^revesne oku`be - imi · rare cause of gastroenteritis in slovenia – a case of imported vibrio...

me

dic

ins

ki r

az

gle

di

Editorial

Surveillance of Enteral Communicable Diseases in Slovenia from 1997 to 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren, Mateja Bla{ko

Rapid Alert System for Food and Feed – Nadja [krk, Lilijana Pahor

Management of Patient with diarrhea – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon

Nontyphoidal Salmonella Infections in Children – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el

Is there any Correlation between Infantile Colitis after Antibiotic Therapy and Bacteria Klebsiella species? – Ingrid Berce, Breda Mozeti~ - Wedam, Darja Ke{e, Irena Grmek Ko{nik

Clostridium difficile and Antibiotic Associated Diarhea – Maja Rupnik

The Most Common Extraintestinal Complications Caused by Intestinal Pathogens – Stanka Lotri~ - Furlan

Rare Cause of Gastroenteritis in Slovenia – A Case of Imported Vibrio Cholerae Infection in Slovenia – Alenka Andlovic

Viral Causes of Gastroenteritis – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janez Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~

Foodborne and Waterborne Viral Infections – Darja Barli~ - Maganja

Detection and Molecular Epidemiology of Calicivirus Outbreaks in Slovenia from 2000 to 2006 – Janez Zim{ek Mijovski, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren

Rotavirus Genotypes in Humans and Significance of Interspecies Transmission – Andrej Steyer

Viral Gastroenteritis in Hospitalized Patients – Breda Zakotnik

Assessment of Patients with Intestinal Infection by Family Medicine Practitioners – Franc Boì~ek

Immunity Against Intestinal Bacteria – Alojz Ihan

Human Waterborne Parasites – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~

Molecular Characterisation of Cryptosporidium spp. – Barbara [oba, Jernej Logar

Travellers' Diarrhea – Mateja Logar

Intestinal Infections Associated with Hospitalization, Kindergarten Care or Living in a Nursing Home or other Stationary Institutions – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Prolj{ak - Prijatelj

Diarrhea in Patients Infected with HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar

Probiotics and Their Role in Intestinal Infections – Rok Orel

Vaccines against Enteric Infections – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}

Rotavirus Vaccines – Mario Poljak

Containment of Vancomycin Resistant Enterococci in Jesenice General Hospital – Helena Ribi~, Mateja Ravnik, Lidija Ahec, Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota

Helicobacter pylori, its Epidemiologic Characteristics and Diagnostic Methods – Du{an Novak, Nadja Ore{i~, Jelka Reber{ek Gori{ek

1 ξ Predgovor

3 ξ Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren, Mateja Bla{ko

11 ξ Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo – Nadja [krk, Lilijana Pahor

17 ξ Obravnava bolnika z drisko – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon

29 ξ Oku`be z neprilagojenimi salmonelami pri otrocih – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el

35 ξ Ali obstaja povezava med kolitisom dojen~kov zdravljenih z antibiotiki in bakterijo Klebsiella species? – Ingrid Berce, Breda Mozeti~ - Wedam, Darja Ke{e, Irena Grmek Ko{nik

43 ξ Clostridium difficile in z antibiotiki povezana driska – Maja Rupnik

49 ξ Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni – Stanka Lotri~ - Furlan

57 ξ Redki povzro~itelji gastroenteritisa v Sloveniji – primer vnosa bakterije Vibrio Cholerae v Slovenijo – Alenka Andlovic

61 ξ Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janez Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~

69 ξ Virusne oku`be s hrano in vodo – Darja Barli~ - Maganja

75 ξ Dolo~anje in spremljanje molekularnoepidemiolo{kih lastnosti izbruhov povzro~enih s kalicivirusi v Sloveniji v letih od 2000do 2006 – Janez Zim{ek Mijovski, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren

83 ξ Rotavirusni genotipi pri ljudeh in pomen medvrstnih prenosov – Andrej Steyer

89 ξ Bolni{ni~ne obravnave zaradi ~revesnih virusnih oku`b – Breda Zakotnik

97 ξ Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik druìnske medicine – Franc Boì~ek

105 ξ Imunost proti ~revesnim bakterijam – Alojz Ihan

111 ξ Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~

115 ξ Molekularno opredeljevanje Kriptosporidijev – Barbara [oba, Jernej Logar

121 ξ Driska pri popotnikih – Mateja Logar

133 ξ ^revesne oku`be, povezane z bivanjem v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih ali drugih stacionarnih ustanovah – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Polj{ak - Prijatelj

141 ξ Driska pri bolnikih, okuènih s HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar

149 ξ Probiotiki in njihova vloga pri ~revesnih oku`bah – Rok Orel

157 ξ Cepiva proti ~revesnim oku`bam – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}

163 ξ Cepiva proti rotavirusnim oku`bam – Mario Poljak

175 ξ Obvladovanje oku`b s proti vankomicinu odpornimi enterokoki v Splo{ni bolni{nici Jesenice – Helena Ribi~, Mateja Ravnik, Lidija Ahec, Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota

183 ξ Helicobacter pylori, epidemiolo{ke zna~ilnosti in diagnosti~ne metode – Du{an Novak, Nadja Ore{i~, Jelka Reber{ek Gori{ek

Med Raz gl

Letnik 46

Supplem

ent2

Ljubljana, november 2007Ljubljana, November 2007 2007

medicinski razgledi

Med Razgl Letnik 46 Supplement 2

ξStraniPagesFrom 1–196

^revesne oku`beOd 1–196

ω 1

ω 3

ω 11

ω 17

ω 29

ω 35

ω 43

ω 49

ω 57

ω 61

ω 69

ω 75

ω 83

ω 89

ω 97

ω 105

ω 111

ω 115

ω 121

ω 133

ω 141

ω 149

ω 157

ω 163

ω 175

ω 183

naslov.qxd 25.10.2007 7:22

medicinski razgledi

Med Razgl Letnik 46 Supplement 2

Od 1–196

ξ ^revesne oku`be

1 ξ Predgovor3 ξ Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren,

Mateja Bla{ko11 ξ Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo – Nadja [krk, Lilijana Pahor17 ξ Obravnava bolnika z drisko – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon29 ξ Oku`be z neprilagojenimi salmonelami pri otrocih – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el35 ξ Ali obstaja povezava med kolitisom dojen~kov zdravljenih z antibiotiki in bakterijo Klebsiella species? – Ingrid Berce,

Breda Mozeti~ - Wedam, Darja Ke{e, Irena Grmek Ko{nik43 ξ Clostridium difficile in z antibiotiki povezana driska – Maja Rupnik49 ξ Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni – Stanka Lotri~ - Furlan57 ξ Redki povzro~itelji gastroenteritisa v Sloveniji – primer vnosa bakterije Vibrio cholerae v Slovenijo – Alenka Andlovic61 ξ Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janet Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~69 ξ Virusne oku`be s hrano in vodo – Darja Barli~ - Maganja75 ξ Dolo~anje in spremljanje molekularnoepidemiolo{kih lastnosti izbruhov povzro~enih s kalicivirusi v Sloveniji v letih od 2000

do 2006 – Janet Zim{ek Mijovski, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren83 ξ Rotavirusni genotipi pri ljudeh in pomen medvrstnih prenosov – Andrej Steyer89 ξ Bolni{ni~ne obravnave zaradi ~revesnih virusnih oku`b – Breda Zakotnik97 ξ Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik druìnske medicine – Franc Boì~ek

105 ξ Imunost proti ~revesnim bakterijam – Alojz Ihan111 ξ Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~115 ξ Molekularno opredeljevanje kriptosporidijev – Barbara [oba, Jernej Logar121 ξ Driska pri popotnikih – Mateja Logar133 ξ ^revesne oku`be, povezane z bivanjem v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih ali drugih stacionarnih

ustanovah – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Polj{ak - Prijatelj141 ξ Driska pri bolnikih, okuènih s HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar149 ξ Probiotiki in njihova vloga pri ~revesnih oku`bah – Rok Orel157 ξ Cepiva proti ~revesnim oku`bam – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}163 ξ Cepiva proti rotavirusnim oku`bam – Mario Poljak175 ξ Obvladovanje oku`b s proti vankomicinu odpornimi enterokoki v Splo{ni bolni{nici Jesenice – Helena Ribi~, Mateja Ravnik,

Lidija Ahec, Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota183 ξ Helicobacter pylori, epidemiolo{ke zna~ilnosti in diagnosti~ne metode – Du{an Novak, Nadja Ore{i~, Jelka Reber{ek Gori{ek

Strani

Ljubljana, november 2007

crevesne.qxd 2.11.2007 8:13 Page I

II

Glavni sponzor

KRKA d. d.

Ostali sponzorji

ASTRA-ZENECA

DADE BEHRING

GlaxoSmithKline

KEMOMED d. o. o.

MEDILINE d. o. o.

MIKRO-POLO d. o. o.

NOVO ANALITICA d. o. o.

REMAS d. o. o.

ROCHE

crevesne.qxd 2.11.2007 8:13 Page II

MED RAZGL 2007; 46: S 2: 1–2 PREDGOVOR

1

Predgovor

^revesne nalezljive bolezni so v svetu {evedno velik zdravstveni problem, pa naj bodoto virusne, bakterijske ali parazitne etiologi-je. Za uspe{no prepre~evanje obolenj sopotrebni ~ista pitna voda, varna hrana inhigiensko urejeno okolje. Otroci in odrasli {eumirajo zaradi podhranjenosti, dehidracije,zapletov in sekundarnih oku`b.

V Sloveniji smo v preteklih letih doìve-li prehod iz strogo kontrolirane (preiskovane)pridelave in predelave hrane v dokaj libera-len sistem nadzora kriti~nih to~k. Odprlismo meje proti {irni Evropi ter prevzeli skup-ni na~in obve{~anja. Elektronske povezaveomogo~ajo hitro in kakovostno obve{~anje,~e bomo imeli usposobljene ljudi in seve-da to~ne podatke o razmerah na terenu. Obdrobljenju na{ega javnega zdravstvenegasistema lahko dobimo ob~utek, da je specifi~-na diagnostika enterokolitisov prepu{~enaizklju~no specialistom v bolni{nici, za kar jev veliki meri odgovoren nenavaden pla~ilnisistem zavarovalnic za laboratorijske storitve.

V zborniku, ki je pred vami, smo zbraliprispevke leto{njega dvodnevnega sre~anjaSekcije za klini~no mikrobiologijo in bolni{ni~-ne oku`be SZD. Pri~akujemo plodno razpra-vo, ̀ ivahno izmenjavo mnenj in podatkov terprijetno druènje.

Sre~anje za~enjamo z epidemiolo{kimpregledom ~revesnih nalezljivih bolezni zad-njih devet let, prikazan bo sistem obve{~anjao nevarnih ̀ ivilih, ̀ elimo pa vam predstavi-ti tudi pravilno obdelavo bolnika z drisko inteàve zdravnika druìnske medicine.

V zadnjih letih se je najbolj pove~alona{e znanje o virusnih povzro~iteljih, starihin nekaterih novih. Posvetili se bomo pred-vsem ob~utljivim in specifi~nim skupinambolnikov in zapletom ob ~revesnih oku`bah.Ves ~as se navezujemo na kontaminacije s temipovzro~itelji v hrani in vodi.

Ne moremo se izogniti ~revesnim oku`bamin izbruhom v ustanovah kot so bolni{nice,domovi starej{ih, vrtci in {ole.

[e posebej v bolni{nicah se soo~amo z novonevarnostjo – z vankomicin rezistentnim ente-rokokom – katerega obvladovanje bo od vsehudeleèncev zahtevalo {e ve~je napore kot priMRSA. Glede na aktualnost tematike smovklju~ili nekaj izku{enj iz jeseni{ke bolni{ni-ce, ~eprav te vrste oku`b ne spadajo med ~re-vesne.

Vsem avtorjem strokovnih prispevkov sev imenu organizacijskega odbora tega sre~anjaiskreno zahvaljujem. Zahvala gre tudi vsemrecenzentom, ki so res kakovostno in hitroopravili nehvale`no delo.

Tatjana Harlander

crevesne.qxd 2.11.2007 8:13 Page 1

2


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 3–9

3

Eva Grilc1, Nadja Koren2, Mateja Bla{ko3

Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih

od 1997 do 2006

Surveillance of Enteral Communicable Diseases in Slovenia from 1997 to 2006

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: driska, nalezljive bolezni, enteritis – epidemiologija

^revesne nalezljive bolezni (^NB) so bolezni, ki se lahko prena{ajo fekalnooralno. Njihov vodilniklini~ni znak je driska. Epidemiolo{ko spremljanje ^NB v Sloveniji sloni na zakonsko pred-pisani obvezni prijavi. V letih od 1997 do 2006 je povpre~na pojavnost vseh prijav ̂ NB v Slovenijizna{ala 756/100.000 prebivalcev na leto. ^NB tako predstavljajo pribli`no tretjino vseh pri-javljenih nalezljivih bolezni v Sloveniji in so pomemben razlog obolevnosti. Kljub temu breme^NB v Sloveniji ostaja neznano. Kar 58 % vseh prijavljenih ^NB je namre~ etiolo{ko neopre-deljenih, pa tudi {tevilo prijav predvidoma mo~no podcenjuje dejansko stanje. Za ocenobremena je treba izbolj{ati prijavljanje ^NB in preiskavo izbruhov ter vzpostaviti opozoril-no mre`o ambulant za njihovo spremljanje.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea, communicable diseases, enteritis – epidemiology

Enteral communicable diseases (ECD) are fecally or orally transmitted diseases. A typicalclinical picture of ECD consists of is diarrhea. Surveillance of ECD in Slovenia is based onobligatory notification. The average annual incidence of all notified cases of ECD in Sloveniaduring period from 1997 to 2006 was 756/100.000 inhabitants. One third of all notified casesof communicable diseases are ECD. They are important cause of morbidity in Slovenia. Thereal burden of ECD in Slovenia is not known. The notification system and outbreak investi-gation of ECD in Slovenia should be improved and sentinel network of outpatient departmentsfor surveillance of ECD should be established.

1 Mag. Eva Grilc, dr. med., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.2 Nadja Koren, dr. med., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.3 Mateja Bla{ko, dipl. san. in`., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.


E. GRILC, N. KOREN, M. BLA[KO EPIDEMIOLO[KO SPREMLJANJE ^REVESNIH … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

4

UVODSvetovna zdravstvena organizacija (SZO) oce-njuje, da se breme nalezljivih bolezni v svetu lemalo zmanj{uje. Vzroki se pripisujejo hitremunara{~anju prebivalstva, masivnim migraci-jam ljudi, tako beguncev kot mednarodnihpotnikov, velikemu pove~anju mednarodne-ga prometa z ìvalmi in ìvalskimi produkti,notranjim konfliktom na nekaterih podro~jihv svetu, ki onemogo~ajo delovanje zdravstve-nih sistemov, in nenazadnje tudi pojavljanjunovih bolezni, nara{~anju odpornosti mikroor-ganizmov proti protimikrobnim zdravilom,podnebnim spremembam itd. Nalezljivebolezni povzro~ajo najmanj ~etrtino obolenjpo vsem svetu in predstavljajo drugi najpo-gostej{i vzrok smrtnosti (1, 2).

Med nalezljivimi boleznimi ostajajo naj-pogostej{i vzrok obolevnosti in smrtnosti~revesne nalezljive bolezni (^NB). Vodilni kli-ni~ni znak ^NB je driska. Povzro~itelji ^NBse prena{ajo fekalnooralno, torej predvsemv neustreznih higienskih razmerah. Kar 90 %vseh primerov drisk, ki nastanejo kot posle-dica nalezljivih bolezni, nastane v nerazvitihdeèlah. Vendar pa ̂ NB povzro~ajo pomemb-no obolevnost tudi v razvitih deèlah, kjernajpogosteje prizadenejo otroke, starostnike,predvsem tiste, ki ̀ ive v domovih za ostarele,in imunsko oslabljene. Po oceni SZO v razvi-tih dràvah otroci do petega leta starostiv povpre~ju obolijo z od 1,3 do 2,3 epizoda-mi ^NB vsako leto. Najpogosteje dokazanipovzro~itelji ̂ NB v nerazvitih deèlah so rota-virusi in enterotoksigene E. coli, {e vedno sopogosti tudi izbruhi kolere, griè ter trebu{ne-ga tifusa. V razvitih deèlah pa so povzro~itelji^NB najpogosteje virusi (2).

EPIDEMIOLO[KOSPREMLJANJE ^REVESNIHNALEZLJIVIH BOLEZNIV SLOVENIJIDefinicije posameznih ̂ NB so v skladu z defi-nicijami, ki jih uporabljajo dràve Evropskeunije. Zakon o nalezljivih boleznih (ZNB),Ur. l. RS {t. 33/2006, dolo~a, da je potrebnovsak primer (~revesne) nalezljive bolezni,ki je navedena v 8. ~lenu ZNB, prijaviti epi-demiolo{ki slu`bi obmo~nega Zavoda za

zdravstveno varstvo (ZZV). Prijave potekajopo diagnozah Mednarodne klasifikacije bolez-ni (MKB-10): A00–A09 in B15. ZZV primere^NB vnese v ra~unalni{ki program, ki jepovezan z nacionalnim registrom nalezljivihbolezni. Z omenjenim pasivnim spremljanjemzajamemo le del vseh ̂ NB. Na epidemiolo{-ko sliko ̂ NB vpliva ve~ dejavnikov, kot so npr.uvedba nove metode v diagnostiki, uvedbara~unalni{ko podprtega sistema prijavljanjaNB (3), ve~ja dostopnost zdravstvene slu`beoziroma pogostej{i obiski bolnikov itd.

Incidenco ~revesnih nalezljivih bolezniocenjujemo na osnovi bremena pasivno pri-javljenih ^NB (tabela 1).

Vse prijave ̂ NB so zmerno nara{~ale vseod leta 1998 (531/100.000 prebivalcev), naji-zraziteje v letu 2002 (1002/100.000 prebival-cev), ko je v primerjavi s predhodnim letom(2001; 679/100.000 prebivalcev) {tevilo pri-jav naraslo za 47 %. Ker je {tevilo prijav tudiv kasnej{ih letih ostalo na vi{ji stopnji (nad814/100.000 prebivalcev), v primerjavi z ob-dobjem do leta 2002, in ker so se pove~ale pri-jave ve~ine najpogosteje prijavljenih diagnoz^NB (salmoneloz, rotaviroz, drugih oprede-ljenih ^NB in predvsem ^NB neznane etio-logije – med slednjimi najbolj prijave driske ingastroenteritisa (A9) ter neopredeljene viru-sne ̂ NB (A08.4)), predvidevamo, da je nara{-~anje prijav, do vklju~no leta 2002, vsaj delnoposledica objave Pravilnika o prijavi nalezlji-vih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo pre-pre~evanje in obvladovanje v Uradnem listu{t. 16 leta 1999 in s tem nekoliko doslednej-{ega prijavljanja ̂ NB s strani zdravnikov terza~etka ve~ razli~nih projektov, ki so omogo-~ili dodatne mikrobiolo{ke preiskave pov-zro~iteljev ^NB (tabela 1, slika 1). Verjetnoje na upad prijav opredeljenih ^NB in s temvseh prijav ^NB po letu 2002 vplivala obja-va Pravilnika o zdravstvenih zahtevah za ose-be, ki pri delu v proizvodnji in prometu z ìviliprihajajo v stik z ìvili v Uradnem listu {t. 82v avgustu 2003, ko so se bistveno zmanj{alizdravstveni pregledi delavcev v proizvodnjiin prometu z ìvili.

V skupino ^NB neznane etiologije smovklju~ili vse neopredeljene diagnoze ^NBpo MKB-10 s povpre~no ve~ kot tremi prijav-ljenimi primeri v letu (A09 Driska in gastroen-teritis, pri katerih se predpostavlja, da so


MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

5

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 1997–2006

Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc1 Inc 2

VSE PRIJAVLJENE ^NB 511,0 531,0 582,0 647,1 678,6 1001,9 947,3 943,8 814,2 899,3 755,6^NB NEZNANE ETIOLOGIJE3 301,0 308,0 312,0 368,7 382,1 556,3 493,1 546,2 489,1 586,2 434,3OPREDELJENE skupine ^NB povzro~ene z/s: salmonelami4 (A02) 45,5 64,9 105,8 92,4 86,3 136,6 200,6 165,5 75,8 75,8 104,9

rotavirusi (A08.0) 59,5 60,2 44,8 69,3 90,8 102,0 97,0 91,1 83,4 91,1 78,9kampilobaktri (A04.5) 35,2 47,1 66,6 66,9 65,0 61,5 44,6 53,2 54,3 47,1 54,1adenovirusi (A08.2) 10,6 6,5 4,3 9,7 7,0 11,2 15,5 10,7 13,8 12,8 10,2paraziti5 (A07) 22,3 20,3 13,3 12,8 11,0 8,7 4,4 2,4 1,7 1,9 9,9E. coli (A04.0–A04.4) 4,8 8,9 16,7 11,7 9,9 7,6 8,5 7,7 5,8 6,0 8,8Y. enterocolitico (A04.6) 1,1 1,3 2,0 2,5 2,6 3,7 3,5 1,9 1,4 4,0 2,4{igelami (A03) 2,5 4,7 2,4 0,9 2,8 1,8 1,2 1,9 1,7 2,1 2,2virusom hepatitisa A (B15) 5,0 3,1 2,9 2,0 1,2 1,2 1,5 1,0 0,6 0,5 1,9Cl. difficile (A04.7) 0,6 1,1 0,1 0,3 1,1 1,7 0,9 0,9 0,6 0,7 0,8Druge opredeljene ^NB (A04.8, A05.8, A08.3, A08.5) 11,3 3,8 6,5 9,7 18,3 91,8 75,0 57,7 85,5 70,0 43,0

Tabela 1. [tevilo prijav in letnih pojavnosti vseh ^NB, ^NB z neopredeljenimi povzro~itelji, deset najpogosteje prijavljenih opredeljenih^NB in ^NB prijavljene kot druge opredeljene ^NB v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 na 100.000 prebivalcev. Prijave potekajo podiagnozah MKB-10: A00–A09 in B15 (1 – Pojavnost prijav na 100.000 prebivalcev na leto. 2 – Desetletna (1.1.1997–31.12.2007)povpre~na letna pojavnost ^NB na 100.000 prebivalcev. 3 – Zdru`ene vse {tiri neopredeljene diagnoze ^NB po MKB-10 s povpre~nove~ kot tremi prijavljenimi primeri v letu. 4 – Razen trebu{nega tifusa in paratifusa. 5 – Med njimi sta najpogostej{i lambliaza inkriptosporidiaza) (4, 5, 6).

0

200

400

600

800

1000

1200

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Leta

Vse prijave

^NB z neopredeljenimipovzro~itelji (A04.9,A05.9 A08.4, A09)

Salmonela (A02)

Rotaviroze (A08.0)

Druge opredeljene ^NB(A04.8, A05.8, A08.3,A08.5)

Pojav

nost*

Slika 1. Prikaz gibanja pojavnosti vseh prijav ̂ NB (po MKB-10: A00–A09 in B15), ̂ NB z neopredeljenimi povzro~itelji (A04.9, A05.9,A08.4, A09), salmoneloz (A02), rotaviroz (A08.8) in ̂ NB povzro~enih z drugimi povzro~itelji v letih od 1997 do 2006. (*Pojavnost:{tevilo prijav na 100.000 prebivalcev na leto).



6

posledica oku`be, A04.9 ^revesna bakterijskaoku`ba, neopredeljena, A05.9 Bakterijskazastrupitev s hrano, neopredeljena, A08.4 ^re-vesna virusna oku`ba, neopredeljena). Sku-pina predstavlja najve~ji dele`, 58% (desetletnopovpre~je) vseh prijav. Najvi{je pojavnostnestopnje ̂ NB neznane etiologije v Sloveniji odleta 1997 do 2006 so bile v letih 2002, 2004in 2006 (556, 546 in 586/100.000 prebival-cev) (6). Razlog za pove~ano pojavljanjev letih 2002 in 2006 bi bilo lahko pove~ano{tevilo rotavirusnih oku`b v za~etku obeh tehlet. Predvidevamo namre~, da ve~ji dele`rotavirusnih enteritisov ostane etiolo{ko neo-predeljen in ga zdravniki prijavijo kot akut-ni gastroenterokolitis, kjer povzro~itelj niznan.

Med znanimi povzro~itelji ^NB, od le-ta 1997 do leta 2006, so bile najpogostej{esalmoneloze in virusne ~revesne oku`be.Pojavnost salmonelnih gastroenterokolitisovje bila zelo visoka v letih od 2002 do 2004. Vrhje dosegla leta 2003 (201/100.000 prebival-cev), ko se je Slovenija uvrstila med dràvez najvi{jo pojavnostjo salmoneloz. Razlog zatako pove~ano pojavljanje ni znan. V letih 2004in 2005 se je pove~ala tudi pojavnost kampi-lobakterskih gastroenterokolitisov, vendarizbruhov nismo zaznali. Pojavnost rotaviru-snih enteritisov je bila najvi{ja v letih 2002in 2003 (102 in 97/100.000 prebivalcev), koso se v ljubljanski regiji pojavili izbruhi, v kate-rih so obolevali predvsem pred{olski otrociin njihove druìne (3). Obolevali so otroci, kiso obiskovali vzgojno-varstvene ustanove intisti, ki jih niso. Pojavnost skupine drugeopredeljene ̂ NB je vi{ja vse od leta 2002, kose je pri~elo intenzivnej{e spremljanje kali-civirusnih oku`b. Vse od leta 1997 naprej opa-àmo stalen upad prijav ^NB povzro~enihs paraziti (predvsem lambliozo in kriptospo-ridiozo) in hepatitisom A.

