receptores

ALL YOU NEED TO KNOWBY

BR. CARLOS PEDROZA

Unidad II

Universidad Central de VenezuelaFacultad de Medicina

Escuela “José María Vargas”Cátedra de Bioquímica

Br. Carlos Pedroza

RECEPTORES y HORMONASEstructura y Propiedades

Unidad I

Membranas, Receptores y Hormonas

ALL YOU NEED TO KNOWBY

BR. CARLOS PEDROZA

Material elaborado por el Br. Carlos Pedroza

Esquema

ReceptoresMembranas Hormonas


Receptores

Núcleo

Célula

Medio Externo

RR R


Receptores

Receptor

“Macromoléculas o Complejos macromoleculares capaces de reconocer y en lazar de forma selectiva un ligando y de generar una señal química o física que inicia una ruta de señalización que conducen respuestas biológicas”.


Pueden ser

Cambios en el metabolismo

Cambios en la expresión de algunos genes

Movimiento

Rutas o vías de

señalización celular

“Conjunto de procesos o etapas

que ocurren de forma

concatenada con el cual una célula

convierte una determinada

señal o estímulo exterior en otra

señal o respuesta específica”

FísicosCambios de

temperatura, luz y presión

QuímicosCambios de

[sustancias] → Mensajeros primarios, ligandos.

Estímulos y Señales

Receptores

Transducción

Respuesta celular

Mensajero

químico

Receptor A

Receptor B

Receptor C

Célula Blanco 1

Célula Blanco 2

Célula Blanco 3

Efecto X

Efecto Y

Efecto Z


Características Generales

I.Unión no covalente con el ligando

II.Alta especificidadIII.Amplificación de

la señal inicialIV.Integración de la

señalV.Está sometida a

regulación



I.Unión no covalente con el ligando

Ligando (L) + Receptor (R)

Complejo LR

Puentes de hidrógenoInteracciones iónicas o de

ión-dipoloInteracciones hidrofóbicas

Interacciones de Van derecho Waals

k1

k-1



II.Alta especificidad

L R

L R

RL

Ligando (L) + Receptor (R)

Complejo LR

k1

k-1

Kd = k-1/k1 = ≤10-10MConstante de Michaelis-Menten



III.Amplificación de la señal inicial

L

Segundo mensaje

roSegundo mensaje

roSegundo mensaje

ro

Segundo mensaje

ro

Segundo mensaje

ro

Enzima2

Enzima2

Enzima2

Enzima2

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima1

Enzima2

Enzima1

Enzima1

R

Enzima2

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima2


++


IV.Integración de la señal

Señal Señal

Respuesta X

Respuesta X

Receptor A

Receptor A

Respuesta aditiva

Señal 1 Señal 2

Respuesta X

Respuesta Z

Receptor A

Receptor C

Respuesta potenciada

-+

Señal 1 Señal 2

Respuesta X

Respuesta Y

Receptor A

Receptor B

Respuesta neta integrada

Δ[Respuesta] neta

++



V.Está sometida a regulación

“Pueden incrementar o disminuir su actividad según ciertas condiciones en que se encuentre la célula”.

Regulación

Gran cantidad de ligando

DesensibilizaciónRegulación

descendente de los receptores

↓ Nº de receptores

Poca cantidad de ligando

HipersensibilizaciónSupersensibilización

Regulación ascendente de los

receptores

↑ Nº de receptores


Largo PlazoLargo PlazoCorto Plazo


V.Está sometida a regulación

Desensibilización Supersensibilización

Tolerancia aguda

Receptor

Fosforilado

Internalizado

GRK

Arrestina



V.Está sometida a regulación Desensibilización a corto plazo


Esquema


Ubicación de los receptores

“Depende de la naturaleza química del Ligando”


“Sustancia capaz de unirse a un receptor,

sin activarlo, y bloqueando su

activación por un agonista”

“Sustancia capaz de unirse a un receptor

y provocar una respuesta en la

célula pero sin tanto efecto fisiológico como un agonista

completo”

“Sustancia capaz de unirse a un receptor

y provocar una respuesta en la

célula”

Clasificación del ligando según el nivel de respuesta inducida

Agonista Agonista Parcial Antagonista

“Factor matemático, con valores de 0 a 1, que representa la capacidad de un ligando para producir cierto nivel de respuesta celular y es

independiente de la afinidad del ligando por su receptor”

