1

Receptores

Design de farmacos

Receptores

Design de farmacos

Custódia Fonseca

2

Qual o objectivo do estudo destes tópicos?

Qual o objectivo do estudo destes tópicos?

Conhecimentos úteis para uma futura carreira na industria farmacêutica, aos vários níveis:– Produção (síntese e analise de

compostos)– Controle de qualidade– Marketing e comercialização de

medicamentos

3

Química médicaQuímica médica

É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.Pode envolver a síntese, estudo da relação entre a estrutura e actividade biológica podendo elucidar a interacção entre o composto e o sitio alvo.

4

O medicamentoO medicamento

(def.) conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas, reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente pode curá-la ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias activas fisiologicamente que entram na constituição dos medicamentos designam-se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.

5

Formulação do medicamento (ex: comprimido)

Formulação do medicamento (ex: comprimido)

Principio activoDiluente: dextroxe, celulose ou lactoseLigante: gelatina, amido, alginato de sódioLubrificante: óleo vegetal, glicol de polietilenoAgente molhante: detergenteDesintegrante: amido, ácido alginicoCorante e adoçante

6

Ex: NorefedrinaEx: Norefedrina

7

Classificação dos farmacosClassificação dos farmacos

Anti-infecciosos: antibioticos

Anti doenças doenças malignas: quimioterapia contra o cancro

Contra doenças não infecciosas:

– Sistema nervoso: antidepressivos e analgésicos

– Sistema circulatório: antitrombótico

– Sistema endócrino: diuréticos e contraceptivos orais

– Sistema imunitário: imunosupressivos nos transplantes de orgãos.

8

Sítios alvo dos medicamentos:Sítios alvo dos medicamentos:

Diferenças entre os diferentes tipos de células: ex: células das bactérias e dos mamíferos;

Mensageiros químicos: hormonas e os neurotransmissores

Biosíntese

Enzimas

Hormona ou neurotransmissor

Receptor

Metabolismo

Enzimas

Regulação

Acção

9

Hormona vs neurotransmissorHormona vs neurotransmissor

10

ReceptoresReceptores

O que são? São glicoproteínas situadas na membrana da célula nervosa ou célula alvo com a qual a substância transmissora ou farmaco pode interagir produzindo uma resposta biológica.

Que tipos de ligações estabelecem com o neurotransmissor?

– Ligações de hidrogénio

– Ligações iónicas

– Forças de Van der Waals

– Ligações covalentesN

O

N CH2CH2

HNH

CH2CH3CH2CH3

H3CH2CH2CH2CO

dipolo-dipolo

hidrofóbico

transferência de carga

hidrofóbicoligação de hidrogénio

iónica ou ião-dipolo

hidrofóbica

Ex: dibucaine (analgésico local)

11

NeurotransmissoresNeurotransmissores

H3C

O

O CH2CH2N(CH3)3Cl

Acetilcolina

HO

HONHR

OH

R = H noradrenalina = norepinefrinaR = CH3 adrenalina = epinefrina

HO

HONH2

Dopamina

HO

NH

NH2

Serotonina

NHN NH2

Histamina

H2N CH2CH2 CO2H

Ácido γ-aminobutirico(GABA)

12

Receptores tipos e subtiposReceptores tipos e subtiposReceptor Tipo Subtipo Exemplo de

terapia agonista

Exemplo de terapia antagonista

Colinergico Nicotinico (N) Muscarinico (M)

Nicotinico (4 subtipos) M1-M5

Estimulação da mobilidade do tracto GI (M1) Glaucoma

Bloquedor neuromuscular e relaxante muscular (N) Úlceras pepticas Vomito (M)

Adrenergico (Adrenoreceptores)

α1, α2 β

α1A, α1B,

α1D α2A- α2C β1, β2, β3

Anti-asmático (β2)

Bloqueadores β ( β1)

Dopamina D1, D2, D3, D4, D5

Doença de Parkinson

Anti-depressivo (D2, D3)