Dejansko {tevilo ̂ NB ni znano. Verjetnoje bistveno ve~je, kot kaè pojavnost na osno-vi prijav. Prijave ̂ NB namre~ zajemajo samodel okuène in obolele populacije, ki poi{~ezdravni{ko pomo~ in kjer zdravnik bolezenustrezno prijavi. Kolik{en je faktor, s katerimbi morali pomnoìti prejete prijave ^NB, dabi dobili dejansko {tevilo obolelih v Sloveni-ji, ni znano. V ZDA je vrednost faktorja popredvidevanjih CDC (Center for Disease Con-

trol) v Atlanti lahko vsaj od tri do pet, odvisnood povzro~itelja ^NB. V Sloveniji bi realnoepidemiolo{ko situacijo ~revesnih nalezljivihbolezni lahko ocenili v raziskavi ocene bre-mena ~revesnih oku`b.

EPIDEMIOLO[KO SPREMLJANJEIZBRUHOV ^REVESNIHNALEZLJIVIH BOLEZNIIzbruh ̂ NB je pojav nalezljive bolezni, ki po~asu in kraju nastanka ter {tevilu prizadetihoseb presega obi~ajno stanje na dolo~enemobmo~ju in je zato potrebno takoj{nje ukre-panje. Za~etek izbruha ni nujno vedno mno-ì~en pojav neke nalezljive bolezni, lahko greza posamezen primer sicer redke ^NB, npr.botulizma, ki ga obravnavamo, kot ~e bi {loza sum na izbruh. Izbruh se lahko pojaviv druìni, v lokalni skupnosti, v regiji itd.

Pojav izbruha, epidemije ali suma epi-demije je v skladu s Pravilnikom o prijavinalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za nji-hovo prepre~evanje in obvladovanje, Ur. l. RS{t 16/99, potrebno prijaviti obmo~nemu zavo-du za zdravstveno varstvo v roku od trehdo {estih ur. Obmo~ni ZZV o izbruhu obve{-~a zdravstveno, po potrebi tudi veterinarskoin{pekcijo in druge organe, ter vodi epide-miolo{ko preiskavo. Ta preiskava odkrivavire oku`be in poti prena{anja, obsega epide-miolo{ko anketiranje, poizvedovanje in mikro-biolo{ko diagnostiko.

Epidemiolo{ka preiskava izbruha ̂ NB jepomembna iz ve~ razlogov:

• èlimo zaustaviti oziroma obvladati pojavali izbruh,

• ugotoviti vzrok za pojav,• prepre~iti pojav novih ^NB,• izbolj{ati spremljanje ^NB.

Epidemiolo{ka preiskava izbruha je zakonskaobveza zdravstvene oziroma epidemiolo{keslu`be.

Koraki epidemiolo{ke preiskave izbruha:

• potrditev suma izbruha,• organiziranje oziroma sklic skupine za

obravnavo izbruha,• definicija primera ^NB,• iskanje primerov,• prijava izbruha in opisna epidemiolo{ka

analiza,



7

• postavitev in testiranje hipotez,• predlogi ukrepov,• sporo~anje rezultatov,• odjava izbruha in kon~no poro~ilo.

IZBRUHI ^REVESNIH NALEZLJIVIH BOLEZNI V SLOVENIJI V LETIHOD 2002 DO 2006 (6)Od leta 2002 do 2006 so bili na prvem mestupo pogostnosti izbruhi salmonelnih gastroen-terokolitisov, ki predstavljajo tretjino vsehizbruhov ̂ NB v zadnjih petih letih. Po pogo-stosti sledijo izbruhi virusnih gastroenteroko-litisov (28 %, kalicivirusni, 13 % rotavirusni)in stafilokokne zastrupitve s hrano (manj kot3 %). Kljub pove~anemu {tevilu prijav spora-di~nih kampilobakterskih gastroenterokoliti-sov, prijav izbruhov v zadnjih desetih letihnismo zabeleìli. 17 % izbruhov ^NB je etio-lo{ko nepojasnjenih.

Izvori salmonelnih oku`b v izbruhih sobili najpogosteje onesnaèna in nezadostnotoplotno obdelana perutnina in jajca.

V Sloveniji poleg sporadi~nih primerovletno zabeleìmo povpre~no dva izbruha sta-filokokne zastrupitve s hrano. Od leta 2002do 2006 so se zastrupitve pojavljale zaradizauìtja mle~nih izdelkov, testenin z omako,krompirjeve solate in drugih ìvil.

Obravnavali smo dva izbruha jersinio-ze. V letu 2006 so zboleli otroci pred{olske-

ga kolektiva. Izvor oku`be bi bil lahko mesninamaz.

V letu 2005 sta se v eni od bolni{nic nadveh razli~nih oddelkih pojavila dva izbruha^NB povzro~ena s praìvaljo Cryptosporidiumparvum, pri katerih vir oku`be ni bil ugotov-ljen. Izbruh z omenjenim povzro~iteljem jebil obravnavan tudi med zaporniki v letu 2006,verjeten vir oku`be je bil klicenosec.

V letu 2002 je bil obravnavan izbruh oku`bz bakterijo Bacillus cereus v vzgojno-socialnemzavodu. Izvor oku`be je bila kontaminiranahrana.

Leta 2003 so v izbruhu botulizma znotrajene druìne obolele tri osebe, od katerih je enaumrla. Izvor oku`b je bila dimljena doma~a{unka.

V letih 2002 in 2004 smo obravnavali tudipo en izbruh zastrupitve s hrano, ki jo je pov-zro~il Clostridium perfringens. Leta 2002 jeizbruh nastal med zaposlenimi v proizvodnji,ki so v delavski menzi jedli goveji zrezek s hre-novo omako, krompir in solato. Drugi izbruhje nastal v domu upokojencev, verjeten izvoroku`be pa je bilo kosilo, ki je vsebovalo juhoz ribano ka{o, pe~enko, ri` in solato.

V letu 2002 so bili obravnavani kar {tir-je izbruhi adenovirusnih oku`b, ki so nastaliv osnovni {oli, v domu upokojencev, v mate-rinskem domu in vzgojno-zdravstvenemzavodu. Drugi vzgojno-zdravstveni zavod jebil mesto izbruha oku`be v letu 2003. V kar{tirih od omenjenih petih izbruhov je bil izvoroku`be klicenosec.

2002 2003 2004 2005 2006 SKUPAJ 5-LETNO POVPRE^JE

salmonele 25 29 32 11 17 114 22,8kalicivirusi 21 11 16 26 22 96 19,2rotavirusi 7 14 11 7 6 45 9,0Staphylococcus aureus 2 3 2 0 3 10 2,0adenovirusi 4 1 0 0 0 5 1,0astrovirusi 1 0 2 0 0 3 0,6Cryptosporidium parvum 0 0 0 2 1 3 0,6Clostridium perfringens 1 0 1 0 0 2 0,4Yersinia enterocolitica 0 0 0 1 1 2 0,4Bacilus cereus 1 0 0 0 0 1 0,2Clostridium botulinum 0 1 0 0 0 1 0,2enterovirusi 0 0 0 0 0 0 0,0povzro~itelj ni dokazan 16 10 14 7 11 58 11,6SKUPAJ 78 69 78 54 61 340 68

Tabela 2. [tevilo izbruhov ^NB po povzro~iteljih med leti 2002 in 2006.



8

REDEN NADZOR @IVIL V SLOVENIJI (MESO, JAJCA)

Zdravstvena in{pekcija RS v rednem nadzo-ru ̀ ivil – perutninskega mesa – v zadnjih trehletih poro~a o majhnem deleù vzorcev sveè-ga mesa, ki so okuèni s salmonelo. Leta 2004je bilo v rednem nadzoru salmonele pozitiv-nih 7 % vzorcev sveèga perutninskega mesa,leta 2005 manj kot 4 %, leta 2006 0 %. Dele`jajc, pozitivnih na salmonele, se v zadnjihletih giblje do nekaj odstotkov, v letu 2006 jezna{al 3% (2% Salmonella Enteritidis, 1% Sal-monella Saintpaul; 1 % Salmonella spp). [te-vilo letno odvzetih vzorcev perutnine injajc – 100 – je verjetno prenizko za dejanskooceno stanja. Salmonelo so osamili tudi izvzorcev sveèga, mletega mesa. Leta 2006 jebilo pozitivnih 5 % vzorcev (3 % SalmonellaTyphimurium, 1 % Salmonella Saintpaul; 1 %Salmonella spp.).

Nasprotno dele` na kampilobakter pozi-tivnih vzorcev sveè perutnine, ki jih jeodvzela zdravstvena in{pekcija RS v zadnjihletih, nara{~a. Leta 2004 je bilo v rednem nad-zoru na Campylobacter jejuni pozitivnih 34 %vzorcev sveèga perutninskega mesa, 5 % naCampylobacter coli. V letu 2005 je dele`porasel na 41% vzorcev pozitivnih na Campy-lobacter jejuni, 6 % na Campylobacter coli.V letu 2006 je bilo okuènih 59 % odvzetihvzorcev (39 % Campylobacter jejuni, 13 %Campylobacter lari, 6 % Campylobacter coli in1 % Campylobacter hydrointestinalis).

[tevilo odvzetih vzorcev perutnine je sicerpremajhno, da bi lahko sklepali o poveza-vi med ve~jim deleèm pozitivnih vzorcevsveèga perutninskega mesa in porastom{tevila prijavljenih kampilobakterskih oku`bmed ljudmi v letih 2004 in 2005. Kljubtemu pa ve~anje deleà okuène perutnines kampilobaktrom kaè na pomemben izvoroku`be. Tem bolj ostaja odprto vpra{anje,zakaj ne zabeleìmo izbruhov kampilobakter-skih gastroenterokolitisov. Podobno poro~a-jo tudi evropske dràve v letnem poro~iluEFSA (7).

Iz poro~ila ZIRS je razvidno, da so v 6 %sveèga, rde~ega predpakiranega mesa na{litudi bakterijo Yersinia enterocolitica.

EPIDEMIOLO[KOSPREMLJANJE ^REVESNIHNALEZLJIVIH BOLEZNIV TUJINI (7)24 evropskih dràv letno poro~a o ^NB orga-nizacijama EFSA (European Food SafetyAuthority) ter ECDC (European Centre forDiseases Prevention and Control). Najpo-membnej{i bakterijski povzro~itelj ^NBv dràvah EU leta 2005 je bil kampilobakter.[tevilo prijavljenih primerov kampilobakte-rioze je v primerjavi z letom 2004 poraslo za7,8%, pojavnost obolenja na osnovi 197.363 pri-jav je zna{ala 51,6/100.000. EFSA poro~a, daje bilo v letu 2005 v EU 66 % vzorcev perut-nine pozitivnih na kampilobakter ter 18 % nasalmonelo.

Pojavnosti ^NB v posameznih drà-vah, ki sporo~ajo podatke v evropsko mreòEnternet, ki zbira epidemiolo{ke in labora-torijske podatke o oku`bah s salmonela-mi, kampilobaktri in E. coli, so razli~ne inmed seboj zaradi razli~nih na~inov prijavete`ko primerljive. Pojavnost salmonelnihoku`b v sosednji Avstriji je leta 2004 zna{ala90/100.000 prebivalcev in je v zadnjih trehletih upadla, na Madàrskem 74/100.000 pre-bivalcev, v Italiji 8,98/100.000 prebivalcev.Najvi{je pojavnosti salmonelnih gastroente-rokolitisov imajo po podatkih mreè Enternetv EU ̂ e{ka 293,28/100.000 prebivalcev, Slo-va{ka 235,40/100.000, nizke pojavnosti [ved-ska in Norve{ka, okrog 41 in 35,73/100.000,Portugalska 6,84/100.000 prebivalcev. Pojav-nost je verjetno podcenjena. Na [vedskem je{tevilo doma~ih oku`b è ve~ let nizko. Ve~kot 80 % prijavljenih salmonelnih oku`b jeuvoènih, ve~inoma iz Tajske, [panije inGr~ije. Za Slovenijo podatkov o uvoènihsalmonelozah ni na voljo. Verjetno pa ~reve-sne nalezljive bolezni prevladujejo med uvo-ènimi nalezljivimi boleznimi.

Najpogostej{i povzro~itelji izbruhov ̂ NBv dràvah EU leta 2005 so bili po podatkihmreè EFSA ter ECDC salmonele, kampilo-baktri in virusi. Pomemben izvor salmonelnein kampilobakterske oku`be je bilo perutnin-sko meso. Jajca in pecivo so bili prav takopogosto onesnaèni s salmonelo. Izbruhi, kiso jih povzro~ili virusi, so se prena{ali z vodo,sadjem in zelenjavo. Pomemben je podatek



9

o visokem deleù kampilobaktrov in salmo-nel, izoliranih iz ìvil in ìvali, ki so odporniproti pogosto predpisanim antibiotikom v ~lo-ve{ki medicini. 94 % kampilobaktrov, ki so jihosamili iz perutnine, je bilo odpornih proticiprofloksacinu. Oku`be z ìvili, ki jih povzro-~ajo omenjeni kampilobaktri, predstavljajoznatno tveganje za zdravje ljudi.

ZAKLJUÊK^NB ostajajo pomemben javnozdravstveniproblem. Hitro ukrepanje oziroma ustreznoobvladovanje ^NB v Sloveniji ter potrebnosodelovanje z dràvami EU na tem podro~juse lahko zagotovi le s pravo~asnimi informa-cijami o ^NB. Za zagotovitev pravo~asnih inkakovostnih informacij bi bilo potrebno pre-noviti nacionalni ra~unalni{ki sistem sprem-ljanja nalezljivih bolezni oziroma spremljanja^NB, vklju~no z vzpostavitvijo neposrednera~unalni{ke povezave med zdravniki, ki pri-

javljajo ^NB v Sloveniji, in nacionalno zbir-ko podatkov za nalezljive bolezni na IVZ RS.Sistem bi moral omogo~ati ~im hitrej{o, la`jo,doslednej{o in varnej{o izmenjavo podat-kov. Omenjena zbirka podatkov in ra~unalni{-ke povezave bi bile posebej varovan sistem,ki bi ga lahko uporabljale le poobla{~eneosebe. Prednost tak{nega sistema prijav ozi-roma programa bi bilo tudi hitrej{e zaznava-nje izbruhov ^NB. Ob prijavi ve~jega {tevilahkratnih ali zaporednih npr. salmonelnihgastroenterokolitisov bi opozoril epidemiolo-ge na ZZV in IVZ RS na mo`nost, da se je poja-vil izbruh. S tem bi bilo omogo~eno hitrej{eizvajanje epidemiolo{ke preiskave in obve{-~anje zdravstvene in veterinarske in{pekcije, kiodrejata ukrepe na terenu. Kakovost podatkovo ^NB bi bilo potrebno izbolj{ati, 58 % prijavnamre~ predstavljajo etiolo{ko neopredelje-ne ^NB. Dejansko breme ^NB v Sloveniji bilahko ocenili in spremljali s pomo~jo mreèambulant za opozorilno spremljanje ^NB.

LITERATURA1. Dosegljivo na: http://www.who.int/topics/infectious_diseases/en/2. Bern C. Diahorreal diseases. In: Murray CJL, Lopez AD, Mathers CD. The Global Epidemiology of Infectious Disea-

ses. Global burden of disease and injury series. MA USA: Digital Design Group, Newton; 2004. p. 1–28. Dosegljivona: http://whqlibdoc.who.int/publications/2004/9241592303.pdf

3. Seljak A. Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih oku`b in zastrupitev s hrano. In: Slovensko zdravni{ko dru{tvo.Sekcija za klini~no mikrobiologijo in hospitalne infekcije. Zbornik strokovnega sre~anja – Oku`be in zastrupitveprebavil, Gozd Martuljek, 1997.

4. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2005: 27–40.5. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2002: 32–3.6. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2006: 67–9. V tisku 2007.7. The community summary report on trends and sources of zoonoses, zoonotic agents, antimicoribial resistance

and foodborne outbreaks in the European union in 2005. Dosegljivo na: http://www.efsa.europa.eu/etc/media-lib/efsa/science/monitoring_zoonoses/reports/zoonoses_report_2005.Par.0001.File.dat/Zoonoses_report_2005.pdf


10


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 11–15

11

Nadja [krk1, Lilijana Pahor2

Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo

Rapid Alert System for Food and Feed

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: hrana onesnaènje, ìvilska krma, hrana in{pekcija, mednarodno sodelovanje

Z namenom zagotavljanja u~inkovitega varstva potro{nikov in varovanja javnega zdravja jebil v skladu z evropsko zakonodajo vzpostavljen sistem hitrega obve{~anja, katerega namenje takoj{nja izmenjava informacij o po{iljkah ̀ ivil in krme, ki predstavljajo tveganje za zdrav-je ljudi. Tak{en sistem je bil vzpostavljen tudi v Republiki Sloveniji in zahteva u~inkovitoizmenjavo informacij med institucijami uradnega nadzora, ministrstvi, zdravstvenimi slu`-bami in in{tituti, ki se ukvarjajo z javnim zdravjem, vklju~enimi v postopke izdelave ocenetveganja.

ABSTRACT

KEY WORDS: food contamination, animal feed, food inspection, international cooperation

To ensure efficient public health and consumer protection, a rapid alert system was estab-lished in accordance with the European legislation. Its purpose is to provide immediateexchange of information regarding consignments of food and feed which may present a riskto human health. Such a system was established also in Slovenia and requires efficient exchangeof information among official supervisory bodies, ministries, public health services and insti-tutes which are involved in risk assessment.

1 Mag. Nadja [krk, univ. dipl. mikr., Zdravstveni in{pektorat Republike Slovenije, Parmova 33, 1000 Ljubljana.2 Lilijana Pahor, dipl. san. in`., Zdravstveni in{pektorat Republike Slovenije, Parmova 33, 1000 Ljubljana.


N. [KRK, L. PAHOR HITRI SISTEM OBVE[ÂNJA ZA @IVILA IN KRMO MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

12

OPIS ZAHTEV IZ ZAKONODAJEUredba Evropskega parlamenta {t. 178/2002o dolo~itvi splo{nih na~el in zahtevah ìvil-ske zakonodaje, ustanovitvi Evropske agencijeza varnost hrane in postopkih, ki zadevajo var-nost hrane (1) zahteva, da vsaka dràva~lanica vzpostavi sistem hitrega obve{~anja(angl. Rapid Alert System for Food and Feed –RASFF, v nadaljevanju EU RASFF). Namenvzpostavljenega sistema je izmenjava infor-macij o ìvilih ali krmi, ki predstavljajoneposredno ali posredno tveganje za zdrav-je ljudi kot tudi o po{iljkah krme, katerekontaminacija predstavlja tveganje za okolje.V njem sodelujejo dràve ~lanice, Evropskakomisija in Evropska agencija za varno hra-no, v nadaljevanju Agencija. S podpisomsporazuma o obojestranski izmenjavi informa-cij le-te izmenjujejo tudi s tretjimi dràvami.Dràve ~lanice, Komisija in Agencija imenu-jejo vsaka svojo nacionalno kontaktno to~ko,ki je ~lan sistema, Komisija pa je pristojna zaupravljanje sistema.

Kadarkoli ~lan sistema prejme kakr{noko-li informacijo o obstoju resnega neposrednegaali posrednega tveganja za zdravje ljudi, kiizhaja iz ìvil ali krme, jo je dolàn nemudo-ma posredovati Komisiji po sistemu hitregaobve{~anja. Komisija informacijo oceni in jotakoj posreduje ~lanom sistema, Agencija palahko obvestilo dopolni z znanstvenimi in teh-ni~nimi podatki za la`je hitro in ustreznoukrepanje pri obvladovanju tveganja dràv~lanic.

V sistem hitrega obve{~anja so dràve ~la-nice dol`ne posredovati:

• vse ukrepe, ki so bili sprejeti z namenomomejitve dajanja ̀ ivila oz. krme v promet,

• vsa priporo~ila ali dogovore z nosilci dejav-nosti, katerih cilj je na prostovoljni aliobvezni podlagi prepre~iti, omejiti ali uve-sti posebne pogoje za dajanje v promet alimorebitno uporabo ìvil ali krme, in

• informacije o vseh zavrnitvah po{iljk ̀ ivilali krme ob vnosu v Evropsko unijo.

Obvestilo spremlja podrobna obrazloìtevvzrokov za ukrepe, ki jih je sprejel pristojniorgan dràve ~lanice, ki je obvestilo izdala, invse bistvene dodatne informacije, prejete

med re{evanjem zadeve, ki so takoj posredo-vane vsem ~lanom sistema.

Druge dràve ~lanice takoj obvestijo Komi-sijo o ukrepih, ki jih izvajajo ali so jih sprejelepo prejemu obvestil in dodatnih informaci-jah iz sistema hitrega obve{~anja, in jih takojposredujejo ~lanom sistema.

Informacije o po{iljkah, zavrnjenih ob vno-su v Evropsko unijo, so tako takoj na voljo vsemvstopnim to~kam z namenom prepre~evanjaponovnega poskusa vnosa zdravju {kodljivihìvil ali krme na obmo~je Evropske unije.

ê je bilo zdravju {kodljivo ̀ ivilo ali krmaiz Evropske unije posredovano v tretjo drà-vo oz. je poreklo zdravju {kodljivega ̀ ivila oz.krme tretja dràva, Komisija slednji posredu-je vse prejete informacije.

UREDITEV IN DELOVANJESISTEMA HITREGA OBVE[ÂNJA V REPUBLIKISLOVENIJIZahteva za vzpostavitev hitrega sistema obve{-~anja v Republiki Sloveniji ter na~in delovanjasta opredeljena v Uredbi o koordinaciji delo-vanja ministrstev in njihovih organov v sestavi,s pristojnostmi na podro~ju varnosti hrane oz.ìvil, pri vklju~evanju v proces analize tve-ganja (2). Za hitro izmenjavo informacij inkoordinacijo aktivnosti so na ministrstvu zazdravje in ministrstvu za kmetijstvo, gozdars-tvo in prehrano ter njunih organih v sestaviimenovane kontaktne to~ke, ki tvorijo sloven-ski sistem hitrega obve{~anja (SLO RASFF).Za ~lana evropskega sistema hitrega obve{-~anje – nacionalno kontaktno to~ko – je bilimenovan Zdravstveni in{pektorat Republi-ke Slovenije (ZIRS).

Nacionalna kontaktna to~ka poleg izme-njave informacij o neustreznih ̀ ivilih in krmis kontaktno to~ko pri Evropski komisiji koor-dinira in aktivno sodeluje pri izmenjavi infor-macij, prejetih v okviru SLO RASFF, v kateregaso vklju~eni tudi Veterinarska uprava RS(VURS), In{pektorat RS za kmetijstvo, goz-darstvo in hrano (IRSKGH) in In{pektorat RSza okolje in prostor (IRSOP). V okviru SLORASFF si organi uradnega nadzora izmenju-jejo informacije, pomembne za delo drugegaorgana, se dogovarjajo o skupnem re{evanjuzadev ob deljenih pristojnostih in odstopajo



13

zadeve v re{evanje glede na pristojnosti, kotso opredeljene v 16. ~lenu zakona o zdravs-tveni ustreznosti ̀ ivil in izdelkov ter snovi, kiprihajajo v stik z ìvili (3):

• zdravstveni in{pektorji izvajajo uradninadzor nad ̀ ivili, pitno vodo, aditivi za ̀ ivi-la, sestavo ̀ ivil, ki lahko vpliva na biolo{koin energijsko vrednost ìvil, hranilnimisnovmi za obogatitev ̀ ivil, izdelki ter snov-mi, ki prihajajo v stik z ìvili, razen nadzora,ki ga opravljajo veterinarski in{pektorji,

• veterinarski in{pektorji izvajajo uradninadzor nad proizvodnjo ìvil ìvalskegaizvora, njihovim prometom v zvezi z uvo-zom, izvozom, prevozom, tranzitom, skla-di{~enjem in prometom na debelo terprometom s sveìm neembaliranim mesom,surovimi ribami in drugimi vodnimi orga-nizmi, ki niso predpakirani in uporaboizdelkov ter snovi, ki prihajajo v stik s temiìvili,

• in{pektorji In{pektorata RS za kmetijstvogozdarstvo in prehrano izvajajo uradninadzor nad splo{nim ozna~evanjem ìvilin aditivov, ki se nana{a na kakovost ìvilter varnostjo pridelkov v prvi stopnji odda-je v promet. Glede na to, da ZIRS, VURSin IRSKGH izvajajo uradni nadzor v raz-li~nih stopnjah ̀ ivilske verige, je bistveno,da se ugotovitve enega organa, ki zahteva-jo aktivnosti drugega organa, nemudomaizmenjajo ter opravijo izredni pregledicelotne ìvilske verige.

Za u~inkovito delovanje sistema tako ZIRS kotdrugi organi uradnega nadzora s pristojnost-mi na podro~ju varne hrane zagotavljajostalno delovanje SLO RASFF po na~elu 24 urna dan, sedem dni v tednu. Izven delovnega~asa so na sedeù organa in na regionalnihenotah in{pekcijskih slu`b organiziranadeùrstva, ki zagotavljajo dosegljivost deùr-nega in{pektorja preko prenosnega telefona.

Po prejemu informacije iz EU RASFFo posredovanju zdravju {kodljive po{iljkev Slovenijo nacionalna kontaktna to~ka o temobvesti pristojni organ, ki takoj pregleda inovrednoti tveganje ter ukrepa z namenomzagotavljanja varstva potro{nikov in varova-nja javnega zdravja.

