi.

Produk existing di Phapros tidak menggunakan pengawet Propil Para-Hidroksibenzoat. Produk OT menggunakan sodium benzoate sebagai pengawet (Glucogard dan Xgra),

produk OT lainnya tidak mengandung pengawet.

Karakteristik Obat Tradisional• Obat Tradisional adalah sedian obat bahan alam yang berasal dari

berupa tumbuhan, hewan, mineral, sediaan galenik, atau campuran dari bahan tersebut.

• Berbeda dengan obat kimia, obat tradisional memiliki kandungan lebih dari 1 senyawa (multikomponen), dimana senyawa-senyawa tersebut dapat berefek sinergis maupun sebaliknya.

• Besarnya kandungan senyawa dalam tanaman dipengaruhi kondisi tempat tumbuh tanaman: faktor tanah (ketinggian tempat, topografi, drainase, jenis tanah, sifat fisik tanah, dan sifat kimia tanah) dan faktor iklim (curah hujan dan suhu).

• Stabilitas kandungan senyawa dalam tanaman dipengaruhi oleh enzim amilase, protease, dan enzim lainnya yang dapat menyebabkan pembusukan dalam tanaman.

• Kandungan air juga berpengaruh dalam pertumbuhan mikroorganisma dalam tanaman, dimana mikroorganisme berperan penting dalam stabilitas tanamaan.

Machine

Man

Materials

Method / Process

Measurement

Milleu

Penyebab Busuk Pada Buah dan Sayur yg Terlalu Cepat

hama

Mikro-organisme

Bukan bibit unggul

pupuk yang kurang baik

Kandungan enzim

pembusuk

Pengemas permeable terhadap

udara

Pemetikan terlalu muda atau lambat

Pemetikan melukai

permukaan /kulit tanaman

penyimpanan tidak tepat

Pencucian terlalu dini

User tidak menjaga hygiene

Stabilitas tanaman rendah

Sanitasi buruk

Tempat penyimpanan

tidak terkondisi

Faktor yang mempengaruhi stabilitas

Machine

Man

Materials

Method / Process

Measurement

Milleu

Cara Mempertahankan StabilitasPestisida

alami

Memperhatikan kesehatan tanaman

dari kuman

Pemilihan bibit unggul

Penggunaan pupuk terbaik

Pengemas impermeable

udara / plastic hampa udara

Proses panen di

usia tepat

Proses panen tidak melukai permukaan /

kulit

Metode penyimpanan yg menghindari kerusakan (jarak antar buah/sayar, hindari penumpukan,

hindari goncangan saat distribusi)

Hindari mencuci jika tidak langsung

dimakan

Penerapan sanitasi

User menjaga hygiene

Penyimpanan di kulkas

Faktor yang mempengaruhi stabilitas

Uji Stabilitas OT• Regulasi terkait Stabilitas : Guideline ASEAN Annex V

BPOM belum mengeluarkan guideline stabilitas OT. Namun sudah ada draft yang mengacu pada ASEAN Guideline Annex V

• Jenis Uji Stabilitas• Kondisi Penyimpanan Uji Stabilitas• Frekuensi Pengujian• Spesifikasi/Parameter Pengujian

Annex V. Asean Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016

JENIS UJI KONDISI PENYIMPANAN FREKUENSI PENGUJIAN

Uji Stabilitas Jangka Panjang (Long term)

30ᵒC ± 2ᵒC / 75% RH ± 5% RH

- setiap 3 bulan pada tahun pertama (bulan ke-0, 3, 6, 9, 12)- setiap 6 bulan pada tahun kedua (bulan ke-18 dan 24)- satu kali tiap tahun hingga waktu simpan yang ditentukan

Uji Dipercepat (accelerated)

40ᵒC ± 2ᵒC / 75% RH ± 5% RH

min. 3 waktu pengujian, termasuk awal dan akhir, misalnya bulan ke-0, 3 dan 6 untuk lama pengujian 6 bulan

Acuan kondisi penyimpanan di Indonesia termasuk dalam

Climatic Zone IVB : Hot and very humid climate

Climatic Zona untuk kondisi Penyimpanan

Contoh Climatic Chamber StabilitasChamber Stabilita

Kondisi Penyimpanan 30ᵒC / RH 75%Chamber Stabilita

Kondisi Penyimpanan 40ᵒC / RH 75%

Spesifikasi/parameter pengujian stabilitasBentuk sediaan Parameter Pengujian

Kapsul • Karakteristik organoleptik• Kadar• Disolusi/disintegrasi• Kandungan air• Kandungan mikrobiologi

Tablet dan tablet salut selaput

• Karakteristik organoleptik• Kadar• Kekerasan• Disolusi/disintegrasi• Kandungan air• Kandungan mikrobiologi

Sirup • Karakteristik organoleptik• Kadar• Viskositas• pH• Kandungan mikrobiologi

Produk dengan > 1 bahan aktif, pengujian kadar tidak dibutuhkan untuk semua bahan aktif, cukup dilakukan untuk satu bahan aktif

Dalam beberapa kasus, > 1 BA atau penanda pengganti yg diketahui rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan mungkin mempengaruhi kualitas produk kombinasi.

