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RANELATO DE ESTRONCIO. ¿EXPERIENCIA DE UNA DÉCADA?

Dr. Santiago PalaciosInstituto Palacios, Salud y Medicina de la Mujer

Chairman of CAMS (Council of Affiliated Menopause Societies of the IMS)Presidente de SIBOMM (Sociedad Iberoamericana de Osteología y

Metabolismo Óseo Mineral)Antonio Acuña, 9 - 28009 Madrid

Teléfono 91 578 05 17E-mail: [email protected]

www.institutopalacios.com

mailto:[email protected]

INTRODUCCIÓN

• Aunque la osteoporosis tiene un importante coste social y personal, todavía es un desafío para la salud pública

• Además, el envejecimiento de la población hace que la prevención de fracturas oteoporóticas sea una prioridad socio-económica

• Sin embargo, la mayoría de las pacientes con osteoporosis postmenopáusica están sin tratar

• Y de las tratadas, solo el 41% persisten con el tratamiento después de 12 meses

ES CRUCIAL HACER ESTRATEGIAS EFECTIVAS

Tratamiento• Objetivo:

– Asegurar el remodelado adecuado– Mantener la microarquitectura. Preservar la masa ósea

y calidad– Aumentar la resistencia ósea– Idealmente – efecto sostenido en el tiempo. Efecto a

largo plazo

EVITAR FRACTURAS Vertebrales y No Vertebrales

RANELATO DE ESTRONCIO. EXPERIENCIA DE UNA DÉCADA

LOS 10 AÑOS:• Eficacia según factores de riesgo• Conocimiento de la

microestructura y microarquitectura ósea

• Implantes dentales y RE• RE y callo de fractura

EL GINECÓLOGO Y RE:• Por qué el ginecólogo• Datos clínicos de RE en pacientes

< 65 años• RE y calidad de vida• Seguridad y tolerabilidad• Coste- Efectividad

EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

EL COMPUESTO: RANELATO DE ESTRONCIO

Son dos átomos estables de estroncio en un medio orgánico (el ácido ranélico)El contenido de estroncio en el RE es de

34.1%La elección del ácido ranélico fue después

de estudiar 26 sales de estroncio, viéndose que tenía las mejores características fisioquímicas y perfil de seguridad







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

DISMINUYE LA RESORCIÓN ÓSEA

AUMENTA LA FORMACIÓN ÓSEA

Protos:Mecanismo de acción dual

Reequilibrio del remodelado óseo a favor de la formación de hueso nuevo

Formación ósea

Resorción ósea

Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129

OBOC

OC

PROTELOSPROTELOS

E= Estimate of difference between Protos and placebo groups, co-variance analysis, baseline adjusted

***P < 0.001; ** P < 0.01; *P < 0.05

Protos reequilibra el remodelado óseo a favorde la formación

Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:459-68.

E

-300

M0 M3 M6 M12 M24 M36 Months

***

bALP (ng/mL)

S-CTX (pmol/L)

-600

0

0.4

0.8

1.2

*** *** *** * **

*****

* *

SOTI

FARMACODINAMIAEs el primer agente anti-osteoporótico que simultáneamente aumenta la formación ósea y disminuye la resorción ósea, por lo que produce hueso nuevo (6)Por tanto, actúa directamente sobre los osteoblastos y osteoclastos (7)Diversos estudios in vitro han demostrado que RE:

↑ la replicación de osteoblastos↑ la diferenciación de osteoblastos↑ la actividad (8-10)

Disminuye la diferenciación y actividad de los osteoclastos(11-13)Modula la osteoprotegerina (OPG) y el RANL (15,16)En animales y humanos ha demostrado una ↓ de la resorción ósea, manteniendo formación ósea (20,21)

PTH y teriparatida

SERMs

Bisfosfonatos

PROTELOS

Calcitonina

Formaciónósea

Resorciónósea

PROTOS: Acción DUAL única







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

FARMACOCINÉTICA

La absorción ↓ cuando se incrementa la dosis, sugiriendo que es saturable (22)

Niveles de estroncio en hueso ↑ con las dosis, siendo mejores en la trabecular que en la corticalEl estroncio se elimina por el riñón y secreción biliar y gastrointestinalEn humanos la biodisponibilidad es un 27% a dosis de 2 gr







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

EFICACIA CLÍNICA: Mejor dosis eficacia/seguridad

• FASE II– Efecto en mujeres postmenopáusicas con

fractura vertebral osteoporótica DBPC (21)• 2 gr ↓ 44% en el segundo año una nueva fractura por

deformidad vs placebo

ESTUDIOS PIVOTALESSobre fracturas:

– SOTI/TROPOS– 8 años (27)

Meunier PJ y cols. N Engl J Med 2004;350:459-68.