Dejavniki tveganja, zaradi katerih sopo{iljke ìvil oz. krme ocenjene kot zdravju

{kodljive, so lahko kemijske, mikrobiolo{kenarave, tveganje za zdravje pa lahko pred-stavlja prisotnost tujkov. Pogoj za po{iljanjeinformacije v EU RASFF je lahko neskladnosts kriteriji, predpisanimi v evropski oz. nacio-nalni zakonodaji, kadar pa kriteriji ne obstajajo,je merilo za po{iljanje ocena tveganja, kidokazuje ogroànje zdravja.

Med dejavnike tveganja se razvr{~ajo:

• snovi, ki so prepovedane v zakonodajiSkupnosti oz. nacionalni zakonodaji,

• ostanki pesticidov oz. njihovi razgradniprodukti, pri katerih ocena izpostavljenostipokaè preseèk akutne referen~ne dozeoz. gre za pesticide ali njihove ostanke,katerih uporaba je bila zaradi njihovih tok-si~nih u~inkov prepovedana,

• substance s teratogenimi, genotoksi~nimiali kancerogenimi u~inki, katerih zgornjamejna vrednost presega predpisane kri-terije oz. ob odsotnosti zgornje mejnevrednosti ocena izpostavljenosti pokaèogroànje zdravja,

• ìvila, v katerih je bila ugotovljena prisot-nost plesni in njihovih toksinov, bakterij innjihovih toksinov, toksinov alg, prisotnostparazitov, metabolnih produktov oz. virusovkaterih tip, {tevilo oz. koli~ina predstavljatveganje za zdravje potro{nikov,

• ìvila s preseèno aktivnostjo radioaktivnihizotopov Cs-134 in Cs-137, kot predpisujeuredba Sveta 737/90 z vsemi spremem-bami,

• neodobreni gensko spremenjeni organizmikot predvideva 3. ~len uredbe Evropske-ga parlamenta 1829/2003,

• neodobrena nova ìvila kot predpisujeuredba Evropskega parlamenta 258/97,

• ìvila, pri katerih je bilo prekinjeno pred-pisano vzdrèvanje ni`jih temperatur,

• materiali v stiku z ìvili, pri katerih jeugotovljen preseèn kriterij za migracijooziroma ocena tveganja pokaè ogroànjezdravja.

Informacije, ki sproìjo in{pekcijski pregled so:

• prijave strank,• ugotovitve rednih in{pekcijskih pregledov,• obvezne prijave nosilcev ̀ ivilske dejavno-

sti o zdravju {kodljivem ìvilu, ki so gaproizvedli oziroma o obstoju suma na {ko-dljivost, kot predpisuje 19. ~len uredbe (1),


N. [KRK, L. PAHOR HITRI SISTEM OBVE[ÂNJA ZA @IVILA IN KRMO MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

14

• odstopi zadev drugih in{pekcijskih organovin drugih strokovnih institucij,

• obvestila iz medijev,• zastrupitve z ìvili,• rezultati analiz neskladnih vzorcev odvze-

tih v okviru letnega programa vzor~enja,• informacije prispele iz SLO RASFF sistema.

Ko je dokazano neposredno oz. posrednotveganje, ki ga ìvilo oz. krma predstavlja zazdravje potro{nikov, ali obstaja utemeljensum, sledi umik ali odpoklic ̀ ivil oz. krme izprometa. V skladu z uredbo 882/2004 (4)morajo biti sprejeti ukrepi u~inkoviti in soraz-merni glede na ugotovljeno tveganje. Kadarje na podlagi razpolo`ljivih informacij ugotov-ljena mo`nost neèlenih u~inkov na zdravje,obstaja pa znanstvena negotovost, lahko in{-pektor v skladu s sedmim ~lenom uredbe (1)sprejme za~asne ukrepe za obvladovanjetveganja, dokler niso na voljo nadaljnje znans-tvene ugotovitve, ki omogo~ajo iz~rpnej{oizdelavo ocene tveganja.

Kadar ukrepi in{pektorja temeljijo narezultatih analize, je treba preveriti, ali je bilauporabljena predpisana, referen~na analitskametoda, ali je izmerjena analitska vrednostopremljena z merilno negotovostjo in izkorist-kom uporabljene metode, kadar le-ta obstaja,ter ali je slednje upo{tevano pri ocenjevanjuskladnosti z zakonodajo. ê je opravljenoanalizo izvedel laboratorij, ki ni uradni labo-ratorij, je pred ukrepanjem in posredovanjeminformacije v EU RASFF treba preveriti nje-govo usposobljenost. Laboratorij, ki je izvedelpresku{anje vzorca, bi moral biti ocenjen inakreditiran v skladu z evropskimi standar-di EN ISO/IEC 17025 o »Splo{nih zahtevahza usposobljenost presku{evalnih in umerje-valnih laboratorijev«, EN 45002 o »Splo{nihmerilih za ocenjevanje presku{evalnih labo-ratorijev« in EN 45003 o »Sistemu akreditacijepresku{evalnih in umerjevalnih laborato-rijev«.

Informacije, ki so na voljo ~lanom EURASFF, so dostopne javnosti, vendar v ome-jenem obsegu. Javnost ima dostop do splo{nihinformacij, ki obsegajo informacijo o vrstiìvila, dràvi porekla, dràvi, ki je odkrilaproblematiko, vrsti tveganja in sprejetih ukre-pih. Informacije se tedensko objavljajo naspletnih straneh Evropske komisije. ^laniEU RASFF lahko svojo javnost informirajo

s podrobnimi podatki o zdravju {kodljivemìvilu, kadar okoli{~ine zaradi varovanja zdrav-ja to zahtevajo. Zdravstveni in{pektorat RSv primerih, ko je ugotovljena prisotnostzdravju {kodljivega ̀ ivila v prometu, informa-cijo objavi na spletnih straneh ministrstva zazdravje oz. informacijo posreduje Sloven-ski tiskovni agenciji z namenom opozarjanjapotro{nikov na ugotovljeno ìvilo.

JAVNO DOSTOPNI PODATKIJavno dostopni podatki o ìvilih oz. krmi, kipredstavljajo neposredno ali posredno tvega-nje za zdravje ljudi, lahko nosilcem dejavno-sti sluìjo za nadgradnjo è vzpostavljeneganotranjega nadzora. Podatek o poreklu drà-ve proizvajalke lahko sluì kot pomo~ pri izbiripreverjenega dobavitelja, navedeni dejavnikitveganja pa kot usmeritev za poostren nad-zor. Z dostopnostjo do navedenih informacijse potro{nike ozave{~a o varnosti ̀ ivil, zdravs-tvene slu`be pa so na ta na~in seznanjenes trenutno problematiko na trgu Skupnosti,na katerem veljajo pravila prostega pretokablaga.

OBVEZNOSTI NOSILCEV@IVILSKE DEJAVNOSTIObveznost nosilcev ìvilske dejavnosti indejavnosti proizvodnje krme v vseh fazah pri-delave, predelave in distribucije v podjetjihpod njihovim nadzorom je zagotavljanje var-nih ̀ ivil in krme. ̂ e nosilec ̀ ivilske dejavnostipresodi ali utemeljeno meni, da ìvilo, ki gaje uvozil, pridelal, predelal, proizvedel alidistribuiral, ni v skladu z zahtevami var-nosti ìvil, takoj sproì postopke za umikzadevnega ìvila iz prometa, ~e ìvilo ni ve~pod njegovim neposrednim nadzorom, teru~inkovito in natan~no obvesti potro{nikeo razlogih za umik ̀ ivila ter sproì tudi odpo-klic od potro{nikov, ~e je potrebno.

Nosilec ̀ ivilske dejavnosti je dolèn o ugo-tovitvah obvestiti pristojno in{pekcijsko slu`bo,ji posredovati sprejete ukrepe in sodelovatipri sprejetih ukrepih za prepre~evanje alizmanj{evanje tveganja, povezanega z ìvilom.Ta zahteva velja tudi za nosilce dejavnosti, kise ukvarjajo z gostinstvom in pri katerih jepri{lo do zastrupitve z ìvilom.



15

^REVESNE OKU@BE IN HITRISISTEM OBVE[ÂNJADeseti ~len zakona o nalezljivih boleznih (5)med posebne ukrepe za prepre~evanje inobvladovanje nalezljivih bolezni {teje zgod-nje odkrivanje virov oku`be in bolnikovz nalezljivimi boleznimi ter postavitev diagno-ze, prijavljanje nalezljivih bolezni in epidemijter epidemiolo{ke preiskave.

Na~in prijavljanja nalezljivih bolezni inepidemij ureja Pravilnik o prijavi nalezljivihbolezni in posebnih ukrepih za njihovo pre-pre~evanje in obvladovanje (6). Pravilnikdolo~a nalezljive bolezni, zaradi katerih seizvajajo splo{ni in posebni ukrepi za njihovoprepre~evanje in obvladovanje, ter jih gledena naravo in potrebe razvr{~a v {tiri skupine.Primere zbolelih za katero od bolezni izprvih treh skupin, ki jih je treba tudi labora-torijsko potrditi, mora zdravnik prijaviti naobmo~ni ZZV najkasneje v roku treh dni popostavitvi diagnoze. Bolezni iz ~etrte skupi-ne pa mora zdravnik zbirno prijaviti enkratmese~no.

Omenjeni pravilnik predpisuje, da ukrepeza obvladovanje epidemije nalezljive boleznidolo~a ZZV in sodeluje pri njihovem izvaja-nju.

Upo{tevanje dolo~il pravilnika (6) terustrezno sodelovanje med obmo~nimi ZZV inZIRS omogo~a pravo~asno odkrivanje virov

oku`be, na~in prenosa ter identifikacijo pov-zro~itelja kakor tudi pravo~asno ukrepanje inprepre~evanje nadaljnjega {irjenja obolenja.

V primerih, ko gre za sum zastrupitvez ìvilom ìvalskega izvora, je treba v epide-miolo{ko raziskovanje vklju~iti tudi pristojnegaveterinarskega in{pektorja.

ê se z epidemiolo{ko preiskavo in ana-lizami dokaè povzro~itelj oku`be ter potprenosa (v tem primeru ìvilo), moramotak{no informacijo obvezno posredovativ evropski sistem hitrega obve{~anja.

Na tak na~in se pristojne oblasti v drugihdràvah ~lanicah in tretjih dràvah pravo~a-sno opozori na tveganje, ki se lahko {e neiden-tificirano pojavlja tudi v njihovem okolju.

V zadnjih letih je bilo v evropskem siste-mu hitrega obve{~anja zaslediti informacijeo ìvilih, s katerimi se je okuìlo ali zastru-pilo ve~je {tevilo ljudi, kot npr. prisotnostnorovirusa v malinah poljskega porekla,Campylobacter spp. v rukoli italijanskegaporekla itd. Prijavljenih je bilo tudi nekaj smrt-nih primerov zaradi oku`be ali zastrupitve.

Letno poro~ilo o nalezljivih boleznih In{ti-tuta za varovanje zdrava RS, ki prikazuje tudipojavnost ~revesnih nalezljivih boleznih medslovensko populacijo, sluì kot podlaga zana~rtovanje letnega programa vzor~enja napodro~ju mikrobiologije.

Ob novo odkriti problematiki pa se izva-jajo usmerjeni pregledi in vzor~enje.

LITERATURA1. Uredba (ES) {t. 178/2002 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 28. januarja 2002 o dolo~itvi splo{nih na~el in

zahtevah ìvilske zakonodaje, ustanovitvi Evropske agencije za varnost hrane in postopkih, ki zadevajo varnosthrane; Uradni list EU, {t. 31, 2002.

2. Uredba o koordinaciji delovanja ministrstev in njihovih organov v sestavi, s pristojnostmi na podro~ju varnostihrane oziroma ìvil, pri vklju~evanju v proces analize tveganja; Uradni list RS, {t. 56, 2003.

3. Zakon o zdravstveni ustreznosti ìvil in izdelkov ter snovi, ki prihajajo v stik z ìvil; Uradni list RS, {t. 52, 2000,{t. 42, 2002.

4. Uredba (ES) {t. 882/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 29. aprila 2004 o izvajanju uradnega nadzora,da se zagotovi preverjanje skladnosti z zakonodajo o krmi in ìvilih ter s pravili o zdravstvenem varstvu ìvali inza{~iti ìvali; Uradni list EU, {t. 191, 2004.

5. Zakon o nalezljivih boleznih – uradno pre~i{~eno besedilo; Uradni list RS, 3, 2006.6. Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo prepre~evanje in obvladovanje; Uradni list RS,

{t. 16, 1999.


16


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 17–27

17

Tatjana Lejko - Zupanc1, Tatjana Lu`nik Bufon2

Obravnava bolnika z drisko

Management of Patient with Diarrhea

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: driska – diagnostika – zdravljenje

Driska je eno najpogostej{ih obolenj, zaradi katerega ljudje i{~ejo zdravni{ko pomo~. Ve~ kot90 % drisk je posledica oku`be s patogenimi ~revesnimi bakterijami, virusi in paraziti. Naj-pogostej{i in najnevarnej{i zaplet driske je dehidracija, ki pa jo lahko obvladamo z dokajenostavnimi ukrepi. Driska je pri otroku {e vedno pogost razlog za obisk zdravnika in sprejemv bolni{nico. Pri otrocih z znaki {oka in/ali hudo stopnjo dehidracije je potrebno parenteralnonadome{~anje teko~ine. Oralna rehidracija z nizko osmolarno oralno rehidracijsko teko~inoje primerna za zdravljenje blage do zmerne dehidracije in je enako u~inkovita kot parente-ralno zdravljenje. Zgodnje hranjenje prepre~i izgubo telesne te`e in ne povzro~a poslab{anjadriske ali bruhanja. Antibioti~no zdravljenje akutne infekcijske driske je potrebno le v dolo~e-nih okoli{~inah, ki so opisane v ~lanku. Odlo~itev o antibioti~nem zdravljenju je odvisna odposebnosti posameznega primera in je razli~na glede na starost in epidemiolo{ke okoli{~ine.

V ~lanku je predstavljen predlog stopenjske obravnave odraslega bolnika in otroka z dri-sko na primarni ravni in v bolni{nici. Predstavljene so indikacije za antibioti~no zdravljenjein za zdravljenje v bolni{nici.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea – diagnosis – therapy

Diarrhea is one of the most common disorders for which the patients seek medical help. Over90% of all cases of acute diarrhea are caused by enteropathogenic bacteria, viruses or para-sites. Dehydration is most frequent and most dangerous complication of diarrhea, but canbe managed with relatively simple procedures.

Diarrhea in children is still a common reason for consulting a doctor and for hospital admis-sion.

Intravenous fluids are recommended for children with shock and/or suffering from severedehydration. Oral rehydration with low osmolarity oral rehydration solution is the treatmentof choice in mild to moderate dehydration – it is equally effective as intravenous therapy.Early re-feeding improves weight gain without increasing diarrhea or vomiting.

Antibiotic treatment is secondary and should follow special needs of individual patientsand may differ by age group and epidemiological situation as described in this article. Thearticle presents a proposal for the stepwise management of adult patients and children withdiarrhea in primary and hospital practice, along with indications for antibiotic treatment dur-ing in hospitalization.

1 Doc. dr. Tatjana Lejko - Zupanc, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vro-~inska stanja, Japljeva 2, Ljubljana.

2 Prim. Tatjana Lu`nik Bufon, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vro-~inska stanja, Japljeva 2, Ljubljana.


T. LEJKO - ZUPANC, T. LU@NIK BUFON OBRAVNAVA BOLNIKA Z DRISKO MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

18

UVODDriska je zelo pogosto obolenje, zaradi katere-ga ljudje i{~ejo zdravni{ko pomo~. Infekcijskedriske v svetu predstavljajo drugi najpogostej-{i vzrok obolevnosti in so hkrati vodilni vzrokumrljivosti pri otrocih. Letna pojavnost (inci-denca) driske je okoli tri epizode na otrokado petega leta starosti. [tevilo smrtnih pri-merov zaradi driske je mo~no upadlo. Odleta 1980, ko je bila driska v 33 % vzrok smr-ti majhnih otrok, se je v zadnjih letih dele`zmanj{al na 12 %, kar je povezano tudi s pad-cem umrljivosti malih otrok nasploh (1).Pomembno vlogo pri tem imajo brez dvomanadome{~anje teko~ine z oralno rehidracijskoteko~ino (ORT), dojenje in zgodnje hranje-nje, ki prepre~i izgubo telesne teè, racionalnoantibioti~no zdravljenje, prepre~evanje {kod-ljivih u~inkov zdravil proti driski in nena-zadnje tudi bolj{e higienske razmere inpou~evanje star{ev.

Tudi v razvitem svetu predstavljajo ~re-vesne oku`be velik zdravstveni problem. Takonpr. v ZDA letno evidentirajo 1,5 milijonovobiskov otrok pri zdravniku, 200.000 hospi-talizacij in najmanj 300 smrtnih primerovotrok zaradi driske. Tretjina hospitaliziranihotrok, ki so mlaj{i od petih let starosti, so otrociz rotavirusno oku`bo (2). V Sloveniji predstav-ljajo oku`be prebavil najpogostej{o nalezljivobolezen, zaradi katere ljudje i{~ejo zdravni{kopomo~. Od desetih najpogosteje prijavlje-nih nalezljivih bolezni predstavljajo ~revesnebolezni 33 % prijav (3).

Ve~ina akutnih drisk pri sicer zdravih lju-deh mine sama po sebi v nekaj dneh, vendarpa lahko tudi kratkotrajna driska povzro-~i hudo dehidracijo, elektrolitske motnje inmotnje v acidobaznem ravnote`ju ter znakesistemske prizadetosti. Posebej ogroèni sootroci, starej{i ljudje in ljudje z motnjamiv imunskem odgovoru (4).

DEFINICIJA DRISKEDriska je posledica sprememb v delovanju~revesa. V klini~ni praksi govorimo o njej, kadarje spremenjena konsistenca blata (mehko,teko~e), pove~ana pogostost iztrebljanj (ve~kot trikrat v enem dnevu) ter pove~an volu-men blata (5).

Akutno ~revesno oku`bo pri otroku opre-deljujemo kot akutno drisko z bruhanjemin/ali vro~ino, ki traja do sedem dni. Pomenipogostej{e odvajanje (ve~ kot trikrat dnevno)teko~ega blata ali pa odvajanje blata s primes-jo sluzi, krvi ali gnoja ne glede na pogostostodvajanja. Pri dojenih otrocih, ki normalnoodvajajo ve~krat dnevno neoblikovano blato,je pri driski odvajanje pogostej{e kot navad-no, iztrebek je spremenjen ali ima primesi (6).

Najpogostej{i vzrok akutne driske sooku`be z virusi in bakterijami, redkeje para-ziti (tabela 1).

Driske lahko razvr{~amo po razli~nihmerilih. Glede na ~as trajanja jih razdelimona akutne, persistentne in kroni~ne. Driskaje akutna, ~e traja manj kot 14 dni, persistent-na, kadar traja dlje kot 14 dni, in kroni~na, ~etraja dlje kot en mesec. Glede na mehanizemnastanka razvrstimo driske v {tiri skupine,in sicer osmozno, sekretorno, eksudativno inmotilitetno drisko. Infekcijske driske so najpo-gosteje sekretorne (npr. kolera) ali eksudativ-ne (npr. {igeloza). Driske lahko razvr{~amotudi po drugih merilih: glede na prizadetipredel ~revesa (tanko ~revo, debelo ~revo),glede na volumen izlo~enega blata, glede namakroskopske zna~ilnosti blata in glede napopulacijo, ki zboli (sicer zdravi, osebe z mot-njami v imunskem odgovoru, popotniki, bol-ni{ni~no pridobljene …) (8).

DIAGNOSTI^NI PRISTOPK BOLNIKU Z DRISKOV diagnosti~nem postopku sta najpomemb-nej{a skrbna anamneza in natan~en klini~nipregled. Anamnesti~ni podatki nam lahkonakaèjo vzro~ni dejavnik, s klini~nim pregle-dom pa ocenimo teò bolezni. Pri pogovoruz bolnikom in/ali star{i sku{amo dobiti odgo-vore na naslednja vpra{anja:

• ~as nastanka bolezni in hitrost njenega raz-voja,

• opis iztrebkov (vodeni, krvavi, sluzavi, gnoj-ni, mastni, obarvani),

• {tevilo dnevnih iztrebljanj,• volumska ocena iztrebkov,• prisotnost dizenteri~nih simptomov (vro~i-

na, tenezmi, prisotnost krvi ali gnoja v blatu),• simptomi in znaki izsu{enosti (èja, hitro

bitje srca, zmanj{ano izlo~anje se~a, vrto-



19

glavica ob vstajanju, zaspanost, zmanj{a-na napetost koè),

• pridruèni simptomi (slabost, bruhanje,kr~i v trebuhu, mi{i~ni kr~i, glavobol, bole-~ine v mi{icah, zamra~enost),

• dejavniki tveganja za te`ji potek bolezni(nedohranjenost, okvara imunskega sistema,maligna obolenja, nizka ali visoka starost…),

• ìvljenjski pogoji, higienske razmere, social-no-ekonomski status.

Povzro~itelj Epidemiolo{ke zna~ilnosti/na~in prenosa Klini~ne zna~ilnosti

salmonela posami~no ali epidemi~no skozi vse leto, najve~ pa v vro~ih pogosta vro~ina, bole~ine v trebuhu in slabost, redko bruhanje, poletnih in jesenskih mesecih, pridobljena v doma~em teko~e blato, ki sta mu lahko prime{ani sluz in kriokolju; navadno prenos s kontaminiranimi ìvili (jajca, perutninsko meso) in vodo

kampilobakter posami~no ali epidemi~no, najve~ obolenj v poletnih mesecih, pogosta vro~ina, koli~ne bole~ine v trebuhu (ileocekalno), pridobljena v doma~em okolju, tudi povzro~itelj potovalne lahko slabost in bruhanje, obilni teko~i iztrebki, obi~ajno driske; najpomembnej{i na~in prenosa so kontaminirana s primesjo sluzi in krviìvila (perutnina) in voda

{igela posami~no ali epidemi~no, pogost povzro~itelj bolni{ni~nih pogosta vro~ina, bole~ine v trebuhu in bruhanje, blatu epidemij, pomemben povzro~itelj potovalne driske, pogosto prime{ani sluz in kri, koli~insko majhni iztrebkive~ v poletnih mesecih; fekalnooralni prenos posredno ali neposredno

Yersinia posami~no in epidemi~no, najve~ obolenj v dràvah vro~ina, hude bole~ine v trebuhu (ileocekalno), slabost in enterocolitica severne Evrope, predvsem v zimskih mesecih; navadno bruhanje, blatu lahko prime{ani sluz in/ali kri

posredni prenos s kontaminiranimi ìviliEscherichia coli posami~no ali epidemi~no, kontaminirana ìvila in voda;

ETEC1: deèle v razvoju, obmo~ja s slabimi sanitarnimi bole~ine v trebuhu, teko~e blato brez primesi sluzi in krvi, razmerami, potovalna driska; navadno brez vro~ine;EHEC2: domovi za ostarele, {ole in vrtci, pri uporabnikih kratkotrajni temperaturi in kr~evitim bole~inam hitro pripravljene hrane; v trebuhu sledi driska, navadno krvava in bruhanje;EIEC3: dràve srednje in ju`ne Evrope, ZDA, Tajska, vro~ina, kr~evite bole~ine v trebuhu, teko~e blato

s primesjo sluzi, redko tudi krvi;EPEC4: driska pri otrocih vodeno blato brez primesi sluzi in krvi;EAEC5: persistentne driske pri otrocih v deèlah v razvoju, vodena, v~asih krvava driska in bruhanjepotovalne driske

Clostridium najpogostej{i povzro~itelj bolni{ni~nih ~revesnih oku`b, pogosta vro~ina, koli~ne bole~ine v trebuhu (hipogastrij) difficile navadno posami~no, lahko epidemi~no, uporaba in slabost, redko bruhanje, teko~emu blatu redko prime{ani

antibiotikov; natan~en na~in prenosa ni znan kri in sluzamebe posami~no ali epidemi~no, potovanja v higiensko zaostale vro~ina pri manj kot polovici obolelih, hude bole~ine s kr~i

deèle tropskega in subtropskega podro~ja; fekalnooralni v trebuhu, pogosto krvavo blato, redkeje tudi slabost in bruhanjeprenos, pomemben predvsem prenos s kontaminirano hrano in vodo

kriptosporidiji posami~no ali epidemi~no (vodne epidemije), povzro~itelj teko~i, koli~insko obilni iztrebki brez primesi sluzi in krvi, potovalne driske, ve~ obolenj v toplih vla`nih mesecih, obi~ajno tudi vro~ina, bole~ine v trebuhu, slabost in bruhanjeogroèni so bolniki z okvaro imunskega sistema

Giardia lamblia posami~no ali epidemi~no (vodne epidemije drisk), obilni teko~i in smrde~i iztrebki, bole~ine v trebuhu, lahko pogosto pri otrocih v vrtcih, pomembna povzro~iteljica bruhanje in slabost, vro~ina ni zna~ilnapotovalnih drisk; fekalnooralni na~in prenosa, kontaminirana pitna voda, ìvila in voda v bazenih

rotavirusi epidemi~no, v glavnem pozimi, na otro{kih oddelkih, vro~ina, bruhanje, vodeno blato brez primesi sluzi in krvi; v jaslih, vrtcih, domovih za ostarele, na oddelkih za oku`ba je lahko tudi brezsimptomna, pri bolnikih s primarnimi starostnike; fekalnooralni prenos, posredno in neposredno, in sekundarnimi motnjami v imunskem odzivu lahko povzro~i z ìvili in vodo kroni~ni enteritis

adenovirusi posami~no in epidemi~no, nekoliko pogosteje v poletnih vodeno blato in bruhanje, v~asih tudi zvi{ana temperatura mesecih; fekalnooralni prenos in prehladni znaki

norovirusi epidemi~no (v glavnem pozimi) v druìnah, ustanovah pogosto bole~ine v trebuhu, bruhanje in slabost, mo`na vro~ina, za nego, {olah ali na ladjah, prenos s kontaminirano krvavo blato ni zna~ilnohrano ({koljke)

Tabela 1. Epidemiolo{ke in klini~ne zna~ilnosti oku`b s pomembnimi povzro~itelji driske (prirejeno po 7, 8).

