rassegna - recenti progressi in medicina of a thyroid nodule genetically characterized can be...

Il nodulo tiroideo.Definizione citomorfofunzionale e orientamenti terapeutici

Mario Andreoli1, Salvatore Sciacchitano2

1Professore Emerito di Endocrinologia, II Facoltà di Medicina; 2Ricercatore di Endocrinologia, Centro RicercheOspedale San Pietro-Fatebenefratelli, AFaR, II Facoltà di Medicina, Università degli Studi La Sapienza, Roma.

Pervenuto il 28 novembre 2004.

Riassunto. Sulla base di preliminari considerazioni anatomofunzionali e fisiopatologiche, esulla scorta della analisi statistica di oltre 16.000 lesioni nodulari tiroidee sequenzialmenteesaminate e citologicamente definite, è illustrato il ruolo delle varie metodologie diagnosti-che, di ordine strumentale, biochimico, immunobiologico, nella caratterizzazione morfo-strutturale della neoformazione nodulare, delineandone gli orientamenti terapeutici. Le ri-solutive nitide immagini, fornite dai sistemi di visualizzazione, devono essere correttamenteinterpretate, ancorandole sia a razionali criteri clinici, sia a circostanziati rilievi anamnesti-ci, obiettivi, laboratoristici, strumentali, citomorfologici, immunoistochimici e biomolecolari.La selezione chirurgica deve essere prioritariamente impostata sul reperto citologico preo-peratorio (aspirazione con ago sottile = FNA) che consente di riconoscere con assoluta certezzala lesione tumorale, evitando interventi esplorativi non necessari; l’esame istologico estem-poraneo, che spesso imponeva l’intervento in due tempi, è oggi obsoleto. Con la FNA ecoassi-stita si seleziona, inoltre, una coorte eterogenea di lesioni definite con la terminologia neu-tra, non diagnostica, di “proliferazione follicolare”, da considerare ad elevato rischio di mali-gnità; tali lesioni, citologicamente indeterminate, possono essere definite con l’impiego dimarker immunocitochimici, specifici per le lesioni neoplastiche. L’assetto molecolare del no-dulo può essere definito su singoli tireociti isolati mediante la sofisticata tecnica della disse-zione cellulare al laser, sia da preparati istologici, sia da vetrini citologici.

Parole chiave. Analisi genetico-molecolari, carcinoma tiroideo, citologia agoaspirativa,diagnostica molecolare, esplorazione asse ipotalamo-ipofisario, immagine ecografica,incidentaloma, mappa scintigrafica, microcarcinoma, micronodulo.

Summary. The thyroid nodule: cytomorphofunctional profile-therapeutic approach.Analyzing a cohort of 16.400 thyroid nodules, sequentially examined since 1982, the val-

ue of preoperative echo-guided fine needle aspiration cytology (FNA) in discriminating benignlesion from malignant ones, has been assessed. Ultrasonography provides a useful support notonly to guide the diagnostic FNA methodology, but also monitoring therapeutic procedure:evacuation of cyst, alcholic sclerotization, laser therapy, effects of treatment on the size of thenodular structure. The correct interpretation of the imaging pictures should be rationally an-chored to both clinical criteria and to circumstantial anamnestic analysis, as well as to phys-ical examination, laboratory tests, instrumental systems, cytomorfological patterns, im-munohystological and biomolecular studies. The FNAsampling under ultrasonography guid-ance offers an absolute diagnostic reliability, and it can be confidently applied for planningsurgical strategy. By adopting this safe, non invasive, accurate diagnostic tool, that offers theadvantage of eliminating unnecessary operation for benign lesions, the number of operationis strikingly reduced, while it allows to identify an higher surgical frequency of malignancy,yielding a prevalence of about 3% of thyroid nodules. FNA is a very profitable cost-effectivediagnostic tool, reducing 20% the cost of care, for the evaluation and treatment of patient withthyroid nodule. Preliminary results on the molecular pattern of thyroid nodules, obtained ap-plying a new methodological system, the Laser Capture Microdissection, are underlined; inthe next issue of this journal it will be analytically illustrated the diagnostic role of this inno-vative procedure that appears very promising in obtaining information on the molecular de-rangements of a single thyroid cell, even at a precancerous stage; thus a preventive surgicaltreatment of a thyroid nodule genetically characterized can be predicted.

Key words. Fine needle aspiration, genetic-molecular analysis, hypotalamic-hypophis axisevaluation, imaging diagnostic, incidentaloma, microcarcinoma, micronodule, molecular di-agnostic, thyroid carcinoma, ultrasound scanning.

Rassegna Vol. 96, N. 1, Gennaio 2005

Premesse anatomo-funzionali

Al fine di poter correttamente interpretare il ri-lievo clinico di variazioni volumetriche, distrettualio diffuse, della tiroide, è necessario tener presenteche gli effetti periferici dell’ ormone tiroideo sono re-lativamente lenti nella estrinsecazione funzionale,innescata dalla interazione della molecola iodiotiro-ninica con la struttura recettoriale dell’organo ber-saglio; inoltre l’effetto soppressivo della secrezionetireotropinica ipofisaria, ad opera dell’ormone ioda-to, somministrato in larghe quantità, è piuttostoprolungato. Per converso, a livello ghiandolare, siosservano rapide variazioni della attività iodiocon-centrante e del metabolismo intraghiandolare delloiodio, nonché del processo endocitotico che presiedealla dismissione nel torrente circolatorio dell’ormo-ne, depositato nella cavità follicolare.

Inoltre, accanto al verificarsi dei rapidi eventiintraghiandolari della attività ormonosintetica edormonosecretiva e conseguenti modificazioni mor-fostrutturali dell’epitelio follicolare, la vasta retevascolare tiroidea, le cui estese arborizzazioni co-stituiscono un ricco plesso di anastomosi arterove-nose intraparenchimali, può andare incontro a mo-dificazioni del tono vasomotorio; infatti il variaredegli stimoli del sistema beta adrenergico intrati-roideo comporta l’attivarsi dei cuscinetti contratti-li endoteliali. Si modifica così la variegata distri-buzione volumetrica dell’ampio letto vascolare chealtera il flusso ematico; questo, in condizioni fisio-logiche, ammonta a 3-7 ml/g di tessuto/minuto, pa-ri a 2,7-6,3 l/ h 1.

Tali succinte nozionianatomo-funzionali vo-gliono evidenziare le pe-culiari connotazioni checonferiscono al tessuto ti-roideo una fisiologica dis-omogeneità morfofunzio-nale; la ghiandola disponeinfatti di meccanismi checonsentono di adattareplasticamente la sua effi-cienza ormonosintetica edormonosecretiva, al finedi bilanciare le reazioniimposte dall’intervento dimolteplici fattori, endoge-ni ed esogeni, che interfe-riscono con il ricambio in-tra ed extratiroideo delloiodio, e/o della sintesi edel metabolismo della mo-lecola ormonale.

La eterogeneità,volu-metrica e strutturale, del-le unità follicolari (circa 3milioni), che formano lanormale tiroide di un sog-getto adulto, si riflette an-che nella variabilità delle“unità lobulari”, descritteda King sin dal 1836 2, ri-sultanti dalla aggregazio-

M. Andreoli, S. Sciacchitano: Il nodulo tiroideo. Definizione citomorfofunzionale e orientamenti terapeutici 33

ne di 20-40 follicoli, ciascuna delle quali è dotata diun proprio sistema irrorativo artero-venoso; vasottolineato che le particolari strutture lobulari so-no separate da tralci connettivali, derivanti dallacapsula, che delimitano irregolarmente il tessutotiroideo, suddiviso in compartimenti settorialmen-te diversificati, in termini morfologici, vascolari efunzionali, nelle diverse aree della ghiandola. Etale difformità distrettuale della tiroide, eviden-ziabile sia a livello micro che macroscopico, riflet-te anche la diversa potenzialità, accrescitiva e re-plicativa, dei singoli tireociti che costituiscono lalamina epiteliale delle varie unità follicolari. le for-mazioni acinari, di variabile struttura e dimensio-ne, sono infatti dotate di diversa attività iodocon-centrante, che implica anche una difforme effi-cienza ormonosintetica ed ormonosecretiva. Insintesi, il tessuto tiroideo è caratterizzato da unadiffusa eterogeneità, a distribuzione interepitelia-le, intrafollicolare e interfollicolare, che si riflettein una variegata strutturazione morfofunzionaleanche a livello intralobulare ed interlobulare. Ta-le eterogeneità è essenzialmente da attribuire allapresenza di tireociti dotati di diversificate proprie-tà proliferative e funzionali, così come comprovatoda quadri istologici ed autoradiografici dimostran-ti, nella tiroide normale, il costituirsi di unità aci-nari e lobulari a variabile dimensione e struttura-zione, con diversificata attività funzionale, com-provata anche dal rilievo di distretti a diversaattività iodioconcentrante 3 (figura 1).

Figura 1. Disomogeneità morfofunzionale del tessuto tiroideo. La fisiologica eterogeneità ana-tomofunzionale della normale tiroide è caratterizzata dalla variabilità volumetrica e struttu-rale delle unità acinari; nella iperplasia gozzigena è da rilevare una spiccata accentuazionedi tale difformità, osservandosi l’embricarsi di follicoli di diverse dimensioni, e con variabilecontenuto colloideo. A tale diversificazione anatomica corrisponde una diffusa variabilità io-dioconcentrante, amplificata dalla iperstimolazione tireotropinica innescata da molteplici fat-tori endogeni ed esogeni, fisiologici, dietetici, ambientali, farmacologici (da: Studer H, et al.Endocrin Rev 1989; 10: 125).

Alla difformità, strutturale, volumetrica e mor-fofunzionale, delle varie aree del parenchima ti-roideo, corrisponde anche una eterogeneità mole-colare, risultando le molecole tireoglobuliniche, ilsubstrato proteico della tiroxinogenesi, a diversolivello di iodurazione ed a diversificato pattern diglicosilazione. La entità della glicosilazione dellemolecole tireoglobuliniche, depositate nel lume fol-licolare, è coinvolta nel determinare, oltre che ladiversa efficienza ormonogenetica e la variabiledegradazione proteica, anche la acquisizione dellediverse proprietà immunogeniche.4

Va evidenziato che la composita strutturazionedella ghiandola tiroidea è sostenuta, inoltre, dalladiversificata policlonalità tireocitica fetale, che co-stituisce il substrato genetico specifico di ogni sin-gola cellula matura dell’epitelio follicolare. Tale spe-cificità genetica, implicata nel determinismo dellaattività proliferativa e ormonogenetica dei singolitireociti, può essere regolata da vari fattori esogeni,quali iodio, radiazioni ionizzanti, sostanze gozzige-ne, farmaci, oppure endogeni, quali immunoglobu-line tireostimolanti, e TSH; l’intervento di tali fat-tori può esasperare la fisiologica eterogeneità mor-fofunzionale della ghiandola, amplificandone ladiffusa disomogeneità. Peraltro il protrarsi dellaesposizione a tali fattori, endogeni od esogeni, puòdeterminare la selezione di cloni cellulari che pos-sono esprimersi clinicamente con il prodursi di no-dularità dominanti, dotate di attività, proliferativae/o ormonosintetica, autonoma, per lo più associataa variabilità distrettuale della vascolarizzazione 5.

Le sopra descritte sinottiche annotazioni, anato-mofunzionali e fisiopatologiche, devono costituire ilbasilare patrimonio informativo necessario per ispi-rare la ponderata e razionale interpretazione clinicadi alcuni reperti, registrabili con le attuali sofistica-te metodologie di visualizzazione, dotate di elevatopotere risolutivo; si deve in via preliminare ipotizza-re che le nitide immagini prodotte dalle moderne,raffinate apparecchiature possono riflettere fisiolo-giche variazioni distrettuali del parenchima tiroi-deo, incessantemente impegnato in plastiche reazio-ni adattative all’intervento di fattori molteplici, en-dogeni ed esogeni: tali fattori ambientali, dietetici,fisiologici, farmacologici, possono interferire con laomeostasi tiroidea, modificando, direttamente od in-direttamente, la efficienza della “pompa” tiroideadello iodio e del complesso ingranaggio dell’appara-to ormonosintetico ed ormonosecretivo, con le conse-guenti modificazioni morfostrutturali e volumetri-che delle unità acinari, nonché della variabile va-scolarità distrettuale; si accentua così l’aspettospugnoso del parenchima tiroideo, caratterizzato daalveoli volumetricamente e strutturalmente diversi-ficati, e da unità lobulari variabilmente strutturate(vedi figura 1 a pagina precedente).

Definizione

Con il termine “ nodulo “ ci si deve riferire ad unentità anatomo-clinica, non ad una immagine eco-grafica, talvolta impropriamente definita struttu-ra pseudonodulare o anche“nodulo follicolare”, di

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solito di dimensioni superiori al cm, usualmente ri-levabile alla palpazione, essendo costituito da unaccrescimento tridimensionale, il più spesso asin-tomatico. Sovente in apparenza “solitario” è, in ge-nere, “prominente”, cioè iscritto in un parenchimaiperplastico, riflettendo il variare topograficamen-te diversificato della densità del tessuto tiroideoimpegnato in reazioni adattative a stimoli diversiche comportano l’accentuarsi della fisiologica dis-omogeneità ghiandolare. Tali fattori possono in-terferire con la economia tiroidea, a livello dellaghiandola, o in corrispondenza dei meccanismi diregolazione centrale ipotalamo-ipofisaria, o delmetabolismo periferico della molecola ormonale edelle strutture recettoriali preposte alla transdu-zione del segnale ormonale negli organi bersaglio.

La definizione proposta, apparentemente re-strittiva, vuole invece designare molteplici condi-zioni assai diversificate sul piano semeiologico, a li-vello etiologico, nonché in termini morfostruttura-li e funzionali, così come in relazione al substratofisiopatologico e biomolecolare, variabile ma carat-terizzate da un unico denominatore semeiologico:l’aumento volumetrico zonale del parenchimaghiandolare, sostenuto da reazioni compensatorieinnescate da fattori molteplici, che interferiscono avari livelli con la omeostasi tiroidea, o con il poten-ziale replicativo dei singoli tireociti 1,5. (tabella 1)

Epidemiologia

Dalla valutazione analitica dei rilievi epidemio-logici depositati nella letteratura si evince che il ri-scontro di una intumescenza nodulare della tiroideè una evenienza frequente, rilevabile all’esame cli-nico ispettivo, e/o palpatorio. Peraltro l’esame pal-patorio può non consentire il rilievo di formazioninodulari di dimensione inferiori al centimetro; per-tanto, a nostro avviso, l’esame clinico deve essere si-stematicamente integrato dalle indagini di visua-lizzazione con le quali possono essere identificatealterazioni subcentimetriche. Lo studio ecograficoinfatti può registrare variazioni densitometriche di-strettuali che sfuggono alle palpazione.