Berdasarkan annex V ASEAN guideline Pengujian stabilitas OT meliputi parameter fisika, kimia dan mikrobiologi sehingga dapat dikatakan mirip obat kadar ada pengujian kadar

UJI STABILITAS OT MULTIKOMPONEN• If a herbal medicinal product contains combinations of several herbal

substances or herbal preparations, and if it is not possible to determine the stability of each active substance, the stability of the medicinal product should be determined by appropriate fingerprint chromatograms, appropriate overall methods of assay and physical and sensory tests or other appropriate tests.

• In the case of a herbal medicinal product containing a herbal substance or herbal preparation with constituents of known therapeutic activity, the variation in content during the proposed shelf-life should not exceed ± 5% of the declared assay value, unless justified.

• In the case of a herbal medicinal product containing a herbal substance or herbal preparation where constituents with known therapeutic activity are unknown, a variation in marker content during the proposed shelf-life of ±10% of the initial assay value can be accepted if justified by the applicant.(GUIDELINE ON QUALITY OF HERBAL MEDICINAL PRODUCTS1/TRADITIONAL HERBAL MEDICINAL PRODUCTS; 2006)

Contoh Uji Stabilitas OT di PT PhaprosJamu

Hemorogard Hepagard Antimo herbal Ardios Kolesgad (Lolipid)Parameter Stabilitas          Appearance √ √ √ √ √Disintegration Time

√ √Tidak diuji karena

bukan sediaan tablet/kapsul

√Tidak diuji karena

bentuk sediaan sirup (bukan tablet/kapsul)

Berat Jenis Tidak diuji karena bentuk sediaan

kapsul (bukan tablet)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan

tablet)

√ Tidak krusial √

Uji Kebocoran Tidak krusial Tidak krusial √ Tidak krusial Tidak krusialKekerasan Tidak diuji karena

bentuk sediaan kapsul (bukan tablet)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul (bukan

tablet)

Tidak diuji karena bentuk sediaan

bukan tablet√

Tidak diuji karena bentuk sediaan sirup

(bukan kapsul)

pH Tidak diuji karena bentuk sediaan

kapsul (bukan sirup)

Tidak diuji karena bentuk sediaan

kapsul (bukan sirup)n/a 

Tidak diuji karena bentuk sediaan

tablet (bukan sirup)√

Moisture Content√ √  n/a √

Tidak diuji karena bentuk sediaan sirup (bukan tablet/kapsul)

Kadar √ √   √ √Microbial  organoleptis organoleptis organoleptis  organoleptis √Jenis Pengujian Stabilitas          

Long term √ √ √ √ √Accelerated  n/a n/a  √ n/a  √Ongoing √ √ n/a n/a n/a ED 3 tahun 3 tahun  2 tahun 2 tahun 2 tahun

Accelerated tidak dipersyaratkan. Namun perlu dilakukan utk studi stabilitas

OHT FitofarmakaGlucogard Tensigard Xgra

Parameter Stabilitas      Appearance √ √ √Disintegration Time √ √ √Berat Jenis Tidak krusial Tidak krusial Tidak krusialUji Kebocoran Tidak krusial Tidak krusial Tidak krusialKekerasan Tidak diuji karena

bentuk sediaan kapsul (bukan tablet)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul

(bukan tablet)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul

(bukan tablet)

pH Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul

(bukan sirup)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul

(bukan sirup)

Tidak diuji karena bentuk sediaan kapsul

(bukan sirup)

Moisture Content √ √ √Kadar √ √ √Microbial  organoleptis  organoleptis organoleptis 

Jenis Pengujian Stabilitas      Long term √ √ √Accelerated n/a  √ √Ongoing √ √ √ED 3 tahun 4 tahun 3 tahun

Contoh Uji Stabilitas OT di PT Phapros

Accelerated tidak dipersyaratkan. Namun perlu dilakukan utk studi stabilitas

Contoh Stabilitas KolesgadParameter Stabilitas Persyaratan

Pemerian Cairan kenta, warna kuning kecoklatan, rasa sedikit manis, bau khas.