35

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 Años0

Pacientes (%)

Ranelato de Sr

placebo

**

**

**

↓ RR: - 41%A los 3 años

Sobre un periodo de 3 años: RR = 0.59; 95% CI [0.48;0.73] *P<0.001

Nº de pacientes con fracturas vertebrales RANELATO de Sr = 139 ; placebo = 222

N = 1442

P <0.001

↓ RR: - 49%Al 1 año

NNT= 9

…A nivel de columna

……A nivel de cadera

Reginster JY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2816-2822.

Años0 1 2 30

2

4

6

8

10

* P=0.046

RANELATO DE Sr

↓ RR: - 36%

Pacientes (%)

n=1977

PlaceboRanelato de Sr

Patients aged 74 years or more and with femoral neck BMD ≤ − 2.4

* NNT=48

“ Tratar con Protos lo antes posible,beneficios a corto y a largo plazo ”

EFICACIA EFICACIA úúnicanica desdedesde los los primerosprimeros mesesmeses y y

sostenidasostenida durantedurante 8 8 aaññosos de de tratamientotratamiento

EFICACIAEFICACIA

SÍ

Aumenta formación ósea SÍ

SÍ

Disminuye resorción ósea

Eficacia antifractura

Eficacia antifractura

SÍ

SÍ

SÍ

¡Desde el

3er mes!1

¡Desde el

1er año!1

¡Durante 8

años!2

1. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468. 2. Reginster et al. Osteoporos Int. 2008; ECCEO8

Efecto sobre el riesgo de fx vertebral Efecto sobre el riesgo de fx no vertebralOsteoporosis OP establecida Osteoporosis OP establecida

AlendronatoRisedronatoIbandronatoÁcido zoledronicoTHSRaloxifenoPTH y teriparatidaProtelos

++

NA+++

NA+

++++++++

NANANANA+

NANA

+ (incluida CADERA)

+ (incluida CADERA)

+ (incluida CADERA)

+ b

NA(+)C

+NA+

+ (incluida CADERA)

NA: SIN EVIDENCE DISPONIBLE / +: MEDICAMENTO EFICAZ / b: POST HOC / C : Grupo mixto con y sin fractura vertebral previa

ESCEO / IOFOsteop

orosInt

Mar 2008

Kanis JA et al. Osteoporos Int. DOI 10.1007/s00198-008-0560-z

Protos es el único tratamiento de 1ª elecciónrecomendado para todas las pacientes con

osteoporosis en base a su eficacia







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS

Pacientescon

osteopenia

Pacientessin

fractura

Pacientescon

fractura

Pacientes>80 años

DMO DMO OsteopeniaOsteopenia

DMO DMO OsteoporosisOsteoporosis

72%VERTEBRA

48%VERTEBRA

56%VERTEBRA

41%VERTEBRA

32%VERTEBRA

36%CADERA

31%PERIFÉRICAS

Pacientesmás jóvenes

47%VERTEBRA

Eficacia demostrada en todo tipo de pacientes

Reducción del riesgo de fractura vertebral independiente de:

DMO -72% T-score (cadera y columna) > -2.5

-39% T- score (cadera y columna) ≤ -2.5

Antecedentesfamiliares de osteoporosis

--31%31% Sí

--44%44% No

P=0.045

P<0.01

P=0.002

P<0.001

RR% Grupo de riesgo

IMC-37% Por debajo de la media

-44% Superior a la media

P<0.001

P<0.001

Tabaquismo-40% No, ex-fumadoras

-40% Sí

P<0.001

P<0.018

Roux C et al. J Bone Miner Res. 2006;21:536-542

Protos es eficaz independientemente de los factores de riesgo basales







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

EXPLORANDO LA MICROARQUITECTURA Y LA MICROESTRUCTURA DEL HUESO CON

RANELATO ESTRONCIO

1. Microanálisis por rayos X del estudio SOTI y TROPOS (1) (Biopsias de cresta ilíaca)

2. Histomorfometría 2D y 3D de pacientes del estudio STRATOS, SOTI y TROPOS (2)

(Biopsias de cresta ilíaca)3. High Resolution: peripheral quantitative

computed tomography (HR-PQCT) en un estudio doble ciego comparado con alendronato (3)

1 Boivin G et al. Osteoporos Int 20102 Arlot ME et al. J Bone Miner Res 20083 Rizzoli R et al. Rheumatol Int 2010

Placebo Protos

Protos forma hueso nuevo y de buena calidad, con mejor microestructura trabecular y cortical

From Arlot M et al. J Bone Miner Res. 2008;23(2):215-222.