Definizione Entità anatomoclinica costituitada accrescimento volumetricocircoscritto (> 1 cm), raramente“solitaria”; il più spesso asinto-matica, iscritta in tessuto diffu-samente iperplastico; strutturatridimensionale, di solito palpa-toriamente apprezzabile

Benigno 4-10% della popolazione adultaF/M = 4,3/1

Carcinoma tiroideo 2-3% dei noduli tiroideiF/M = 1,8/10,5-1% di tutti i carcinomi40 casi/milione/anno

Tabella 1. - Nodulo tiroideo: definizione-epidemiologia.

Tali reperti, impropriamente denominati “inci-dentalomi”, non sono da considerare potenziali mi-crocarcinomi, o carcinomi “occulti”, ma possonoesprimere fisiologiche disomogeneità del tessuto.Il mirato prelievo citologico, ecoassistito, potrà di-rimere ogni sospetto; peraltro si può pervenire al-la identificazione del substrato alterativo median-te la caratterizzazione funzionale, basale e dina-mica, la precisazione dell’assetto morfofunzionaledel tessuto 1,6, anche in relazione a tali alterazionisubcentimetriche circoscritte da non considerarepotenzialmente maligne 7.

Le casistiche più accreditate indicano che, nellapreselezione semeiologica generale, il reperto di unanodularità, singola o prominente, è accertabile nel6,4% dei soggetti di sesso femminile, rispettoall’1,6% documentabile nel sesso maschile. D’altron-de la iperplasia tiroidea di modesta entità (eviden-ziabile al reperto palpatorio, ma ispettivamente nonosservabile), si rileva nell’8,6% della popolazione ge-nerale, mentre la nodularità gozzigena clinicamen-te evidente (palpabile e visibile), è presente nel 6,9%della popolazione esaminata. Tuttavia sono univo-che le rilevazioni statistico-epidemiologiche com-provanti che la patologia nodulare della tiroide pri-vilegia nettamente il sesso femminile (essendo sta-to rilevato un rapporto F/M = 4,5/1) 1,7. Peraltro lafrequenza della tireopatia nodulare potrebbe risul-tare assai più elevata; infatti, da sistematiche inda-gini autoptiche emerge che la presenza di nodulari-tà tiroidee, singole o multiple, è registrabile fino al50% dei soggetti esaminati, osservandosi, nellamaggior parte dei casi, nodularità di dimensionipressocché subcentimetriche. E tali rilievi sulla fre-quenza della nodularità tiroidea sono confermatidai recenti studi, condotti mediante la ecografia adelevata risoluzione, in soggetti di età superiore a 50anni; pur tuttavia, in netto contrasto con l’elevataprevalenza della nodularità tiroidea, la prolifera-zione neoplastica è piuttosto rara, rilevandosi la le-sione carcinomatosa solo nel 2-3% delle lesioni no-dulari 1,7,8. Del resto tale neoplasia, pur costituendola più frequente delle neoplasie endocrine, rappre-senta lo 0,5-1,0% di tutti i carcinomi umani. È dasottolineare che, contrariamente agli altri carcino-mi del sistema endocrino, la neoplasia tiroidea nonsi manifesta con alterazioni funzionali, essendo perlo più asintomatica, osservandosi, spesso, quale re-perto clinico occasionale o istologico post-operato-rio, oppure quale riscontro autoptico, in pazienti de-ceduti per altra patologia non endocrina. La colo-nizzazione metastatica, per lo più laterocervicale,può costituire l’esordio clinico della patologia nodu-lare tiroidea, sostenuta dalla proliferazione carci-nomatosa. Va sottolineato che il carcinoma tiroideoè scarsamente aggressivo (5 decessi/milione/anno),con una sopravvivenza a 5 anni pari al 99% per lavariante papillifera, il più frequente istiotipo (75%)(vedi tabella 1 a pagina precedente).

Il riconoscimento tempestivo del raro carcinomatiroideo, nel contesto della frequente nodularità ti-roidea, uni o plurifocale, può talora costituire unproblema di rilevante impegno diagnostico, in as-senza di specifiche connotazioni clinico-semeiologi-


che, che consentano di identificare la lesione neo-plastica. Obiettivo precipuo dell’iter diagnostico, daprivilegiare nella caratterizzazione morfostruttura-le del nodulo, è quello di individuare la rara lesioneaccrescitiva carcinomatosa, al fine di impostare gliidonei tempestivi provvedimenti terapeutici demo-litivi, evitando peraltro interventi esplorativi nonnecessari, nella maggioranza dei casi, per il tratta-mento della patologia sicuramente benigna 1,6,9.

Nosografia

La lesione nodulare, il più spesso apparente-mente distrettuale e circoscritta, è riconducibile amomenti fisiopatologici diversificati la cui identifi-cazione consente di classificare il variare zonaledel volume tiroideo, negli ambiti seguenti.

Processi alterativi (involutivi, degenerativi e ri-parativi), inquadrabili nelle varie fasi evolutivedella tireopatia gozzigena, il più spesso embricate:iperplasia semplice; involuzione colloido-cistica enecrotico-emorragica; fenomeni cicatriziali e ripa-rativi; eventi fibrosclerotici e calcifici.

Evoluzione accrescitiva di cloni cellulari auto-nomi.

Quadri disgenetici o malformativi (cisti del ti-reoglosso, emangiomi, teratomi).

Iperplasia compensatoria post-terapia radio-metabolica, o post tiroidectomia parziale.

Alterazioni proliferative benigne (adenoma).Proliferazione carcinomatosa, che può costitui-

re un reperto clinico occasionale, del tutto asinto-matico.

Reazioni bioumorali correlabili con processi flo-gistici cronici.

Fenomeni riconducibili a reazioni correlate conlo stato di autoimmunizzazione.

Reazioni adattative, e/o compensatorie, a fatto-ri ambientali, dietetici e/o farmacologici, che pos-sono interferire con la omeostasi tiroidea (estroge-ni, litio, ecc.).

La preliminare identificazione dei momenti pa-togenetici consente, inoltre, la catalogazione noso-grafica della lesione nodulare in termini funziona-li (calda), che si riflette in esaltata attività iodio-concentrante; tale funzione iodiocaptante, in altrecircostanze, può essere ridotta, o del tutto assente,delineandosi così una circoscritta area ipocaptan-te (fredda); mentre, in base alle variazioni dellastruttura densitometrica, ecograficamente defini-bile, la formazione nodulare può essere transonica(cistica), o solida, a diversificata ecogenicità (ipoe-cogena, isoecogena, iperecogena).

Ma, oltre ad acquisire nozioni inerenti al rico-noscimento dei fattori causali ed ai momenti pato-genetici della formazione nodulare, la esplorazionediagnostica deve essere incentrata sull’obiettivoprioritario del riconoscimento della natura dellelesioni nodulari, discriminando quelle sicuramen-te benigne (la maggioranza dei casi) per le qualisussiste la indicazione per un indirizzo terapeuti-co di tipo conservativo, dalle nodularità sicura-mente neoplastiche, che esigono un trattamentodemolitivo (tabella 2 alla pagina seguente).


Nodulo cistico: aspetti fisiopatologici,clinici e terapeutici

Nell’ambito della evoluzione di una lesionenodulare tiroidea, sia benigna che tumorale, sipuò registrare un evento colliquativo, e/o necro-tico-emorragico, prodotto dall’esasperarsi deimeccanismi causali delle lesioni proprie della pa-tologia gozzigena, così come della lesione adeno-matosa (nodulo autonomo), o della proliferazionecarcinomatosa. Per quest’ultima, ovviamente, èimperativa la rimozione chirurgica, mentre perle lesioni cistiche, proprie della patologia beni-gna, il ricorso alla agoaspirazione evacuativa, in-tegrata dalla sclerotizzazione endocavitaria conetanolo, può oggi essere attuato quale provvedi-mento conservativo che appare efficace ed in-cruento 10,11.

Nella nostra esperienza abbiamo adottato,nelle lesioni cistiche sicuramente benigne, regi-strate nel contesto di strutture nodulari inqua-drabili nell’ambito della evoluzione della iperpla-sia gozzigena, provvedimenti terapeutici diversi-ficati: trattamento soppressivo con calibrataposologia tiroxinica, evacuazione agoaspirativa esclerotizzazione mediante inoculazione endocavi-taria di tetraciclina (più di recente, di etanolo) adintegrazione della evacuazione agoaspirati-va 12,13. Peraltro, il trattamento evacuativo dellacisti tiroidea benigna non costituisce un tratta-mento del tutto innovativo; infatti la prima eva-cuazione di una formazione cistica della tiroiderisale al 1544, quando nella famosa battaglia diCerisiera, un giovane nobile elvetico, portatore diun voluminoso gozzo cistico, fu colpito da una ta-gliente lancia, confissa nella regione anterocervi-

cale; e tale evento evacuativo comportò la fortui-ta risoluzione della nodularità cistica. Inoltre, inuna breve nota, pubblicata su Lancet nel 1861, ilchirurgo Bryant del Guy Hospital riferisce che lainoculazione di tintura di iodio in una cisti tiroi-dea, già drenata e rapidamente riformata, produ-ceva la risoluzione della lesione. Trattavasi diuna voluminosa cisti del lobo destro della tiroide,che datava da 6 anni, e che aumentava nel tem-po, causando, nella paziente di 27 anni, fenome-ni compressivi, soprattutto disfagia; è questa laprima documentazione relativa alla efficacia del-la terapia sclerosante nel trattamento della le-sione cistica tiroidea.

In un nostro studio, su un totale di 263 nodulicistici della tiroide, funzionalmente e morfologi-camente definiti mediante prove basali e dinami-che, è stata valutata la evoluzione di 60 lesioni ci-stiche trattate con dosi soppressive di tiroxina, al-la posologia media di 2 mcg/kg/die; 88 cisti eranoevacuate mediante agoaspirazione, e 115 cisti sot-toposte a terapia sclerosante, inoculando sottomonitoraggio ecografico, soluzione di tetraciclinaal 10%, con un rapporto di 1 ml per ogni 10 ml diliquido aspirato 12. La sclerotizzazione veniva ese-guita anche in 29 cisti recidivate alla sempliceagoaspirazione evacuativa, la più parte delle qua-li era costituita da un quadro di evoluzione colli-quativa in noduli autonomi singoli, innestati ingozzo plurinodulare 13 (figura 2).

– Alterazioni regressive: colloidocistiche e cistico-emor-ragiche, proprie della patologia gozzigena e delle le-sioni neoformative benigne (adenoma) e maligne (car-cinoma)

– Fenomeni riparativi-cicatriziali: esiti post-tiroiditici;processi involutivi fibrosclerotici nel gozzo semplice, oda processi autoimmunitari ad evoluzione fibro-scle-rotica

– Proliferazione di cloni cellulari autonomi

– Processi flogistici: immunitari e non immunitari(tiroiditi acute, croniche)

– Lesioni disgenetiche e malformative: emangiomi,teratomi; cisti del tireoglosso

– Iperplasia compensatoria: in gozzo inveterato fibro-sclerotico e calcifico; post-tiroidectomia, chirurgica oradiometabolica

– Alterazioni proliferative ed infiltrative: Benigne: adenomaMaligne: carcinoma

linfoma– Disseminazioni metastatiche da altri tumori

Tabella 2. - Nodulo tiroideo: substrato morfostrutturale.

Figura 2. Ruolo terapeutico della citologia agoaspirativa. Riso-luzione di nodulo emorragico mediante sclerotizzazione endo-cavitaria con tetraciclina: a) Pre-evacuazione cm 4; b) dopo 1mese; c) dopo 2 mesi; d) dopo 6 mesi.

A B

C D


L’esame citologico non dimostrava elementi dimalignità in nessuna delle formazioni cistiche og-getto di questo studio; nella analisi della casisticatrattata con la sclerotizzazione si è osservata laparziale riduzione di volume nel 78% dei casi, con-seguendosi nel 50% dei casi la risoluzione, pres-socché totale e definitiva. La efficacia di tale trat-tamento sclerosante è apparsa correlata con le di-mensioni iniziali della formazione cistica e con icaratteri del liquido, rilevandosi una più significa-tiva efficacia nelle cisti di volume inferiore ai 3,5cm, e a contenuto liquido citrino. Inoltre l’efficaciadel trattamento è influenzato dall’atteggiamentofunzionale del nodulo, rilevandosi una minore effi-cacia nel nodulo autonomo colliquato rispetto allavalidità del trattamento sclerosante nelle lesionicistiche del gozzo normofunzionante 11,13.

In sintesi, la sclerotizzazione tetraciclinica, oggisostituita da quella con etanolo 14, della cisti tiroidea,risulta più efficace rispetto alla semplice evacuazio-ne, soprattutto nelle lesioni di diametro inferiore ai5 cm, a contenuto liquido citrino, e nelle lesioni nonautonome. L’efficacia della scleroterapia è influen-zata dal volume iniziale della lesione, osservandosiuna correlazione inversa tra diametro e risoluzione.Tale trattamento conservativo non è causa di feno-meni collaterali significativi e pertanto può costitui-re un valido presidio terapeutico da attuare qualeopzione prioritaria nella terapia di tipo conservativodella lesione cistica benigna 12,13. Va sottolineato chel’atteggiamento funzionale del nodulo influenza laefficacia del trattamento sclerosante; infatti la cistidel nodulo autonomo recidiva più frequentementedella raccolta liquida del nodulo colloidocistico delgozzo semplice, sia dopo semplice evacuazione agoa-spirativa, sia dopo sclerotizzazione 13,14.

