Muscarinic Acetylcholine

Receptors(mAChRs)

Reseptor Asetilkolin MuskarinikAriiq Azmi Rofiqi Sulkhan

(M0614007)

Pict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html

pendahuluan

struktur

distribusi

subtipe

respon intraselulerPict. Muscarinic Acetylcholine Receptors, M3

Adopted from http://bhmed.blogspot.com/2014_05_01_archive.html

Pict. Sir Henry Dale (1875-1936), photographed circa 1914Adopted from http://link.springer.com/article/10.1007/BF01826060#page-1

aksi asetilkolin (ACh)

Muscarine -like Nicotine -like

Muskarin

Pict. Amanita muscariaAdopted from https://id.wikipedia.org/wiki/Berkas:Amanita_muscaria.jpg

zat parasimpatomimeti

k/ kolinergik

memberikan efek yg sama bila efek saraf parasimpatik dirangsang dan

melepaskan asetilkolin

frek. denyut jantung berkurang

relaksasi pem. darah,salivasi,

lakrimasi, kontraksi otot mata, dll

Reseptor Asetilkolin

mAChRs nAChRsReseptor Asetilkolin Muskarinik Reseptor Asetilkolin Nikotinik

(reseptor yang merespon terhadap pengikatan asetilkolin)

respon : muskarin

reseptor metabotropik G-protein coupled receptor

respon : nikotin

reseptor ionotropik

ligand-gated ion channel receptor

Kelompok besar reseptor yg mengaktivasi protein guanosin 5’ – fosfat (G protein-coupled receptors)

R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kmAChR

sMuskarinik sensitif terhadap muskarin daripada nikotin

Mediator berbagai aksi Ach di Sistem Saraf Pusat (SSP)

R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kStruktur

7 domain helikal transmembran (heptahelical ) yg dihubungankan oleh 3 lengkung

ekstraseluler dan 3 lengkung intraseluler (loop)

Outside

Binding region

Inside

Adopted from https://en.wikibooks.org/wiki/Structural_Biochemistry/Cell_Signaling_Pathways/G-Proteins_and_G-Protein_Coupled_Receptors

Struktur

Pict. Illustration of general structure and key components of muscarinic receptorsAdopted from http://ajpcell.physiology.org/content/296/2/C221

tujuh transmembra

nprotein G

3 loop ekstrasel3 loop intrasel

(penghubung transmembran)

ACh binding site

Struktur

Adopted from http://www.doctorshangout.com/profiles/blogs/g-protein-coupled-receptors-an-introduction

R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kSubtipe

M1 M3 M5 M2 M4

SSPJantungSSP Otot polosKel. eksokrin SSP

tergandeng protein Gq/11 tergandeng protein Gi/o

mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas adenilat siklase

R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kDistribus

i

R e s e p t o r A s e t i l k o l i n M u s k a r i n i kRespon Intraseluler

M1 M3 M5 M2 M4

mengaktivasi fosfolipase C menghambat aktivitas adenilat siklase

- Protein G membentuk kompleks dg GDP pada subunit α ketika berasosiasi dengan GPCR

1.

2.

3.

4.

Inaktif

- Pengikatan ligan/neurotransmiter/hormon melalui GPCR- Perubahan konformasi pd reseptor (daerah sitoplasmik) sehingga

menjadi aktif terhadap protein G- Subunit α (Gα) melepaskan GDP dan mengikat GTP

Signaling & Pertukaran GDP dg GTP

Jalur Adenilat Siklase

- Perubahan konformasi Gα- Gα memisahkan diri dari Gβϒ menjadi subunit aktif dan bergerak

bebas ke sitoplasma

Aktivasi Subunit α (Gαs)

- Gα yg aktif akan mengaktivasi adenilat siklase (AC) untuk memproduksi cAMP (cyclic adenosin monophosphate)

- cAMP second messenger Gαs pathway- Peningkatan cAMP akan mengaktivasi PKA (Protein Kinase A)- Aktivasi EPACs (exchange protein activated by cAMP) dan regulasi

kanal ion Ca dilakukan untuk spektrum target yang lebih luas

Aktivasi Adenilat Siklase

Penghambatan Adenilat Siklase (M2 & M4)

Ikatan ligan pada reseptor M2/M4

Protein Gαi terdisosiasi

Menghalangi aktivitas adenilat siklase, penurunan

cAMP dan mencegah pembentukan PKA

Aksi parasimpatik

Jalur Fosfolipase (M1, M3, M5)

1. 2

.3.Inaktif Signaling & Pertukaran GDP dg GTP Aktivasi Subunit α (Gαq)

4. Aktivasi Fosfolipase C (PLC)- Pengubahan second messenger PIP2

menjadi IP3 dan DAG- PIP2 fosfatidilinositol 4,5-bifosfat IP3 inositol 3-fosfat

DAG diasil gliserol

- IP3 terdisosiasi ke sitoplasma dan mengaktifkan reseptor membran di retikulum sarkoplasma (IP3R) kanal ion Ca peningkatan ion Ca di sitoplasma akan

meregulasi proses seperti kontraksi

- Peningkatan DAG mengaktivasi PKC (protein kinase C)

Banyak dijumpai di otak kognitif, memori

Blokade reseptor M1 penurunan kemampuan kognitif dan memori (contoh : Alzheimer)

Reseptor Muskarinik M1

Beraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase C) menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel stimulasi sekresi asam lambung