µCT 3D : microestructura de hueso trabecular y cortical a los 36 meses

P=0.04− 16%Separación trabecular

P=0.05+ 14%Número de trabéculas

P=0.008+ 18%Grosor corticalMicroarquitectura cortical

Microarquitectura trabecular

Parámetros histomorfométricosEficacia similar

Parámetros estructurales del hueso cortical y trabecularEficacia similar

Porosidad corticalTeriparatida (5.40% ± 0.411) > Protelos (4.14 ± 0.403) (SE media, p=0.037)

Recker et al. ECTS 2008.

Después de sólo 6 meses, Protos presenta una eficacia sobre la formación ósea similar a la

teriparatida, con mejor calidad ósea y sin aumentar la porosidad cortical

Disminución de la separación trabecular en un 48%

7

8

9

10

11

12

Antes de Protelos Tras Protelos

Volumenóseo (%)

Antes de Protelos Tras Protelos84

88

92

96

100

Tb.Th(µm)

Busse B et al. J Bone Miner Res. 2007;22(Suppl 1):S484-S485. Abstract W477.

*P<0.05

Volumen óseo Grosor trabecular

+ 10%+ 30%

10 mujeres tratadas con alendronato durante 32 meses, y posteriormente con Protelos 12 meses. Edad media de 65 años. Biopsias pareadas de cresta ilíaca M0 y M12, Análisis histomorfométrico

Protos forma hueso nuevo y de buena calidad, incluso en pacientes con bajo remodelado óseo, tratadas previamente

con bisfosfonatos

Protos mejora todos los parámetros de la microarquitectura en comparación con los valores previos

Cam

bio

rela

tivo

desd

eel

inic

iode

tra

tam

ient

o(%

)

Protos

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

Nº trabéculas

Espaciointertrabecular

Grosorcortical Volumen

huesotrabecular

*

*

*

*

Rizzoli R, Felsenberg D, et al., Osteoporos Int. 2009; 20(1):165-166 (OC37)

Protos incrementa de manera significativa el volumen óseo y el grosor cortical, en comparación con alendronato

Protos Alendronato

-6

-4

-2

0

2

4

6

Número detrabéculas

Espaciointertrabecular

Grosorcortical

Volumenhueso

trabecular

Cam

bio

rela

tivo

desd

eel

inic

iode

tr

atam

ient

o(%

) **

Rizzoli R, Felsenberg D, et al., Osteoporos Int. 2009; 20(1):165-166 (OC37)

Primer estudio comparativo







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

RANELATO DE ESTRONCIO E IMPLANTES DENTALES

1. En la práctica clínica no se han observado casos de osteonecrosis de mandíbula

2. Estudios en animales• Mejora la fijación del titanio a la hidroxiapatita,

facilitando la estabilidad del implante (1)

• Incrementa la fortaleza del implante en comparación con grupo control (+34%) y se asocia a una clara mejoría de la microarquitectura alrededor del implante (2)

Li Y et al. J Orthop Res 2010;28:578-582Dayer R et al. J Bone Mineral Res 2006;21-258-264







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

RE y callo de fractura• La osteoporosis puede retrasar y alterar la formación

de callo de fractura• RE ↑ la formación ósea, la dureza biomecánica y

mejora las propiedades de la microarquitectura del callo (1)

• Otro estudio comparado con PTH, ambos RE y PTH ↑el volumen del callo, pero solo RE ↑ la resistencia (2)

Li YF et al. Ostopor Int 2009Haberman B et al. Calcif Tissue Int 86:82:89. 2010







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

Razones

Epidemiológicas + mujeres

Fisiológicas bajada de estrógenos

Terapéuticas prevención de fracturas

INTERES DE LOS GINECOLOGOS







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

Roux C, Isaia G, Cannata Andia JB. et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(suppl.11):681 (LB0005).