Nodulo autonomo

Con il termine di “nodulo autonomo” si designauna alterazione distrettuale del tessuto tiroideo so-stenuta dallo sviluppo di un clone cellulare le cuiconnotazioni genetico-funzionali implicano la indi-pendenza dello stipite tireocitico, sia dai meccani-smi di controllo tireotropinico che dai processi di re-golazione paracrino ed autocrina; invece questi mec-canismi intervengono nel modulare il trofismo e laattività funzionale dei cloni cellulari tireocitici nonautonomi. Peraltro, alcuni rilievi dimostranti, conmetodo citofluorimetrico, un ridotto rapporto intra-tiroideo tra CD4 (helper/inducer) e CD8 (suppres-sor/cytotossic), indurrebbero a prospettare la possi-bilità che, quanto meno nell’evolvere della lesioneautonoma, considerata non immunogenica, possanointervenire anche fenomeni autoimmuni.15 Nell’a-denoma tossico è stata osservata la presenza di mu-tazioni del gene che codifica per la subunità di unaproteina stimolante la attività della adenilato-cicla-si, e quindi dell’AMP ciclico. Inoltre, nel nodulo au-tonomo sono state dimostrate mutazioni specifichedel dominio della attività ATP-asica; tali rilievi con-sentono di interpretare il quadro iperfunzionale,pur in assenza di stimolazione tireotropinica 16.

Allo stato attuale, gli studi più recenti sullaeziopatogenesi della lesione nodulare autonomahanno consentito di acquisire significative infor-mazioni per quanto attiene i meccanismi che modi-ficano la espressione di proteine che normalmenteregolano i processi di trasduzione del segnale ti-reotropinico nella cellula tiroidea. È ben documen-tato che sia nel nodulo autonomo iperfunzionanteinnestato in gozzo plurinodulare non tossico, sianel nodulo autonomo tossico, sono riscontrabili mu-tazioni, somatiche e germinali, a carico del genedella proteina G-stimolatrice attivante l’adenilatociclasi, che determina aumento dell’AMP ciclico,con il conseguente effetto stimolatorio della attivi-tà trofica e funzionale del tireocita 16. Non è daescludere che la iodocarenza possa svolgere un ruo-lo permissivo nell’espressione di questi eventi, te-nuto conto che il nodulo autonomo è di più fre-quente rilievo nelle aree di endemia gozzigena 11,13.

Il nodulo autonomo è di frequente riscontro(11% delle tireopatie), privilegia il sesso femmini-le: F/M 5,3/1) nella età media (41 anni); si esprimenella variante tossica solo nel 17% dei casi 13. Ilquadro tireotossico da nodulo autonomo (malattiadi Plummer) prevale nettamente in età avanzata,soprattutto nell’uomo, e può essere causa di car-diopatia aritmizzante; aree colliquative più o me-no estese sono rilevabili nell’8,5% delle lesioni au-tonome e l’evento colliquativo può coincidere con larisoluzione del processo accrescitivo. L’agoaspi-razione evacuativa può risolvere e la terapia scle-rosante endocavitaria può conseguire la risoluzio-ne della lesione emorragica nel 50% dei casi 13,14.

Il trattamento radiometabolico, efficace nellapiù parte dei casi, può comportare il delinearsi, nel4,5% dei pazienti, di uno stato ipotiroideo; il trat-tamento chirurgico, ancorché settoriale, implica lasequela ipotiroidea, subclinica o conclamata, nel16% dei casi 13.

Attuali algoritmi diagnosticie protocolli terapeutici del nodulo tiroideo

• Il cardine diagnostico per la rara lesione carcino-matosa annidata nel nodulo tiroideo è incentrato sula definizione delle connotazioni ecografiche, inte-grata dalla caratterizzazione citostrutturale deltessuto prelevato mediante agoaspirazione (FNA)ecoassistita.

• La FNA riconosce le specifiche alterazioni del pro-cesso neoplastico, differenziandole dalle lesioni be-nigne; seleziona inoltre una coorte di quadri nondiagnostici e catalogati in un gruppo eterogeneo,definito “proliferazione follicolare”.

Nuove acquisizioni diagnostiche e terapeutiche

• Le attuali tecniche immunocitochimiche consento-no di discriminare il substrato lesivo delle lesionimaligne della “proliferazione follicolare “, differen-ziandolo da quello benigno, evitando così la non ne-cessaria esplorazione chirurgica.

• La lesione cistica, necrotico-emorragica, del gozzonodulare o del nodulo autonomo, può essere tratta-ta ambulatoriamente mediante la sclerotizzazioneendocavitaria.


In definitiva, l’intervento terapeutico deve es-sere diversificato, tenuto conto della plurifocalitàdella lesione autonoma, la variabilità del quadroclinico, la lentezza evolutiva, la possibile risoluzio-ne colliquativa spontanea (anche in funzione del-l’età) delle dimensioni della lesione nodulare: tut-ti fattori che non consentono una univoca strategiaterapeutica 11,13 (figura 13). La proposizione della

terapia necrotizzante, mediante alcolizzazione delnodulo autonomo, si è rivelata non risolutiva e, co-munque, non del tutto priva di rischi 17,18; pertan-to tale procedura terapeutica per il nodulo solido èda considerare obsoleta 1,10, mentre per le lesionicistiche, ancorché recidivanti, la sclerotizzazionealcolica post-evacuativa può rappresentare untrattamento efficace 11,13,19.

Figura 3. Evoluzione terapeutica del nodulo cistico. La lesione cistica, sostenuta da evento colliquativo necrotico-emorragico nelcontesto di nodularità parzialmente autonoma o da degenerazione colloidocistica della iperplasia gozzigena, può risolversi mediantela evacuazione agoaspirativa (A), o mediante la sclerotizzazione intracavitaria (B), oppure con il trattamento tiroxinico a posologiasoppressiva (C).

A

B

C

Micronoduli

Alterazioni microfocali tiroidee, clinicamentenon rilevabili, ma occasionalmente identificabilicon le sofisticate metodologie della diagnostica perimmagini, dotate di assai elevato potere risolutivo,quali la ecografia, la ecocolordoppler, la TAC, laRMN della regione cervicale, sono riscontrabili nel50% della popolazione generale femminile adulta.Solo una esigua percentuale di tali variazionistrutturali subcentimetriche può annidare una le-sione eteroplastica; a tali rilievi ecografici di alte-razioni densitometriche tessutali plurifocali, di di-mensioni esigue, ed il più spesso semeiologica-mente non palpabili, è stata attribuita la dignità diuna entità sindromica aspecificamente definita“malattia nodulare subclinica della tiroide”. Ma, anostro avviso, tale quadro clinico-semeiologico, ilpiù spesso, deve essere realisticamente interpre-tato quale iniziale espressione morfostrutturaledella patologia gozzigena. Peraltro, riteniamo chequesto preliminare orientamento diagnostico deb-ba essere confortato da rilievi clinici-semeiologici emorfostrutturali comprovanti l’atteggiamentoiperplasizzante di una tiroide esposta ad una alte-rata omeostasi del ricambio dello iodio e del suoturnover intraghiandolare. Infatti, molteplici fat-tori: dietetici, fisiologici, farmacologici e ambien-tali, interferendo a livello tiroideo in corrispon-denza delle strutture di controregolazione neu-roendocrine ipotalamo-ipofisarie, oppureinteragendo con il metabolismo ormonale, o con lestrutture recettoriali preposte alla estrinsecazionedel segnale iodiotironinico, possono modificare l’e-quilibrio omeostatico tiroideo. Sono così innescatereazioni adattative, trofiche e metaboliche, del tes-suto ghiandolare dotato di complessi sistemi di au-toregolazione funzionale e che intervengono nel-l’attivare eventi modulatori della efficienza ormo-nosintetica ed ormonosecretiva della ghiandola,funzionalmente e troficamente governata da mec-canismi tireotropino-dipendenti.

Il rilievo strumentale, più frequentemente sono-grafico, integrato dallo studio anatomo-funzionale(basale e dinamico) ed immunopatologico, può rap-presentare un fattore orientativo di base, finalizza-to all’obiettivo mirato di poter disporre di elementiidonei a sostanziare la corretta interpretazione delreperto di variabile disomogeneità densitometricadel tessuto tiroideo. Tali variazioni distrettuali, siapur raramente, possono annidare una lesione carci-nomatosa di dimensioni esigue, la cui presenza, de-finita con la terminologia morfostrutturale di “carci-noma occulto” od anche microcarcinoma, può essereriscontrata al reperto autoptico in pazienti decedutiper patologia extratiroidea. Ma a tale rilievo eco-strutturale, non rilevabile clinicamente all’esamepalpatorio, eventualmente integrato da altri para-metri morfofunzionali (quali la entità ed il tipo di va-scolarizzazione intralesionale, la strutturazione tri-dimensionale, la ecogenecità) va attribuito un valo-re predittivo assai modesto, considerato lairrilevanza della sensibilità di queste metodiche; atali indagini tutto al più può essere attribuito il va-lore di elemento semeiologico strumentale che esige


il ricorso ad ulteriori tappe del percorso diagnostico.L’obiettivo precipuo dell’algoritmo diagnostico èquello di poter interpretare in termini morfofunzio-nali le variazioni dei gradienti densitometrici, regi-strabili con lo studio ecografico della ghiandola. Pe-raltro le connotazioni ecografiche del tessuto tiroi-deo devono essere correttamente interpretate dairilievi inerenti la definizione di molteplici momentifisiopatologici coinvolti nelle reazioni adattative ditipo morfofunzionali e del tessuto tiroideo, plastica-mente impegnato nel garantire una equilibrataomeostasi metabolica delle ubiquitarie strutture ef-fettrici del segnale iodiotironinico.

Di recente, sono state proposte tecniche dispen-diose e non risolutive, quali l’impiego di mezzi dicontrasto ecografici, così come è stata prospettatol’impiego di microbolle di esasolfuro, dotate di in-volucro fosfolipidico. Ma, allo stato attuale, a que-ste metodologie va assegnato il valore di meritorioapproccio diagnostico innovativo, da considerarequale espediente tecnologico ancora da sperimen-tare nelle loro selettive trasposizioni applicative:quali potenziali mezzi diagnostici differenziativi.Parimenti dovrà essere precisata l’utilità, nellapratica clinica, di recenti metodologie quali la rico-struzione multiplanare della immagine ecograficae la immagine armonica tessutale.

Microcarcinoma

Secondo la World Organization for HistologicalClassification, il microcarcinoma papillifero(mPTC) non deve superare le dimensioni di 10mm. Tale entità anatomoclinica può costituire unreperto occasionale, rilevabile in tiroidi chirurgi-camente rimosse per patologie diverse (gozzo plu-rinodulare, malattia basedowiana). Tali tumorimicrofocali di dimensioni subcentimetriche posso-no essere rilevati grazie all’elevato potere risolu-tivo della ecografia, costituendo il 30% dei Ca dif-ferenzianti; ricorrono con una analoga prevalenzanei due sessi, riscontrandosi raramente in età in-fantile, mentre nella popolazione adulta la fre-quenza è simile in tutte le fasce di età; la progno-si è usualmente assai favorevole. Pur tuttavia so-no state descritte forme più aggressive, il cuiapproccio terapeutico deve essere opportunamen-te calibrato, prevedendo, soprattutto nelle formeplurifocali, anche l’opportunità di una tiroidecto-mia totale integrata dalla siderazione radiometa-bolica; per le forme monofocali, senza diffusionemetastatica linfonodale, può essere contemplatoun trattamento più conservativo. Il microcarcino-ma è multifocale nel 20-40% dei casi, manifestan-dosi con “colonizzazione” locoregionale o distret-tuale nel 30% di casi. L’eventuale impegno linfo-nodale ecograficamente subcentimetrico deveessere attentamente definito, nell’intento di evi-tare interventi non necessari. Il focolaio microcar-cinomatoso può essere identificato con l’esameagoaspirativo ecoguidato, dotato di assai elevataaffidabilità diagnostica, consentendo di riconosce-re lesioni neoplastiche microfocali anche di di-mensioni inferiori al cm11.

La corretta diagnosi potrà essere confermatasui prelievi citologici ottenuti dai linfonodi colo-nizzati dal processo neoplastico. Il microcarcinomaè una entità anatomica che da una parte non deveessere sottovalutata; d’altro canto deve essere en-fatizzato il riscontro occasionale di una lesione car-cinomatosa, anche multifocale, manifestandosi,nel 20% dei casi, con impegno linfonodale, la cuiidentificazione è essenzialmente correlata con lapadronanza della manualità dell’operatore esper-to, in grado di garantire il successo del prelievo ci-todiagnostico da lesioni microfocali.

Il Ca microfocale, il più spesso differenziato ditipo papillifero, può rappresentare una entità sta-tisticamente significativa, costituendo il 30/40%delle lesioni neoplastiche rilevabili in casistichechirurgiche; circa il 20% di tali tumori microfocaliè di dimensioni inferiori a 0,5 cm, e la identifica-zione è spesso casuale risultando innestati in ti-reopatia gozzigena plurinodulare o in gozzo base-dowiano. Ma i microcarcinomi papillari, pur pre-sentando, talvolta, una struttura follicolare, sonocaratterizzati da una architettura papillare con nu-clei di grandi dimensioni, chiari e con cromatinadispersa, pseudo-inclusioni nucleari e solcature,mentre il raro Ca midollare, con struttura più soli-da, è contrassegnato da cellule rotondeggianti o po-ligonali, con nuclei di media dimensione, talvoltaallungati, e con positività immunoistochimica allacalcitonina. L’approccio terapeutico al microcarci-noma, considerato che la prognosi è generalmentefavorevole, esige un trattamento diversificato, ri-servando la tiroidectomia totale, integrata dalla ra-dioablazione, alle forme plurifocali. Mentre nelleforme unifocali, senza colonizzazione linfonodale oa distanza, il trattamento radioablativo può essereevitato, soprattutto se il livello di tireoglobulina,dopo stimolazione con TSH ricombinante, risultinegativo.

Semeiologia clinica

Prima di procedere alla selezione del più idoneoprotocollo diagnostico utilizzando procedure di or-dine strumentale o biochimico e biomolecolare, èimperativa una accurata indagine anamnestica,volta soprattutto a registrare la eventuale fami-liarità di tireopatia,nonché la possibile esposizionea radiazioni esterne. La diligente raccolta dei daticlinici ed epidemiologici deve essere integrata dauno scrupoloso esame obiettivo volto a definire leconnotazioni clinico-semeiologiche ed evolutivedella nodularità obiettivamente rilevabile, per lopiù asintomatica e di dimensioni trascurabili 1,6,7

(tabella 3).Soprattutto in presenza di nodularità circo-

scritta, innestata nell’ambito di iperplasia tiroideadiffusa, è necessario programmare l’algoritmo dia-gnostico più appropriato, impostato in una se-quenziale articolazione delle indagini prioritarie,quale irrinunciabile prerequisito per poter formu-lare un preliminare orientamento diagnostico, an-che sulla base dei reperti obiettivi; questi devonoessere interpretati sulla base della analisi critica


delle manifestazioni sintomatologiche, denunciatedal paziente e/o semeiologicamente rilevabili; adesempio, in presenza di formazioni nodulari volu-minose ed a estrinsecazione endotoracica, devonoessere identificati gli eventuali fenomeni meccani-ci compressivi.