1 enterotoksigeni sevi E. coli, 2 enterohemoragi~ni sevi E. coli, 3 enteroinvazivni sevi E. coli, 4 enteropatogeni sevi E. coli, 5 enteroagregativni sevi E. coli



20

Pri vseh bolnikih naj se opravi natan~naepidemiolo{ka anamneza:

• kraj nastanka bolezni, izpostavljenost, po-tovanja, ~as po vrnitvi s potovanja, bivanjev ogroènih obmo~jih,

• podatki o podobnih oku`bah (oboleli doma,v vrtcu ali {oli, v kolektivu),

• bivanje/zaposlitev v organiziranih ustano-vah (vrtec, {ola, dom ostarelih ob~anov,bolni{nica …),

• uìvanje manj varne hrane (surovo meso,jajca, {koljke, nepasterizirano mleko, nepa-steriziran sir, nepasterizirani sokovi, nepri-merno shranjena hrana, pogrevana hrana),

• plavanje v onesnaènih vodah,• preskrba s pitno vodo,• kontakt z ìvalmi,• kontakt z bolno osebo (zasebno, slu`bena

izpostavljenost),• zdravila (antibiotiki, kemoterapija, radiote-

rapija, antacidi, laksativi, loperamid, lak-tuloza, kofein …),

• pridruène bolezni (aids, imunska oslabe-lost, pooperativno obdobje),

• razvade in navade (spolna izpostavljenost,homoseksualne navade …),

• zaposlitev v ìvilski stroki (4, 9).

Pri klini~nem pregledu bolnika z driskomoramo biti posebej pozorni na stanje hidra-cije ter prisotnost sistemskih znakov oku`be

(telesna temperatura, frekvenca dihanja, nasi-~enost krvi s kisikom, sprememba mentalnegastanja, ko`ne spremembe). [e posebej natan~-no moramo opraviti pregled trebuha, kjerocenjujemo ob~utljivost in napetost trebu{nestene, sli{nost peristaltike, prisotnost rezistencv trebuhu, patolo{ke ugotovitve pri rektalnempregledu in prisotnost krvi (in/ali levkocitov),ugotovljenih s hitrim testom v blatu.

Stanje hidracije pri odraslem bolnikuocenimo na podlagi meritve sr~nega utripa,krvnega pritiska, vla`nosti sluznic, turgorjakoè in polnjenosti vratnih ven. Stopnjo dehi-dracije ocenimo na osnovi zbranih klini~nihpodatkov (tabela 2).

Anamneza, klini~na ocena stopnje dehi-dracije in ocena vitalnih znakov so klju~nidejavniki v obravnavi in zdravljenju otrokaz gastroenteritisom. Povpra{amo o otrokovemrazpoloènju in vedenju, o vrsti in koli~initeko~ine, ki jo je otrok popil, v kak{ni koli~iniin kako pogosto izgublja teko~ino z bruha-njem, drisko, o pogostosti, koli~ini in videzuizlo~enega se~a, ali ima otrok visoko vro~inoin koliko ~asa traja, ali ima kr~e v trebuhu terocenimo izgubo telesne teè.

Pri otrocih z gastroenteritisom je dehidra-cija ve~inoma izotoni~na, redko je hipotoni~naali hipertoni~na. Hipotoni~na dehidracijanastane predvsem, kadar izsu{enega bolnikarehidriramo s teko~inami, ki ne vsebujejoelektrolitov, na primer z vodo. Hipertoni~nadehidracija nastane zaradi ve~je izgube te-ko~ine kot natrija, zato pride do zve~aneosmolarnosti krvi in hipernatriemije (ve~ja od150 mmol/l). Hipertoni~na dehidracija lahkopovzro~i nevrolo{ke okvare, otrok je razdra-èn, ima visoko vro~ino, koà in podko`jedelujejo testasto. Potreben je poseben reìmrehidracije.

Dehidracija ob gastroenteritisu je pogo-stej{a pri otrocih do treh let starosti, {e posebejveliko je tveganje za dehidracijo pri otrocihdo {estih mesecev starosti, pri otrocih z osnov-nimi boleznimi ali pri otroku, ki je podhra-njen (9). Podobno je pri otrocih, katerih star{iniso sposobni nege in opazovanja doma. Oce-na izgube telesne teè, sprememb v splo{nempo~utju, videzu in turgorju koè, vdrtostime~ave, hemodinamski indikatorji itd. nampomagajo pri opredelitvi stopnje dehidraci-je na tri skupine (tabela 3).

Stopnja dehidracijeSimptomi in znaki

Blaga Zmerna Huda

èja da da dasuha ustna sluznica da da damehka o~esna zrkla ne da dazniàn turgor koè ne da dadihanje normalno globoko/ globoko/

hitro hitromi{ice – kr~i ne lahko dautrip normalen hiter hiter in slabsistoli~ni krvni tlak normalen normalen nizek ali

ali ni`ji nemerljivkoli~ina se~a primerna zmanj{ana zmanj{ana

ali odsotenocena izgube 40–50 60–90 100–110teko~ine v ml/kg telesne teè

Tabela 2. Klini~ni simptomi in znaki dehidracije pri odraslem bol-niku (prirejeno po 4).



21

Etiolo{ka opredelitev driske

Kdaj je upravi~ena koprokultura? Rutin-sko po{iljanje blata na testiranje na patoge-ne bakterije pri vseh bolnikih z drisko niupravi~eno, saj dobimo pozitiven izvid samov od 1,5 do 5,6 % tako poslanih vzorcev bla-ta (13, 14). Blato za koprokulturo je smisel-no po{iljati v naslednjih primerih: ~e driskatraja ve~ kot 24 ur in/ali ob hudi driski z dehi-dracijo, ~e je ob driski tudi povi{ana tele-sna temperatura, ~e so v blatu sledovi krvi alignoja, ~e gre za epidemije, pri osebah z mot-njami v delovanju imunskega sistema, pri obo-lelih s pridruènimi obolenji, pri bolnikihs kroni~no vnetno ~revesno boleznijo, prikaterih ni jasno, ali je driska posledica osnov-ne bolezni ali gre morda za dodatno infek-cijo, ter pri tistih, pri katerih se zahtevanegativna koprokultura za opravljanje poklic-nih obveznosti.

Testiranje blata na enoceli~ne parazite najse v klini~ni praksi ne bi izvajalo rutinsko.Indikacije so naslednje: persistentna driska,primeri potovalne driske, driska pri bolnikihz aidsom in homoseksualcih (14).

Najpogostej{i povzro~itelji gastroente-ritisa pri otroku so virusi (do 80 %), bakteri-je (do 15%), redkeje pa zajedavci ali praìvali.

Razli~ne strategije temeljijo na stopenjskemdolo~anju patogenih povzro~iteljev, od najpo-gostej{ih do redkej{ih, na opredelitvi klinika,kdaj je driska infekcijska in je analiza iztreb-ka potrebna, na ugotavljanju klini~nih inepidemiolo{kih okoli{~in, ki izklju~ujejo alinakazujejo verjetnost dolo~enih mikroorga-nizmov kot povzro~iteljev ter obsega razpoz-nave, ki bi lahko vplivale na potek obravnavein zdravljenja. Za mikrobiolo{ke preiskaveiztrebka se vedno odlo~imo pri skupini otroks sumom na bakterijsko etiologijo, ~e so mlaj-{i od treh mesecev, pri tistih, ki imajo mot-njo imunske obrambe in septi~no-toksi~nividez (14).

Laboratorijske in ostale preiskave:

Krvna slika z diferencialno krvno sliko in reak-tivni protein C: lahko sta nam v pomo~ priugotavljanju vzroka driske (povi{ano {tevilolevkocitov s pojavom mladih oblik navad-no ugotavljamo pri oku`bi z invazivnimimikroorganizmi).

Osnovne biokemi~ne preiskave: elektrolitiin du{i~ni retenti so nam v pomo~ pri vred-notenju ledvi~ne funkcije in elektrolitskegastatusa. Ob dvomu o infekcijski etiologiji dri-

Stopnja dehidracijesimptomi

ni dehidracije ali je minimalna blaga do zmerna huda (> 9 % izgube TT)(< 3 % izgube TT*) (3–9 % izgube TT)

du{evno stanje dobro normalno, utrujenost ali razdra`ljivost apatija, letargija, izguba zavestièja normalno pije, lahko odklanja mo~na èja slabo pije, ne more piti

teko~inosr~ni utrip normalen normalen, nekoliko pospe{en tahikardija, bradikardija ob zelo hudi

dehidracijikakovost pulza normalna normalna, nekoliko zmanj{ana slaboten ali ni tipljivdihanje normalno normalno, pospe{eno globoko – acidoti~noo~i normalne nekoliko upadle mo~no haloniranesolze prisotne zmanj{ane odsotneusta in jezik vla`na suha izsu{enavelika me~ava normalna udrta mo~no udrtaturgor normalen normalen, zniàn zniànkapilarna polnitev normalna (2–3 sek) podalj{ana (3–4 sek) podalj{ana (> 4 sek)udje topli hladni hladni, marogasti, cianoti~niizlo~anje se~a normalno, blago zmanj{ano zmanj{ano minimalno, anurijaspecifi~na teà se~a normalna > 1020 anurija

*TT – telesna teà

Tabela 3. Klini~ni znaki dehidracije pri otroku (10, 11).



22

ske je smiselno odvzeti tudi kri za dolo~itevjetrnih testov ter amilazo in lipazo.

Rentgensko slikanje trebuha: je smiselno obsumu na perforacijo votlega organa, kolitis,toksi~ni megakolon ali ileus.

Endoskopske preiskave: so redko potrebnepri akutni driski. V pomo~ so nam v nasled-njih primerih: razlikovanje med vnetno~revesno boleznijo in infekcijsko drisko, priosebah z motenim imunskim odzivom, prikaterih je ve~je tveganje za oportunisti~neinfekcije (npr. citomegalovirus), in pri bolni-kih, pri katerih sumimo na ishemi~ni kolitis,vendar je diagnoza po klini~nih in radiolo{-kih preiskavah {e vedno vpra{ljiva.

Ob diagnosti~nih nejasnostih sta namlahko v pomo~ tudi ultrazvo~na in ra~unalni{-ka tomografska preiskava trebuha.

Zdravljenje bolnika z drisko

Vsi bolniki z drisko ne potrebujejo medicin-ske oskrbe, saj akutna driska v ve~ini primerovmine sama po sebi v nekaj dneh. Zboleli najdoma uìvajo predvsem dovolj teko~ine terla`je prebavljivo, neza~injeno hrano, po potre-bi blag analgoantipiretik (npr. paracetamol).Zaradi mo`nega prenosa v okolico je potre-ben poostren higienski reìm.

Zdravni{ko obravnavo pa potrebujejo vsioboleli, z vsaj enim od naslednjih simptomov:

1. obilna vodena driska z dehidracijo,2. {tevilne stolice s primesjo sluzi ali krvi,3. temperatura je vi{ja od 38,5 °C,4. {est ali ve~ teko~ih stolic v 24 urah ali tra-

janje driske ve~ kot 48 ur,5. mo~ne bole~ine v trebuhu pri starej{ih od

50 let,6. driska pri starej{ih (70 let ali ve~) ali pri

bolnikih z oslabelim imunskim sistemom(13, 15, 16).

Druìnski zdravnik naj na osnovi anamnezein klini~nega pregleda oceni teò bolezni oz.stopnjo dehidracije. Bolniki z zmerno inhudo stopnjo dehidracije sodijo v bolni{ni-co (17). Odlo~itev, ali se bo otrok z driskozdravil doma, rehidriral pod nadzorom zdravs-tvenega osebja v otro{kem dispanzerju alizasebni ordinaciji, v urgentni ambulanti,dnevni bolni{nici ali pa potrebuje hospitali-zacijo, je odvisna od stopnje dehidracije,dejavnikov tveganja za neugoden potek bolez-

ni, osve{~enosti in sodelovanja star{ev terdostopnosti oziroma oddaljenosti od zdrav-nika (18).

Zdravljenje akutne driskev ambulanti druìnskegazdravnika

Pri zdravljenju akutnih infekcijskih driskmoramo nadome{~ati teko~ino in elektroli-te, prilagoditi prehrano ter po potrebi laj{atineprijetne simptome in zdraviti z antibioti-ki (4, 5, 14).

1. Peroralno nadome{~anje teko~in in elek-trolitov

Peroralno nadome{~anje teko~in in elektro-litov predstavlja osnovo zdravljenja driske.Uporabljamo lahko ORT. V klini~ni praksi imaperoralni na~in nadome{~anja teko~in pred-nost pred intravenoznim, saj je tako zdravlje-nje u~inkovito, varno, enostavno, manj bole~ein nenazadnje tudi cenej{e. Intravenoznegana~ina nadome{~anja teko~in se posluùjemozlasti v primerih hude dehidracije, pri bol-nikih, ki bruhajo, pri bolnikih z motnjo zave-sti, pri {okiranih bolnikih in takih, ki nesodelujejo.

Zdravljenje dehidracije pri driski je doì-velo preobrat po letu 1960 z odkritjemoralnorehidracijske raztopine in {iroko upo-rabo le-te pod okriljem Svetovne zdravstveneorganizacije, predvsem v nerazvitem svetu.Danes se uporablja za rehidracijo otrok inodraslih po vsem svetu. Pospe{uje absorpci-jo natrija in vode prek aktivnega kotransportav tankem ~revesu. Sestava ORS, pripravljenepo navodilu Svetovne zdravstvene organiza-cije, temelji na povpre~ni elektrolitski sestaviiztrebkov pri driski. Vsebuje 3,5 g/l natrijeve-ga klorida, 2,5 g/l natrijevega bikarbonata ali2,9g/l natrijevega citrata, 1,5g/l kalijevega klo-rida in 20 g/l glukoze (14, 20). ê otrok niizsu{en ali so prisotni znaki minimalne dehi-dracije in ni dejavnikov tveganja za huj{ipotek bolezni, pou~imo star{e o opazovanjupomembnih znakov dehidracije in svetujemozdravljenje doma. Svetujemo, da otrokuponudijo ve~ teko~ine kot sicer. Kadar so priotroku, ki se zdravi doma, prisotni znaki bla`-je dehidracije, se odlo~imo za rehidracijooziroma vzdrèvanje hidracije z ORT (tabe-



23

la 4). Na~eloma velja, da otrok, ki odklanjaORT, ni izsu{en.

Oralna rehidracija z ORT ne pride v po-{tev pri otrocih s hudo dehidracijo, hipovo-lemi~nim {okom in nevarnostjo aspiracije terpri otrocih s sumom na ileus. Pri bolnikihz blago do zmerno dehidracijo in intenzivnimbruhanjem ni mogo~a, ker ne morejo zauì-ti teko~ine per os (21, 22). Nekateri napitki,ki jih star{i radi ponujajo otrokom z drisko,imajo neprimerno majhno koncentracijoelektrolitov, so hipertoni~ni, z veliko vsebnost-jo ogljikovih hidratov in niso primerni za oral-no rehidracijo.

Zdravljenje zmerne in hude dehidracije priotroku z drisko ter nadzor nad otroki, ki ima-jo dejavnike tveganja za huj{i potek bolezni alidruge razloge, poteka pod zdravni{kim nad-zorom v ordinaciji ali v bolni{nici. Dolo~anjeelektrolitov ali/in acidobaznega stanja v krviotroka z drisko ni potrebno pri vseh bolnikih,pa~ pa pri otroku z znaki zmerne ali hudedehidracije, ki potrebuje parenteralno nado-me{~anje teko~ine ali rehidracijo po nazoga-stri~ni cevki (23, 24, 25).

2. Prehrana pri akutni driskiêprav so v~asih veljala stroga na~ela dietneprehrane pri akutni driski, obstaja le malodokazov, da posebna dieta skraj{a ~as simp-tomov ali omili bolezen. Randomizirana{tudija (opravljena sicer na relativno majh-nem {tevilu ljudi), ki je preu~evala razlikomed dieto in neomejeno prehrano, ni doka-zala nobenih razlik med skupino bolnikov, kiso se prehranjevali neomejeno, in med tisti-mi, ki so imeli prehranske omejitve (26).Posebna dieta ni potrebna, saj naj bi bilaabsorpcija sestavin delov hrane normalna.Omejiti je priporo~ljivo uìvanje sladkorja,kofeina in ìvil, ki vsebujejo metilksantine.

Zaradi prehodne laktozne intolerance je pri-poro~ljivo prehodno omejiti tudi uìvanjemleka in mle~nih izdelkov (27).

Dojenemu otroku naj mama ponudi doj-ko pogosteje, zalivan~ki naj uìvajo mle~nome{anico kot doslej. Otroci, starej{i od {estihmesecev, naj dobijo tudi gosto hrano (ìtari-ce in drugo mleto hrano), uìvajo naj bananein naravni sadni sok. Tudi pri ve~jih otrocihni nobenih omejitev ali diet, v ~asu driske ods-vetujemo le zelo mastno hrano in hrano ternapitke z veliko vsebnostjo enostavnih slad-korjev. Klini~ne izku{nje, ki temeljijo nanadzorovanih klini~nih {tudijah, kaèjo, daotroci dobro prena{ajo dolo~eno ogljikohidrat-no hrano (kruh, krompir, ri`, fiòl, ̀ itarice), patudi meso, jogurt, sadje in zelenjavo. Primer-na je uporaba rastlinskega olja. Priporo~eniso pogostej{i obroki (vsaj {estkrat dnevno) {enekaj dni po prenehanju driske (11).

3. Simptomatsko zdravljenje za laj{anje nepri-jetnih simptomov

Na trì{~u obstaja ve~ kot 400 razli~nih proi-zvodov za simptomatsko zdravljenje, s kate-rimi zmanj{ajo neprijetne simptome ~reves-ne bolezni, zmanj{ajo {tevilo iztrebljanj inskraj{ajo trajanje bolezni. Naju~inkovitej{a innajpogosteje uporabljena sta loperamid in biz-mutov subsalicilat. Loperamid zavira peristal-tiko in deluje antisekretorno. Uporablja sepredvsem pri driski na potovanjih, saj skraj-{a trajanje bolezni. Ker lahko zaradi zaviralne-ga u~inka na peristaltiko povzro~i podalj{anovro~ino pri bolnikih s {igelozo, toksi~ni mega-kolon pri oku`bi s C. difficile in hemoliti~nouremi~ni sindrom pri otrocih okuènih z E. coliO157:H7 (E. coli, ki tvori toksin {iga), velja pre-vidnost pri predpisovanju loperamida bol-nikom s krvavo drisko in kroni~no vnetno~revesno boleznijo. Bizmutov subsalicilat je

Starost otroka Koli~ina ORT po vsaki izgubi* teko~ine Celodnevna koli~ina ORT

< 24 mesecev 50–100 ml 500 ml2–10 let 100–200 ml 1000 ml> 10 let po èlji 2000 ml

oziroma 100 ml/kg za prvih 10 kg TT, 50 ml/kg za drugih 10 kg TT in 20 ml/kg za vsak nadaljnji kg telesne teè dnevno* po odvajanju teko~ega blata ponudimo majhnemu otroku eno `lico ORT na 1–2 minutive~jemu otroku ve~ poìrkov, da nadomesti izgubljeno koli~ino v 1–2 urah; ~e bruha, po~akamo 10 minut, nato ponudimo ORT po `li~kah na 2–3 minute

Tabela 4. Rehidracija oziroma vzdrèvanje hidracije otroka z za~etno dehidracijo ob driski (11, 19).



24

manj u~inkovit (7, 8). Zdravila proti bruha-nju in zdravila proti driski niso primerni zauporabo pri otrocih.

4. Antibioti~no zdravljenje (Tabela 5)Antibioti~no zdravljenje je indicirano pri{igelozi, pri koleri, pri nekaterih primerih dri-ske na potovanju, huj{i driski, ki jo povzro~aC. difficile, pri kampilobakteriozi pa le v zgod-

njem poteku bolezni. Antibiotik obi~ajnopodalj{a ~as izlo~anja salmonel in pove~a tve-ganje za zaplete pri oku`bi z E. coli O157:H7.Pri {igelozi antibioti~na terapija skraj{a traja-nje driske, vro~ine in tenezmov ter ~as izlo-~anja {igel. Antibioti~no zdravljenje, za~etov prvih {tirih dneh bolezni, ki jo povzro~akampilobakter, omili in skraj{a bolezen ter

INDIKACIJE ZA ANTIMIKROBNO ZDRAVLJENJE ANTIBIOTIK IN OBI^AJNI ODMEREK TRAJANJE ZDRAVLJENJA(tip bolezni/povzro~itelj) (v mg per os)

huda, doma pridobljena driska s sumom ciprofloksacin 500 po bid 3–5 dnina invazivno bolezen norfloksacin 400 bid

± azitromicin 500 qdzmerna do huda driska na potovanju ciprofloksacin 500 bid 1–5 dni

norfloksacin 400 bidSalmonella sp.1 ciprofloksacin 500 bid 5–7 dni ali 14 dni2

norfloksacin 400 bidtrimetoprim-sulfametoksazol 5–7 dni ali 14 dni2(TMP-SMX) 160/800 bid

Shigella sp. ciprofloksacin 500 bid 3 dni ali 7–10 dni2norfloksacin 400 bidTMP-SMX 160/800 bid 3 dni ali 7–10 dni2azitromicin 1. dan 500 qd, nato 250 qd 5 dni

Yersinia enterocolitica TMP-SMX 160/800 bid 3–5 dni ali 14 dni2

ciprofloksacin 500 bid 3–5 dni ali 14 dni2

doksiciklin 100 bid 7 dniCampylobacter jejuni eritromicin 250–500 qid 5 dni

azitromicin 1. dan 500 qd, nato 250 qd 5 dniciprofloksacin 500 bid 3–5 dnidoksiciklin 100 bid 7 dni

E. coli – enterotoksigena3 ciprofloksacin 500 bid 1–3 dninorfloksacin 400 bid 3 dniTMP-SMX 160/800 bid 7 dnidoksiciklin 100 bid 7 dniblaga bolezen (1–2 odvajanji teko~ega 1 danblata/dan) – ciprofloksacin 750 qd

V. cholerae tetraciklin 500 qid 3–5 dnidoksiciklin 300 qd 1 danTMP-SMX 160/800 bid 3 dnieritromicin 250 qid 3 dni

C. difficile metronidazol 250 qid–500 tid 7–14 dnivankomicin 125 qid 7–14 dni

Entamoeba histolytica metronidazol 500–750 tid, nato 5–10 dniparomomicin4 500 tid (ciste, prepre~itev ponovitev) 7 dni

G. lamblia metronidazol 250–750 tid 7–10 dni

1 bolniki starej{i od 50 let, bolniki z vsadki, z boleznijo sr~nih zaklopk, pri hudi aterosklerozi, bolniki z maligno boleznijo, z aidsom, bolniki z ledvi~noodpovedjo, bolniki brez vranice; pri sumu na invazivno oku`bo zdravimo parenteralno s cefalosporinom tretje generacije ali kloramfenikolom

2 pri imunsko oslabelih osebah3 zna~ilen povzro~itelj driske na potovanju; ~e simptomi po enem dnevu zdravljenja izzvenijo, antibiotik ukinemo4 v Sloveniji ni registriranKratice: qd – enkrat na dan, bid – dvakrat na dan, tid – trikrat na dan, qid – {tirikrat na dan

Tabela 4. Priporo~ila za izkustveno in usmerjeno zdravljenje infekcijske driske (17, 28).



25

skraj{a ~as trajanja izlo~anja bacilov. Pri ose-bah z motnjami v imunskem odgovoru, prinose~nicah, pri hudem in dolgem poteku inpri ponovitvah je antibioti~na terapija smisel-na ne glede na trajanje bolezni. Enostavni sal-monelozni gastroenterokolitis ni indikacijaza antibioti~no zdravljenje. To je smiselno pribolnikih s pove~anim tveganjem za razsoj oz.metastatsko bolezen. Antibioti~no zdravlje-nje svetujemo tudi ob toksi~nem klini~nempoteku kljub odsotnim drugim dejavnikomtveganja. Oku`bo, povzro~eno z Vibrio chole-rae, vedno zdravimo z antibiotikom, ker s temskraj{amo potek bolezni in izlo~anje patogena.

Indikacije za empiri~no antibioti~no zdrav-ljenje:

1. zmerna do huda potovalna driska (ve~ kot{tiri teko~e stolice dnevno, blatu prime{a-ni sluz, kri ali gnoj, vro~ina),

2. pri bolnikih, ki ve~ kot osemkrat dnevnoodvajajo teko~e blato, pri tistih s klini~ni-mi znaki dehidracije, pri katerih trajajosimptomi ve~ kot teden dni, pri tistihs primarno ali sekundarno motnjo v imun-skem odzivu,

3. empiri~no antibioti~no zdravljenje je smi-selno tudi pri bolnikih z znaki in simptomibakterijske driske (razen pri sumu naoku`bo z EHEC ali C. difficile) (17, 18).