Agonis selektif M1 Cevimelin hidroklorid (AF 102 B) McN-A 343 Xanomelin oksalat

Penyakit Alzheimerdegenerasi saraf kolinergik (penurunan protein level reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik)

pembentukan β-amyloid

kopling reseptor M1 terganggupenghambatan transduksi sinyal

Penurunan prekursor protein amiloidogenik amiloid (α-APPs)

Peningkatan pembentukan β-amyloid

Penekanan sintesis dan pelepasan ACh

Agonis Selektif M1(Agen yang mengaktivasi aktivitas muskarinik asetilkolin

pada M1)degenerasi saraf kolinergik (penurunan protein level reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik)

pembentukan β-amyloid

kopling reseptor M1 terganggu

penghambatan transduksi sinyal

Penurunan prekursor protein amiloidogenik amiloid (α-APPs)

Peningkatan pembentukan β-amyloid mengurangi β-amyloid

peningkatan α-APPs

Banyak dijumpai di otot jantung dan otot polos penurunan kontraksi dan frekuensi denyut jantung (parasimpatik)

Reseptor Muskarinik M2

Beraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase) menyebabkan penurunan cAMP, inhibisi kanal Ca2+, peningkatan effluks K+

Aksi Parasimpatik

Reseptor Ach muskarinik

ACh

Kanal K+

Reseptor Muskarinik M3Distribusi paling luas otot polos dan kelenjar-kelenjar eksokrinBeraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase ) menyebabkan peningkatan Ca2+ intrasel kontraksi otot bronkus, kandung kemih, saluran cerna salivasi, lakrimasiGangguan patologis karena aksi M3 Asma Penyakit Paru Obstruksi Kronis (PPOK) Overactive bladder (kontraksi kandung kemih berlebih)Antagonis M3 Iprotropium Tiotropium

Reseptor Muskarinik M4Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahuiTerutama terdapat di SSPBeraksi melalui protein Gi (inhibisi adenilat siklase) menghambat asetilkolin menghambat kerja dopamin sehingga menyebabkan penurunan denyut jantung dan tekanan darah Antagonis selektif M4 Tropicamide PD 102807

Reseptor Muskarinik M5Peranan dalam sistem biologis belum banyak diketahuiBeraksi melalui protein Gq (jalur fosfolipase ) penurunan cAMP dan PKA berkontribusi pada pelepasan dopaminAgonis maupun antagonis selektif belum banyak diketahui

TERIMA KASIH

Jawaban PertanyaanAdakah perbedaan fungsi dari 3 loop intrasel dan 3 loop ekstrasel?

1.

Loop intrasel yang menghubungkan transmembran (TM) V & VI memberikan variasi struktur GPCRs Loop ekstrasel merupakan tempat pengikatan hormon peptida dan protein (molekul besar), sedangkan molekul agonis kecil akan terikat pada segmen TM

# Namun, ukuran ligan saja tidak cukup untuk memprediksi tempat pengikatannya

Sumbe:r: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273606003981

Obat-obat apa saja yang bekerja pada reseptor M1?2.

Sumbe:r: https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

Bagaimana mekanisme kerja asetilkolin?3. Asetilkolin merupakan neurotransmiter dari cholinergic pathway dimana akan beraksi dengan reseptor melewati celah pada kolinergik sinaps

Efek asetilkolin akan diinisiasi dengan adanya interaksi dengan reseptor kolinergik (muskarinik/nikotinik)

Sinaps merupakan celah di antara ujung (terminal) akson dan otot/kelenjar yang dikontrol oleh saraf.

Adanya impuls (potensial aksi) pada ujung saraf akan menimbulkan pelepasan neurotransmitter

Neurotransmiter berdifusi melewati sinaps kemudian berikatan dengan receptor pada posjunction membrane sehingga timbul respon seluler

Catatan Tambahan

Daftar SingkatanAC : adenylyl cyclase Ach : acetylcholinecAMP : cyclic Adenosin Monophosphate

second messenger berbagai proses biologis derivat ATP (adenosin triphosphate)

CNS /SSP : Central Nervous System (Sistem Saraf Pusat)DAG : diacylglicerolEPACs : Exchange Protein Activated by cAMPGDP : guanosine 5’-diphosphateGPCR : G-protein Coupled ReceptorGTP : guanosine 5’-triphosphateIP3 : inocytol 3-phosphatePIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphatePKA : Protein Kinase A

cAMP dependent protein kinase famili enzim kinase yang aktivitasnya tergantung pada level cAMP intrasel

PKC : Protein Kinase C famili enzim kinase yang mengontrol protein lain melalui fosforilasi

PLC : Phospholipase C

Ganglion

ReseptorIonotropik

ReseptorMetabotropi

kmolekul transmembran yang dapat membuka/menutup kanal shg molekul yang lebih kecil dapat keluar masuk sel

membuka ketika terdapat ligan/neurotransmitter yang mengikat reseptor

berhubungan dengan protein-G

tidak memiliki kanal yg membuka/menutup

pengikatan ligan akan mengaktivasi protein G yang kemudian akan mengaktifkan molekul lain (secondary messenger)

https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

https://www.tocris.com/pharmacologicalBrowser.php?ItemId=281972#.VuW8Vfl97IV

Dopaminergik adalah neural pathway di otak yang mentransmisikan neurotransmiter dopamin dari satu bagian otak ke bagian otak yang lain

neuronnya memiliki akson sepanjang pathway tersebut dopamin

neurotransmiter di otak dan area vital lain beraksi pada saraf simpatik peningkatan denyut jantung dan tekanan darah