“Para mujeres entre 50-65 años, PROTOS es la respuesta lógica para ofrecer una protección eficaz ”

3 años

Riesgo de fractura vertebral (%)

--43%43%

*

PlaceboPlacebo PROTOSPROTOS

Mujeres entre 50-65 años

E. Seeman et al. Osteoporos. Int 2006;(S1):S50

Eficacia en prevenciEficacia en prevencióón de fracturas vertebrales enn de fracturas vertebrales enpacientes con pacientes con osteopeniaosteopenia densitomdensitoméétricatrica

00

55

1010

1515

2020Pacientes (%)

RR = 0.38; 95% CI [0.21;0.70] P=0.001 Número de pacientes con fracturas vertebrales: Estroncio = 15 ; placebo = 34

0-3 años

PROTELOS 2gr./día

placebo

* RR: - 62%

N= 409

SOTI Y TROPOS (IAE)

*

Eficaz incluso en pacientes con osteopenia

Protos es el único tratamiento para el que la DMO es un marcador de eficacia

20151050-5-10-150.05

0.10

0.15

0.20

Protelos

Riesgo de nuevafractura vertebral

% DMO femorala los 3 años

Aumento de laDMO

Disminucióndel riesgode fractura

Bruyère O, Roux C, Detilleux J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3076-3081.

• Cumplimiento• Eficacia• Motivación para las pacientes







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

RANELATO DE ESTRONCIO Y CALIDAD DE VIDA

Calidad vida Mejoríaemocional

Mejora física

PlaceboRE3 años

p=0.016 p=0.019 p=0.032QUALIOST 1240 pacientes del estudio SOTI

Marquis P et al. Osteop. Int. 19:2008

1 año 3 años

Sin dolorespalda

p=0.023p=0.005

31% 30%







EL

COMPUESTO

FARMACODINAMIA

FARMACOCINETICA

EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

Ran. de Estroncio tiene una buenatolerabilidad

Ficha técnica.

Ran. de EstroncioN=3352

Ran. de EstroncioN=3352

PlaceboN=3317

* No diferencia significativa tras 3 meses de tratamiento

EccemaEccema 1.81.81.8 1.41.4

DermatitisDermatitis 2.32.32.3 2.02.0

DolorDolor de de cabezacabeza 3.33.33.3 2.72.7

DiarreaDiarrea ** 7.07.07.0 5.05.0

Nausea Nausea ** 7.17.17.1 4.64.6

Síntomas (% pacientes)

AcontecimientosAcontecimientos adversosadversos

SOTI & TROPOS

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DEL RANELATO DE ESTRONCIO

• SOTI y TROPOS: los efectos adversos fueron similares entre RS y placebo (1)

• Los 3 primeros meses puede haber más náuseas, diarrea, dolor de cabeza, dermatitis y eczema

• Tromboembolismo venoso– General Practice Research Article (GPRD)

• 2008 No aumento (2)• 2009 No aumento (3)

– Síndrome DRESS (<20 por 570.000 pacientes-año de exposición) = reacciones severas en piel que otros tratamientos anti-osteoporóticos (1)

1 EMEA 20072 Gross et al. Br J Clin Pharmacol. 66:689-694. 20083 Breart G et al. Osteop Int 2009







EL

COMPUESTO

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EFICACIA

CLINICA

ESTUDIOS

PIVOTALES

COSTE-EFECTIVIDAD1. Comparado con pacientes sin tratamiento,

RE es coste-efectivo para las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y/o con fracturas por fragilidad (1,2)

2. RE es generalmente más coste-efectivo que el residronato (60% de los casos) (1,2)

1 Hilgsmann M et al. Bone 2010;56:440-4462 Hilgsmann M et al. Osteoporos Int 2010;21:151-165

• Actualmente tenemos herramientas efectivas para el diagnóstico de la osteoporosis y la identificación de los pacientes con riesgo de fractura

• Tenemos terapias que reducen significativamente el riesgo de fractura en pacientes con osteoporosis.

• Recientes revelaciones en la regulación del remodelado óseo están conduciendo a nuevas estrategias de tratamiento, que brindan oportunidades alentadoras a nuestras pacientes

• Contamos un FARMACO DE INNOVACIÓN Y EXPERIENCIA, potente en hueso y con una gran seguridad.

Conclusiones

Age0 10 20 30 40 50 60 70 80

peak bone mass

SD

mean

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8

0 I I I I I I I I

-

-

-

-

-

Lum

ber S

pine

BM

D (g

/m2 )

fracture threshold

Window of Window of opportunityopportunity

Hadji et al. Frauenarzt 47, 11: 1000-1005 (2005)

1. INDICACIÓN PARA HOMBRES

2. AÑADIR VITAMINA D

3. INDICACIÓN PARA LA ARTROSIS

FUTURO DEL RANELATO DE ESTRONCIO

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