Nell’esaminare un paziente con presunta tireo-patia nodulare, associata a sintomatologia più omeno intensa, verosimilmente sostenuta da varia-zioni funzionali tiroidee addebitabili ad eccessiva oridotta produzione ormonale, possono assumere ri-levante significato clinico elementi accertabili al-l’esame obiettivo distrettuale della loggia tiroidea:l’esame palpatorio della ghiandola potrà fornireelementi idonei a definire la sua dislocazione, ilvolume e la mobilità del corpo ghiandolare, nonchéla consistenza del tessuto, (parenchimale, soffice,spugnosa, granulosa, duro-elastica, duro-fibrotica,lignea-calcifica), che può essere variabile in corri-spondenza delle singole lesioni nodulari, oppurediffusa su tutta la tiroide. Mediante la tradiziona-le transilluminazione si possono ottenere informa-zioni adeguate per riconoscere la lesione a strut-tura cistica, palpatoriamente apprezzabile qualestruttura a consistenza teso-elastica ed ecografi-camente registrabile quale formazione transonica;deve essere inoltre evocata la eventuale dolorabi-lità, più o meno vivace, alla palpazione, integran-do così il rilievo anamnestico della eventuale do-lenzia accusata dal paziente.

L’esame obiettivo della regione tiroidea deve es-sere esteso ai distretti peritiroidei, procedendo allaaccurata valutazione dei linfonodi locoregionali elaterocervicali; ad esempio, l’ingrandimento del lin-fonodo sopraistmico potrebbe suggerire la prima in-dicazione di sospetto di carcinoma papillifero me-tastatico; tale ipotesi deve essere formulata anchein presenza di adenomegalia laterocervicale.

– Accurata indagine anamnestica, integrata da scrupo-losi rilevamenti clinico-semeiologici

– Accertamenti morfostrutturali– Valutazione diretta dell’attività ghiandolare– Dosaggi ormonali nel siero– Esplorazione dinamica dell’asse ipotalamo-ipofisa-

rio-tiroideo– Definizione dell’assetto autoimmunitario – Valutazione degli effetti ormonali– Esame citologico su prelievo mirato ecoguidato, a con-

clusione dell’algoritmo diagnostico.– Indagini immunocitochimiche su campione citoaspi-

rato. – Indagini genetico-molecolari: su preparato citologico e

su sangue; su singole cellule isolate, da vetrini citolo-gici e preparati istologici, isolate mediante la metodi-ca della dissezione cellulare con il laser

Tabella 3. - Procedure di semeiologia clinica, laborato-ristica e strumentale da esperire nella articolazionedell’algoritmo diagnostico della tireopatia nodulare.

La spiccata vascolarizzazione, semeiologica-mente riscontrabile alla auscultazione, nella ma-lattia basedowiana, e documentabile con l’ecoco-lordoppler, può suggerire una condizione iperfun-zionale. Ovviamente tutti i reperti di semeiologiaclinica dovranno essere integrati dallo studio fun-zionale ed immunobiologico e dalla registrazionedelle immagini del tessuto tiroideo e delle struttu-re satelliti, fornite dalle tecniche di visualizzazio-ne; queste ultime, grazie all’elevato potere risolu-tivo, consentono di osservare variazioni, diffuse odistrettuali, ancorché subcentimetriche, che devo-no essere esplorate anche nelle espressioni funzio-nali e, se del caso, definite sul piano citostruttura-le. Ma va sottolineato che l’esame citoaspirativodeve concludere l’algoritmo diagnostico, disponen-do di elementi clinici-semeiologici idonei, che of-frano elementi adeguati per rispondere al primodei quesiti che si pone nell’esaminare una tiroidesede di lesione nodulare: definire se l’alterazionecircoscritta sia apparentemente isolata, oppure sesia innestata nel contesto di un diffuso impegnodel tessuto ghiandolare, sollecitato ad iperplasiz-zarsi: i cui meccanismi causali devono essere pre-liminarmente riconosciuti. Mentre nel program-mare il prelievo citoaspirativo ci si deve proporredi poter soddisfare il secondo quesito: definire lanatura della nodularità, singola o plurifocale (veditabella 3 a pagina 40)

In sintesi, sul piano semeiologico, dall’esameobiettivo devono emergere rilievi inerenti a volu-me, consistenza, regolarità palpatoria del tessutoche può essere sede di alterazioni volumetriche,circoscritte o plurifocali; al fine di poterli interpre-tare, in un contesto clinico, i reperti obiettivi devo-no essere integrati con i risultati dei test laborato-ristici, che offrono elementi di valutazione funzio-nale e con altri accertamenti diagnostici,bioumorali, volti a caratterizzare variazioni strut-turali e funzionali del tessuto. Ad esempio, il re-perto di iperplasia nodulare tiroidea a consistenzadura e a superficie irregolare può indurre ad ipo-tizzare una forma di gozzo sostenuto da processo ti-roiditico cronico, a genesi autoimmune, documen-tabile con il titolo degli anticorpi organospecifici, econfermabile anche sulla scorta dei valori di altriparametri bioumorali, nonché mediante la carat-terizzazione ecografica, documentata dalla tipizza-zione citologica del substrato lesivo della nodulari-tà. Mentre il riscontro di aumentata consistenzadiffusa sull’intero corpo tiroideo alterato da nodu-larità plurifocali a variabile consistenza, più o me-no vivacemente dolorabili, può orientare per l’ipo-tesi di tiroidite acuta in fase florida, che sarà con-fermata dalla elevata VES,dall’aumento degliormoni tiroidei circolanti, delineandosi così il qua-dro della tireotossicosi factitia caratterizzata dabassa captazione, a motivo del danno flogistico epi-teliale. Per converso, la dolorabilità evocata allapalpazione di una nodularità circoscritta, a consi-stenza teso-elastica, induce a ritenere che potreb-be trattarsi di un evento acuto da raccolta liquidasottocapsulare, da documentare con l’esame eco-grafico. Così come il calo ponderale, in paziente con


iperidrosi, cute calda, tachicardia sinusale, tremo-ri, astenia e precordio iperdinamico o tachiaritmi-co, può legittimare il sospetto clinico di sindromebasedowiana, ove sia associato alla presenza di of-talmopatia, ancorché di modesta entità. Mentre, inassenza della oftalmopatia, il riscontro, in pazien-te tireotossico, di un nodulo, può indurre ad ipotiz-zare un quadro sostenuto da autonomia plumme-riana, documentabile all’esame scintigrafico qualearea “calda”, iperattiva che secerne quantità ele-vate di iodiotironine, soprattutto di T3. Inoltre,particolare attenzione deve essere rivolta all’esplo-razione palpatoria delle regioni laterocervicali, so-praclaveari e pretracheali. L’auscultazione, a livel-lo della ghiandola tiroidea, può essere di ausilio se-meiologico nelle sindromi tireotossiche con gozzodiffuso, caratterizzate da aumentato flusso emati-co che si esprime con soffio intenso.

Il reperto di nodularità singola, occasionalmen-te osservabile al rilievo semeiologico palpatorio, oregistrato con l’esame ecografico della regione cer-vicale, esige il ricorso a un algoritmo diagnosticoche consenta di precisare sia il meccanismo fisio-patologico, sia il substrato lesivo della nodularità;questa, il più spesso apparentemente singola, puòriflettere una diffusa fisiologica reazione adattati-va al variare della compromessa efficienza ormo-nogenetica del tessuto tiroideo, causata dall’inter-vento di fattori molteplici che possono interferiresulla omeostasi ghiandolare.

Sul piano pratico, la preliminare valutazioneclinica semeiologica del nodulo tiroideo deve esse-re integrata dalla disponibilità di rilievi scaturitidalle metodiche per immagini e dalla definizionecitomorfofunzionale; l’esame citologico, che devechiudere il percorso diagnostico, fornisce elementiper il riconoscimento precoce del microcarcinoma,differenziandolo con assoluta attendibilità dalle le-sioni sicuramente benigne 20.

Diagnostica morfofunzionale

In presenza di variazioni volumetriche del cor-po ghiandolare, semeiologicamente rilevabili, qua-li formazioni circoscritte, più o meno voluminose esingole, oppure innestate su un parenchima diffu-samente irregolare, al fine di pervenire ad unaprecisa definizione diagnostica ci si deve prefigge-re l’obiettivo di esprimere un circostanziato giudi-zio diagnostico; l’iter semeiologico deve mirare adefinire le connotazioni, non solo degli aspetti mor-fologici e/o strutturali della ghiandola, ma anchedei diversi parametri funzionali tiroidei; l’algorit-mo diagnostico deve contemplare anche la carat-terizzazione dell’assetto bioumorale ed immunolo-gico, ottenendo così elementi reciprocamente inte-grantesi, che devono sostanziare un precisoorientamento diagnostico ed ispirare i conseguen-ti provvedimenti terapeutici.

Gli accertamenti morfostrutturali sono rivoltia: localizzare e visualizzare il tessuto tiroideo; ca-ratterizzare le alterazioni distrettuali; definiremorfologicamente il substrato lesivo delle diversetireopatie nodulari.


Le metodologie di visualizzazione (tireoscinti-grafia, ecografia ed altre tecniche quali TAC,RMN, PET, SPECT) consentono di registrare im-magini della ghiandola, definita nei lineamenti ge-nerali, nelle alterazioni zonali, nei suoi rapporticon gli organi limitrofi, offrendo anche la possibili-tà di definire le caratteristiche anatomomorfologi-che del tessuto tiroideo e dei linfonodi laterocervi-cali ed i loro rapporti con le strutture finitime.Inoltre, grazie a tali metodologie, può essere iden-tificato il tessuto iodiofissante dislocato in sedeaberrante, così come possono essere riconosciutemetastasi a distanza di colonizzazione carcinoma-tosa della rara lesione nodulare maligna 21-23.

Le indagini di visualizzazione morfofunzionale,quali la scintigrafia e la ecografia, rappresentanoun valido ausilio per la definizione indiretta di al-cune connotazioni del tessuto alterato, ma non so-no da considerare metodiche specifiche per la iden-tificazione della lesione neoplastica 1,6,7.

L’esame scintigrafico, se integrato con le provecinetiche volte ad esplorare, anche nel corso di pro-ve dinamiche, la funzione iodioconcentrante, puòoffrire elementi utili per inquadrare la formazionenodulare quale espressione dei diversi stadi evolu-tivi della lesione gozzigena o di altre alterazioni be-nigne; questa specifica indagine morfofunzionaledeve essere eseguita con radioiodio 131I, o 123I; il tec-nezio non è sufficientemente affidabile sul pianodiagnostico funzionale. Infatti, nel 3-8% dei nodulifunzionanti al pertecnetato possono apparire noncaptanti “freddi”, al radioiodio, annidando una le-sione carcinomatosa in una sensibile percentualedei casi. Ed infatti la lacunosità alla mappa scinti-grafica con indicatori negativi, quali radioiodio eradiotecnezio (nodulo freddo), può essere sostenutada diversi tipi di lesioni: degenerative, infiltrativeed essudative, riparative, processi involutivi fibro-sclerotici o calcifici, stravaso emorragico, processoiperplastico o neoformativo benigno (adenoma); ol-tre che, raramente, da un processo neoplastico ma-ligno. Anche l’impiego di traccianti positivi potas-siomimetici fornisce repertiscarsamente specifici, cheesprimono la iperattivitàcellulare quale riflesso digenerica, e non definibile,ipercellularità. (tabella 4)

In sintesi, il reperto dinodulo scintigraficamenteipocaptante, o “freddo”,nella nostra esperienza,non rappresenta un ele-mento di sospetta maligni-tà; infatti abbiamo dimo-strato, in concordanza conaltri autori, che solo il 3%delle lesioni ipocaptanti èsostenuto da lesione carci-nomatosa, e che, ricono-scendo mediante l’esamecitologico preoperatoria-mente eseguito, le lesionisfornite di funzioni iodio-concentranti di natura si-

curamente benigne, siamo oggi in condizione di ri-durre drasticamente il numero degli interventi, inpassato eseguiti solo per constatare la presenza diuna lesione benigna, presenza che può essere iden-tificata con il ricorso all’esame citologico agoaspi-rativo 20 (tabella 5).

La scintigrafia con octeotride marcato con In-dio111, dotata di sensibilità del 71% nella diagno-stica dei tumori neuroendocrini, può essere impie-gata per il riconoscimento diagnostico del carcino-ma midollare, per il quale può essere utilizzataanche la scintigrafia con 131I MIBG 1,6,7.

Le più recenti tecniche radioisotopiche, inseri-te nell’ambito della diagnostica per immagini del-le neoformazioni tiroidee, sono: la tomografia ademissione di positroni (PET) e la tomografia com-puterizzata a singola emissione fotonica(SPECT) 22,23. La PET è basata sull’utilizzo di nu-clidi radioattivi che emettono positroni, cioè elet-troni che possiedono carica positiva, che si an-nulla interagendo con un elettrone. Da questareazione deriva la produzione di energia, in formadi fotoni, rilevati da specifiche apparecchiatureche permettono la definizione e la registrazionedell’immagine.

Substrato lesivo

N %

• Lesione benigna– Iperplasia semplice 2058 97,3– Degenerazione colloido-cistica – Necrosi emorragica – Processo essudativo e/o infiltrativo– Fenomeni fibro-sclerotici

• Lesione maligna– Proliferazione carcinomatosa, diagnosticata

citologicamente come carcinoma, catalogatanel gruppo dei quadri citologici definitio “Proliferazione follicolare” 58 2,7

Da Andreoli et al, 198720

Tabella 5. - Nodulo tiroideo “freddo”.