Bakterijske driske so pri otrocih malo{tevilne.Antibioti~no zdravljenje otrok z bakterijsko~revesno oku`bo je omejeno na redke indikaci-je pri klini~nem sumu na sepso, pri nedono-{en~kih in otrocih z motnjo imunske obrambeali drugimi kroni~nimi boleznimi ter epide-miolo{kimi indikacijami ob izbruhu {igeloze,kriptosporidioze in epidemije z bi~karjemG. lamblia (23, 24, 29).

Probiotiki

Probiotiki so prehrambeni dodatki, ki vsebu-jejo ìve mikroorganizme. Ti so del normal-ne flore in so praviloma nepatogeni ali paimajo le majhen potencial za patogenost.Odporni so proti razmeram v ~lovekovem pre-bavnem sistemu in lahko izbolj{ajo ravnote`-je ~revesne flore. Najpogosteje uporabljeniprobiotiki izhajajo iz dveh rodov, Lactobacil-lus in Bifidobacterium. Delujejo preko razli~-nih mehanizmov, ki so povezani z bakterijskointerferenco. Na trì{~u je ve~ proizvodov,

ki vsebujejo mikroorganizme s probioti~nimilastnostmi, bodisi v liofilizirani obliki bodisiv obliki fermentiranih prehrambenih izdel-kov. Preu~evali so jih v razli~nih {tudijah.Dobre rezultate so dosegli pri zdravljenju otrokz rotavirusno drisko, predvsem pri tistih iz vi{-jih socio-ekonomskih razredov. Tudi pri odra-slih so dosegli skraj{anje driske z uporaboprobiotikov. Ne pri otrocih in ne pri odraslihniso dokazali preventivnega u~inka probio-tikov za prepre~evanje infekcijske driske (30).Pa~ pa imajo probiotiki potencial za prepre-~evanje driske, ki je povezana z jemanjemantibiotikov, oz. driske, ki jo povzro~a C. dif-ficile, kar je dokazala pred kratkim objavlje-na dvojno slepa randomizirana {tudija (31).

OBRAVNAVA BOLNIKAZ DRISKO V BOLNI[NICIBolnike s hudo stopnjo dehidracije je trebasprejeti v bolni{nico zaradi parenteralneganadome{~anja teko~in in drugega zdravljenjamo`ne ledvi~ne odpovedi. V bolni{nico sprej-memo tudi bolnika, ki potrebuje natan~nej{inadzor teko~inske bilance zaradi pridruè-nih kroni~nih bolezni, in bolnike, pri katerihsumimo na huj{o sistemsko oku`bo. Bolnikez zmerno stopnjo dehidracije, ki nimajo labo-ratorijskih znakov ledvi~ne insuficience in jemo`no nadaljevanje zdravljenja doma, lahkosprejmemo na kratkotrajno enodnevno hos-pitalizacijo.

Zdravljenje s simptomatskimi zdraviliin/ali antibiotiki v bolni{nici se ne razlikujeod ambulantnega zdravljenja, razen ~e gre zaposebej hude oku`be. Pri sumu na invaziv-no salmonelozno oku`bo oz. diseminacijozdravimo bolnike s parenteralno obliko anti-biotika, cefalosporinom tretje generacije alikloramfenikolom.

Hospitalizacija otroka z drisko

Merila za hospitalizacijo otrok z drisko,povzeta po angle{kih priporo~ilih (Delphi con-sensus), so (25):

• huda dehidracija,• blaga do zmerna dehidracija v ~asu rehi-

dracije (okoli {tiri ure) in uvajanja vzdrè-valne hidracije (od dve do tri ure) (tabela 6),

• otroci z velikim tveganjem za dehidracijo(dokler tveganje ni izklju~eno),



26

• kadar otrok, mlaj{i od {estih mesecev, kinima znakov dehidracije, bruha ve~ kot {ti-rikrat na dan, ima drisko ve~ kot osemkratna dan (vsaj {tiri ure za nadzor nad zago-tavljanjem primerne hidracije),

• otroci, ki doma ne bi bili dele`ni primer-nega nadzora in ustrezne hidracije.

Otrok z znaki hude dehidracije ob driskipotrebuje stalen nadzor vitalnih znakov intakoj{njo parenteralno rehidracijo (npr. Rin-ger laktat, fiziolo{ka raztopina). Otrok do12. meseca starosti naj prejme 30 ml/kg tele-sne teè v eni uri in 70 ml/kg telesne teèv petih urah, starej{i pa enake odmerke v polure oziroma dveh urah in pol (21).

Kadar pri bolniku s hudo dehidracijo nipri~akovanega klini~nega izbolj{anja po intra-venski rehidraciji v bolusu (40 ml/kg telesneteè), mora zdravnik pomisliti na septi~ni {ok,toksi~ni {okovni sindrom, miokarditis, miokar-diopatijo ali perikarditis. Po u~inkoviti za~etniparenteralni rehidraciji preidemo na rehi-dracijo z ORT po nazogastri~ni cevki in naperoralno hidracijo, ko je otrokovo kardiocir-kulatorno in du{evno stanje stabilno.

ZAKLJUÊKZaradi svoje pogostnosti lahko predstavljajobolniki z drisko precej{njo obremenitev zdravs-tvenega sistema. S preudarno stopenjsko obrav-navo lahko zmanj{amo nepotrebne preiskavein napotitve k specialistom ali v bolni{nico ternepotrebno in v~asih {kodljivo antibioti~nozdravljenje. Ve~ino bolnikov je mo`no ozdra-viti na primarni ravni in le redki (prizadeti alipa bolj ogroèni) sodijo v bolni{nico. Pri otro-ku, ki zboli za ~revesno oku`bo, je obravnavaodvisna od ocene klini~nih znakov, ki opre-deljujejo stopnjo dehidracije, in od klini~negapomena etiologije. Prav tako niso zanemar-ljivi podatki o dostopnosti zdravstvenih sto-ritev in sodelovanju roditeljev. S pomo~jo tehparametrov opredelimo, ali se lahko otrokzdravi doma ali mora biti hospitaliziran.

Posvet z infektologom je lahko zelo kori-sten v specifi~nih primerih, kadar gre zaposebne epidemiolo{ke okoli{~ine ali za bolni-ka s posebnimi osnovnimi boleznimi (okvaraimunskega sistema ipd.). Temeljno na~elozdravljenja akutne driske {e vedno ostajapravilno in pravo~asno nadome{~anje teko-~ine in elektrolitov.

Starost < 4 mes. od 4 do 11 mes. od 12 do 23 mes. od 2 do 4 leta od 5 do 14 let nad 15 let

Teà (kg) < 5 5–7,9 8–10,9 11–15,9 16–29,9 > 30Volumen ORT (ml) 200–400 400–600 600–800 800–1200 1200–2200 2200–4000

Tabela 6. Pribli`ne koli~ine predpisane ORT v {tirih urah pri bolnikih z gastroenteritisom in zmerno dehidracijo (21).

LITERATURA1. Bern C, Martines J, de Zoysa I, Glass RI. The magnitude of the global problem of diarrhoeal disease: A ten-year

update. Bull World Health Organ. 1992; 70: 705–14.2. Kosek M, Bern C, Guerrant RL. The global burden of diarrhoeal disease, as estimated from studies published

between 1992 and 2000. Bull World Health Organ. 2003; 81: 197–204.3. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji

v letu 2004. http://www.ivz.si/ivz/.4. Rad{el - Medve{~ek A. ^revesne oku`be. V: Marolt - Gomi{~ek M, Rad{el - Medve{~ek A, eds. Infekcijske bolezni.

Ljubljana: Zalo`ba Tangram; 2002. p. 83–165.5. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea.

Clin Infect Dis. 2001; 32: 331–51.6. Provisional Committee on Quality improvement, Subcommittee on acute gastroenteritis of American Academy

of Paediatrics. Practice Parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996;97: 424–33.

7. Kroser JA, Metz DC. Evaluation of the adult patient with diarrhea. Prim Care. 1996; 23: 629–47.8. Ahlquist DA, Camilleri M. Diarrhea and constipation. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo

DL, Jameson JL, eds. Harrisons principles of internal medicine. 15th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 241–50.9. Park S, Giannella R. Approach to the adult patient with acute diarrhea. Gastroenterol Clin North Am 1993;

22: 483–97.



27

10. Ulrickson M. Oral rehydration therapy in children with acute gastroenteritis, 2005. www.jaapa.com.11. Duggan S, Santosham M, Glass RI. The management of acute diarrhea in children: oral rehydration, mainte-

nance, and nutritional therapy. MMWR 1992; 41: 1–20.12. Mackenzie A, Barnes G, Shann F. Clinical signs of dehydration in children. Lancet 1989; 2: 605–7.13. DuPont HL. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines on

acute infectious diarrhea in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1962–75.14. Thielman N, Guerrant R. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med. 2004; 350: 38–47.15. Schiller LR. Diarrhea. Med Clin North Am. 2000; 84: 1259–74.16. Achkar E. What is a practical approach to outpatient evaluation of diarrhea in a previously healthy, middle-age

patient? Cleve Clin J Med 2001; 68: 104.17. Bogovi~ P, Lejko - Zupanc T, Gori{ek - Reber{ek J, et al. Stopenjska obravnava bolnika z drisko. Infektolo{ki sim-

pozij 2006. Zbornik predavanj. Sekcija za kemoterapijo SZD, Ljubljana. Marec 2006: 155–68.18. Lu`nik - Bufon T. Stopenjska obravnava bolnika z drisko. Infektolo{ki simpozij 2006. Zbornik predavanj. Sekci-

ja za kemoterapijo SZD, Ljubljana. 2006: 169–79.19. World Health Organisation, 1995. www.who.int/child-adolescent-health/New Publications/CHILD HEALTH/

WHO.CDR.95.3.htm.20. Valentiner - Branth P, Steinsland H, Gjessing H. Community-based randomized controlled trial of reduced osmo-

larity oral rehydration solution in acute childhood diarrhea. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 789–95.21. King CK, Bresee JS, Duggan C. Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenan-

ce, and nutritional therapy. MMWR 2003; 52: 1–16.22. Santosham M, Fayad I, Abu Zikri M. A double-blind clinical trial comparing WHO oral rehydration solution

with a reduced osmolarity solution containing equal amounts of sodium and glucose. J Pediatr 1996; 128: 45–51.23. Tolia V. Acute infectious diarrhea in children. Current Treat Options Infect Dis 2002; 4: 183–94.24. ^i`man M, Bufon T, Pokorn M, et al. Vzroki infekcijske diareje in indikacije za uporabo antibotikov. Slov Pediat

1996; 1–3: 124–31.25. Armon K, Stephenson T, MacFaul R, Eccleston P, Werneke V. An evidence and consensus based guideline for

acute diarrhoea management. Arch Dis Child 2001; 85: 132–42.26. Huang DB, Awasthi M, Le BM, et al. The role of diet in the treatment of travellers' diarrhea: A pilot study. Clin

Infect Dis 2004; 39: 468–71.27. Steffen R, Gyr K. Editorial commentary: Diet in the treatment of diarrhea: From tradition to evidence. Clin

Infect Dis 2004; 39: 472–3.28. ^i`man M, Beovi} B. Oku`be prebavil – odrasli. Priro~nik za ambulantno predpisovanje protimikrobnih zdravil.

Ljubljana: Arkadija; 2002. p. 77–80.29. Manatsathit S, Dupont LH, Farthing M, et al. Guideline for the management of acute diarrhea in adults. J Gastroen-

terol Hepatol 2002; 17 Suppl: 54–71.30. Alvarez - Olmos MI, Oberhelman RA. Probiotic agents and infectious diseases: A modern perspective on a tra-

ditional therapy. Clin Infect Dis 2001; 32: 1567–76.31. Hickson M, D'Souza AL, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent dirrhoea associated

with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007; 14: 335–40.


28


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 29–34

29

Jerneja Ah~an1, Alenka Andlovic2, Anja Rad{el3

Oku`be z neprilagojenimi salmonelami pri otrocih

Nontyphoidal Salmonella Infections in Children

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: salmonela oku`be, gastroenteritis, otrokOku`be s salmonelami zavzemajo pribli`no 10 % dele` med vsemi prijavljenimi ~revesniminalezljivimi boleznimi v Sloveniji. Neprilagojene salmonele so najpogostej{i bakterijski pov-zro~itelji gastroenteritisa pri otrocih. Obi~ajno povzro~ajo gastroenteritis, ki mine spontano,manj pogosto pa bakteriemijo in zunaj~revesne ̀ ari{~ne oku`be. Pojavnost invazivnih salmo-neloz je razli~na, ve~je tveganje imajo dojen~ki ter otroci z imunsko pomanjkljivostjo alihemoglobinopatijo. Zdravljenje gastroenteritisa je simptomatsko. Protimikrobno zdravljenjeje priporo~eno za otroke z dejavniki tveganja za zaplete ali z invazivno salmonelozo. Z retro-spektivno raziskavo smo ugotovili, da je bilo od 1. januarja 2006 do 31. avgusta 2007 na Klinikiza infekcijske bolezni in vro~inska stanja v Ljubljani zaradi salmonelnega gastroenteritisabolni{ni~no zdravljenih 115 otrok starih manj kot 15 let. Povpre~no trajanje bolni{ni~negazdravljenja je bilo 3,4 dni. Bakteriemijo smo ugotovili pri petih otrocih, nih~e ni imel zunaj-~revesne `ari{~ne oku`be. Najpogostej{a serotipa, ki so ju osamili iz blata otrok na In{titutuza mikrobiologijo in imunologijo v Ljubljani, sta bila Salmonella Enteritidis in SalmonellaTyphimurium. Salmonella Enteritidis je bila dobro ob~utljiva na vse antibiotike, vse osam-ljene neprilagojene salmonele pa so bile ob~utljive za cefalosporine tretje generacije.

ABSTRACT

KEY WORDS: Salmonella infections, gastroenteritis, childSalmonella infections represent approximatelly 10% of all reported intestinal infections inSlovenia. Nontyphoidal Salmonella species are the most common bacterial pathogens of gas-troenteritis in children. The usual clinical presentation of nontyphoidal Salmonella infectionis self-limited gastroenteritis, however bacteremia and focal extraintestinal infections mayalso occur. The incidence rates of invasive salmonellosis vary widely and are higher in infants,immunocompromised people and children with hemoglobinopathies. Diarrheas are treat-ed symptomatically. Antimicrobial therapy is recommended for children who are at high riskof complications or who have invasive salmonellosis. Our retrospective study showed outthat 115 children aged < 15 years with salmonella gastroenteritis were hospitalized at theDepartment of Infectious Diseases in Ljubljana from 1 January 2006 to 31 August 2007. Themedian duration of hospital stay was 3.4 days. Bacteriemia was found in 5 children and noneof them had extraintestinal focal infection. The most frequent serotypes of Salmonella iso-lated from stools of children at the Institute of microbiology and Immunology in Ljubljana,were Salmonella Enteritidis and Salmonella Typhimurium. Salmonella Enteritidis was susceptibleto all antibiotics, and all isolated nontyphoidal Salmonella were susceptible to 3rd genera-tion cephalosporines.

1 As. mag. Jerneja Ah~an, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.2 Alenka Andlovic, dr. med., strok. svet., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,

Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1525 Ljubljana3 Anja Rad{el, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.


J. AHÂN, A. ANDLOVIC, A. RAD[EL OKU@BE Z NEPRILAGOJENIMI SALMONELAMI … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

30

UVODSalmoneloza je bolezen, ki je raz{irjena povsem svetu in jo povzro~ajo bakterije iz rodusalmonel (1). Glede prilagojenosti na gosti-telja razlikujemo salmonele, ki so prilagojenena ~loveka (Salmonella Typhi, S. Paratyphi A,B, C) in povzro~ajo trebu{ni tifus/parati-fus, in neprilagojene (netifusne) salmonele,ki imajo {tevilne gostitelje (S. Enteritidis,S. Typhimurium …). Neprilagojene salmone-le so najpogostej{i povzro~itelji bakterijskegagastroenteritisa, med vsemi prijavljenimi ~re-vesnimi nalezljivimi boleznimi v Slovenijipa zavzemajo salmonelozne oku`be pribli`-no 10 % dele` (2). Obolevajo vse starostneskupine, predvsem otroci do petega leta staro-sti (1). Oku`ba se najpogosteje kaè s klini~nosliko akutnega gastroenteritisa, bakterije palahko iz ~revesa vdrejo v kri in povzro~ajo bak-teriemijo in zunaj~revesna vnetna àri{~a.Mo`no je tudi bacilono{tvo brez simptomovin znakov bolezni. Ve~je tveganje za te`jipotek bolezni in zaplete imajo dojen~ki, otro-ci z imunsko pomanjkljivostjo (kroni~nagranulomatozna bolezen, presaditev tkiv alikostnega mozga, maligne bolezni, sindrompridobljene imunske pomanjkljivosti, sistemskilupus eritematodes) ali hemoglobinopati-jo (3). Protimikrobno zdravljenje akutnegagastroenteritisa pri predhodno zdravih otro-cih ni potrebno. Zdravimo otroke, ki imajodejavnike tveganja za te`ji potek bolezni inzaplete ali bakteriemijo z zunaj~revesnimivnetnimi ̀ ari{~i ali brez njih. V nadaljevanjuobravnavamo povzro~itelja, patogenezo, epi-demiologijo, klini~no sliko in zdravljenjeoku`b z neprilagojenimi salmonelami terbolni{ni~no zdravljenje otrok s salmonelozona Kliniki za infekcijske bolezni in vro~inskastanja od 1. januarja 2006 do 31. avgusta 2007.

POVZROÎTELJ IN PRENOSOKU@BESalmonele so gramnegativni bacili iz druì-ne Enterobacteriaceae. Razdeljene so v dvetaksonomski vrsti, S. enterica (ima {est pod-vrst) in S. bongori, ki vsebujeta razli~ne serotipe.Danes poznamo ve~ kot 2460 serotipov, ki sodolo~eni na osnovi imunoreaktivnosti dvehpovr{inskih antigenov – O-somatskega in

H-flagelarnega (4). V Sloveniji sta najpo-gosteje osamljena serotipa S. Enteritidis inS. Typhimurium (2).

Glavni rezervoar neprilagojenih salmonelso prebavila okuènih, ve~inoma asimpto-matskih sesalcev, plazilcev, pti~ev in ùèlk.Pogosto so okuène koko{i, purani, ovce, race,krave, pra{i~i in doma~i ljubljen~ki, posebnoèlve in ku{~arji. Otroci se najpogosteje okuì-jo s kontaminirano hrano (surova ali premalokuhana ìvila: jajca, meso, nepasteriziranomleko), moèn je tudi prenos z onesnaèni-mi rokami. Izvor je lahko bolnik, bacilonosecali doma~a ìval.

PATOGENEZAOd koli~ine zauìtih salmonel sta odvisniinkubacija in teà bolezni. îm ve~je je {te-vilo zauìtih bakterij, kraj{a je inkubacija inte`ja klini~na slika bolezni. Za nastanek bolez-ni je pri zdravem odraslem potrebno vnesti106–108 neprilagojenih salmonel, za dojen~-ke in bolnike z motnjami v imunskem odzivupa zadostuje ̀ e manj{a koli~ina (3, 5). Salmo-nele morajo po zauìtju priti v ~revo, kjerpovzro~ijo vnetje. V èlodcu jih lahko uni~ikisli èlod~ni sok. Otroci z aklorhidrijo alihitrim praznenjem ̀ elodca (novorojenci, pooperaciji èlodca) zato po oku`bi pogostejezbolijo in imajo te`ji potek bolezni (5).

V nastanku bolezni so pomembni {tirjeprocesi: pritrditev na epitelijske ~revesne celi-ce in vdor v M-celice v Peyerjevih plo{~ah,razmnoèvanje bakterij v makrofagih Peyerje-vih plo{~, mezenteri~nih bezgavkah in zunaj-~revesnih organih retikuloendotelijskegasistema, preìvetje bakterij v krvnem obtokuin izlo~anje termolabilnega enterotoksina(kolera-like), ki pove~a raven cikli~nega ade-nozin monofosfata (cAMP) v ~revesnih krip-tah, kar povzro~a vlek vode in elektrolitovv lumen ~revesa (3).

EPIDEMIOLOGIJASalmoneloza je v zadnjih desetih letih {estanajpogosteje prijavljena nalezljiva bolezenv Sloveniji. Od leta 2001 do 2005 je biloletno prijavljenih od 1497 do 4005 primerovsalmoneloz, povpre~na petletna pojavnostna osnovi prijav nalezljivih bolezni je bila



31

132,3/100.000 prebivalcev. Obolelih otrokmlaj{ih od pet let je bilo 18%, mlaj{ih od 14 letpa 39 % (2). Drugod po svetu najve~ oku`bbeleìjo v starostni skupini od enega leta do{tirih let ali od pet do devet let (3, 6, 7). Takokot v tujini je tudi pri nas zna~ilno sezonskopojavljanje, z vrhom {tevila obolenj v polet-nih mesecih. V zadnjih letih se je v Evropiin v ZDA zmanj{alo {tevilo prijavljenih sal-monelnih oku`b (2, 8). Tudi v Sloveniji sov letih 2004 in 2005 zabeleìli manj{e {tevi-lo prijav kot v prej{njih letih. [tevilo prijavje bilo v letu 2005 ni`je od petletnega povpre~-ja za 43 %, kar je verjetno posledica manj{ega{tevila laboratorijskih preiskav ali nepopolne-ga prijavljanja (2).

KLINI^NA SLIKAPo oku`bi se odvisno od dejavnikov tveganjaotroka in serotipa salmonel razvijejo razli~niklini~ni sindromi. Lo~imo akutno asimp-tomatsko oku`bo, akutni gastroenteritis/ente-rokolitis, bakteriemijo z ali brez zunaj~revesnihvnetnih àri{~ in asimptomatsko kroni~nonosilstvo. Vsakega od teh sindromov lahkopovzro~ijo razli~ni serotipi salmonel, nekate-ri specifi~ni serotipi pa so povezani le z dolo-~enimi klini~nimi sindromi. S. Paratyphi A,S. Choleraesuis in S. Heidelberg pogosteje pov-zro~ajo bakteriemijo kot gastroenteritis (9).Invazivne salmoneloze so pogostej{e pri novo-rojen~kih, dojen~kih, otrocih z imunskimipomanjkljivostmi, hemoglobinopatijo in sta-rej{ih bolnikih (7, 10–12).

Akutna asimptomatska oku`ba

Dojen~ki in otroci se lahko okuìjo ̀ e po zau-ìtju majhnega {tevila salmonel in pri tem nekaèjo znakov bolezni. Z blatom jih izlo~ajorazli~no dolgo. Odkrijemo jih naklju~no s pre-gledom blata. Natan~na pojavnost ni znana,nedvomno pa je ve~ja od pojavnosti simpto-matskih gastroenteritisov/enterokolitisov.

Akutni gastroenteritis/enterokolitis

Je najpogostej{i klini~ni sindrom po oku`biz neprilagojenimi salmonelami. Obi~ajno seza~ne od 6 do 72 ur po oku`bi s slabostjo, bru-hanjem, kr~evitimi bole~inami v spodnjem

desnem kvadrantu trebuha ter okoli popka inz drisko. Ta je vodena in ima lahko primessluzi in/ali krvi. 70 % bolnikov ima povi{anotelesno temperaturo od 38,5 °C do 39 °C (3).V laboratorijskih izvidih je pogosto prisotnablaga levkocitoza s pomikom v levo. Bolezenobi~ajno mine spontano v nekaj dneh. Vro-~ina traja 48–72 ur, driska pa od {tiri do desetdni (13). Znaki bolezni lahko trajajo dlje(nekaj tednov) pri novorojen~kih, dojen~kihin otrocih z imunsko pomanjkljivostjo (3).

Neprilagojene salmonele najdemo v bla-tu {e pribli`no pet tednov po oku`bi. Priotrocih mlaj{ih od pet let je izlo~anje dalj{e,saj jih pribli`no 40–45 % izlo~a bakterije {e12–20 tednov po oku`bi. Starej{i otroci inodrasli jih le redko izlo~ajo ve~ kot osem ted-nov po oku`bi (3, 6).

Reaktivni artritis po salmonelozi se priotrocih pojavlja manj pogosto (0–2 %) kot priodraslih (6–15 %), kar je verjetno posledicarazli~nega imunskega odgovora (3, 14).

Bakteriemija

Pri 3–45 % dojen~kov in otrok, pri katerihso osamili neprilagojene salmonele iz blata,odkrijemo bakteriemijo. Ve~ina raziskav nenavaja pogostnosti ve~je od 5 % (7, 9, 15–17).Tak {irok razpon je verjetno posledica raz-li~nih dejavnikov, kot so starost bolnikov,geografsko podro~je, razli~ni serotipi salmonelter vrste raziskav (retrospektivna, prospektiv-na). Bakteriemija je lahko akutna ali ob~asna(intermitentna) in se kaè z nespecifi~nimiklini~nimi znaki, kot so vro~ina, mrzlica, bole-~ine v mi{icah, neje{~nost in huj{anje, kitrajajo nekaj dni ali tednov. Zaidi s sodelavcije ugotovil, da dojen~ki z bakteriemijo, mlaj-{i od treh mesecev, v primerjavi s starej{imiotroci, nimajo povi{ane telesne temperatu-re (11). Otroci z imunsko pomanjkljivostjo soimeli dalj ~asa vro~ino, bolni{ni~no zdravlje-nje je bilo dalj{e in imeli so ve~ ponovitevbakteriemij kot tisti brez imunske pomanjklji-vosti (18).