Actividad Intrínseca

1>0<1

0


Curva Dosis de Agonista – Respuesta celular


Tipos de Receptores

Rutas o Vías de Señalización Receptores Ejemplos

Cambios en el Potencial de Membrana

Canales iónicos regulados por ligando

Producción de Segundos Mensajeros

Receptores Acoplados a la Proteína

G

Proteína Gs → Ruta del segundo mensajero AMPc

Proteína Gq → Ruta del inositol trifosfato (IP3) y Ca++

Activación de enzimas quinasas

Receptores Enzimas

Ruta de Ras, Raf, MAPKinasa → Receptor tirosina quinasa

Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasa

Median la endocitosis del ligando

Aceptores del ligando

Receptor de la LDL, de la Transferrina, para el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) y los receptores para

anticuerpos

Modulación de la transcripción de algunos genes

Receptores Nucleares

Receptor de las hormonas esteroideas y tiroideas, de las

formas activas de las vitaminas A y D y otros

metabolitos


Tipos de Receptores


Tipos de Receptores






G




Receptores Enzimas






anticuerpos





metabolitos



Canales iónicos


Cambios en el Potencial de MembranaCanales iónicos regulados por

ligandos



ligandos

Colinérgicos

Acetilcolina

Adrenérgicos (Catecolaminas)

Adrenalina Noradrenalina Dopamina

Adrenérgicos (Indolaminas)

Histamina Serotonina MelatoninaTaurina

Aminoacidérgico

β-alanina Glutamato AspartatoÁcido γ-

aminobutírico



ligandos


Producción de Segundos MensajerosReceptores acoplados a la Proteína G

•GPCRs → G protein-coupled receptors•7TM receptors•Seven-transmembrane domain receptors

•Heptahelical receptors•Serpentine receptor•GPLR → G protein-linked receptors



Estructura del Receptor




•Compuestos sensibles a luz

•Olores

•Feromonas

•Hormonas

•Neurotransmisores



Estructura de la Proteína G


Producción de Segundos MensajerosReceptores acoplados a la Proteína G Segundos Mensajeros




Receptor que usaremos de ejemplo → Adrenalina




Ruta del segundo mensajero AMPc

Receptor Receptor β2-adrenérgico

Ligando Adrenalina

Proteína G Gs

Molécula efectora

Adenilil Ciclasa

Segundo Mensajero

AMPc

Enzima efectora

PKA

Fosforila enzimas claves



L

Segundo mensaje

roSegundo mensaje

roSegundo mensaje

ro

Segundo mensaje

ro

Segundo mensaje

ro

Enzima2

Enzima2

Enzima2

Enzima2

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima1

Enzima2

Enzima1

Enzima1

R

Enzima2

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima3

Enzima2

Receptores acoplados a la Proteína G





Fin

aliza

ció

n d

e la V

ía




Fin

aliza

ció

n d

e la V

ía

Fosfodiesterasa 4APDE4 A

Fosfodiesterasa 4BPDE4 B




Fin

aliza

ció

n d

e la V

ía




Inh

ibid

ore

s

Cafeína Teobromina Teofilina

Metilxantinas




Pato

log

ías

Vibrio Cholerae

AMPc

Cl-

HCO3-

H2

O




Otr

as s

eñ

ale

s

Otras señales que utilizan la Ruta del AMPc

Hormonas del Metabolismo Enérgetico

Hormona liberadora de la Corticotropina (CRH), Corticotropina

(ACTH), Glucagon, Adrenalina y Noradrenalina (receptores β),

Tirotropina (TSH)

Hormonas relacionadas con la

Reproducción

Hormona Folículo Estimulante (FSH), Hormona Luteinizante (LH) y

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Otras hormonas

Calcitonina y Hormona Paratiroidea (Calcio)

Vasopresina y Angiotensina II (Presión arterial)

Secretina (Función exocrina del Páncreas)

Otras sustanciasProstaglandinas (PGE1, PGE2),

Saborizantes, Serotonina, Somatostatina y Sustancias olorosas


Tipos de Receptores






G




Receptores Enzimas






anticuerpos





metabolitos




Ruta del inositol trifosfato (IP3) y Ca++

Receptor -

Ligando -

Proteína G Gq

Molécula efectora

Fosfolipasa C

Segundo Mensajero

IP3, DAG y Ca++

Enzima efectora

PKCEnzimas dependientes del

complejo Calcio/Calmodulina

Fosforila enzimas claves




●Síntesis de lípidos●Detoxificación y

glucogenólisis (hígado)

●Reservorio de iones calcio (Ca++)




●Mediador intracelular → 2do mensajero

●Contracción de los músculos

●Coagulación de la sangre

●Regulación de algunas enzimas quinasas

●Procesos de transferencia de fosfato

●Huesos → hidroxiapatita cálcico

Ca

20

40,078

1,55 g/cm3

+2




Inositol 1,4,5 trifosfatoFosfatidilinositol

Ca

20

40,078

1,55 g/cm3

+2

Diacilglicerol




Fosfolipasa C




PLC




Protein Quinasa α

Protein Quinasa β

Protein Quinasa γ




Fin

aliza

ció

n d

e la V

ía


Señales que utilizan la Ruta del IP3 y Ca++

AcetilcolinaAgonistas α-adrenérgicosAngiogeninaAngiotensina IIATP [P2x y P2y]AuxinaFactor de

crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)GlutamatoHistaminaHormona liberadora de gonadotropina (GRH)Hormona liberadora

de tirotropina (TRH)LuzOxitocinaPéptido liberador de gastrinaSerotoninaVasopresina