• Con indicatori negativi (131I 123I 99Tc) – Involuzione colloido-cistica– Processo necrotico-emorragico-essudativo– Fenomeni fibro-sclerotici– Reazioni flogistiche e infiltrative– Neoformazione benigna (adenoma micro-macrofol-

licolare)– Proliferazione neoplastica maligna(1,5% dei noduli)

• Con indicatori positivi (potassio-mimetici): area iper-captante

• Lesione ipercellulare (benigna o maligna)

Tabella 4. - Nodulo freddo: substrato anatomo-patologico.

La SPECT si fonda, invece, su principî analo-ghi a quelli della TAC, con la sola differenza chei fotoni sono emessi da traccianti, il cui segnaleproviene dal soggetto esaminato, piuttosto cheda una fonte esterna. La PET possiede, rispettoalla SPECT, il vantaggio di fornire immaginiquantitativamente più accurate e dotate di mi-gliore risoluzione spaziale. Tra i traccianti ado-perati con entrambe le tecniche ricordiamo il car-bonio, l’azoto, l’ossigeno, il fluoro desossiglucosioe lo iodio.

La tomografia assiale computerizzata (TAC), ela risonanza magnetica nucleare (RMN) 21 sonometodologie diagnostiche assai sofisticate che per-mettono di ottenere informazioni di carattere pret-tamente strutturale ed anatomico, e che possono,in alcune circostanze, costituire un utile risorsa in-tegrativa nell’attuazione dell’iter diagnostico in-centrato sulla metodologia per immagini; esse con-sentono la caratterizzazione della patologia nodu-lare tiroidea e, soprattutto, offrono elementi utiliper definire le connotazioni anatomotopografichedi quella di pertinenza chirurgica. Ed infatti, lepiù elettive indicazioni all’impiego risolutivo dellaTAC e della RMN sono rappresentate da: studio dimasse in regione mediastinica superiore o cervica-le inferiore, con estensione al mediastino, come nelcaso del gozzo ad estrinsecazione intratoracica 21,valutazione preoperatoria e stadiazione delle neo-plasie maligne tiroidee, soprattutto se immerse edi cospicue dimensioni; identificazione di eventua-li recidive post-chirurgiche o dopo radioterapia;discriminazione degli esiti cicatriziali dalle recidi-ve; studio di pazienti che presentino un rapido au-mento volumetrico ghiandolare, con o senza sinto-mi di compressione delle vie respiratorie. TAC eRMN non sono in grado di discriminare le neofor-mazioni benigne dalle proliferazioni maligne dellatiroide; sono, tuttavia, utilissime nel localizzare evalutare il gozzo substernale, così come nel ricono-scere fenomeni compressivi tracheali, nel definirei rapporti topografici dei tumori di maggiori di-mensioni e nel valutare la presenza di linfoadeno-megalia metastatica. La RMN, che non richiedel’impiego di radionuclidi, offre il vantaggio di deli-neare i diversi tessuti molli differenziandone imargini. Il suo impiego, nel follow-up di pazientioperati per carcinoma tiroideo è di grande utilità,e la tecnica fornisce un valore predittivo positivo,pari all’82%, nel differenziare la lesione recidivan-te, discriminandola da quelle imputabili ad esiti ci-catriziali. In pazienti con anamnesi positiva percarcinoma midollare della tiroide, la RMN trovainoltre utile applicazione, da sola, o in associazio-ne con lo Indio 111 octeotride, nell’individuare dis-seminazioni metastatiche.

Ecografia

Lo studio ecografico del nodulo tiroideo costitui-sce un sofisticato, moderno e risolutivo approcciometodologico, che riveste un ruolo centrale nell’al-goritmo diagnostico della formazione nodulare ti-roidea, identificando anche lesioni non palpabili 8,24.


Peraltro, tale selettiva indagine diagnosticanon può prescindere da una adeguata integrazio-ne clinico-diagnostica; la corretta interpretazionedelle immagini sonografiche deve essere struttu-rata sulla base del riconoscimento del substratomorfofunzionale e fisiopatologico e della lesionenodulare. Infatti la tecnica ecografica consentedi ottenere, mediante l’impiego di ultrasuoni, unquadro rappresentativo della densità del tessuto.Pertanto è da considerare una tecnica relativa-mente aspecifica, ma idonea a caratterizzare lafisiologica disomogeneità del tessuto, registrandorilievi iconografici che riflettono la diversificatadistribuzione distrettuale delle complesse unitàlobulari, costituite dalla aggregazione di struttu-re acinari a variabile volumetria, micro e macro-stutturale; il quadro sonografico rispecchia la di-versa preponderanza della componente cellulareo di quella colloidea, così come la presenza di ele-menti infiltrativi e /o regressivi e riparativi. L’e-cografia consente, pertanto, di caratterizzare ilsubstrato densitomentrico di una fisiologica dis-omogenea struttura ghiandolare, così come le va-riazioni strutturali che si producono nel corsodelle varie fasi evolutive, il più spesso sovrappo-ste, della iperplasia gozzigena, diffusa o nodula-re; può inoltre offrire quadri paradigmatici rife-ribili ad altre lesioni benigne, quali la tiroidite,nelle loro molteplici varianti cliniche. Purtutta-via un corretto inquadramento delle caratteristi-che ecografiche delle lesioni nodulari esige chetali rilievi siano criticamente integrati con altrielementi clinico-semeiologici e bioumorali. Infat-ti il tessuto tiroideo, oltre ad essere caratterizza-to da diffusa disomogeneità morfofunzionale, so-stenuta dalla diversificata strutturazione dellediverse componenti lobulari ed acinari, è provvi-sto di una ricca rete irrorativa, dotata di una dif-fusa variabilità distributiva dell’ampio letto va-scolare. Pertanto, alla luce delle nozioni inerentialle specifiche connotazioni citomorfostrutturalie vascolari, i reperti registrabili con le attuali so-fisticate metodologie di valutazione della tiroide,mediante l’impiego degli ultrasuoni, devono es-sere correttamente interpretati; si deve tenerpresente che la ecografia è una metodica stru-mentale, dotata di elevato potere risolutivo, cheè sempre più estesamente impiegata, e spesso in-discriminatamente reiterata e refertata. Ma il re-perto ecografico, singolarmente considerato, nonpuò assumere il selettivo valore discriminante dielemento prognostico senza procedere alla irri-nunciabile preliminare definizione morfofunzio-nale del tessuto tiroideo, fisiologicamente impe-gnato in incessanti reazioni adattative volte aconseguire una equilibrata omeastasi ghiandola-re. Va evidenziato che la ecografia identifica an-che minime variazioni, densitometriche e vasco-lari, nei vari distretti del parenchima ghiandola-re, costantemente coinvolto in plastici fenomenicompensatori, innescati dall’intervento di fattorimolteplici: endogeni ed esogeni (dietetici, am-bientali, fisiologici e farmacologici), che interfe-riscono con la economia tiroidea.

Tali fenomeni agiscono direttamente a livelloghiandolare, o indirettamente in corrispondenzadelle strutture regolatrici centrali neuroendocri-ne, oppure perifericamente, modificando il meta-bolismo dell’ormone tiroideo, oppure interferen-do, a livello degli organi bersaglio, con la intera-zione ormono-recettoriale. Pertanto si deveribadire che circoscritte disomogeneità ecografi-che, talvolta impropriamente denominate, pur inassenza di un riscontro palpatorio di definitagranulosità, “strutture pseudo-nodulari” od an-che “strutture nodulari”, possono riflettere unapiù o meno vistosa amplificazione della fisiologi-ca disomogeneità morfofunzionale del tessutoghiandolare 1,8,10. Va inoltre sottolineato che le in-dagini ecografiche, pur registrando minime va-riazioni distrettuali delle caratteristiche densi-tometriche del tessuto tiroideo, fisiologicamenteo patologicamente modificato, non offrono speci-fici quadri ecostrutturali, patognomonici di defi-nite alterazioni anatomopatologiche del tessutoghiandolare.

La metodologia dell’eco-color-doppler fornisceprecisi rilievi in merito alla entità della vascola-rizzazione ghiandolare 6,4,10; ma l’attuale cataloga-zione del pattern irrorativo, di tipo intralesionalee/o perilesionale, delle lesioni nodulari, non corri-sponde ad una definita classificazione, né anato-mopatologica né fisiopatologica, di alterazioni cir-coscritte, che possono peraltro esprimere la fisiolo-gica dinamica plasticità del tessuto tiroideo; per dipiù le descritte variazioni irrorative possono esse-re riferite, aspecificamente, ad intensa angiogene-si, che usualmente si associa alla vivace prolifera-zione cellulare. Perciò, allo stato attuale, il riscon-tro di “vascolarità endolesionale” 11,14, spessoenfatizzata quale marker semeiologico di poten-ziale malignità, non costituisce un parametro disicura affidabilità diagnostica che esiga la siste-matica esplorazione chirurgica del nodulo presun-tivamente considerato sospetto. Tale reperto diaspecifica vascolarizzazione potrebbe essere soste-nuto dal fisiologico asse artero-venoso delle unitàlobulari, impegnate in reazioni adattative, strut-turali e vascolari, non rappresentando un teoricoasse vascolare di una presunta digitazione papilli-fera. Si deve ribadire che la registrazione ecografi-ca del variabile substrato densitometrico delle va-rie aree ghiandolari, riflettendo la interfaccia del-le diverse componenti biostrutturali – sia a livellodei singoli follicoli, sia in corrispondenza dellecomposite, e disomogenee, unità lobulari – può ri-flettere le fisiologiche difformità della eterogeneastruttura ghiandolare.

In definitiva, l’ecografia tiroidea costituisce unpresidio irrinunciabile, idoneo a valutare la strut-tura (solida, cistica, mista), le dimensioni e la evo-luzione di un nodulo che, soprattutto se solido edipocaptante, può, sia pure raramente, annidareuna lesione neoplastica; la ecografia è inoltre es-senziale per identificare l’impegno linfonodale del-le regioni satelliti, oltre che per riconoscere lesioniplurifocali. Ma la ecografia non offre elementi se-meiologici discriminanti idonei a differenziare le


lesioni sicuramente benigne da quelle sicuramen-te maligne. Rappresenta, anche, un valido sussidioper il prelievo mirato di tessuto tiroideo medianteagoaspirazione, potenziando reciprocamente la ca-pacità diagnostica delle due metodiche 24-26. E, gra-zie alla campionatura ecoassistita, rappresentati-va di circoscritte lesioni distrettuali anche di di-mensioni esigue (<1 cm), si può arrivare a definireil substrato lesivo di aree strutturalmente disomo-genee. Deve essere sottolineato che con l’impiegodella citologia agoaspirativa ecoguidata, abbinataa metodologie di analisi genetico-molecolari, si puòperseguire il non avveniristico obiettivo di una as-sai precisa caratterizzazione delle alterazioni, a li-vello non solo di ogni singolo follicolo, ma anche, diogni singola cellula, isolabile dai preparati citolo-gici.

Infine l’ecografia offre il vantaggio di poter mo-nitorare la evacuazione agoaspirativa di lesioni ci-stiche, valutandone altresì la efficacia della scle-rotizzazione endocavitaria con etanolo 13,19 o conlaser terapia 26.

Ovviamente tutti gli elementi, clinici-anamne-stici e semeiologici, devono essere opportunata-mente soppesati (età, sesso, consistenza, accresci-mento, adenopatia satellite, struttura ecografica,rappresentazione scintigrafica); ma a nessuno diessi può essere conferito il valore di assoluta spe-cificità, così come anche la sommatoria di tutti glielementi clinico-semeiologici di potenziale mali-gnità può non assurgere alla dignità di parametrospecifico di potenziale proliferazione neoplastica;purtuttavia la pregressa esposizione, soprattuttonell’infanzia, alle radiazioni ionizzanti, così comela insensibilità alla terapia soppressiva, possonoassumere il significato di criterio orientativo da in-serire nell’ambito dei presumibili fattori di rischiodi malignità (tabella 6 a pagina seguente).

La laser terapia è la metodologia di recente pro-posta in via sperimentale; allo stato attuale non sidispone ancora di esperienza sufficiente per suf-fragarne la validità; essa è teoricamente efficaceper il trattamento elettivo delle lesioni cistiche, inalternativa alla sclerotizzazione con etanolo, ri-spetto alla quale potrebbe offrire il vantaggio diun più limitato rischio di eventi lesivi extranodu-lari 26.

Valutazione diretta della attività ghiandolare

Con la esplorazione diretta della attività tiroi-dea, mediante la somministrazione di radionuclidiin vivo, si ottengono rilievi funzionali che consen-tono di precisare la efficienza iodioconcentrantedell’epitelio follicolare, la cinetica intraghiandola-re dello iodio e la sua dismissione dal comparti-mento ghiandolare, (curva di iodiocaptazione, re-gistrata nell’arco di 24 ore), nonché la distribuzio-ne topografica del tracciante, scintigraficamenteregistrabile.

La valutazione quantitativa della captazionedel radioiodio rappresenta una indagine, tutt’oraelettiva, per analizzare la fisiologica attività della“pompa” tiroidea dello iodio.


La percentuale dell’alogeno radioattivo captatoalla 6° ora riflette la integrità del sistema trasporta-tore dello iodio, nonché l’entità dello stimolo tireo-tropinico, che esalta la attività iodioconcentrante,amplificando la fisiologica disomogeneità morfofun-zionale del tessuto (si ricordi che la iperstimolazionetiretropinica è innescata da molteplici momenti cau-sali). Il profilo della curva di iodiocaptazione, nel suosegmento temporale che si protrae della 6° alla 24°ora dalla somministrazione del radioiodio, riflette iltrasferimento nella cavità follicolare del radioisoto-po incorporato in molecole organiche, ed esprime ladismissione dello iodio radioattivo dal comparti-mento ghiandolare. Sul piano clinico la entità dellacaptazione può variare in diverse condizioni, e nonsempre tali variazioni sono correlabili con variazio-ni consensuali della sintesi ormonale. La interpre-tazione di tali variazioni deve essere correlata con laidentificazione dei meccanismi causali che interferi-scono con la omeostasi tiroidea, attivando o riducen-do la funzione iodioconcentrante, ormonogenetica edormonosecretiva, ad opera dello stimolo tireotropi-nico (tabella 7 a pagina seguente).