V {tevilnih raziskavah so sku{ali ugotovitiklini~ne in laboratorijske napovedne dejavni-ke za sekundarno bakteriemijo pri otrocihz gastroenteritisom (19, 20). Vrednost C-reak-tivnega proteina je bila povi{ana pri ve~iniotrok s salmonelnim gastroenteritisom, ven-dar ni bilo zna~ilne razlike pri otrocih z ali



32

brez sekundarne bakteriemije (19). Grisaruje kot dejavnike tveganja za razvoj bakterie-mije z neprilagojenimi salmonelami pripredhodno zdravih otrocih navedel vro~apoletja, gastroenteritis in predhodno zdrav-ljenje z antibiotiki (21). Bar -Meier s sodelavcije ugotovil, da so imeli otroci z bakteriemijoin akutnim gastroenteritisom vi{jo vrednosttelesne temperature, ki je trajala dlje kot petdni, in so bili ob prvem pregledu klini~nomanj izsu{eni v primerjavi z otroki, ki so ime-li samo gastroenteritis (20). V laboratorijskihizvidih so imeli nekoliko vi{jo sedimentaci-jo (45 proti 33 mm/h) in vrednost laktatnedehidrogenaze. Tudi Yang je ugotovil statisti~-no zna~ilno razliko v trajanju vro~ine (pet dniali dlje) in dolo~enimi serotipi salmonel medobema skupinama (16, 22).

Smrtnost zaradi invazivnih oku`b z nepri-lagojenimi salmonelami je od 0 % do 66 % inje ve~ja pri otrocih z imunsko pomanjkljivost-jo in v prvem letu ìvljenja (3, 11, 12).

Zunaj~revesne àri{~ne oku`be

Zunaj~revesne àri{~ne oku`be lahko nasta-nejo kjerkoli v telesu, pogosteje pa v organihz raznimi nepravilnostmi (policisti~ne ledvi-ce, vsadki, sr~ne zaklopke, sklepne proteze…).Pojavijo se pri 8–10 % bolnikov z bakteriemi-jo (3, 11). Otroci z imunsko pomanjkljivostjoimajo med bakteriemijo ve~je tveganje zarazvoj àri{~ne oku`be (36 %) v primerjavis predhodno zdravimi otroki (3 %) (11, 23).Z raziskavami niso na{li nobenega klini~negaali laboratorijskega kazalca, ki bi napovedo-val razvoj àri{~ne oku`be (11, 24).

Najpogostej{e mesto lokalne oku`be sokosti (metafize dolgih kosti in hrbtenica),mo`gani in mo`ganske ovojnice, plju~a, kijim sledijo endokard, perikard ter sklepi (11).Osteomielitis in gnojni artritis se pojavita namestih predhodne po{kodbe kosti, vsadkovali na predhodno nespremenjeni kosti (3). Zameningitisom zbolevajo predvsem dojen~ki.Smrtnost je visoka (pribli`no 50 %), pogosteso tudi nevrolo{ke posledice, ki lahko ostanejokljub ustreznemu in dolgotrajnemu zdravlje-nju (3, 25). Redkej{a mesta àri{~nih oku`bso {e aorta, peritonej, mehka tkiva, srednjeuho, testisi, prostata in jaj~niki. Opisani so tudiprimeri hemoliti~no uremi~nega sindromapovzro~enega s S. Typhimurium in S. Typhi (3).

Asimptomatsko kroni~nonosilstvo

O kroni~nem asimptomatskem nosilstvugovorimo, kadar otrok izlo~a salmonele v bla-tu ve~ kot eno leto po prebolelem akutnemgastroenteritisu/enterokolitisu. Opisano jepri manj kot 1 % bolnikov po preboleli oku`biz neprilagojenimi salmonelami (6). Kroni~-ni nosilci so pogosteje otroci mlaj{i od pet let,ènske, starej{i bolniki ter bolniki z bolezni-mi òl~nih poti.

DIFERENCIALNA DIAGNOZARazlikovanje salmoneloznega gastroenteriti-sa od drugih bakterijskih in parazitarnihpovzro~iteljev krvave driske je le na osnovi kli-ni~ne slike te`ko. Podobno potekajo oku`bes Shigello, enteroinvazivno Escherichio coli,enterohemoragi~no E. coli, Campylobacterjejuni, Yersinio enterocolitico in Clostridium dif-ficile. Trichuris trichiura, Balantidium coli inEntamoeba histolytica so pomembni zajedavskipovzro~itelji. Pri hudih bole~inah v trebuhumoramo izklju~iti akutno vnetje slepi~a alikroni~no vnetno bolezen ~revesja.

ZDRAVLJENJEPri otrocih z gastroenteritisom nadome{~amoteko~ine in vzdrùjemo elektrolitsko ravno-te`je. Zdravljenje s protimikrobnimi zdravilini priporo~eno, ker zdravila nimajo vpliva naskraj{anje bolezenskih znakov, lahko pa celopodalj{ajo kolonizacijo in izlo~anje (3). Pro-timikrobno zdravljenje je priporo~eno zaotroke z gastroenteritisom, ki imajo ve~jetveganje za invazivno bolezen in zaplete(dojen~ki mlaj{i od treh mesecev, bolnikis kroni~nimi ~revesnimi boleznimi in imunskopomanjkljivostjo), ~eprav tudi pri njih u~inko-vitost ni bila nedvomnno dokazana (3, 6, 11).

Odkar je od leta 1990 odpornost neprila-gojenih salmonel proti antibiotikom za~elanara{~ati, je postalo protimikrobno zdravlje-nje salmoneloz v {tevilnih dràvah teàvnej{e(7, 16, 26, 27). Pri nas za~nemo bakteriemijoin zunaj~revesne ̀ ari{~ne oku`be s salmone-lami zdraviti s cefotaksimom, dokler ni znanaob~utljivost za ostale testirane antibiotike(amoksicilin, trimetoprim-sulfametoksa-zol) (29). Vrste in odmerki zdravil so navedeniv tabeli 1. Pri nas je S. enteritidis dobro



33

ob~utljiva za antibiotike, pri S. Typhimu-rium pa so ugotovili ve~kratno odporne seve(proti ampicilinu, kloramfenikolu, streptomi-cinu, sulfonamidomu in tetraciklinomu). Vseneprilagojene salmonele so bile dobro ob~ut-ljive za cefalosporine tretje generacije (29).

Tabela 1. Antimikrobna zdravila za zdravljenje invazivnih oku`bs salmonelami (28).

Zdravilo Odmerek

AMOKSICILIN 40 mg/kg/dan: 3TMP-SMX 8/40 mg/kg/dan: 2CEFOTAKSIM 150 mg/kg/dan: 3–4CEFTRIAKSON 50–75 mg/kg/dan: 1–2

Trajanje zdravljenja je odvisno od serotipa inmesta oku`be. Otroke z bakteriemijo obi~aj-no zdravimo od 10 do 14 dni, z akutnimosteomielitisom od {tiri do {est tednov inz meningitisom vsaj {tiri tedne (3). Za otro-ke, starej{e od enega leta, z bakteriemijoz neprilagojenimi salmonelami in brez zna-kov ̀ ari{~ne oku`be naj bi zadostovalo ̀ e odsedem- do desetdnevno zdravljenje (30).V primeru ̀ ari{~ne gnojne kolekcije je potreb-no tudi kirur{ko zdravljenje.

BOLNI[NI^NO ZDRAVLJENIOTROCI S SALMONELOZO NA KLINIKI ZA INFEKCIJSKEBOLEZNI IN VROÎNSKASTANJA V LJUBLJANINa Kliniki za infekcijske bolezni in vro~inskastanja v Ljubljani smo od 1. januarja 2006 do31. avgusta 2007 zaradi salmoneloze bolni-{ni~no zdravili 115 otrok starih do 15 let(63 de~kov, 52 deklic). 49 otrok (42,6%) je bilomlaj{ih od pet let, med njimi so bili {tirjemlaj{i od enega leta. Pri vseh je bil vzrok zasprejem v bolni{nico izsu{itev ob preboleva-nju akutnega gastroenteritisa ali enteritisa.V enodnevni bolni{nici smo zdravili 28 otrok(24,3 %), povpre~no trajanje bolni{ni~negazdravljenja je bilo 3,4 dni. Ve~ kot polovicootrok (60 %) je bilo sprejetih v pozno pomla-danskih in poletnih mesecih. 48 otrok (41,7%)je pred boleznijo uìvalo hrano, ki bi lahko bilakontaminirana s salmonelami (18 otrok je jed-lo jajca), 46 otrok (40 %) pa je bilo v stiku

z osebo, ki je imela podobne klini~ne znake(druìnski ~lani, vrstniki).

Povi{ano telesno temperaturo, vi{jo od38 °C, je imelo 110 otrok (95,6 %), mrzlico24 otrok (22%), primes krvi v blatu pa 68 otrok(59 %). Pri devetih otrocih (7,8 %) so se poja-vili prvi vro~inski kr~i. Klini~ne znake zasistemsko oku`bo smo ugotavljali pri 11 otro-cih (9,5%), med njimi jih je bilo devet mlaj{ihod dveh let. Bakteriemija je bila potrjena pripetih otrocih, pri nobenem ni pri{lo do ̀ ari{~-ne oku`be. Pri 12-letnem de~ku se je razvilsepti~ni {ok, trije otroci so imeli so~asni seroznimeningitis. Pri 102 otrocih (88,7 %) je bila izblata osamljena S. enteritidis, pri {tirih (3,5%)S. Typhimurium, pri treh S. Paratyphi B varia-tio Java, pri dveh S. Coeln ter S. infantis in prienem S. Tompson ter S. Agona. 21 otrok jeimelo iz blata so~asno dokazane kaliciviruse,{tirje rotaviruse in en otrok adenoviruse, ven-dar vzorci blata za preiskave na enteri~neviruse niso bili odvzeti pri vseh. Iz hemokultureje bila {tirikrat osamljena S. enteritidis, enkratpa S. Paratyphi B variatio Java. Varianta Javav nasprotju s S. Paratyphi B navadno povzro-~a gastroenteritis in ne sistemske bolezni.

S ceftriaksonom smo zdravili 11 otrokz znaki sistemske oku`be, pri dveh smo ponekaj dneh pre{li na peroralno zdravljenjez amoksicilinom ali trimetoprim/sulfame-toksazolom.

ZAKLJUÊKNeprilagojene salmonele so najpogostej{ibakterijski povzro~itelji akutnega gastroente-ritisa pri otrocih, skupno pa salmonelozemed vsemi prijavljenimi ~revesnimi nalezljivi-mi boleznimi zavzemajo pribli`no 10 % dele`.Zbolevajo otroci in odrasli, ki se najve~kratokuìjo z uìvanjem kontaminirane hrane,predvsem perutnine in jajc. Obi~ajno se razvi-je akutni gastroenterokolitis, ki pri predhodnozdravih otrocih in ob ustreznem vnosu teko~inmine spontano v nekaj dneh. Pri dojen~kihv prvih mesecih ìvljenja in otrocih z imun-sko pomanjkljivostjo pri~akujemo te`ji potekbolezni, zato svetujemo bolni{ni~no obravna-vo in ~imprej{nje antibioti~no zdravljenje.

Oku`bo lahko prepre~imo s pravilno pri-pravo in shranjevanjem hrane ter dobrimihigienskimi navadami. Po stiku z ìvalmi ali



34

njihovimi iztrebki si moramo vedno natan~noumiti roke. Dokler ima otrok drisko, ods-vetujemo obiskovanje vrtca. Vse otroke po

prebolelem salmonelnem gastroenteritisunapotimo v podro~ni Zavod za zdravstvenovarstvo zaradi sledenja izlo~evalstva.

LITERATURA1. Rad{el - Medve~ek A. Salmoneloza. In: Marolt - Gomi{~ek M, Rad{el - Medve{~ek A. Infekcijske bolezni. Ljub-

ljana: Tengram; 2002. p. 98–108.2. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2005. Redno letno poro~ilo CNB IVZ RS.3. Cleary TG. Salmonella Species. In: Long SS. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2nd ed. New

York: Elsevier Science; 2003. p. 965–977.4. Dosegljivo na: http//www.cdc.gov5. Mead PS, Slutsker L, Dietz V, et al. Food-related illness and death in the United States. Emerg Infect Dis 1999; 5: 607.6. American Academy of Pediatrics. Salmonella infections. In: American Academy of Pediatrics. Report of the Com-

mittee on infectious diseases 2003. 26th ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2006. p. 542–548.7. Galanakis E, Bitsori M, Maraki S et al. Invasive non-typhoidal salmonellosis in immunocompetent infants and

children. Int J Infect Dis 2007; 11 (1): 36–39.8. Kotton CN, Hohmann EL. Pathogenesis of Salmonella gastroenteritis. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com9. Hohmann EL. Approach to the patient with nontyphoidal Salmonella in a stool culture. Dosegljivo na: http://

www.uptodate.com10. Sirinavin S, Chiemchanya S, Vorachit M. Systemic nontyphoidal Salmonella infection in normal infants in Thai-

land. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 581–587.11. Zaidi E, Bachur R, Harper M. Non-typhi Salmonella bacteriemia in children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 1073–7.12. Sirinavin S, Jayanetra P, Thakkinstian A. Clinical and prognostic categorization of extraintestinal nontyphoi-

dal Salmonella infections in infants and children. Clin Infect Dis 1999; 29: 1151–1156.13. Centers for Disease Control. Outbreak of Salmonella enteritidis infection associated with consumption of raw

shell eggs. JAMA 1992; 267: 3263.14. Rudwaleit M, Richter S, Braun J et al. Low incidence of reactive arthritis in children following a salmonella out-

break. Ann Rheum Dis 2001; 60: 1055–1057.15. Hayani KC, Pickering LH. Salmonella infections. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious

disease. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 1992. p. 620–632.16. Graham SM. Salmonellosis in choldren in developing and developed countries and populations. Curr Opin Infect

Dis 2002; 15: 507–512.17. Kariuki S, Revathi G, Kariuki N, et al. Characterisation of community acquired non-typhoidal Salmonella from

bacteraemia and diarrhoeal infections in children admitted to hospital in Nairobi. BMC Microbiol 2006; 6: 101.18. Papaevangelou V, Syriopoulou V, Charissiadou A, et al. Salmonella Bcteraemia in a Tertiary Childrens hospi-

tal. Scand J Infect Dis 2004; 36: 547–551.19. Lin PY, Huang YC, Chang LY. C-reactive protein in childhood non-typhi Salmonella gastroenteritis with and wit-

hout bacteremia. Pediatr Infect Dis J 2000; 19 (8): 754–755.20. Bar - Meir, Raveh D, Yinnon AM, et al. Non-typhi Salmonella gastroenteritis in children presenting to the emer-

gency department: characteristics of patients with associated bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 651–655.21. Grisaru G, Wysoki MG, Keller N. Risk factors for development of Nontyphoid Salmonella bacteriemia. Clin Pediatr

2004; 43: 825–829.22. Yang YJ, Huang MC, Wang SM, et al. Analysis of risk factors for bacteremia in children with nontyphoidal Salmo-

nella gastroenteritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 290–293.23. Katz BZ, Shapiro ED. Predictors of persistently positive blood cultures in children with occult Salmonella bac-

teriemia. Pediatr Infect Dis J 1986; 5: 713–714.24. Meadow WL, Schneider H, Beem Mo. Salmonella enteritidis bacteremia in childhood. J Infect Dis 1985;

152: 185–189.25. Kinsella TR, Yogev R, Shulman ST, et al. Treatment of Salmonella meningitis and brain abscess with the new

cephalosporins. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 476–480.26. Herikstad H, Hayes PS, Hogan J, et al. Ceftriaxone resistant Salmonella in the United States. Pediatr Infect Dis J 1997;

16: 904–905.27. Lee CY, Chiu CH, Chuang YY, et al. Multidrug resistant nontyphoidal Salmonella infections in a medical cen-

ter. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35: 78–84.28. ^i`man M, Beovi} B. Kako predpisujemo protimikrobna zdravila v bolni{nicah. Ljubljana: Sekcija za kemote-

rapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva; 2007.29. Andlovic A, Pir{ M. Ob~utljivost za antibiotike pri salmonelah, {igelah, jersinijah in kampilobaktrih. In: Beovi}

B, Strle F, ^i`man M. Infektolo{ki simpozij 2007 – zbornik predavanj. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo SZDin Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja; 2007. p. 93–104.

30. Yen MH, Huang YC, Chiu CH, et al. Duration of antimicrobial therapy for nontyphoid Salmonella bacteremiain healthy children. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35: 94–98.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 35–41

35

Ingrid Berce1, Breda Mozeti~ – Wedam2, Darja Ke{e3, Irena Grmek Ko{nik4

Ali obstaja povezava med kolitisom dojen~kov zdravljenih z antibiotiki

in bakterijo Klebsiella species?

Is there any Correlation between Infantile Colitis after Antibiotic Therapy and Bacteria Klebsiella species?

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: antibiotiki – {kodljivi u~inki, kolitis, klebsiela oku`be, dojen~ek

Namen: Ugotoviti, ali je Klebsiella spp. vzro~no povezana s pojavom driske s kolikami pri dojen~-kih starih manj kot eno leto. Kolike pri novorojen~kih so pogoste v prvih treh mesecih ̀ ivljenjain lahko povzro~ijo neutola`ljiv jok. V ve~ini primerov ni najti ustrezne razlage niti primer-nega zdravila, ki bi ublaìlo teàve. Obiski pri pediatru so pogostej{i, ~e star{i opazijo tudikri in sluz v blatu.Material in metode: Pregledali smo klini~ne in laboratorijske podatke 24 dojen~kov, ki sose zdravili na pediatri~nem oddelku regijske bolni{nice v ~asu od leta 2002 do maja 2007 zara-di bla`je krvave driske s kolikami in pri katerih je bila iz koprokulture izolirana Klebsiella spp.[est sevov klebsiel (4 Klebsiella oxytoca in 2 Klebsiella pneumoniae) smo testirali na prisotnostcitotoksina na celi~nih kulturah. Pregledali smo tudi pojavljanje Klebsiella spp. isto~asno z vsajenim obi~ajnim patogenom v 49 koprokulturah dojen~kov iste starosti s krvavo drisko.Rezultati: Pri 24 otrocih z izolirano bakterijo Klebsiella oxytoca ali Klebsiella pneumoniae v kopro-kulturi je bilo 22 (91,6 %) dojenih, 15 (62,5 %) jih je prejemalo antibiotik pred nastankom~revesnih teàv, v ve~ini betalaktamski antibiotik (13/15). Povpre~na starost dojen~kov je bilatri mesece (od 21 dni do 11 mesecev). Najpogostej{i klini~ni znaki ob sprejemu so bili: dri-ska v 79%, abdominalne kolike v 45%, meteorizem v 41%, kri in sluz na blatu v 33% in bruhanjev 33 %. Pri 22 od 24 otrok je bila bakterija vrste Klebsiella edina izolirana bakterija, le dva otro-ka sta imela so~asno rotavirusno oku`bo. Vseh {est dojen~kov, katerih izolirane bakterije vrsteKlebsiella so bile testirane na citotoksin, je prejemalo betalaktamski antibiotik. Vseh {est izo-liranih Klebsiella spp. je izdelovalo citotoksin. Pri kontrolni skupini otrok, kjer smo izolirali vsajen obi~ajen patogen, smo isto~asno izolirali tudi Klebsiella spp. le v dveh (4,1 %) primerih.Zaklju~ek: V opazovani skupini dojen~kov lahko sklepamo, da bi Klebsiella oxytoca in Kleb-siella pneumoniae lahko bili povzro~iteljici bla`jih oblik krvave driske pri nekaterih dojen~kihs kolikami, predvsem v zvezi z antibiotiki. Za pojasnitev patogenosti Klebsiella spp. pri dojen~kihs kolikami in krvjo ter sluzjo v blatu bi bilo treba v prihodnje posvetiti pozornost intenziv-nemu klini~nemu in mikrobiolo{kemu opazovanju in raziskovanju te bakterije.

1 Ingrid Berce, dr. vet. med., spec. med. mikrobiologije, Laboratorij za klini~no mikrobiologijo, Zavod zazdravstveno varstvo Nova Gorica, Vipavska cesta 13, Ro`na Dolina, 5000 Nova Gorica.

2 Breda Mozeti~ - Wedam, dr. med., spec. pediatrije, Oddelek za otro{ke bolezni, Splo{na bolni{nica»Dr. Franca Derganca« Nova Gorica, Ul. Padlih borcev 13a, 5290 [empeter pri Gorici.

3 Asist. dr. Darja Ke{e, univ. dipl. biolog, In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakultetaLjubljana, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

4 Dr. Irena Grmek Ko{nik, dr. med., spec. klin. mikrobiologije, Zavod za zdravstveno varstvo Kranj,Gosposvetska 12, 4000 Kranj.


I. BERCE, B. MOZETI^ – WEDAM, D. KE[E, I. GRMEK KO[NIK ALI OBSTAJA POVEZAVA MED … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

36

UVODKlebsiele so ene najstarej{ih bakterij iz dru-ìne Enterobacteriaceae. Rod Klebsiella jebil poimenovan po Edwinu Klebsu, nem{kemmikrobiologu iz 19. stoletja. Rod obsega danessedem vrst: K. pneumoniae, K. ozeaneae, K. rhi-noscleromatis, K. oxytoca, K. planticola, K. ter-rigena in K. ornithinolyitica. Najpogostej{epovzro~iteljice oku`b pri ~loveku so K. pneu-moniae, K. oxytoca in K. rhinoscleromatis.Bakterije vrste Klebsiella so negibljive pali~astebakterije, ki se barvajo po Gramu negativno.Bakterijsko celico obdaja obilna polisaha-ridna kapsula, ki je odporna proti {tevilnimobrambnim mehanizmom gostitelja. Pred-stavniki rodu Klebsiella izraàjo na svojipovr{ini dva pomembna antigena: lipopoli-

saharidni O-antigen in kapsularni polisa-haridni K-antigen (slika 1). Oba antigenasta pomembna faktorja patogenosti klebsiel.Poznanih je 77 K- in devet O-antigenov. Naosnovi strukturne razli~nosti teh antigenovuvr{~amo klebsiele v razli~ne serotipe. Kaè,da je virulenca vseh serotipov podobna (1, 2).Klebsiella spp. predstavlja del normalne ~re-vesne flore odraslih. 6 % zdravih ljudi in do9 % hospitaliziranih bolnikov nosi bakterijevrste Klebsiella v nosu in ̀ relu. Nedono{en~kiin novorojen~ki, ki se zdravijo na intenzivnihenotah, pa so lahko nosilci v 50 % (1, 3). Kleb-siela spp. se v primerjavi z E. coli 5,7-krat hitre-je {iri na neonatalnih oddelkih. Obi~ajno se{iri le en klon bakterije, ki ima veliko sposob-nost razmnoèvanja in {irjenja po bolni{ni~-nem oddelku ter povzro~anja nozokomialnih

ABSTRACT

KEY WORDS: antibiotics – adverse effects, colitis, Klebsiella infections, infant

Objective: To find out if Klebsiella spp. is responsible for mild colitis with colic in breastfedchildren aged < 1 year. Colics are a common problem in infants during the first 3 months oflife. A child with a colic episode can cry inconsolably. In most cases there is no good expla-nation or treatment for colic. When a colic is associated with the presence of blood and mucusin feces, parents usually visit the pediatrician.Methods: We have studied 24, aged < 1 year who were hospitalized at the pediatric ward ofa regional hospital between 2002 and 2007 with the clinical diagnosis of mild haemorrhag-ic diarrhea with colic and in whom Klebsiella oxytoca or K. pneumoniae were isolated as thesole pathogen. Four strains of K. oxytoca and two strains of K. pneumoniae were tested forcytotoxin production using a tissue-culture assay. In addition, we have also studied infantsof the same age with haemorragic diarrhea caused by detected pathogen.Results: Of a total of 24 newborns with cultures positive of Klebsiella oxytoca or K. pneumo-niae 22 (91,6%) were breastfed and 15 (62,5%) were treated with antibiotic before the onsetof intestinal disorders, mostly with a betalactam antibiotic (13/15). The mean age of the infantswas 3 months (from 21 days to 11 months). The common clinical signs were: diarrhea in 79%,abdominal colic in 45%, meteorism in 41%, blood and mucus in fecal specimens in 33% andvomiting in 33%. No other common enteric pathogens were found in the 22/24 Klebsiella spp.positive patients. All 6 infants whose isolates were tested for cytotoxin received a betalac-tam antibiotic. All 6 tested Klebsiella spp. strains produced cytotoxin. In the control groupof infants with haemorragic diarrhea in whom a known common pathogen was found, Klebsiellaspp. was isolated twice (4,1%).Conclusions: Our observation showed that Klebsiella spp. can be the causative organism inat least some cases of breastfed infants suffering from haemorrhagic diarrhea and colic fol-lowing antibiotic therapy. Additional studies should be done to investigate infantile colic inchildren with blood and mucus in their faeces. To resolve the problem of pathogenicity ofKlebsiella spp. in breastfed children more intense clinical attention and microbiological inves-tigation will be required in the future.



37

oku`b (4). Povr{ine v bolni{nicah ne predstav-ljajo pomembnega vira oku`be (1, 5).