ph 4,5 - 6,5

Berat jenis 1,1 – 1,3 g/mL

Kandungan mikroba AKK : maks 10.000 koloni/gALT : maks 1.000 koloni/gBakteri patogen : negatif

Kandungan zat aktif Flavonoid total : Larutan baku dan larutan uji menunjukkan puncak absorbansi pada panjang gelombang yang hampir sama (± 430 nm)

Curcuminoid : positif

HASIL PEMERIKSAAN KANDUNGAN FLAVONOID TOTAL Metode : SpektrofotometriBaku : QuercetinPelarut : OrganikPanjang gelombang : 430 – 445

nm

Standard Quercetin

Sampel Kolesgad

Kesimpulan :MSSampel menunj. Puncak absorbansi yang sama dengan standard

HASIL PEMERIKSAAN KANDUNGAN CURCUMINOID Metode : KLTFase gerak : OrganikPanjang gelombang : 254 nm

Rf pembanding : 0. 96Rf Sampel Kolesgad : 0.94

Kesimpulan:Memenuhi Syarat (Kromatogram sampel menunjukan Rf yg hampir sama dengan pembanding)

Contoh Stabilitas TensigardParameter Stabilitas Persyaratan

Pemerian Granul warna hijau di dalam kapsul vagetable No.2 Lt. Green Op B/C print "PHAPROS" hitam

Waktu hancur Maksimal 10 menit

Kadar air Maksimal 10 %

Kandungan mikroba

AKK : maks 10.000 koloni/gALT : maks 1.000 koloni/gBakteri patogen : negatif

Kadar Ekstrak Apii herba 92 mg : 80,0 – 120,0 %Ekstrak Orthosiphonis Folium 28 mg : 80,0 – 120,0 %

HASIL PEMERIKSAN KADAR APII HERBAMetode : KLT-DensitometriFase gerak : OrganikPanjang gelombang : 366 nm

Pembanding apigenin : Track 1 – 11Sampel : Track 12 - 16

Kesimpulan:Hasil : Memenuhi Syarat Kadar Ekstrak Apii Herba = 89.99%

(Persyaratan = 80,0 – 120,0 %)

HASIL PEMERIKSAAN KADAR ORTHOSIPHONIS FOLIUM

Kesimpulan:Memenuhi Syarat Kadar Ekstrak Orthosiphonis Folium = 106.80%(Persyaratan = 80,0 – 120,0 %)

Metode : KLT-DensitometriFase gerak : OrganikPanjang gelombang : 341 nm

Tebokan® (EGb761®)

Quality Assurance on Herbal Medicines

What Makes EGb 761® Unique?

From Cultivation of the Drug …

CULTIVATION

DRYING

MULTIPLE EXTRACTION STEPS

COATING

BLISTERING

FINISHED PRODUCT

… all is in Schwabe's hand!

Why EGb 761® is always EGb 761®:

This is unique in the world!

… to the Finished Product …

• GAP• GLP• GMP• GCP

• Patented 27-step special extraction procedure resulting in EGb 761®

• Active Ingredients are concentrated while harmful compounds such as toxic ginkgolic acids are eliminated

• EGb 761® is standardized to contain 24 % Ginkgo flavone glycosides, 6 % terpene lactones and less than 5 ppm Ginkgolic acids

• Rigorous quality control from cultivation of Ginkgo trees to the finished product

Production process

Tebokan®

Fingerprint examination of the sample of ginkgo flavone glycosides and other content substances

• Menguji ada tidaknya perubahan pola kromatogram terhadap hasil pengujian awal.

• Syarat : Tidak perubahan signifikan terhadap pola kromatogram selama waktu pengujian

• Metode pengujian : HPLC detektor UVSampel : tablet salut selaput dihaluskan, dilarutkan

metanolRetention time : ± 31 menit untuk quercetion,

± 42 menit untuk kaempferol

Content Active SubstanceDry extract from

Ginkgo biloba leavesContent test for Ginkgo

flavone glycosidesContent in terpene lactones

(sum bilobalide and ginkgolide A, B, & C)

Syarat 80 mg dry extract from Ginkgo biloba leaves/film coated tablet

19.2 mg/film coated tablet

4.8 mg/film coated tablet

Tolerance Range

90 – 105% 17.28 – 21.12 19.2 mg/ fct (90 –110%)

4.32 – 5.28 mg/film coated tablet (90 – 110%)