Histamina H1-H3 Vasodilatação (uso limitado)

Tratamento das alergias, sedação (H1) Antiulcera (H2)

Opiáceos ou do tipo

µ,κ, δ, ORL1

Analgésico (k)

Antidoto da morfina (overdose)

Serotonina (5-Hidroxi-triptamina)

5HT1-5HT7 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D-1F 5HT2A-2C 5HT5A 5HT5B

Antimigraina (5-HT1D) Estimulação da mobilidade do tracto GI (5-HT4)

Anti-emetico (5-HT3) Ketanserina (5-HT2)

Estrogénio Contracepção Cancro da mama

13

Target dos farmacosTarget dos farmacos

Biosíntese Hormona ou neurotransmissor

Receptor

Metabolismo

Regulação

Efeito

Agonista Antagonista

Célula

Quando ocorre doença 2 situações podem ocorrer:

1.São libertados muitos mensageiros, o que faz com que a célula fique “saturada”;

2.Falta de mensageiros a célula torna-se lenta

14

Agonista vs AntagonistaAgonista vs Antagonista

Agonista: substância biológicamente

activa que ao ligar-se ao receptor causa

efeito

Antagonista: substância que ao ligar-se

ao receptor não produz efeito

15

O que se passa a nível molecular?O que se passa a nível molecular?

Neurotransmissor liga-se ao receptor através de um

sitio que lhe é análogo, provocando uma alteração

da forma do receptor o que pode conduzir a uma de

duas hipóteses:

– Abertura dos canais dos iões;

- Activação de enzimas ligados à membrana via

proteina -G

16

Controle dos canais de iõesControle dos canais de iões

O movimento dos iões Na+ K+ e Cl- é crucial no funcionamento de uma célula nervosa

17

Hiperpolarização e despolarização

K+Cl-Na+

célula

18

Estrutura de receptoresEstrutura de receptores

Podemos agrupar os receptores em “famílias” de acordo

com a sua estrutura e função:

1. Receptores que controlam os canais de iões (2-TM, 3-TM, 4-

TM; TM = transmembranares);

2. Receptores acoplados à proteína-G (7-TM);

3. Receptores ligados à kinase (1-TM);

4. Receptores intracelulares: situam-se no citoplasma, levam

horas ou dias a responder. Interagem com as hormonas

esteróides.

19

Estrutura dos receptores dos canais de iões (4-TM)Estrutura dos receptores dos canais de iões (4-TM)

20

Estrutura de outros receptoresEstrutura de outros receptores

21

Estrutura de receptores acoplados a proteina-GEstrutura de receptores acoplados a proteina-G

22

Receptores acoplados a proteina-GReceptores acoplados a proteina-G

São activados por vários tipos de neurotransmissores e

hormonas: monoaminas (dopamina, histamina,

serotonina, acetilcolina, noradrenalina), nucleotidos,

lipidos, neuropeptidos, hormonas peptidas, hormonas

proteicas e hormonas glicoproteicas, glutamato e iões

cálcio.

Diferentes mensageiros ligam-se ao receptor em

diferentes áreas da proteína G.

23

Activação das enzimas via proteina-GActivação das enzimas via proteina-G

24

Função da subunidade αFunção da subunidade α

Existem pelo menos 20 tipos diferentes cada uma com diferente alvo e efeito;

Consideremos apenas duas vias a activação da adenilato ciclase e activação da fosfolipase C.

25

Activação da adenilato ciclase , pela αsActivação da adenilato ciclase , pela αs

26

Activação da adenilato ciclase (ex: adrenalina)Activação da adenilato ciclase (ex: adrenalina)

27

Inactivação da adenilato ciclase , pela αi

Inactivação da adenilato ciclase , pela αi

αi resulta da fragmentação da proteína-Gi

que inibe a adenilato ciclase.

Receptores da proteína-Gi são: muscarínico M2 (músculo cardíaco), adrenoreceptores-α2 (músculo liso) e receptores opiáceos no sistema nervoso central.