MATERIALI IN METODEV ~asu od 2002 do maja 2007 se je na Oddelkuza otro{ke bolezni Splo{ne bolni{nice »Dr. Fran-ca Derganca« Nova Gorica zdravilo 24 dojen~kovstarih manj kot eno leto zaradi hemoragi~negakolitisa povzro~enega z bakterijo Klebsiellaspp. Pri vseh je bilo odrejeno testiranje vzor-cev iztrebkov na patogene ~revesne bakterije.Vzorce smo testirali na prisotnost Campylo-bacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.,Yersinia enterocolitica, Bacillus cereus, na ente-rotoksi~ne seve Staphylococcus aureus, Aero-monas spp. in na najpogostej{e serotipeenteri~nih E. coli iz skupin EPEC, EHEC,EAEC, ETEC, ki se pojavljajo v na{i regiji,vklju~no z EHEC O157. Pri nobenem bolni-ku, ki je predhodno prejemal antibioti~noterapijo, ni bila odrejena preiskava toksina Ain/ali B C. difficile. Pri od~itavanju krvnihagarjev in drugih diferencialnih in nizkose-lektivnih goji{~ za enterobakterije smo pos-vetili pozornost tudi prevladujo~im ali ~istimkulturam sluznih kolonij bakterij. Po izolaci-ji in identifikaciji s standardnimi mikrobio-lo{kimi metodami smo potrdili prisotnostK. oxytoca oz. K. pneumoniae (6). Pogostno-sti bakterijske vrste Klebsiella spp. pri zdravipopulaciji otrok iste starosti nismo ugotavlja-li. Hkrati smo opazovali isto~asni pojav te bak-terijske vrste in drugih patogenih bakterijv koprokulturah pri 49 dojen~kih iste sta-rosti, ki so se zdravili na omenjenem oddelkuv ~asu od 2006 do maja 2007. Testiranje ob~ut-ljivosti za antibiotike smo izvajali po standar-dizirani metodi difuzije antibiotika v agarju

z diski po priporo~ilih ameri{ke komisijeCLSI (prej NCCLS) na agarju Mueller Hintonin upo{tevali interpretacijske cone, ki jihdolo~a standard (7, 8). Seve K. oxytoca inK. pneumoniae nekaterih bolnikov smo testi-rali na sposobnost izdelave citotoksina naceli~nih kulturah (9, 10). Kot negativno kon-trolo smo uporabili sev K. oxytoca ATCC 8724,ki je dokazan necitotoksigen sev (11). Za pozi-tivno kontrolo smo uporabili sev K. oxytocaMH 43-1 (10, 11). Za testiranje citotoksi~nostismo izolate posebej pripravili. Po eno kolo-nijo vsakega testiranega seva smo cepili v TSBteko~e goji{~e (Tryptic Soy Broth) in inkubi-rali pri 37 °C 20 ur. Nato smo bakterijske kul-ture deset minut centrifugirali na 20.000 × gpri +4 °C, supernatant pa smo filtrirali skozimembranski filter s porami premera 0,2 µm.Citotoksinski test smo izvajali na celi~ni kul-turi Hep-2 celic v mikrotitrski plo{~i. 100 µLfiltriranega supernatanta klebsiel smo red~iliv razmerju 1 :1 v MEM-pufru z 10% fetalnegatele~jega seruma (FTS). Plo{~o smo inkubira-li v atmosferi s pove~anim tlakom ogljikove-ga dioksida (5 % CO2) pri 37 °C 48 ur, nato pasmo jih pregledali pod mikroskopom. Citotok-si~nost smo ocenili kot celi~no zaokro`anje inceli~no smrt (11).

REZULTATIPri vseh 24 dojen~kih je bila iz koprokultureizolirana Klebsiella spp. v ~isti kulturi ali paje prevladovala. Pri devetih (37,5 %) otrocihsmo izolirali K. oxytoca, pri 15 (62,5 %) paK. pneumoniae. V dveh primerih je bila izo-lirana bakterija vrste Klebsiella tudi iz urina.Ve~ina otrok je imela ob sprejemu drisko s pri-mesjo sluzi (79%), {est otrok je imelo tudi pri-mes krvi. Dva otroka sta imela normalnoformirano blato s primesjo krvavih nitk. Trijeotroci niso imeli driske, pa~ pa so bili spre-jeti zaradi bruhanja in abdominalnih kolik.Abdominalne kolike je imelo enajst (45 %)otrok, meteorizem deset (41 %), bruhanje jebilo prisotno pri osmih (33%) otrocih. Povi{a-no temperaturo je imelo sedem (29 %) otrok,od tega sta dva imela isto~asno oku`bo z rota-virusi. Ob sprejemu je bilo dojenih 22 (91,6%)otrok, eden ni bil ve~ dojen, eden pa je bildojen z dodatkom Pregomina. Antibioti~noterapijo do dva meseca pred sprejemom je

Slika 1. Virulentni faktorji pri klebsielah (34).

serumska odpornost

citoplazma

sideroforikapsula(77 serotipov)

EnterochelinAerobactin

LPS(8 serotipov)

adheziniTip 1 pilusi (MSHA)Tip 3 pilusi (MR/K-HA)KPF-28 fimbrije

CF29K (nefimbrijski)agregativni adhezin



38

prejemalo 15 (62 %) otrok, od tega trije pre-natalno (antibiotik je prejemala mama tikpred porodom). [est otrok ni prejemalo anti-biotika, za tri otroke pa zanesljivega podatkanimamo, ker so bili rojeni v drugi porodni-{nici. Razen v dveh primerih makrolidnihantibiotikov je vedno {lo za betalaktamskeantibiotike iz skupine penicilinov in cefalos-porinov. Zaradi suma na alergijo na kravjemleko je bilo testiranih enajst otrok, pri dvehso bili prisotni specifi~ni IgE v serumu v niz-kem titru, pri ostalih pa so bili negativni. Pridevetih otrocih se je klini~no stanje izbolj{a-lo po prehodu doje~e matere na dieto brezmleka in mle~nih izdelkov, za dva pa ni podat-kov. Pri 49 dojen~kih, ki so se zdravili na istemoddelku in pri katerih smo izolirali vsaj enobi~ajen patogen, smo isto~asno izolirali tudiKlebsiella spp. le v dveh (4,1 %) primerih. Vseizolirane bakterije Klebsiella spp. so imeleobi~ajen rezistotip zna~ilen za to vrsto (odpor-nost proti ampicilinu). Med njimi ni bilo seva,ki bi izdeloval betalaktamaze z raz{irjenimspektrom delovanja. Supernatanti vseh {tirihkultur K. oxytoca in dveh kultur K. pneumo-niae izoliranih pri dojen~kih, ki so predhodnoprejemali antibiotik in so razvili bla`jo obli-ko hemoragi~nega kolitisa, ter kultura K. oxy-toca MH 43-1 so imeli citotoksi~ni u~inek naceli~no linijo Hep-2 celic, kar se je odrazilov zaokroànju celic in celi~nem odmiranju.

RAZPRAVLJANJEOb rojstvu je novorojen~kovo ~revo sterilno.@e po nekaj urah ga za~no kolonizirati bak-terije. Najprej se naselijo fakultativni anaero-bi. Zaradi porabe kisika se okolje v ~revesjukmalu reducira, kar omogo~i razrast striktnihanaerobov (12). Bakterije, ki kolonizirajonovorojen~kovo ~revo v prvih dneh ̀ ivljenja,izvirajo od matere in iz okolja. Prva najpo-membnej{a determinanta, ki dolo~a sestavodojen~kove flore, je na~in poroda. Otroci, kise rodijo vaginalno, se med porodom koloni-zirajo s fekalnimi in vaginalnimi bakterijamisvoje matere, medtem ko so otroci rojeni s car-skim rezom najprej izpostavljeni hospitalnimbakterijam in ko`ni flori medicinskega oseb-ja (12, 13). Najugodnej{o floro imajo dono-{en~ki in vaginalno rojeni otroci, ki so poporodu izklju~no dojeni. V veliki prospek-tivni {tudiji na Nizozemskem so pri ve~ kot

1000 novorojen~kih starih manj kot en mesecodkrili, da so taki otroci kolonizirani z bifido-bakterijami v najvi{jem {tevilu, hkrati paimajo najni`je {tevilo C. difficile in E. coli.Novorojenci rojeni s carskim rezom imajo nas-protno nizko {tevilo bifidobakterij in Bacte-roides spp., pogosteje pa so koloniziranis C. difficile. Tisti, ki so hranjeni izklju~noz mle~nimi formulami, imajo v primerjaviz dojenimi najve~ E. coli, C. difficile, Bacteroi-des spp. in laktobacilov. Pri prezgodaj rojenihotrocih, ki so dlje hospitalizirani, pa so ugo-tovili vi{jo pogostnost in vi{je {tevilo C. dif-ficile v gramu blata. Uporaba antibiotikov jemo~no zmanj{ala {tevilo bifidobakterij inbakterij Bacteroides spp. (14). Dojenje, s pasiv-nim prenosom razli~nih za{~itnih faktorjevod matere, predstavlja za{~ito pred ~reve-snimi oku`bami, kar je posledica zmanj{aneizpostavljenosti dojen~kov zunanjemu okolju.Poleg protiteles se z materinim mlekom pre-na{ajo laktoferin, lizocim, fagociti, visok dele`laktoze, nizke koli~ine proteinov in fosfatov,kisel pH (delno tudi od Bifidobacterium spp.)in oligosaharidne frakcije (15). V naravi naj-demo bakterije vrste Klebsiella vsepovsod. Pri~loveku lahko kolonizirajo koò, nosno`relnidel, prebavila, rane in se~ila. Pribli`no tret-jina ljudi izlo~a Klebsiella spp. v iztrebkih,dele` pa se pove~a s podalj{evanjem hospi-talizacije in prejemanjem protimikrobne tera-pije (1, 3). Bolniki, ki prejemajo antibiotike,trikrat pogosteje izlo~ajo to bakterijsko vrsto,dele` bakterij na gram iztrebkov pa je ve~jiv primerjavi s tistimi, ki antibiotikov ne pre-jemajo. Novorojen~ki so izjema. V ~asu izbru-hov oku`b z bakterijami vrste Klebsiella sona neonatalnih oddelkih ugotovili 90–100 %koloniziranih otrok, ki niso prejemali antimi-krobne terapije. Otroci so obi~ajno kolonizira-ni do enega meseca ali dlje, odrasli pa nekajdni ali tednov. Pri otrocih, ki prejemajo anti-biotike, pa lahko izoliramo to bakterijo {e poenem letu (1, 3).

Danes je znano, da le 0,1 % normalne~revesne flore odraslih predstavljajo aerobi,99,9 % pa anaerobne bakterije iz rodov Bac-teroides spp., Clostridium spp., anaerobnistreptokoki in drugi. Deleì aerobnih mikroor-ganizmov so naslednji: E. coli 108 CFU/giztrebkov, Klebsiella spp, Proteus spp., enteroko-ki in druge bakterije 105–107 CFU/g iztrebkov.Anaerobi so {e {tevil~nej{i – 1011 mikroor-



39

ganizmov/g normalnega blata. Normalna~revesna flora predstavlja zelo pomembenin velikokrat spregledan faktor naravne odpor-nosti gostitelja, ki isto~asno predstavlja izjem-no u~inkovit obrambni mehanizem za za{~itopred kolonizacijo ~revesja s potencialno pato-geno mikrofloro. Izguba normalne flore alinjeno neravnovesje v ~revesju zaradi upora-be antibiotikov ali nekaterih citotoksi~nihkemoterapevtikov lahko privede do prekomer-nega razmnoèvanja Pseudomonas spp., Kleb-siella spp., Clostridium spp. in Candida spp.Bolniki z zmanj{ano in spremenjeno normal-no ~revesno floro so ob~utljivej{i za oku`bein intoksikacije, predvsem v bolni{ni~nem oko-lju in pri novorojen~kih, ki {e nimajo popol-noma razvite normalne ~revesne flore (15).Poleg antibiotikov so pomembni zaviralcinormalne ~revesne flore nekateri citotoksi~-ni kemoterapevtiki (metotreksat, ciklofosfa-mid in fluorouracil), ki lahko privedejo dorazvoja postantibiotske driske zaradi delo-vanja toksinov C. difficile in K. oxytoca (11, 15).

V Avstriji so na{li Klebsiella spp. pri 1,6 %zdravih odraslih, v Franciji pa v 9 % (9, 11).Pri neki drugi francoski {tudiji niso na{li tebakterije pri nobenem od 36 kontrolnih bol-nikov, bakterijo K. oxytoca pa so izolirali pri8/11 bolnikov, ki so izlo~ali sluz na blatu inimeli krvavo drisko (16). Prvi opis kolitisapovzro~enega s K. oxytoca je objavil Sakurais sodelavci leta 1979. Pri 3/8 bolnikov s hemo-ragi~nim kolitisom je izoliral K. oxytoca (17).Poro~ila o etiolo{ki povezanosti te bakteri-je z vnetjem ~revesja so do leta 2006 skorajizklju~no objavljali francoski in japonski razi-skovalci (18–29). Podatki iz teh let so omejenina klini~na opaànja in na podatke in vitro{tudij na citotoksinu, ki so ga izolirali iz tehsevov. Pri bolnikih, ki so prebolevali postan-tibiotski hemoragi~ni enterokolitis so odkrilicitotoksin, ki ga je izlo~ala pri njih izoliranaKlebsiella oxytoca. Molekulska formula cito-toksina je C8H15O4N3, nizke molekularne teè(217,1062 Da) in je toplotno labilen. Citotok-sin deluje zaviralno na sintezo nukleinskihkislin na Hep-2 celicah ̀ e po {estih urah (30).Po 48 urah inkubacije propade 70–80 % spre-menjenih celic. Minimalna koncentracija~istega citotoksina, ki je potrebna za zaokroì-tev Hep-2 celic, je 0,6 µg/mL (31). V {tevilnihkraj{ih poro~ilih in skromnih objavah so ugo-

tavljali, da se je K. oxytoca pojavljala v blatuve~ine bolnikov, ki so imeli hemoragi~ni koli-tis (16–29). Na{li so {tevilne dejavnike, ki sobili povezani z omenjeno etiologijo in diag-nozo, kot so predhodna antibioti~na terapijas ciprofloksacinom (18), eritromicinom (20),amoksicilin-klavulansko kislino (22), ampicili-nom, amoksicilinom (23, 24), cefalosporini (25),pristinamicinom (26) in fusidno kislino (29).Leta 2006 so avstrijski raziskovalci dokazali,da je citotoksi~na K. oxytoca, vsaj v nekaterihprimerih, odlo~ilna za nastanek postantibio-ti~nega hemoragi~nega kolitisa pri odraslihhospitaliziranih bolnikih, ki so imeli negativ-ne preiskave na C. difficile. Pri 5/6 bolnikov,ki so v anamnezi prejemali betalaktamskiantibiotik in so razvili hemoragi~ni kolitis, soizolirali bakterijo K. oxytoca iz blata. Preiskaveblata na druge patogene, vklju~no s C. diffi-cile, so bile negativne. Vseh pet izoliranihsevov K. oxytoca je izdelovalo citotoksin naceli~nih linijah Hep-2 celic. Raziskavo sopodkrepili s poskusi, s katerimi so zadostilizahtevam Kochovih postulatov (11). Med iska-njem dostopne literature smo zasledili ledve indijski objavi, ki opisujeta oku`be pre-bavnega trakta s klebsielami pri otrocih. Prvaje iz leta 1991, kjer so pri 50 otrocih starihmanj kot tri leta z akutno vodeno driskougotovili prisotnost K. pneumoniae, ki je izde-lovala toplotno labilen toksin, podobentoplotno labilnim toksinom iz druìne kole-ra toksinov (32). V drugi objavi iz leta 2000pa so pri 8/19 sevih K. pneumoniae dokazaliagregativne sposobnosti, ki so se razlikovaleod tistih, ki jih imajo E. coli, kar predstavljanov virulentni mehanizem patogeneze bak-terijske vrste Klebsiella povezanih z drisko priotrocih (33).

Pri vseh na{ih 22 preiskovancih, ki soimeli bla`ji potek postantibiotskega hemora-gi~nega kolitisa, je bila bakterija Klebsiella spp.edini izolat. Iz iztrebkov ni bila izolirananobena druga patogena bakterija. Le v dvehprimerih od 24 je {lo za so~asno oku`bo z rota-virusi. Vseh {est izolatov Klebsiella spp., ki sobili izolirani pri dojen~kih s hemoragi~nimkolitisom, je izdelovalo citotoksin na celi~nihkulturah. Za 62 % dojen~kov je bilo ob spre-jemu znano, da so prejemali antibiotike predpojavom klini~nih znakov. 87% preiskovancevje prejemalo betalaktamski antibiotik, preostali



40

pa makrolide. Ker so bile vse klebsiele odpor-ne proti ampicilinu, je uporaba vsaj nekaterihbetalaktamskih antibiotikov (derivati penicili-na), zaradi selektivnega u~inka na mikrofloro,verjetno povzro~ila prekomerno razrast toksi-genih sevov bakterije Klebsiella spp. v ~revesju.Visoka koncentracija citotoksina pa je povzro-~ila po{kodbo sluznice.

ZAKLJU^EKV opazovani skupini dojen~kov lahko sklepa-mo, da bi Klebsiella spp. lahko bila povzro~i-

teljica bla`jih oblik hemoragi~nega kolitisavsaj pri nekaterih dojen~kih s kolikami, kiso bili predhodno na antibiotski terapijiz betalaktami. Za izklju~itev oku`be z bakte-rijo C. difficile po uporabi antibiotikov bibilo v prihodnje potrebno testirati iztrebketudi na prisotnost toksinov A in/ali B ome-njene bakterije. Za pojasnitev patogenostiKlebsiella spp. pri dojen~kih s kolikami in krv-jo ter sluzjo na blatu pa bi bilo potrebno pos-vetiti pozornost intenzivnemu klini~nemu inmikrobiolo{kemu opazovanju in raziskovanjute bakterije.

LITERATURA1. Obiamiwe U. Klebsiella infections. eMedicine, last updated: April 27, 2006. Dosegljivo na: http://www.emedi-

cine.com/MED/topic1237.htm.2. Janda JM, Abbot SL. The genus Klebsiella. In: Janda JM, Abbot SL. The Enterobacteria. Philadelphia – New York:

Lippincott – Raven Press; 1998. p. 110–130.3. Montgomerie JZ. Epidemiology of Klebsiella and hospital-associated infections. Rev Infect Dis 1979; 1: 736–753.4. Kuhn I, Ayling-Smoth B, Tullus K, et al. The use of colonization rate and epidemic index as tools to illustrate

the epidemiology of faecal Enterobacteriaceae strains in Swedish neonatal wards. J Hosp Infect 1993; 23(4): 287–97.5. Berthelot P, Grattard F, Patural H, et al. Nosocomial colonization of premature babies with Klebsiella oxytoca:

probable role of enteral feeding procedure in transmission and control of the outbreak with the use of gloves.Infect Control Hosp Epidemiol 2001; 22 (39): 148–51.

6. Abbot Sh. Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, and Serratia. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA et al. Manualof Clinical microbiology. 7th ed. Washington, D. C.: ASM; 1999. p. 475–82.

7. Performance Standards for Antimicrobial disk Susceptibility Tests; Approved Standard-Eight edition. NCCLS Docu-ment M2-A8. Vol. 25; No. 1, January 2005.

8. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fifteenth Informational Supplement. CLSI (For-merly NCCLS) Document M100-S15. Vol. 25; No. 1, January 2005.

9. Beaugerie L, Metz M, Barbut F, et al. Klebsiella oxytoca as an agent of antibiotic-associated hemorrhagic colitis.Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 370–6.

10. Higaki M, Chida T, Takano H, et al. Cytotoxic component(s) of Klebsiella oxytoca on Hep-2 cells. Microbiol Immu-nol 1990; 34: 147–51.

11. Högenauer Ch, Langner C, Beubler E, et al. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associatedhemorrhagic colitis. N Engl J Med 2006; 355: 2418–26.

12. Bezirtzoglou E. The intestinal microflora during the first weeks of life. Anaerobe. 1997; 3: 173–177.13. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, et al. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of

delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28: 19–25.14. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy.

Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521.15. Guerrant RL, Steiner Th. Gastrointestinal infections and food poisoning. In: Mandell LG, Bennett JE, Dolin R.

Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchil Livingston; 2000. p. 1079–89.16. Benoit R, Dorval D, Loulergue J, et al. Post-antibiotic diarrheas: role of Klebsiella oxytoca. Gastroenterol Clin

Biol 1992; 16 (11): 860–4.17. Sakurai Y, Tsuchiya H, Ikegami F, et al. Acute right-sided hemorragic colitis associated with oral administration

of ampicillin. Dig Dis Sci 1979; 24: 910–5.18. Koga H, Aoyagi K, Yoshimura R et al. Can quinolones cause hemorragic colitis of late onset? Report of three

cases. Dis Colon Rectum. 1999; 42: 1502–4.19. Bellaiche G, Pennec MP, Choudat L, et al. Value of rectosigmoidoscopy with bacteriological culture of colonic

biopsies in the diagnosis of post-antibiotic hemorrhagic colitis related to Klebsiella oxytoca. Gastroenterol ClinBiol 1997; 21: 764–7.

20. Bellaïche G, Le Pennec MP, Nouts A, et al. Colite érythémateuse non hémorragique associée à Klebsiella oxyto-ca après traitement par érythromycine. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24: 30–1.

21. Beaugerie L, Barbut F, Delas N, et al. Acute colitis in immunocompetent patients. Infectious Colitis Study Group.Clin Infect Dis 1999; 29: 356–60.



41

22. Grando V, Bellaïche G, Le Pennec MP, et al. Rectite ulcérée et hémorragique à Klebsiella oxytoca après traite-ment par amoxicilline-acide clavulanique. Gastroenterol Clin Biol 1994; 5: 536–7.

23. Bianchi A, Pariente A. Colite aiguë hémorragique après prise d'amoxicilline. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16: 1012–4.24. Cléaud D, Humblot S, Jobard JM, et al. Colite aiguë hémorragique à prédominance droite avec mise en éviden-

ce de Klebsiella oxytoca après traitement par amoxicilline. Presse Med 1994; 23: 1879–80.25. David XR, Pierrugues R, Miche H. Colite aiguë hémorragique après prise orale d'une céphalosporine. Gastroen-

terol Clin Biol 1991; 15: 659.26. Gineston JL, Watine J, Bruna T, et al. Colite aiguë hémorragique à la pristinamycine: 2 cas avec association de

Klebsiella oxytoca et de Clostridium difficile. Gastroenterol Clin Biol 1993; 17: 773–5.27. Fort E, Sevestre C, Cahiez M, et al. Colite aiguë hémorragique après prise orale d'une synergistine. Gastroen-

terol Clin Biol 1993; 17: 231–2.28. Bosseray A, Queyrel V, Bouchard O, et al. Colite hémorragique post-antibiotique: rôle de Klebsiella oxytoca. Pyre-

xie 1998; 2: 27–8.29. Seksik P, Galula G, Maury E, et al. Colite à Klebsiella oxytoca après prise orale d'acide fusidique. Gastroenterol

Clin Biol 2000; 24: 587–8.30. Minami J, Saito S, Yoshida T, et al. Biological activities and chemical composition of a cytotoxin of Klebsiella

oxytoca. J Gen Microbiol. 1992; 138 (9): 1921–7.31. Minami J, Okabe A, Shiode J, et al. Production of a unique cytotoxin by Klebsiella oxytoca. Microb Pathog. 1989;

7 (3): 203–11.32. Panigrahi D, Roy P, Chakrabarti A. Enterotoxigenic Klebsiella pneumoniae in acute childhood diarrhoea. Indian

J Med Res 1991; 93: 293–6.33. Niyogi SK, Pal A, Mitra U, et al. Enteroaggregative Klebsiella pneumoniae in association with childhood diarr-

hoea. Indian J Med Res 2000; 112: 133–134.34. Podschun R, Ullmann U. Klebsiella app. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods,

and pathogenicity factors. Clin Microb Rev. 1998; 11 (4): 589–603.


42


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 43–47

43

Maja Rupnik1

Clostridium difficile in z antibiotiki povezana driska

Clostridium difficile and Antibiotic Associated Diarhea

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: Clostidium difficile, driska, antibiotiki – {kodljivi u~inki

Clostridium difficile povzro~a ~revesne oku`be po zdravljenju z antibiotiki in spada med naj-pomembnej{e povzro~itelje bolni{ni~nih oku`b. êprav lahko sevi proizvajajo tri toksine, jeve~ina bolezenskih znakov posledica delovanja toksina A (enterotoksin) in toksina B (cito-toksin). Tudi laboratorijska diagnostika ve~inoma temelji na dolo~anju prisotnosti enega aliobeh toksinov v blatu.

V svetu nara{~a {tevilo oku`b in {tevilo bolezni s te`jim potekom, slab{a se odzivnost nazdravljenje z metronidazolom, oku`be se pojavljajo pri populaciji z majhnim tveganjem, pravtako pa C. difficile postaja pomemben povzro~itelj obolenj pri ìvalih.

ABSTRACT

KEY WORDS: Clostidium difficile, diarrhea, antibiotics – adverse effects

Clostridium difficile is a causative agent of antibiotic associated intestinal infections and iscurrently one of the most important nosocomial pathogens. Although bacteria can producethree different toxins, only two are the main factors virulence of: toxin A (enterotoxin) andtoxin B (cytotoxin). Laboratory diagnosis is mostly based on the detection of one or both tox-ins in the feces.

The incidence of C. difficile infections as well as disease severity are increasing world-wide. The unresponsivenes to metronidazole treatment is more common nowadays and thedisease is increasingly observed in populations previously at low risk. Additionally, C. diffi-cile is an emerging pathogen in animals, as well.

1 Izr. prof. dr. Maja Rupnik, univ. dipl. biol., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Center za mikrobiologijo,Prvomajska 1, 2000 Maribor in Univerza v Mariboru, Medicinska fakulteta.