Reference Standard Ginkgo extract

Metode HPLC

Retention time

Bilobalide ± 9 min; Ginkgolide A ± 11 min; Ginkgolide B ± 12 min; Ginkgolide C ± 18 min

Ekstrak standard yang digunakan dilakukan pengujian kadar selama interval waktu yang ditetapkan (bilobalide, ginkgolides A, B, dan C) dan kadar air (titrasi Farl-Fischer)

Contoh Uji Stabilitas : Fingerprint Extract Ginko BilobaU

ji St

abili

tas

Jang

ka P

anja

ngU

ji St

abili

tas

Dipe

rcep

at

Fingerprint Bulan ke-0

Fingerprint Bulan ke-60

Uji Stabilitas Fingerprint

Memenuhi syarat .Tidak perubahan signifikan terhadap pola kromatogram selama waktu pengujian

Contoh Uji Stabilitas : Fingerprint Extract Ginko Biloba pada initial dan bulan ke-60

Matriks Analisa Resiko Uji Stabilitas Obat Tradisional

Matrix Analisa Resiko Uji Stabilitas Obat Tradisional

Keterangan :Prm : ParemTpl : TapelPi : PilisCOL : Cairan Obat LuarRjng : RajanganCOD : Cairan Obat Dalam

Contoh Spesifikasi BB Ekstrak Contoh COA BB Ekstrak

Contoh Spek Produk Jadi

Tidak Terkendali

bila dicetak

Contoh Farmakope Herbal Indonesia

Temulawak

Tantangan Pengembangan dan Uji Stabilitas Obat Tradisional

• Penentuan senyawa aktif yang memberikan khasiat terapeutik : senyawa tunggal atau multikomponen?

• Kendala penetapan kadar senyawa aktif dalam OT karena kandungan senyawa dalam tanaman relatif kecil sehingga diperlukan instrumen analisa dengan akurasi dan presisi yang tinggi untuk mendeteksi senyawa tersebut pengembangan metode analisa cukup sulit.

• Pengujian stabilitas OT memerlukan lab pengujian yang sama dengan obat (lab analisa, lab mikrobiologi)

• Kendala untuk mendapatkan bahan baku herbal yang terstandard dan pasokan bahan baku yang konsisten dalam segi kualitatif dan kuantitatif.

Kesimpulan• Uji stabilitas untuk aspek safety patient harus dilakukan sesuai regulasi• Pengembangan OT memiliki tantangan tersendiri : dibutuhkan kompetensi yang

sama kuatnya seperti pengembangan Obat kimia.• Dimungkinkan OT setara dengan obat kimia (mengingat parameter pengujian

stabilitas obat tradisional hamnpir sama dengan obat). Namun diperlukan penelitian terpadu untuk memastikan safety, quality and efficacy untuk pasien.

• Sebagai anggota ASEAN, Indonesia harus mengadopsi dan mengadaptasi annex V ASEAN Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016 mengingat jenis obat tradisional di Indonesia tdd jamu, OHT dan fitofarmaka.

• Peranan Apoteker dalam Pengujian Stabilitas OT?• Potensi pengembangan Bahan Baku herbal.• Potensi dibentuknya laboratorium pengujian stabilitas Obat Tradisional.• Pengujian berdasarkan tingkat resiko organoleptik, mikrobiologi menjadi keharusan

cerminan sanitasi dan higienis.• Dilakukan tidak hanya di finished produk, tetapi produk ruahan untuk mengetahui

sedini mungkin perubahan.• Monitoring mutu mulai dari pembibitan sampai dengan produk jadi.

Rekomendasi

Terima Kasih

Daftar Pustaka• Peraturan Kepala Badan POM No. 12 tahun 2014 tentang Persyaratan

Mutu Obat Tradisional • PerKa BPOM No. HK. 00.05.41.1384 tentang Kriteria dan Tata Laksana

Pendaftaran Obat Tradisional, Obat Herbal Terstandard, dan Fitofarmaka

• Annex V. Asean Guideline On Stability Study And Shelf-life Of Traditional Medicines 2016

• PerKa BPOM No.HK 03.1.23.06.11.5629 Tahun 2011 tentang Persyaratan Teknis CPOTB

• EMEA,Guideline on Quality of Herbal Medicinal Product 2006• FARMAKOPE HERBAL INDONESIA EDISI I 2008• PERMENKES No. 381 tahun 2007 Kebijakan Nasional Obat Tradisional

(KOTRANAS) • PERMENKES No. 006 tahun 2012 Usaha dan Industri Obat Tradisional• PERMENKES No. 007 tahun 2012 Registrasi Obat Tradisional