28

Farmacos que actuam com a cAMPFarmacos que actuam com a cAMP

N

N N

HN

O

OCH3

H3C

Teofilina

N

N N

N

O

OCH3

H3C

Cafeina

CH3

Inibem a fosfodiesterase que á enzima responsável pela metabolização do cAMP, pelo que a sua actividade é prolongada

29

Activação da fosfolipase CActivação da fosfolipase C

Receptores 7-TM →activação da proteina Gq →libertação da subunidade αq → activação da fosfolipaseC que catalisa a hidrólise fosfatidilininositol difosfato →forma-se o inositoltrifosfato(IP3) + diacilglicerol (DG)

30

Acção do mensageiro secundário-diacilglicerolAcção do mensageiro secundário-diacilglicerol

31

Acção do mensageiro secundário -inositol trifosfatoAcção do mensageiro secundário -inositol trifosfato

32

Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:

AsmaDoenças de coraçãoHipertensãoÚlcera Doença ParkinsonEpilepsia

33

Constituição do sistema nervosoConstituição do sistema nervoso

Sistema nervoso somático: está associado ao

movimento voluntário;

Sistema nervoso autónomo (vegetativo):

juntamente com o sistema endocrino controla

o meio interno. È constituído pelo sistema

nervoso simpático e parassimpático.

Sistema nervoso central: cérebro e espinal medula

34

Neurotransmissores no sistema nervoso periféricoNeurotransmissores no sistema nervoso periférico

35

Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalinaAdrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina

Existem dois tipos principais de adrenoreceptores os α e os β

diminui motilidade-Intestino

Aumenta (β1)-Batimentos cardíacos

Relaxa (β2)-Músculo bronquialRelaxa-Útero

-contracçãoSistema vascular

βαReceptores majoritários

36

Farmacos anti-asmaFarmacos anti-asma

Asma: falta de ar, respirar a

custo devido à constrição dos

músculos lisos dos pulmões;

Broncodilatador natural:

adrenalina

Efeitos adversos adrenalina:

aumentos dos batimentos

cardíacos e da pressão arterial

Isoprenalina: selectiva para os

β-receptores mas era

metabolizada rapidamente

HO

HOHCOH

CH2HN

Adrenalina

CH3

HO

HOHCOH

CH2 N

Isoprenalina

CH3

CH3

HO

HOHCOH

CH2 N

Isoprenalina

CH3

CH3 MAOHO

HOHCOH

COOH(oxidação)

(ácido 3,4-dihidroximandelico)

37

Evolução dos brondilatadoresEvolução dos brondilatadores

HO

HOHCOH

CH2 N CH CH3

CH3CH3

β2 selectivo

COMTH3CO

HOHCOH

CH2 N CH CH3

CH3CH3

(catecol metil transferase)

HOH2C

HOHC

∗

OHCH2 N C

H CH3CH3

CH3

(R)-SalbutamolPontes de hidrogénio

(só enantimero "R" é activo

Amina pode ser prim ou sec ou aryl

38

Síntese do salbutamol (agonista β2)Síntese do salbutamol (agonista β2)

HO2C

CH3CO2

HO2C

CH3CO2 COCH3

AlCl3/PhNO2 MeOH/HClMeO2C

CH3CO2 COCH3

Br2/CHCl3

MeO2C

CH3CO2 COCH2BrEtCOMe

MeO2C

CH3CO2 COCH2 NCH2Ph

R

LiAlH4/THF

HOH2C

CH3CO2 CH(OH)CH2

HO2C

CH3CO2 COCH2HN

R

Rearranjo de Fries

H2, Pd/C

PhCH2NH-R

NCH2Ph

R

R= t-Bu = salbutamol

39

Farmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensãoFarmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão

São bloqueadores β = antagonistas β = antagonistas da

adrenalina e noradrenalina

Aumentam os batimentos cardíacos sem afectar a força de

contracção e têm uma função vasodilatadora das artérias

conorárias. Têm ainda a capacidade de dilatar os vasos

sanguíneos periféricos, pelo que têm uma função anti

hipertensão.