A nostro avviso, la esplorazione funzionale del-la tiroide deve essere sistematicamente eseguita inogni caso di formazione nodulare non prescinden-do dall’impiego preferenziato del radioiodio, qualetracciante che specificamente consente di esplora-re la funzione della ghiandola, valutando la suaefficienza globale nell’ estrarre lo iodio dal torren-te circolatorio e nelle distrettuali variazioni fun-zionali. Inoltre, mediante la prova dinamica di sop-pressione con T3, può essere esplorato il livello didipendenza della attività tiroidea, globale e di-strettuale, dell’asse ipotalamo-ipofisario; tale tra-dizionale metodologia consente di identificare learee iperattive sostenute da noduli autonomi, dif-ferenziandole dalle aree “calde”, che riflettono zo-ne di tessuto “iperattivo” tireotropino-dipendente,la cui esaltata attività iodioconcentrante soppres-sa con il test di Werner è da interpretare qualefunzione compensatoria. Così come con il test alperclorato si può riconoscere il difetto di organifi-cazione dello iodio che si osserva in alcune forme diipotiroidismo, e segnatamente nella sindrome diPendred 1,27.

Tabella 6. - Nodulo tiroideo: screening clinico-semeiologico orientativo.

Probabile lesione benigna Sospetto di malignità *

Rilievi anamnestici Familiarità gozzigenaProvenienza da area endemica

Familiarità* di carcinoma midollareo di neoplasia endocrina multiplaPregresse radiazioni ionizzanti* insede cervicale, cranica o toracicaAumento volumetrico: rapido*Fenomeni compressivi *(in assenza digozzo voluminoso); disfagia; disfonia,dispnea, tosse

Reperti semeiologici-clinici Sesso: femminileGozzo plurinodulareEtà: giovanile, adultaConsistenza: parenchimale

Sesso: maschileNodulo solitario, o dominante, di con-sistenza aumentataInfiltrazione dei tessuti peritiroideiEtà: infanzia, senileParalisi ricorrenziale; metastasi a di-stanzaAdenopatia: laterocervicale e/o sopra-claveare

Mappa scintigrafica(Indicatori negativi)

Area “calda” Nodulo “freddo” (raramente carcinoma)

Quadro ecografico Lesione cistica: con netta demarca-zione

Struttura solida – solida/mistaFormazione cistica con propaggineendoluminale

Fattori bioumorali Elevato titolo di anticorpiAumento della tireoglobulina: in pa-zienti non tiroidectomizzati

Aumento della calcitonina*Aumento della tireoglobulina* in ti-roidectomizzati, indicativo di ripeti-zione metastatica

Risposta alla soppressione tiroxinica(2 mcg/pro die per almeno tre mesi)

Regressione Insensibilità alla ormonoterapia* aposologia soppressiva

*Rischio più elevato di sospetta malignità. In presenza di due o più elementi di rischio aumentano le probabilità di una lesionecarcinomatosa; l’esito dell’esame citologico sarà dirimente, non solo per la definizione morfostrutturale, ma anche per suffragareil sospetto clinico e per impostare la condotta terapeutica.


Dosaggi ormonali nel siero

Il livello ematico della tiroxina oggi è determi-nato con metodologie non radioisotopiche, immu-nometriche e chemiluminiscenti, assai sensibili.L’ormone totale rappresenta sia la molecola iodio-tironinica legata alle plasmaproteine di trasporto,sia la frazione che circola libera, non veicolata dalvettore proteico. Pertanto, tenuto conto che le pro-teine ormonovettrici (TBG e TTR) possono aumen-tare, o diminuire, in condizioni fisiologiche, pato-logiche o farmacologiche, ai fini clinici, la quantifi-cazione della frazione libera riflette, consufficiente approssimazione, lo stato tiroideo. Inol-tre la frazione dell’ormone triiodato, circolante informa libera, può non esprimere accuratamente illivello tessutale di T3, poiché la concentrazione lo-cale di T3 negli organi bersaglio è determinataprevalentemente dalla conversione cellulare di T4in T3,creando un gradiente tessuto/plasma orga-no-specifico. In molteplici condizioni patologichenon tiroidee, in alcune situazioni fisiologiche e die-tetiche, o per effetto di alcuni farmaci, la T3 è ri-dotta, mentre il suo analogo triiodato inverso, larT3, metabolicamente inerte, aumenta. Si delineacosì una sindrome da T3 bassa, che costituisce unevento adattativo. Pertanto la misurazione dellarT3 circolante, in condizioni varie, assume rile-vante significato fisiopatologico nella valutazionedel metabolismo ormonale 1,27.

La tireoglobulina, secreta dalla normali celluletiroidee, è presente nel siero di soggetti normali in

quantità minime, valutabili con metodi radioim-munologici (RIA) o immunometrici (IMA), assaisensibili; la sua concentrazione plasmatica, (nor-male 5-25 µg/ml), aumenta aspecificamente in di-verse condizioni patologiche, caratterizzate daiperattività ghiandolare, (nodulo autonomo, gozzoplurinodulare tossico) o da alterazioni della strut-tura follicolare, che comportino discontinuità del-la lamina epiteliale delimitante la cavità otricola-re (tiroiditi); pertanto il suo dosaggio è di scarsautilità diagnostica nel discriminare le lesioni no-dulari benigne da quelle maligne; mentre assumeun ruolo assai significativo nel monitoraggio di pa-zienti tiroidectomizzati per carcinoma tiroideo.1,6

Al suo aumento, nei pazienti resi atireotici, va at-tribuito il valore di marker specifico di ripetizionemetastatica e di progressione della malattia neo-plastica. Il livello della tireoglobulina nel siero ri-flette tre parametri: la massa di tessuto tiroideodifferenziato (normale o tumorale); alterazioni ti-roidee infiammatorie, traumatiche, post-chirurgi-che; la entità della stimolazione dei recettori ti-reotropinici, da parte del TSH endogeno (o di quel-lo ricombinate esogeno), oppure ad operadell’elevata quantità di hCG gravidica o, nella ma-lattia di Basedow, delle immunoglobuline tireosti-molanti 1,6.

Nonostante il dosaggio della Tg sia primaria-mente indicato quale marker, nei pazienti tiroi-dectomizzati, del tumore tiroideo differenziato, iltest può essere di qualche utilità in alcune condi-zioni non neoplastiche della tiroide. Ad esempio,elevato livello di Tg si riscontra nel gozzo plurino-dulare, soprattutto nelle forme con aree autono-me, riflettendo l’aumento della massa del tessutotiroideo, o lo stato tireotossico di diversa natura,compreso quello sostenuto da processi di autoim-munizzazione, o da necrosi flogistica. Si sottolineache l’accuratezza del dosaggio della Tg, nella dia-gnosi e nel follow-up del carcinoma tiroideo, puòcomportare il vantaggio di non ricorrere alle dis-pendiose procedure della diagnostica per immagi-ni e di evitare al paziente la fastidiosa condizionemixedematosa post-tiroidectomia. Ed infatti nelprotocollo del trattamento del carcinoma differen-ziato e nel follow-up, il monitoraggio, con il dosag-gio della tireoglobulina, soprattutto dopo stimola-zione con TSH ricombinante, anche in corso ditrattamento tiroxinico sostitutivo, consente di di-mostrare la presenza di residui od il ricorrere del-la lesione neoplastica, anche quando le procedurediagnostiche per immagini risultino negative.

Il dosaggio della calcitonina è perentoriamenteindicato ove nella anamnesi familiare si registri ilricorrere di carcinoma midollare o di neoplasia en-docrina multipla. In questa evenienza, prima del-la chirurgia si rende necessario lo screening dia-gnostico, volto ad escludere l’iperparatiroidismoprimario ed il feocromocitoma. Sul piano pratico ildosaggio della calcitonina non è da eseguire routi-nariamente, in assenza di una storia positiva pertumore midollare, la cui presenza è assai rara nelportatore di una lesione nodulare della tiroide 28.

Elevata

Espressione di aumentata sintesi ormonale– Ipertiroidismo (m. di Basedow, nodulo autonomo, m.

di Plummer, gozzo nodulare tossico, tumori TSH-se-cernenti)

– Recupero funzionale della tiroidite subacuta– Eccessiva perdita ormonale

(sindrome nefrosica, stati diarroici, dieta ricca di soia)

Non riflettente aumentata sintesi ormonale– Iodiocarenza

(Inadeguato apporto dietetico, eccessiva perdita rena-le, intestinale o mammaria)

– Difetti della ormonogenesi

Diminuita

Espressione di diminuita sintesi ormonale– Ipotiroidismo primitivo

(disgenesie; trattamento tireostatico; m. di Hashimo-to; tiroide acuta, in fase florida)

– Ipotiroidismo secondario(Lesioni ipotalamoipofisarie; TSH anomalo; mutazio-ni inattivanti del recettore del TSH)

– Assunzione di ormone tiroideo

Non riflettente diminuita sintesi ormonale– Aumentata disponibilità di iodio

(Apporto dietetico ambientale o farmacologico)

Tabella 7. - Variazioni della captazione del radioiodio.

Esplorazione dell’asse ipotalamo-ipofisario

Il sistema di controregolazione centrale, che mo-dula l’asse ipotalamo ipofisi-tiroideo, può essereesplorato mediante il dosaggio basale del TSH pla-smatico, e mediante la valutazione della riserva ti-reotropinica ipofisaria, eseguendo il test dinamicodel TRH 1,6,27. La concentrazione normale del TSH,misurata con metodo RIA, è 0,5-5, µU/ml; con gli at-tuali metodi ultrasensibili si può discriminare lacondizione eutiroidea, differenziandola da quellamodicamente ipertiroidea, o ipotiroidea. Infatti, ildosaggio del TSH costituisce il più sensibile, speci-fico e pratico, metodo per riconoscere una condizio-ne di ipotiroidismo primitivo, anche nella suaespressione subclinica. Ogni incremento, ancorchédi minima entità, del TSH plasmatico deve essereconsiderato espressione del deprimersi del livellodegli ormoni circolanti; il TSH subnormale o sop-presso, associato a valori di ormoni liberi ai limiti al-ti della norma, induce a prospettare la possibilitàche la nodularità sia caratterizzata da autonomiafunzionale, delineandosi una condizione subclinicadi tireotossicosi. Pertanto al fine di un preliminareorientamento nosografico della formazione nodula-re, il tasso di TSH circolante, congiuntamente al li-vello della T4 totale e della FT3, rappresentano itest più attendibili per la valutazione funzionaledello stato tireo-metabolico 1,27.

In alcune circostanze, caratterizzate da valori diTSH ai limiti della normalità, e soprattutto con va-lori della T4 e T3 non concordanti, ma in presenzadi alcuni paradigmatici segni clinici, può essere uti-le la valutazione della riserva tireotropinica, me-diante test di stimolazione con TRH. Il rilievo cli-nico della concordanza dei valori dei test dinamici,volti a registrare le modificazioni controregolatoriedell’asse ipotalamo-ipofisario correlate con il qua-dro clinico metabolico, conferma che l’ipofisi e l’as-se ipotalamo-ipofisario sono da considerare i tessu-ti “periferici” più sensibili al variare della concen-trazione sierica delle iodotironine, rappresentandotale struttura neuroendocrina il vero bersaglio delmessaggio ormonale iodotironinico.

Definizione dell’assetto autoimmunitario

Nel corso degli studi più recenti sulla caratte-rizzazione della struttura, e delle correlate attivi-tà funzionali, sia del TSH che del recettore delTSH, sono stati identificati, e caratterizzati, seg-menti molecolari sia della componente proteicache di quella carboidratica; le diverse frazioni mo-lecolari svolgono distinti ruoli nella sintesi e nellabioattività della tireotropina, nonché nella attiva-zione del recettore del TSH, così come nella clea-rance metabolica dell’ormone tireotropinico. Talirilievi costituiscono elementi biomolecolari checonsentono di interpretare i meccanismi della tra-sduzione del segnale tireotropinico, a livello tiroi-deo ed extratiroideo. È stato inoltre comprovatoche la interazione tra il TSH ed il suo recettorepuò attivare più di una via effettrice del segnale ti-reotropinico; si è inoltre precisato che le immuno-


globuline che si legano al recettore del TSH, evo-cando gli effetti metabolici e trofici della tropinaipofisaria, sono eterogenee. Sul piano clinico glianticorpi che riflettono l’azione TSH-simile e chesono stati identificati di recente, devono essere va-lutati congiuntamente a quelli già da tempo noti:gli anticorpi antitireoglobulina e quelli antiperos-sidasi. Nella patologia tiroidea a genesi autoim-mune, gli anticorpi anti-tiroidei, che esprimono ilmomento causale della malattia, sono da conside-rare quali marker umorali del danno tiroideo chepuò causare il formarsi di lesioni nodulari. Il tito-lo anticorpale persistentemente elevato, con pro-gressivo incremento, può essere considerato qualeelemento predittivo di evoluzione ipotiroidea. Lamisurazione degli anticorpi antimicrosomali (anti-M) tiroidei, abbinata o meno alla contemporaneatitolazione radioimmunologica degli anticorpi an-titireoglobulina (anti-Tg) hanno, in passato, rap-presentato il test diagnostico più diffuso per il ri-conoscimento della patologia autoimmune della ti-roide; ma, essendo la tireoperossidasi (TPO) lospecifico antigene degli anticorpi antimicrosomali,oggi si dispone di metodi, assai sensibili e specifi-ci, per la misurazione degli anticorpi anti-TPO. Ta-li metodi sostituiscono il dosaggio degli anticorpianti-Tg, da riservare ad alcune condizioni (adesempio la tiroidite post-partum), onde valutarel’antigene tireoglobulinico nel siero 1,6,27.

L’elevato tasso di TPO, associato a livello diTSH ai limiti alti della norma o superiori, autoriz-za ad interpretare la nodularità quale espressionedella tireopatia di Hashimoto. In ogni evenienzadeve essere sempre valutata la opportunità di ese-guire un esame agoaspirativo, al fine di escludereun processo linfomatoso 29.

Nella tireopatia basedowiana, le immunoglobi-ne che si legano al recettore del TSH, innescandogli effetti, metabolici e trofici, propri della tropinaipofisaria, sono costituite da una eterogenea popo-lazione anticorpale. Gli anticorpi antirecettore delTSH comprendono gli anticorpi tireostimolanti(TSAb), che stimolano le attività funzionali dell’e-pitelio follicolare, mentre altri anticorpi inibisconoil legame del TSH al suo recettore (TSBI – Ab). Laeterogeneità degli anticorpi antirecettori del TSHè ulteriormente confermata dalla esistenza di altrianticorpi, quali gli anticorpi bloccanti (TBK Ab) equelli che stimolano la crescita delle cellule tiroi-dee (TS-Ab). Nel decorso della tireopatia autoim-mune varia la popolazione di tali anticorpi, la cuiconcentrazione può essere correlata con l’evolveredel quadro clinico, e segnatamente delle composi-te manifestazioni cliniche della oftalmopatia base-dowiana, nonché delle alterazioni ad impronta no-dulare della tiroide.