Señ

ale

s


Tipos de Receptores






G




Receptores Enzimas






anticuerpos





metabolitos


Activación de Enzimas Quinasas

Receptores EnzimasRuta de Ras, Raf, MAPKinasa → Receptor

tirosina quinasa

Ruta de Ras, Raf, MAPKinasa

Receptor Receptor de Tirosina Quinasa

LigandoInsulina y Factores de

Crecimiento

Moléculas efectora

ISR-1, Grb2, SOS, Ras, Raf-1, MEK, MAPKinasa (ó ERK)

QuinasasReceptor, Raf-1, MEK,

MAPKinasa

Acciones

Liberación de las vesículas que contienen GLUT4

Promueve la defosforilación

Modulación de la transcripción de genes


Activación de Enzimas QuinasasReceptores Enzimas Ruta de Ras, Raf, MAPKinasa → Receptor tirosina quinasa

●Induce la migración de vesículas que contienen GLUT4 hacia la membrana

●Modula la actividad de ciertas enzimas metabólicas al promover su defosforilación

●Modula la expresión de ciertos genes


IRS-1

SOS

Grb2

ADP

MAPKinasa

MEK

IRS-1


TT TT

ATP

Ras

ATP ADP

Raf-1

GD

PG

TP

MEKMAPKin

asa

ATP ADP

ADPATP


CREB

MYC


MAPKinasa

MAPKinasa

ATP ADPATP ADP

ATP ADP

ATP

ADP

ATP

ADP

Receptores Enzimas Ruta de Ras, Raf, MAPKinasa → Receptor tirosina quinasa


Tipos de Receptores






G




Receptores Enzimas






anticuerpos





metabolitos



Receptores Enzimas Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasa

Ruta del GMPc

Receptor Receptor Guanilil Ciclasa

LigandoPéptidos o Factores Natriuréticos

y Monóxido de Nitrógeno

Moléculas efectora

Receptor Guanilil Ciclasa

Quinasa “Dominio de proteína quinasa”

Acciones

Promueve la diuresis de sodio (natriuresis)

Efectos del Monóxido de Nitrógeno


GCsÓxido nítrico

GCpPéptidos Natriuréticos

Activación de Enzimas QuinasasReceptores Enzimas Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasa

Guanilil Ciclasas Particuladas Guanilil Ciclasas Solubles



Núcleo

GTP GMPc

GMP

AT

P

PDE

BiologicalResponse


Activación de Enzimas QuinasasReceptores Enzimas Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasaGuanilil Ciclasa Particulada GCp


Activación de Enzimas QuinasasReceptores Enzimas Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasaGuanilil Ciclasa Particulada GCp

A

B

C

A

Disminución de la presión sanguínea


Activación de Enzimas QuinasasReceptores Enzimas Ruta del GMPc → Receptor tipo guanilil ciclasaGuanilil Ciclasa Soluble GCs



Tetrahidrobiopterina(BH4 y NADHP)


Median la endocitosis del LigandoReceptores Aceptores del Ligando


Median la endocitosis del Ligando

Figure 5-24, steps 1–9

Receptores Aceptores del Ligando

Ligand binds to membrane receptor.

Clathrin-coated pit

Extracellular fluid

Intracellular fluid

To lysosome orGolgi complex

Receptor-ligand migrates to clathrin-coated pit.

Endocytosis

Vesicle losesclathrin coat.

Ligands go to lysosomesor Golgi for processing.

Transport vesicle with receptors moves to the cell membrane.

Transport vesicle and cell membranefuse (membranerecycling).

Exocytosis

Clathrin

Endosome

Receptors and ligands separate.

Receptor

4

1

2

3

4

9

8

7

6

5


Median la endocitosis del LigandoReceptores Aceptores del Ligando

DiferenciasEndocitosis mediada por

receptor

Desensibilización a corto plazo

Proteína encargada de la internalización

Clatrina β-Arrestina

¿Qué lo dispara?Unión del ligando

al receptor

Fosforilación del receptor en ciertos

dominios por la GRK o β-ARK

Propósito

Captación específica de cierto tipo de

ligandos necesarios para la

función de las células de un

tejido en particular

Regulación descendente de los receptores

(Downregulation) para evitar la

sobreestimulación


Modulan la transcripción de algunos genes



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receptores

Health & Medicine

carlos pedroza unidad

ligandomaterial elaborado

esquemamaterial elaborado

ligando por su receptor

ligando y

caractersticas generalesv

receptor yunirse

est sometida