A nível molecular: evitam a subida intracelular do Ca2+ →

diminuição do complexo Ca2+/calmudolina o que impede a

contracção do músculo

40

Farmacos contra a angina de peitoFarmacos contra a angina de peito

Têm também actividade anti-hipertensiva

Passa a barreira hemato-encefálica

H2NOCH2C O CH2CHOH

CH2 NH CH(Me)2

Atenolol

OCH2

HCOH

H2N CH

CH3

CH3

1965 - Propanolol

41

Farmacos anti-hipertensivosFarmacos anti-hipertensivos

O

NH(CH)(Me)2

OH

R'R'

R

OMe

Me

NNC

O

Cromakalim

Causam activaçãoDos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização

Fecho dos canais de Ca2+

Entrada de Ca2+

é inibidaRelaxamentoMusculoliso

PressãoArterial

42

Síntese da CromakalimSíntese da Cromakalim

NC

O MeMe

o-Ph(Cl)2

refluxoO

NC

MeMe

NBSDMSOaq

OH

Br

MeMe

NC

O

O

MeMe

NCNaH, DMSO2-pirrolidinona

O

∗

∗

MeMe

NCN O

OH

KOHEt2O

43

HistaminaHistamina

HN N NH2

• É uma hormona local (autocóides) ou neurotransmissor

• Tem vários efeitos farmacológicos:

1. A nível circulatório provoca dilatação arteriolar

e aumenta a permeabilidade capilar

2. Broncoconstrição: causa ataques de asma

3. Estimula a secreção do ácido gástrico

• Existem 3 tipos de receptores: H1 (existem nos

músculos do intestino, brônquios, e vasos

sanguíneos) H2 (existem nas células parietais do

estômago, útero) e H3 (CNS)

44

Antagonistas H1Antagonistas H1

N

N

MeON

Mepyramine: usado na febre, asma e nas mordidas de insecto

Farmacos usados na inflamação e descongestionamento bronquial

CHOCH2CH2N(CH3)2

Difenilhidramina

45

Antagonistas H2Antagonistas H2

Tipo de composto a ser sintetisado

HN N

(CH2)nXCNH

NH2

n = 2 ou 3, X = N ou S

HN N

S

HN

NH

S

HN N

S

HN

NH

N CN

OS

HN

NH

N

NO2N

S

S

N

NH2H2N

NH2N

SO O

NH2

Metiamida Cimetidine

RanitidinaFamotidine

46

Síntese da cimetidinaSíntese da cimetidina

HN N

CO2C2H5LiAlH4

HN N

CH2OH NH2HClHS

HN N

CH2SCH2CH2NH2

(CH3S)2C=N.CN

HN N

CH2SCH2CH2NH SCH3

NC N

CH3NH2

HN N

S

HN

NH

N CN

47

Farmacos usados na doença de ParkinsonFarmacos usados na doença de Parkinson

Doença de Parkinson caracteriza-se por uma falta de dopamina

Não passa a barreira hemato-encefálica

L-Dopa foi administrada como pro-farmaco

Efeitos secundários: L-Dopa é percursor da adrenalina e noradrenalina

Carbidopa inibe enzima responsável pela transformação da L-Dopa em Adrenalina e noradrenalina

HO

HONH2

Dopamina

HO

HONH2

L-Dopa

COOH

HO

HONHNH2

Carbidopa

COOHCH3

48

Outros agonistas da dopaminaOutros agonistas da dopamina

N

O

NPr2

Ropirinole

NMe

HO

HO

Apomorfinas

NH2

OHHO

2-Aminotetralinas

NH2

Amantadine: diminui o armazenamento da dopamina

49

Inibidores do metabolismo da dopaminaInibidores do metabolismo da dopaminaHO

HONH2

COOHCOMT

MeO

HONH2

COOH

HO

HOC

NO2

N

O

NEt2

Entcapone (inibidor da COMT)