In definitiva, si dispone oggi di un vasto arse-nale di metodologie diagnostiche, le quali consen-tono, anche in fase preclinica, il riconoscimentodella patologia tiroidea e di identificare i meccani-smi patogenetici autoimmuni delle varie forme ditireopatia, iper od ipofunzionale, che si esprimonoclinicamente con il formarsi di alterazione nodula-re, uni- o plurifocale 1,27.

Effetti ormonali e quadro bioumorale

Per la corretta valutazione dello stato metabo-lico del paziente tireopatico, soprattutto in corso ditrattamento, si può ricorrere alla valutazione diparametri, biochimici e funzionali, indiretti, cheriflettono l’entità della stimolazione ormonale. Sulpiano pratico può assumere valore orientativo ildosaggio del colesterolo, la cui concentrazioneematica aumenta nell’ipotiroidismo e diminuiscenell’ipertiroidismo. Per quanto attiene il dosaggiodegli enzimi sierici, si deve sottolineare che nell’i-potiroidismo aumenta la creatinfosfochinasi (CPK)e la lattodeidrogenasi (LDH).

L’azione periferica degli ormoni tiroidei può es-sere valutata dalla determinazione dei tempi di in-tervallo sistolico, quale parametro di stimolazioneormonale sulla contrattilità miocardica. Nell’ipoti-roidismo si registra allungamento del periodo dipre-eiezione (PEP) ed accorciamento del tempo dieiezione (LVET), risultando aumentato il rapportoPEP/LVET. Tale parametro risulta modificato an-che nella forma subclinica della insufficienza or-monale che caratterizza alcune tireopatie nodulari.

La diagnostica delle tireopatie nodulari può ancheavvalersi, sul piano funzionale, della determinazionedella “Sex Hormones Binding Protein” (SHBG), lacui secrezione, da parte degli epatociti, è regolata dal-le iodotironine; l’aumento di questa proteina si os-serva nella tireopatia nodulare caratterizzata daipertiroidismo, anche nella sua espressione subclini-ca; tale rilievo può assumere un valore discriminan-te quale indice indiretto di malattia, risultando posi-tivamente correlato con la concentrazione della FT3e FT4. Anche la misurazione, soprattutto in gravi-danza, o nel corso di trattamento estrogenico, delleproteine di trasporto (TBG, TBPA), può essere di au-silio per interpretare correttamente i valori elevati diT3 e T4 totale che si osserva in tali condizioni.

La citologia agoaspirativa

Con l’avvento, agli inizi degli anni ’80, dell’era ci-tologica, grazie al prelievo ambulatoriale con ago sot-tile, si dispone oggi di una metodica diagnostica,pressoché incruenta, che consente la valutazione di-retta del substrato citologico che sottende alla lesio-ne nodulare. Tale indagine, di notevolissima accura-tezza diagnostica, soprattutto se eseguita medianteprelievo mirato, assistito dal monitoraggio ecograficodella lesione da analizzare, offre il vantaggio di rap-presentare una tecnica non invasiva e dal costo irri-levante, computato anche in termini di rapporto co-sto-beneficio. Essa è pertanto da privilegiare nellaarticolazione dell’algoritmo diagnostico del nodulo ti-roideo, adottandola quale presidio routinario conclu-sivo dell’iter diagnostico per lo screening delle lesioninodulari (figure 4, 5 e 6), anche in ragione dello spe-cifico quesito clinico posto dal rilievo di una tumefa-zione nodulare, da definire nel substrato citostruttu-rale, quale cardine per impostare la condotta tera-peutica, il più spesso ad impronta conservativa 1,6,7,9.

Va sottolineato che il quadro citologico, ancorchéanaliticamente descritto da esperti citologi, deve es-


sere correttamente interpretato nel contesto di unrigoroso e circostanziato giudizio clinico, onde adot-tare una razionale catalogazione diagnostica. Adesempio, il reperto di cellule di Hürthle non deve es-sere necessariamente considerato sospetto per la le-sione neoplastica, così come la ricca cellularità, an-che in presenza di strutture follicolari, non deve es-sere inquadrata nell’ambito della proliferazionefollicolare, da esplorare chirurgicamente. Pertantova ancora una volta ribadito che l’esame citologicodeve concludere il percorso diagnostico, clinico-se-meiologico, laboratoristico e strumentale, al fine dipoter correttamente interpretare il reperto citostrut-turale inquadrando nosograficamente il substrato le-sivo della lesione nodulare, anche subcentimetrica,indipendentemente dalla sua espressione funziona-le. È ormai comprovato che l’esame citologico forni-sce quadri paradigmatici di lesioni sicuramente be-nigne, differenziandoli dagli specifici quadri proprïdelle lesioni citostrutturali che caratterizzano le le-sioni sicuramente neoplastiche. Il prelievo ecoguida-to consente anche di dimostrare la presenza di lesio-ne carcinomatosa “occulta”, così come di identificarelinfonodi laterocervicali colonizzati da una lesionecarcinomatosa, clinicamente silente a livello tiroideo.

Non sempre il quadro citologico offre elementiadeguati per una rigorosa discriminazione delle le-sioni benigne, differenziandole da quelle specifichedel processo neoplastico; tali aspetti morfostruttura-li, citologicamente non inquadrabili in definite for-mulazioni diagnostiche, sono da considerare “nondiagnostici”. Mentre con il termine “proliferazionefollicolare” si designano prelievi “neutri” (non dia-gnostici), per i quali il referto citostrutturale non au-torizza a proporre una precisa catalogazione noso-grafica; infatti si riscontrano aspetti citologici inde-terminati del tutto sovrapponibili ed indistintamenteclassificati in questo gruppo eterogeneo di lesioni.Con la terminologia “proliferazione follicolare” sietichettano quadri anatomopatologici di diversa na-tura, benigna nella stragrande maggioranza dei ca-si (85%); nelle restanti proliferazioni nodulari, cito-logicamente classificabili in questo eterogeneo grup-po di alterazioni morfostrutturali indeterminate, siriconosce solo 15 % di lesioni sicuramente maligne(figure 5 e 6 alle pagine 49 e 50).

FNA – C FNAB – E(n = 522)$ (n = 535) $

Falsi negativi 7 (2,3%) 3 (1%)Sensibilità 91,8% 97,1%Specificità 68,8% 70,9%Accuratezza 72,6% 75,9%Valore predittivo positivo 36,7% 44%Valore predittivo negativo 97,7% 98,4%

FNA-C = Agoaspirazione convenzionaleFNA –E = Agoaspirazione ecoguidata$ = I campioni inadeguati non sono stati inclusi nel calcolodegli indici di accuratezza diagnostica*Da Danese, et al 1998 25

Tabella 8. - Accuratezza diagnostica della citologiaagoaspirativa convenzionale ed ecoguidata*.


Figura 4. Reperti citologici di lesioni nodulari. La citologia agoaspirativa, oltre a riconoscere con assoluta attendibilità la lesione si-curamente benigna (A) discriminandola da quella sicuramente maligna, seleziona un gruppo eterogeneo di lesioni potenzialmentemaligne, catalogate tra le proliferazioni follicolari (B), che devono essere sottoposte ad indagini immunostocitochimiche ed a carat-terizzazione molecolare.

A B

A BFigura 5. Quadri citologici di lesione maligna. La lesione carcinomatosa di tipo papillifero può repertarsi sia in tessuto solido (A),che nell’ambito di una digitazione endoluminare della parete di nodulo cistico (B).


Analisi genetico-molecolari

Nel rimandare ad un nostro prossimo articoloincentrato sulla caratterizzazione molecolare del-le tireopatie nodulari, si deve sottolineare che lacitologia agoaspirativa ecoguidata consente di ot-tenere una congrua quantità di materiale cellula-re, idoneo per la esecuzione di sofisticate indaginigenetico-molecolari, mirate alla caratterizzazionedel patrimonio genetico di singole cellule isolateda specifiche aree ipercellulari, costituite da sti-piti cellulari diversificati. In particolare offre lapossibilità di selezionare una lesione ipercellula-re citologicamente non diagnosticabile, ma classi-ficata nella eterogenea popolazione della cosid-detta “proliferazione follicolare”. Grazie alla ap-plicazione delle più recenti metodologiebiomolecolari, questa lesione può essere caratte-rizzata mediante l’impiego di specifiche tecnicheimmunocitochimiche. Con la applicazione dellatecnica della reazione a catena della polimerasi(PCR) e di quella della reverse transcrittasi (TR)(RT-PCR) 30, le singole cellule isolate da preparaticitologici ed istologici mediante la elegante e sofi-sticata tecnica di dissezione cellulare, denomina-ta “Laser Capture Microdissection” (LCM), sonodefinite nel loro assetto molecolare 31,32. I risulta-ti sinora ottenuti con la metodica di laser disse-zione, che consente l’isolamento della singole cel-lule, lasciano intravedere le notevoli potenzialitàapplicative nello studio del patrimonio genetico

della eterogenea entità anatomoclinica del nodu-lo tiroideo, ove l’analisi genetico-molecolare siaeseguita su materiale citologico prelevato in ma-niera mirata ed ecoassistita, da selezionate areedi proliferazione cellulare 33.

Considerazioni conclusive

È doveroso riaffermare che il reperto ecoguida-to, anche se integrato dal quadro citostrutturale,deve essere correttamente interpretato nel conte-sto di un rigoroso e circostanziato giudizio se-meiologico e clinico. Pertanto non è condivisibilel’approccio sistematicamente chirurgico, incentra-to esclusivamente sul reperto ecografico di “strut-ture pseudo-nodulari”.

Figura 6. Quadri citologici di lesione maligna. Il carcinoma di tipo follicolare (A), di solito più aggressivo del tumore più differen-ziato del tipo papillifero, può metastatizzare anche ai vasi locoregionali (B).

A B

– Innovative tecniche immunocitochimiche per identifi-care la lesione carcinomatosa nei noduli citologica-mente non definibili (“proliferazione follicolare”)

– Sofisticate analisi genetico-molecolari per caratteriz-zare l’assetto oncogenico ed il pattern di espressionegenica dei cloni tireocitici, nei quadri di “proliferazio-ne follicolare”, citologicante indeterminata, ma po-tenzialmente neoplastica

Tabella 9. - Nodulo tiroideo: immunoistochimica egenetica molecolare.

Le immagini fornite dal sonogramma potreb-bero, infatti, riflettere la esasperazione della dis-omogeneità tessutale in corrispondenza di unacircoscritta zona di parenchima, in quanto il tes-suto tiroideo, grazie alla modulazione tireotropi-nica, va incontro a modificazioni strutturali, più omeno vistose, nonché a variazioni, volumetriche efunzionali, dei singoli follicoli e/o delle unità lobu-lari. La fisiologica disomogeneità del parenchimaghiandolare è associata a variazioni, più o menointense, della cinetica intraghiandolare dello iodioe delle susseguenti tappe ormonogenetiche ed or-monosecretive, nonché a variazioni del letto va-scolare, innescate da fattori molteplici, endogenied esogeni, di diversa natura (ambientale, dieteti-ca, fisiologica, farmacologica). Pertanto deve esse-re tassativamente bandita dal lessico diagnosticola fuorviante nomenclatura di “nodulo follicolare”,la quale (adottata sulla base di un asettico quadrocitologico, caratterizzato da fisiologiche variazio-ni morfofunzionali della struttura follicolare, chesi riflettono in alterazioni a struttura colloidoci-stica) induce a proporre un non necessario inter-vento “esplorativo”, pur in assenza di qualsiasiatipia citostrutturale e/o di elementi clinici di so-spetta malignità. Si tenga conto che i quadri mor-fologici delle lesioni tumorali sono paradigmaticie non equivocabili; segnatamente sono specifichele alterazioni nucleari proprie del carcinoma pa-pillifero (aspetto fusiforme, cromatina chiara, a“vetro smerigliato”, solcature, inclusioni, corpipsammomatosi); anche nel carcinoma follicolaresono riscontrabili peculiari elementi atipici (mi-crofollicoli e nidi solidi di cellule follicolari, connucleo scuro e citoplasma eosinofilo; tireociti dis-morfici disposti in follicoli irregolari).

Va peraltro sottolineato che il reperto di riccacellularità, anche in presenza di delineate struttu-re acinari, non dovrebbe essere catalogato nel-l’ambito del composito gruppo di quadri citologicinon diagnostici, etichettati quale espressione diuna indeterminata “proliferazione follicolare”; nétanto meno tale reperto anodino costituisce una al-terazione che esiga sistematicamente la esplora-zione chirurgica. Il reperto di ipercellularità, in as-senza di definite alterazioni citologiche potenzial-mente sospette, in prima istanza deve essereinterpretato, dal medico avveduto (che pretendaun rigoroso e razionale algoritmo diagnostico),quale espressione presumibilmente innocente, re-lativa a variazione strutturale compensatoria, svi-luppatasi nell’ambito di un processo iperplastico,proprio della tireopatia nodulare gozzigena. Que-sta patologia benigna iperplasizzante è caratteriz-zata dalla amplificazione della normale strutturafollicolare, da documentare con rigoroso protocollodiagnostico.

Nella nostra esperienza di oltre 13.000 lesioninodulari, che risale alla nostra pionieristica atti-vazione di un servizio di citologia agoaspirativa ti-roidea istituito sin dal 1982, abbiamo allestito unsistema informatizzato, di codificazione diagnosti-ca dei quadri citologici tiroidei, inquadrati nelleseguenti 6 categorie 20.


1) Prelievo inadeguato: la quantità di materia-le cellulare è insufficiente per esprimere un giudi-zio diagnostico (il più spesso tale reperto si riferi-sce a lesioni cistiche necrotico-emorragico e/o alte-razioni colloido-cistiche).

2) Campione scarsamente cellulare (per lopiù lesione colloide, con rari tireociti esenti daatipie).

3) Lesione benigna (iperplasia semplice, lesionecolloide, pseudocisti emorragica, tiroidite).

4) Ipercellularità; quadro da valutare nella suaevoluzione semeiologica (e/o da ripetere anche sul-la base dei rilievi di semeiologia clinica, laborato-ristica e strumentale).

5) Proliferazione follicolare: quadro citologicoindeterminato, costituito da eterogenee lesioni, ilpiù spesso benigne, ma che può comprendere, an-che se raramente, lesioni neoplastiche.

6) Carcinoma primitivo (papillifero, follicolare,midollare, anaplastico), o secondario.

Sulla scorta della nostra vasta casistica, se-quenzialmente analizzata nell’arco di oltre ventianni, ci sentiamo autorizzati a ritenere che l’esa-me citologico, eseguito mediante prelievo miratocon ago sottile (FNA), ed ecoguidato, rappresentauna indagine irrinunciabile da inserire nell’iterdiagnostico, quale sussidio prioritario, per la de-finizione della natura del substrato lesivo del no-dulo tiroideo; infatti l’accertamento citostruttu-rale:

– rappresenta l’indagine più discriminante, es-sendo dotato di attendibilità diagnostica netta-mente superiore alle metodiche tradizionali;

– nella nostra esperienza dimostra una sensi-bilità del 93,5%, una specificità del 99,2% ed unaaccuratezza diagnostica complessiva del 98,4%;

– i reperti falsamente negativi sono risultatinello 1,0% dei noduli chirurgicamente esplorati,ma tale percentuale si riferisce prevalentementealla iniziale esperienza su tessuto prelevato senzal’ausilio del monitoraggio ecografico;

– la proliferazione follicolare: da considerarepotenzialmente maligna; nella nostra casistica si èrilevato che, alla verifica istologica di questa lesio-ne citologicamente indeterminata, si riscontra il15,0% di lesioni maligne, confermandosi così ilruolo determinante della citologia nel selezionareuna popolazione nodulare potenzialmente mali-gna.

Il principale limite della citodiagnostica tiroi-dea è rappresentato dalla non disponibilità attua-le di elementi citostrutturali specifici che consen-tano di differenziare la lesione ipercellulare beni-gna (sostenuta da iperplasia follicolare, o daadenoma follicolare), da quella maligna, propriadel carcinoma follicolare; ed aspecificamente clas-sificate quale proliferazione follicolare, sostenuteda alterazioni citologicamente non diagnosticabili.E, d’altronde, la difficoltà nel diagnosticare corret-tamente la lesione maligna, in questa popolazionedi noduli citologicamente indeterminati, è confer-mata anche dalla inattendibilità della istologia in-traoperatoria.

Essa, infatti, nella popolazione nodulare chi-rurgicamente trattata, riconosce solo il 30% deicarcinomi diagnosticati dall’esame istologico defi-nitivo. Recentemente sono state messe a puntotecniche immunoistochimiche, e segnatamente iltest della galectina-3, che consentono di identifi-care la rara lesione carcinomatosa, annidata nelnodulo tiroideo ma citologicamente non definibile,e classificata nella anodina categoria delle “proli-ferazioni follicolari”.

In sintesi, nonostante le iniziali riserve, legateprevalentemente ad errori metodologici (campio-natura inadeguata, inidonea tecnica di allesti-mento dei vetrini, erronea interpretazione dei re-perti citologici),possiamo ritenere che la citologiaagoaspirativa (FNA), soprattutto se eseguita me-diante prelievo mirato, assistito dal monitoraggioecografico, è da considerare la tecnica ambulato-riale da privilegiare nel concludere l’algoritmo dia-gnostico, volto a definire il substrato lesivo delleformazioni nodulari. Per la sua elevata accuratez-za diagnostica, la FNA si dimostra pertanto unametodologia affidabile nella selezione chirurgicadei noduli sicuramente carcinomatosi, e di quelliad elevato rischio di malignità, riducendo drasti-camente il numero di interventi, evitando il ricor-so all’esplorazione chirurgica non necessaria, perlesioni nodulari la cui benignità può essere citolo-gicamente definita.

Inoltre, a conferma dei nostri rilievi, l’analisidelle molteplici casistiche in diversi Paesi, eviden-zia che, con l’avvento della citologia preoperatoriaquale affidabile metodologia diagnostica adottataper la selezione chirurgica dei noduli, si ottieneuna cospicua riduzione del costo per la terapia del-le tireopatie, registrandosi una contrazione dellaspesa pari al 20%, soprattutto in relazione alla ri-duzione del numero degli interventi. Pertanto, ol-tre ai vantaggi clinici e terapeutici, tale proceduraè dotata anche di un rapporto costo/beneficio assaifavorevole.

Oltre che sul piano diagnostico, l’agoaspirazionepuò svolgere un ruolo terapeutico di non irrilevan-te significato, così come già preconizzato sin dal1861, quando Bryant proponeva la terapia della ci-sti tiroidea mediante inoculazione di tintura di io-dio. Mediante la sclerotizzazione endocavitaria contetraciclina da noi pioneristicamente adottata, edattualmente eseguita con l’alcolizzazione, si puòprospettare una terapia ambulatoriale incruentaper il trattamento di lesioni nodulari a strutturaprevalentemente cistica, sicuramente benigne 1,6,13.

La disponibilità delle tecniche di dissezione cel-lulare al laser consente oggi di poter caratterizza-re il patrimonio genetico molecolare del singolo ti-reocita, identificando nell’ambito della lesione no-dulare cloni cellulari dotati di propensione allacrescita neoplastica 32,33,34. La tempestiva caratte-rizzazione di tali cloni potrà contribuire alla dis-criminazione delle lesioni cellulari potenzialmentemaligne annidate in formazioni nodulari, attual-mente citologicamente non riconoscibili, per lequali potrà essere contemplata la rimozione profi-lattica.


Bibliografia

1. Andreoli M. Il nodulo tiroideo. In: La Tiroide, Fisio-patologia, diagnostica molecolare, clinica, terapia. Acura di Andreoli M. Roma: Il Pensiero ScientificoEditore 2004; 225: 72.

2. King TW. Observation on the thyroid gland: Guy’sHosp Rep 1836; 1: 429-46.

3. Studer H, Derwah. M. Mechanism of nonneoplastic en-docrine hyperplasia – a changing concept: a review fo-cused on the thyroid gland. Endocr Rev 1995; 1: 411-26.

4. Bernier-Valetin F, Kogtroruch Z, Rabilloud R, Rous-set B. Analysis of the thyroglobulin internalizationprocess using in vitro reconstituted thyroid follicles:evidence for a coated vescicle-dependent endocytoticpathway. Endocrinology 1991; 129: 2194-201.

Punti-chiave

• La disomogeneità, morfostrutturale, funzio-nale e vascolare del tessuto tiroideo può esse-re esasperata dall’intervento, tireotropino-mediato, di molteplici fattori fisiologici, am-bientali, dietetici, farmacologici; si accentuacosì la normale difformità micro e macrosco-pica delle strutture lobulari, risultanti dallaaggregazione di 20-40 follicoli strutturalmen-te variabili.

• Il rilievo ecografico di circoscritte variazionidensitometriche, impropriamente definite“struttura pseudonodulare”, può riflettere lafisiologica disomogeneità della ghiandola pla-sticamente impegnata in reazioni adattativedel sistema follicolare e dell’ampio letto va-scolare, innescate da fattori che interferisco-no con la omeostasi tiroidea.

• Le lesioni citologiche denominate con la ter-minologia neutra di “proliferazione follicola-re”, grazie alle metodologie immunocitochimi-che possono essere definite; con il test dellaGalectina – 3, dotato di accuratezza diagno-stica del 99%, sono riconosciute le lesioni ma-ligne, discriminandole da quelle sicuramentebenigne.

• Deve essere bandita dal lessico diagnostico laterminologia, equivoca e fuorviante, di “nodu-lo follicolare”, che può indurre alla irrazionaleproposta della “esplorazione chirurgica”, purin assenza di qualsiasi anomalia citologica e/odi elementi clinici di sospetta malignità.

• L’assetto molecolare del nodulo tiroideo puòessere definito anche per le lesioni pre-cance-rose, grazie alle recenti metodologie che con-sentono l’analisi del patrimonio genetico delsingolo tireocita, isolato o da vetrini citologi-ci o da preparati istologici, mediante la nuo-va metodologia della dissezione cellulare allaser (laser capture microdissection).


5. Kim H, Piao Z, Park C, Chung WY, Park CS. Clini-cal significance of clonality in thyroid nodules. Br JSurg 1998; 85: 1125-8.

6. Hegedüs L. The thyroid nodule. New Engl J Med2004; 351: 1764-71.

7. Andreoli M, Summaria V, Sciacchitano S. An intro-duction to benign thyroid disease: pathophysiologic,epidemiological aspects and diagnostic methodology.Rays 1999; 24: 169-81.

8. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, et al. Risk ofmalignancy in non palpable thyroid nodules; predic-tive value of ultrasound and color-doppler features.J Clin Endocrinol Metab 2002; 1941-6.

9. Hegedüs L, Bonnema SY, Benndback FN. Manage-ment of simple goiter: current status and perspecti-ves. Endocr Rev 2003; 24: 102-32.

10. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, et al. Natu-ral history of benign solid and cystic thyroid nodules.Ann Intern Med 2003; 138: 315-8.

11. Andreoli M. Aspetti clinici dei tumori tiroidei: nodu-lo tiroideo. In: Enciclopedia Medica Italiana. Firen-ze: USES 1988; 14: 2327-42.

12. Hegedüs L, Hansen JM, Karstrup S, et al. Tetracy-clin for sclerosis of thyroid cyst: a randomized study.Arch Intern Med 1988; 148: 146-8.

13. Fumarola A, Sciacchitano S, Danese D, Andreoli M.Il nodulo autonomo: aspetti clinici. Min Endocrinol1993; 18: 147-54.

14. Verde G, Papini E, Pacella CM, et al. Ultrasoundguided percutaneous ethanol injection in the treat-ment of cystic thyroid nodules. Clin Endocrinol1994; 41: 719-24.

15. Farsetti A, Pontecorvi A, Antonozzi I, et al. Cyto-fluorimetric analysis of lymphocite subset thyroidaspirates from patients with autonomously functio-ning nodules. Clin Endocrinol 1990; 32:729-38.

16. Arturi F, Scarpecci D, Coco A, et al. Thyrotropin re-ceptor mutations and thyroid hyperfunctioning ade-noma ten years after their first discovery: unresol-ved questions. Thyroid 2003; 13: 341-3.

17. Lippi F, Ferrari C, Manetti L, et al. Treatment of so-litary autonomous nodules by percutaneous ethanolinjection: results of an Italian multicenter study. JClin Endocirnol Metab 1996; 81: 3261-4.

18. Ferrari C, Reschini E, Peracchi A. Treatment of theautonomous thyroid nodules: a review. Eur J Endo-crinol 1996; 135: 383-90.

19. Bennedback FN, Hegedüs L. Treatment of recurrentthyroid cyst with ethanol: a randomized double bindcontrolled trias. J Clin Endocirnol Metab 2003; 88:5773-7.

20. Andreoli M, Sciacchitano S, Sambuco L, et al. L’affi-dabilità diagnostica della citologia preoperatorianella patologia nodulare tiroidea: confronto con ladiagnosi istologica intraoperatoria e quella definiti-va. In: Endocrinologia, a cura di Pinchera A, FenziGF. Torino: UTET 1991; 257-84.

21. Jenning A. Evaluation of substernal goiters usingcomputer tomography and RMN imaging. Endocri-nol Metab Clin North Am 2001; 30: 401-14.

22. Centi Colella A, Liberatore M, Ponzo F. Pet clinica:la tomografia per emissioni di positroni nella dia-gnostica clinica. Roma: Pozzi 2004; 45-68.

23. Kang KW, Kim SK, Kang HS, et al. Prevalence andrisk of cancer of focal cancer incidentaloma identi-fied by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission to-mography for metastasis evaluation and cancerscreening in healthy subjects. J Clin Endocrinol Me-tab 2003; 88: 4100-4.

24. Marqusee E, Bensan CB, Frates MC, et al. Useful-ness of ultrasonography in the management of no-dular thyroid disease. Ann Intern Med 2000; 133:696-700.

25. Danese D, Sciacchitano S, Farsetti A, et al. Diagno-stic accuracy of conventional versus sonography-gui-ded fine needle aspiration biopsy of thyroid nodule.Thyroid 1998; 8: 15-21.

26. Døssing H, Bennedback FN, Karstrup S, et al. Be-nign solitary cold thyroid nodule: US-guided inter-stial laser photocoagulation. Initial experience. Ra-diology 2002; 225: 53-7.

27. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, et al. Subclinicalthyroid disease: scientific review and guidelines andmanagement. JAMA 2004; 291: 228-38.

28. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, et al. Impact of routi-ne measurement of serum calcitonine on the diagno-sis and the outcome of medullary thyroid cancer: ex-prience in 10,864 patients (with nodular thyroid dis-orders). J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 163-8.

29. Pasieka JL. Hashimoto’s disease and thyroid linfoma:role of the surgeon. World J Surg 2000; 24: 966-70.

30. Andreoli M, Lassandro AP, Pontecorvi A. Diagnosticagenetico-molecolare e prospettive terapeutiche delletireopatie. In: La tiroide, fisiopatologia, diagnosticamolecolare, clinica e terapia. A cura di Andreoli M. Ro-ma: Il Pensiero Scientifico Editore 2004; 757-71.

31. Ippolito A, Vella V, La Rosa GL, Pellegriti G, et al.Immunostaining for Met/HGF receptor may be use-ful to identify malignancies in thyroid lesions clas-sified suspicious at fine needle aspiration biopsy.Thyroid 2001; 11: 783-7.

32. Sciacchitano S, Paliotta DS, Nardi F, et al. PCR am-plification and analysis of ras oncogenes fromthyroid cytological smears. Diagn Mol Pathol 1994;3: 114-21.

33. Cecchinelli B, Ulivieri A, Rinaldo C, et al. LOHanalysis at 7q32-34 in papillary thyroid carcinomasreveals a new apoptotic pathway involving HIPK2,p53, and galectin-3. Thyroid 2004; 14 suppl 9: ShortCall 3.

34. Bartolazzi A, Gasbarri A, Papotti M, et al. Applica-tion of an immunodiagnostic method for improvingpreoperative diagnosis of nodular thyroid lesion.Lancet 2001; 357: 1644 -50.

Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Mario AndreoliVia Cosenza, 800161 Roma

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