HO

HONH2

COOHMAO-B

H

HOO

COOH

FAD FADH2

CH3

NCH3

Selegiline (inibidor da FAD)

CH

50

Antagonistas da dopaminaAntagonistas da dopamina

São usados em doenças psicóticas como esquizofrenia

São usados 3 classes de compostos

1. Fenotiazinas e outros triciclicos: usam o isosterismo na

alteração da estrutura; Bloqueiam D1 e D2

2. Butirofenonas: ex haloperidol

3. Análogos de indol: podem afectam também os receptores

de serotonina

51

Fenotiazinas e outros triciclicosFenotiazinas e outros triciclicos

Antidepressivo

Tranquilizante N

S

(CH2)3NMe2

Cl N Cl

O

(CH2)3NMe2

Cloropromazina Benzoxapinas

S CH2O CH CH

(CH2)3NMe2

Dibenzocicloheptadienos

(CH2)2NMe2

52

Butirofenonas: ex haloperidolButirofenonas: ex haloperidol

O(CH3)3F N

OH

Cl

F +Cl

O

(CH2)3Cl

AlCl3

OH

H+ NH4Cl +

H3C

H2CCl

HN ClFO

(CH2)3Cl + HN ClOH HBr

NaOH

Síntese

53

Análogos de indolAnálogos de indol

N

MeO

MeO

(CH2)2 N N

Me

Oxypertine

• Tem a capacidade de elevar o moral, pelo

que é usado no tratamento da apatia

associada a esquizofrenia e em outras

situações.

• Afectam receptores da serotonina

54

SerotoninaSerotonina

Estimula o sistema nervoso: pessoas com depressão têm níveis baixos

N

HO NH2

Farmacos usados no bloqueio da reabsorção da serotonina temos a fluoxetine (Prozac)

F3C

ONHMe

55

Farmacos usados na epilepsiaFarmacos usados na epilepsiaEpilepsia está associada a alterações do sistema GABAExistem dois tipos principais de receptores: GABA-A e GABA-B

Biosintese

Metabolismo

H2N

CO2H

O

OHácido glutâmico

descarboxilaseH2N

O

OH

Ácido γ−aminobutirico

H2NO

OH

GABA

transaminaseO

OHO

HO

Ácido succinico

56

Farmacos usados na epilepsia (2)Farmacos usados na epilepsia (2)Farmacos que bloqueiam o metabolismo do GABA

H3C

COONaH3C

Sódio valproato

H2N COOH

H2C

Vigabatrin

Farmacos que actuam no receptor do GABA. Este é constituído por 4 hélices α, β, γ e δ formam um canal de Cl-. Quando activado o canal abre causando a hiperpolarização da célula e logo inibição neuronal HN

HN

C2H5

O

O

O

Fenobarbital

(barbiturico)

N

NO

R

H3C

Cl

R = H Diazepam (valium)R = OH Temazepam

57

Síntese dos barbitúricos e benzodiazepinasSíntese dos barbitúricos e benzodiazepinas

EtO

O

EtO O

alquilação EtO

O

EtO O

R1R2

(ureia)

H2NNH2

O HN

NH

O

OO

R1R2

NH2

ClO

O

ClClH2CNH

ClO

OCl

NH3NH

ClO

ONH2

1)Piridina

2)NaOMe

Cl N

NO

Benzodiazepinas

58

Compostos usados para o receptor GABA-ACompostos usados para o receptor GABA-A

• Agonistas GABA-A

ON

OH

H2N

Muscinol(Halucinogénio)

HC

Cl

H2NH2C CH2CO2H

Baclofen(Relaxante muscular)

• Antagonistas GABA_A

NMe2

O

O

OO

O O

Bicucullin(Convulsante)

59

Farmacos/GABA