M. RUPNIK CLOSTRIDIUM DIFFICILE IN Z ANTIBIOTIKI POVEZANA DRISKA MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

44

UVODClostridium difficile je bil prvi~ opisan kotpovzro~itelj ~revesne oku`be leta 1978 (1).Kasneje je {tevilo opisanih primerov nara{-~alo in danes je v dolo~enih dràvah C. difficilemed najpomembnej{imi povzro~itelji bolni-{ni~nih oku`b. Od leta 2001 se {tevilo oku`bin {tevilo bolezni s te`jim potekom ter s pono-vitvami zna~ilno pove~uje, kar je delomaposledica pojava novega mo~no virulentne-ga tipa BI/NAP1/027 (2, 3). Prav tako jeopazen trend postopnega razvoja odpornostiproti antibiotikom, s katerimi se zdravi oku`-ba s C. difficile (4). Do nedavnega C. difficilenismo pri{tevali med pomembnej{e povzro-~itelje bolezni pri ìvalih, vendar je povezanz obolenji pri pra{i~ih, konjih in govedu (5).

BOLEZNI IN ZDRAVLJENJEC. difficile povzro~a ~revesne oku`be, ki so lah-ko: la`ja vodena driska, kolitis s sluzno alikrvavo drisko ali psevdomembranozni kolitis.Zna~ilnost slednjega je tvorba psevdomem-bran na ~revesni sluznici, ki so sestavljene izodmrlih enterocitov in nevtrofilcev. Ob te`-kem poteku ali neustreznem zdravljenju lahkooku`ba povzro~i perforacijo ~revesa (6).

Najpogosteje se bolezen pojavi po zdrav-ljenju z antibiotiki ali po kemoterapiji, sajmora biti za uspe{no kolonizacijo s C. diffici-le poru{ena normalna ~revesna flora. Vendarvsaka terapija ali bolezensko stanje, ki vplivana ~revesno floro, pove~a tveganje za oku`-bo s C. difficile. Oku`ba je zato pogosta tudipri bolnikih s Chronovo ali Hirschsprungovoboleznijo.

êprav se bolezen pojavlja v vseh starost-nih skupinah, je najpogostej{a pri bolnikihstarej{ih od 65 let. Tako {e zmeraj velja, daje C. difficile patogena bakterija za starej{eljudi v zdravstvenih ustanovah po terapijiz antibiotiki. Vendar nara{~a {tevilo opisanihprimerov pri mlaj{i populaciji ter populacijibrez predhodne hospitalizacije in zdravljenjaz antibiotiki (7). Zato je prisotnost C. diffici-le priporo~ljivo preveriti pri vsaki driski, zakatero ni drugega znanega povzro~itelja.

Obi~ajno se oku`ba zdravi z antibiotiki.Zdravili izbora sta metronidazol in vankomi-cin. Oba antibiotika tudi vplivata na ~revesnofloro, kar pove~uje mo`nost ponovnega poja-

va bolezni. Ponovitve so bile in so {e zme-raj ena od glavnih komplikacij pri oku`bahs C. difficile, saj se pojavijo pri do 20–35% bol-nikov in njihovo {tevilo se pove~uje. V Kanadiin ZDA tudi nara{~a {tevilo bolezni s te`kimpotekom, kjer sta nujni intenzivno zdravlje-nje ali odstranitev kolona. Prav tako v obehdràvah opisujejo neodzivnost po terapijiz metronidazolom (8, 9).

Poleg è omenjenega zdravljenja z anti-biotiki v {tevilnih dràvah uporabljajo tudiprobiotike, ~eprav njihov u~inek ni bil zme-raj potrjen v klini~nih {tudijah (10). Te`keprimere ponavljajo~ih se oku`b pa v nekaterihdràvah (npr. Kanada, Velika Britanija, [ved-ska) uspe{no zdravijo z uporabo »fekalnihtransplantatov« (vzorec blata zdravega donor-ja, ki je obi~ajno o`ji druìnski ~lan). [tevilnenove mo`nosti zdravljenja so trenutno v faziklini~nih {tudij, npr. cepivo (Acambis), vezav-ni polimer za toksine (Genzyme) in noviantibiotiki z ozkim spektrom delovanja (Rifa-lazil, Rifaximin, OPT-80).

PATOGENEZA

Oku`ba in prenos

Kot ̀ e omenjeno, se lahko C. difficile uspe{nonamnoì le v razmerah, ko je poru{ena za{~itnanormalna ~revesna flora. Oku`ba ve~inomapoteka s sporami. Ob izbruhih v bolni{nicahje izvor obi~ajno bolni{ni~no okolje ali bol-nik, prenos pa poteka ve~inoma z rokami (6).V obi~ajnih razmerah v posamezni bolni{ni-ci sicer lahko prevladuje majhno {tevilo tipov(eden do trije), vendar izolirajo tudi veliko raz-nolikih sevov, kar kaè na endogeni izvor delaoku`b. Prisotnost spor v ~revesu asimptomat-skih nosilcev je lahko posledica predhodnehospitalizacije ali posrednega stika z bolni{ni~-nim okoljem (zdravstveni delavci, hospitali-zacija o`jega druìnskega ~lana). Prav tako jeC. difficile lahko prisoten v tleh, vodi, na zele-njavi ali v mletem mesu (11). Eden od mo`-nih virov oku`be pa so tudi doma~e ìvali,predvsem konji, pra{i~i in govedo (12).

Kolonizacija in dejavniki virulence

Netoksinski dejavniki virulence pri C. diffi-cile so dosti manj raziskani kot toksini, ki jih



45

proizvaja ta bakterija. Vendar se toksigeni sevimed seboj mo~no razlikujejo v virulenci, karopazimo predvsem kot njihovo sposobnostve~jega {irjenja v lokalnem okolju ali celo meddràvami in kot povezavo posameznih tipovC. difficile z izbruhi, te`jim potekom bolezniin pogostej{imi ponovitvami bolezni. Zato jeverjetno, da so poleg prisotnosti ali odsotnostitoksinov in imunskega stanja gostitelja (npr.prisotnosti za{~itnih protiteles) pomembnitudi dodatni dejavniki virulence, predvsemadhezini in sposobnost sporulacije. Za pritr-ditev lahko bakterija uporablja flagele (fli) aliproteine zunanjega ovoja (slp, cwp) (13, 14).Tako je za seve novega epidemi~nega tipaBI/NAP1/027 dokazano, da izraàjo ve~ pro-teina slp in da se v in vitro razmerah 50% boljepritrjujejo na Caco celice kot kontrolni sevi.Adhezijo so avtorji lahko zmanj{ali s predhod-no inkubacijo celic s proteinskim pripravkomslp ali s protitelesi proti proteinom slp (13).

Tudi odpornost proti antibiotikom je lah-ko povezana s pove~ano virulenco sevov, kerjim omogo~a hitrej{o kolonizacijo ~revesa ins tem raz{irjanje ob prevladujo~i uporabiantibiotika, proti kateremu so odporne. Zame-njava antibiotikov je zato eden izmed ukrepovob izbruhu oku`b s to bakterijo v bolni{nici.

TOKSINI – LOKALNI INSISTEMSKI UÎNKIC. difficile lahko proizvaja tri razli~ne toksine:toksin A (TcdA), toksin B (TcdB) in binarnitoksin CDT. Ve~ina izoliranih sevov izlo~asamo toksina A in B (sevi A+B+CDT–), do10 % sevov izdeluje vse tri toksine (seviA+B+CDT+), pogosti so tudi sevi, ki proizvaja-jo le toksin B (sevi A-B+CDT–). Sevi s feno-tipom A–B+CDT+ in A–B–CDT+ so izjemnoredki.

Toksina A in B sta glavna dejavnika viru-lence. êprav sta si med seboj podobnav 63 % aminokislinskega zaporedja, v zgrad-bi (velik toksin sestavljen iz ene proteinskeverige) in po molekularnem mehanizmudelovanja (glikozilacija majhnih GTPaz), serazlikujeta v biolo{kih u~inkih (15). ToksinA je mo~an enterotoksin, njegovo citotoksi~-no delovanje pa je {ibko. Nasprotno je toksin Bmo~an citotoksin, ki deluje na vse tipe celicv kulturi, nima pa enterotoksi~nega u~inka.

Zgodnji poskusi na ìvalih so dokazovalisinergisti~no delovanje obeh toksinov, vendarnaj bi toksin A imel pomembnej{o vlogo pridelovanju v ~revesu, medtem ko je delovanjetoksina B tudi sistemsko (16). To sistemskodelovanje toksina B potrjujejo poskusi naembrijih zebrice, v katerih je bil dokazan u~i-nek toksina B na perikard in po{kodbekrvoìlja (17).

Simptome driske in kolitisa toksina povzro-~ata s citotoksi~nim u~inkom na enteroci-te, z draènjem nevronov, ki oìv~ujejo ~revo,in s povzro~anjem mo~nega vnetnega odzi-va, saj vezava toksinov A in B na enterocite inna monocite/makrofage povzro~i izlo~anjevnetnih citokinov ter rekrutacijo nevtrofil-cev (15, 18).

Binarni toksin CDT spada med klostri-dijske binarne toksine. Sestavljen je iz dvehnepovezanih proteinskih verig, ki pa sta obenujni za delovanje toksina. Vezavna podenotaCDTb se veè na celi~ne receptorje, se akti-vira ter s tem omogo~i vezavo in transportencimske komponente CDTa v celico, kjerpovzro~a ADP-ribozilacijo aktinskih molekul,tako poru{i celi~ni citoskelet in povzro~i smrtcelice (19). Vloga binarnega toksina CDT v pa-togenezi {e ni pojasnjena in njegova prisotnostse tudi ne preverja v rutinski diagnostiki. Ven-dar sevi A–B–CDT+ povzro~ajo simptomev podvezanih kun~jih ~revesnih zankah (20),bolniki s sevi, ki proizvajajo tudi binarni tok-sin CDT, pa imajo zna~ilno te`je simptome (21).

DIAGNOSTIKALaboratorijska diagnostika temelji na doka-zovanju toksina v vzorcu blata in na osamitvipovzro~itelja v kulturi. Za odkrivanje toksinase je v preteklosti uporabljal test citotoksi~-nosti na celi~ni~nih kulturah (celice Vero aliMcCoy), ki {e danes velja za najob~utljivej{ometodo in za zlati standard. Test je delovnozahteven in dolgotrajen, zato ga uporabljajole malo{tevilni laboratoriji. Prav tako malolaboratorijev izolira povzro~itelja v kulturi; popodatkih ESCMIDove skupine za C. difficilele 55 % vseh laboratorijev iz osmih dràvEU (22). Ve~ina laboratorijev (93 %) uporab-lja komercialne diagnosti~ne teste za hitrodolo~anje toksinov. Na voljo je veliko {tevilotestov v razli~nih izvedbenih oblikah (imun-


M. RUPNIK CLOSTRIDIUM DIFFICILE IN Z ANTIBIOTIKI POVEZANA DRISKA MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

46

ske kartice, ELISA). Njihovi prednosti stahitrost in specifi~nost. Ve~ina testov pa je {eslabo ob~utljiva (med 70 in 80 %). Testi lah-ko zaznavajo le enega izmed toksinov (TcdA)ali pa oba toksina (TcdA in TcdB). Zaradi {irje-nja klonov C. difficile, ki proizvajajo le toksin B(sevi A–B+) je priporo~ljiva uporaba slednjih.

Tako ESCMIDova skupina za C. difficilekot delovna skupina za C. difficile pri ECDCpriporo~ata, da diagnosti~ni laboratorij izo-lira bakterijo vsaj iz vzorcev, v katerih jedokazan toksin, vsekakor pa je treba zagoto-viti osamitev bakterije iz vzorcev s te`kimpotekom bolezni in ob nara{~anju {tevilaoku`b v lokalnem okolju. Samo z izoliranimisevi namre~ lahko potrdimo, ali gre za lokalniizbruh ali npr. za pojav novega epidemi~negatipa BI/NAP1/027. Za tipizacijo se uporabljajorazli~ne metode, med njimi so najbolj uveljav-ljene tri: pulzna elektroforeza (PFGE) inrestrikcijska analiza celotnega genoma (REA)se prete`no uporabljata v Severni Ameri-ki, medtem ko je v Evropi obi~ajna metodaribotipizacija. Slabost vseh treh je teàvnoprimerjanje med posameznimi laboratoriji,zato so uporabne na lokalnem nivoju za sle-denje izbruhov. Za dokon~no potrditev tipaBI/NAP1/027 pa je treba testirane seve direkt-no primerjati s kontrolnim sevom tipa 027.Deloma se lahko potrdi tip 027 tudi s kom-binacijo nekaterih lastnosti: odpornost protifluorokinolonom, prisotnost binarnega tok-sina in mutacija na poziciji 117 v genu tcdC(eden izmed genov znotraj PaLoc regije, kinosi zapis za toksina TcdA in TcdB).

Enostavna metoda za razlikovanje sevovin tudi hitro preliminarno zaznavanje tipa 027je toksinotipizacija. Glede na razlike v PaLocregiji lahko seve razdelimo na 27 variantnihtoksinotipov (23).

Odpornost proti antibiotikom se pri C. dif-ficile {e ne testira rutinsko.

C. DIFFICILE V SLOVENIJI[tevilo oku`b s C. difficile kakor tudi {tevilote`kih bolezni nara{~ata v {tevilnih drà-vah (24, 25). Deloma je to posledica pojavanovega mo~no virulentega tipa bakterije C. dif-ficile BI/NAP1/027, vendar se predvsemv mlaj{i populaciji in pri izvenbolni{ni~nihoku`bah pojavljajo drugi tipi bakterije (7).

êprav je bila prva slovenska {tudijaobjavljena leta 1992 (26), so novej{i podatkiskopi. Na ZZV Maribor se diagnostika izvajaod leta 1996 (27) in v tem ~asu ni zaznatiob~utnega pove~anja testiranih vzorcev nitipove~anja pozitivnih vzorcev. V letih od 2004do 2006 je bilo letno testiranih od 293 (l. 2004)do 252 (l. 2006) vzorcev blata. Od tega je bilakultura C. difficile pozitivna pri 45–34 vzor-cih, toksinski test direktno na vzorcu pa pri28–29 vzorcih (28, 29). V ~asu od junija 2006do marca 2007 smo vse seve, izolirane v UKCMaribor, tudi molekularno opredelili (28).Ve~ino izmed 29 izoliranih sevov smo uvr-stili v toksinotip 0 (n = 24), med variantnimisevi (n = 5) pa smo odkrili tipe IV, V in XII.Nismo potrdili nobenega izmed dveh seda-njih prevladujo~ih tipov povezanih z izbruhi:BI/NAP1/027 in toksinotip VIII (sevi A–B+).

Prav tako v na{i regiji ne zaznavamopove~anega {tevila izvenbolni{ni~nih oku`b.Ve~ina sevov je bila izoliranih pri bolnikihs klasi~nimi dejavniki tveganja (starost >65 let,hospitalizacija in antibiotiki).

Zato ocenjujemo, da je stanje v Sloveni-ji stabilno. Vendar je treba slediti osnovni nivooku`b ter zagotavljati hitro in u~inkovitodiagnostiko ob nara{~anju {tevila le-teh.

LITERATURA1. Bartlet JG, Chang TW, Gurwith M et al. Antibiotic associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing

clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531–4.2. Rupnik M. Pojav visoko virulentnega ve~kratno odpornega tipa bakterije Clostridium difficile v Evropi. Med Raz-

gl 2006; 45: S2: 57–61.3. Kuijper EJ, Coignard B, Tull P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Cen-

tre for Disease Prevention and Control. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North Americaand Europe. Clin Microbiol Infect 2006; 12 Suppl 6: 2–18.

4. Peláez T, Alcalá L, Alonso R et al. In vitro activity of ramoplanin against C. difficile including strains with redu-ced susceptibility to vancomycin or with resistance to metronidazole. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1157–9.

5. Songer JG. The emergence of Clostridium difficile as a pathogen of food animals. Animal Health Res Rev 2004;5: 321–6.



47

6. Johnson S, Gerding DN. Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 26: 1027–34.7. Chernak E, Johnson CC, Weltman A et al. Severe Clostridium difficile – associated disease in populations previ-

ously at low risk – four States. MMWR 2005; 54: 1201–5.8. Pepin J, Alary ME, Valiquette L et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in

Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005; 40: 1591–7.9. Musher DM, Aslam S, Logan N et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with

metronidazole. Clin Infect Dis 2005; 40: 1586–90.10. McFarland LV. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works? J Med Microbiol 2005;

54: 101–11.11. Rodriguez-Palacios A, Staempfli HR, Duffield T et al. Clostridium difficile in retail ground meat, Canada. Emerg

Infect Dis 2007; 13: 485–7.12. Rupnik M. Is Clostridium difficile-associated infection a potentially zoonotic and foodborne disease? Clin Micro-

biol Infect 2007; 13: 457–9.13. Merrigan MM, Roxas J, Viswanathan VK et al. Hypervirulent C. difficile strains have altered surface proteins

and increased adherence to human intestinal epithelial cells. V: Rupnik M. (ur.) Zbornik prispevkov Internatio-nal C. difficile Symposium, Maribor, Marie Curie Training Conferences and Workshops on Clostridia, 2007: 30.

14. Pechine S, Janoir C, Collignon A. Variability of Clostridium difficile surface proteins and specific serum antibodyresponse in patients with Clostridium difficile-associated disease. J Clin Microbiol 2005; 43: 5018–25.

15. Thelestam M, Chaves-Olarte E. Cytotoxic effects of the Clostridium difficile toxins. Curr Top Microbiol Immu-nol 2000; 250: 85–96.

16. Lyerly D, Saum KE, MacDonald DK et al. Effects of Clostridium difficile toxins given intragastrically to animals.Infect Immun 1985; 47: 349–52.

17. Hamm EE, Voth DE, Ballard JD. Identification of Clostridium difficile toxin B cardiotoxicity using a zebrafishembryo model of intoxication. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 14176–81.

18. Pothoulakis C. Pathogenesis of Clostridium difficile-associated diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1041–7.19. Perelle S, Gibert M, Bourlioux P et. al. Production of a complete binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltrans-

ferase) by Clostridium difficile CD196. Infect Immun 1997; 65: 1402–7.20. Geric B, Carman RJ, Rupnik M et al. Binary toxin-producing, large clostridial toxin-negative Clostridium diffi-

cile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters. J Infect Dis 2006; 193: 1143–50.21. Barbut F, Decre D, Lalande V et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated diarrhoea due to binary

toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase)-producing strains. J Med Microbiol 2005; 54: 181–5.22. Barbut F, Delmee M, Brazier JS et al; ESCMID Study Group on Clostridium difficile (ESGCD). A European sur-

vey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 989–96.23. www.mf.uni-mb.si/mikro/tox24. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay

hospitals, 1996–2003. Emerg Infect Dis 2006; 12: 409–15.25. Reichardt C, Chaberny IF, Kola A et al. Dramatic increase of Clostridium difficile-associated diarrhea in Ger-

many: has the new strain PCR-ribotype 027 already reached us? Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: 223–8.26. Lejko - Zupanc T, Zakelj J, Strle F et al. Influence of ceftriaxone on emergence of Clostridium difficile. Antimi-

crob Agents Chemother 1992; 36: 2850–1.27. Ore{i~ N. Mo`nosti laboratorijske diagnostike Clostridium difficile. V: Reber{ek Gori{ek J (ur.). ^revesne oku`-

be – Bedjani~ev simpozij: zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica, U~na bolni{nica, 1997: 121–7.28. Ore{i~ N., Baklan Z., Rejc Marko J et al. Clostridium difficile isolated in a teaching hospital in Maribor, Slove-

nia (2006–2007). V: Rupnik M (ur.) Zbornik prispevkov International C. difficile Symposium, Maribor, MarieCurie Training Conferences and Workshops on Clostridia, 2007: 65.

29. Baklan Z, Rejc - Marko J, Rupnik M et al. Oku`be s Clostridium difficile: zapleti, zdravljenje in diagnostika = Clo-stridium difficile associated disease: a new characteristics and therapy. V: Reber{ek-Gori{ek J (ur.). Oku`be v kirurgiji:zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica, 2007, str. 157–69.


48


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 49–55

49

Stanka Lotri~ - Furlan1

Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni

The Most Common Extraintestinal Complications Caused by Intestinal Pathogens

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: driska, enteritis – zapleti, hemoliti~no-uremi~ni sindrom, ameboza, artritis reaktivni

Zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni so mo`ni, vendar redki. Bakterie-mije pri oku`bah s salmonelami, kampilobaktrom in jersinijo povzro~ijo nastanek lokaliziranihvnetnih àri{~ v razli~nih organih, predvsem pri starej{ih in pri imunsko oslabelih bolnikih.Netifusne salmonele pogosteje povzro~ijo znotrajìlne oku`be, kot sta artritis in endokarditis.Enterohemoragi~ni sevi Escherichia coli izlo~ajo toksin, ki povzro~i nastanek hemoliti~no-ure-mi~nega sindroma, ki se kaè z ledvi~no prizadetostjo, hemoliti~no anemijo in trombocitopenijo.Amebni jetrni absces je posledica invazivne oku`be s praìvaljo Entamoeba histolytica, ki selahko iz jeter raz{iri v druge organe in povzro~a visoko smrtnost. Reaktivni artritis je vnetjesklepov, ki nastane po preboleli oku`bi z netifusnimi salmonelami, jersinijo in kampilobak-trom.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea, enteritis – complications, haemdytic-uremic syndrome, amebiasis, arthritis reactive

Extraintestinal complications caused by intestinal pathogens are possible, but they arerare. Extraintestinal infections develop in persons with bacteriaemia caused by Salmonella,Campylobacter and Yersinia, especially in older and immunosuppressed patients. Infectionswith nontyphoid salmonella may frequently produce arteritis or endocarditis. Hemolytic-ure-mic syndrome is a clinical syndrome characterized by progressive renal failure associated withhemolytic anemia and thrombocytopenia caused by Shiga-like toxin produced by enterohe-morrhagic Escherichia coli. An amebic liver abscess is the most serious complication associatedwith high mortality rate and it can spread from the liver to other organ systems. Reactivearthritis is aseptic arthritis that follows infection.

1 Prof. dr. Stanka Lotri~ -Furlan, dr. med., specialistka infektologije, Klinika za infekcijske bolezni in vro~inskastanja, Univerzitetni klini~ni center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.


S. LOTRI^ - FURLAN NAJPOGOSTEJ[I ZUNAJ^REVESNI ZAPLETI PRI OKU@BAH MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

50

UVODAkutne ~revesne nalezljive bolezni so raz{ir-jene po vsem svetu in predstavljajo eneganajpogostej{ih vzrokov obolevnosti ter velikproblem v dràvah v razvoju, kjer so {e vednovodilni vzrok smrtnosti. Ocenjujejo, da v Azi-ji, Afriki in Latinski Ameriki umre od {tiri do{est milijonov otrok na leto zaradi driske (1).^revesne nalezljive bolezni se v Slovenijipojavljajo pogosto. V letu 2005 je bilo prijav-ljenih 16.312 primerov ~revesnih nalezljivihbolezni, kar predstavlja pribli`no ~etrtino pri-javljenih nalezljivih bolezni (2).

Povzro~itelji ~revesnih nalezljivih bolez-ni so {tevilni. Akutno drisko povzro~ajo lahkobakterije, virusi, zajedavci in glive. Vodilni kli-ni~ni znak pri akutnih ~revesnih boleznih jedriska, kar pomeni spremenjeno konsisten-co iztrebkov, ki se kaèjo z ve~jo vsebnostjovode, ve~jim volumnom ali s pove~anim {te-vilom iztrebljanj (1).

Dejavniki, ki pogojujejo huj{i potek ~re-vesnih oku`b, so naslednji:

• neu~inkovito zdravljenje dehidracije,• oku`be z invazivnimi patogeni,• oku`be z enterotoksi~nimi patogeni,• zapleti v poteku driske, kot so plju~nica,

sepsa, hemoliti~no-uremi~ni sindrom,• opustitev zdravljenja s protimikrobnimi

preparati za invazivne oblike ~revesnihoku`b,

• nedohranjenost in• imunosupresija.

Huj{i potek ~revesnih oku`b pogojujejo {enizka ali visoka starost in osnovne boleznibolnika. Pomembni so tudi vrsta, {tevilo invirulenca mikroorganizmov (3).

Na temelju dolo~enih klini~nih in pato-lo{ko-anatomskih pokazateljev lo~imo nasled-nje klini~ne sindrome infekcijskih drisk:

• akutna diarealna bolezen,• dizenteri~ni sindrom,• tifusni sindrom in• enteri~na vro~ina, podobna tifusnemu

sindromu (4).

Mo`no je, da med oku`bo z nekaterimi bak-terijami (salmonele, kampilobakter, jersini-ja), ki povzro~ajo ~revesne nalezljive bolezni,pride do bakteriemije in razsoja bakterij v raz-

li~ne organe, kjer povzro~ijo nastanek zunaj-~revesnih vnetnih ̀ ari{~. Nekatere ~revesnebakterije, npr. enterohemoragi~ni sevi bakte-rije Escherichia coli, izlo~ajo toksine, ki lahkopovzro~ijo hud zaplet, kot je hemoliti~no-ure-mi~ni sindrom (1).

SALMONELOZASalmoneloza je bolezen, ki jo povzro~ajo bak-terije iz rodu salmonel, poznamo pa ve~ kot2400 razli~nih serotipov. Pri ~loveku pov-zro~ajo bacilono{tvo brez simptomov, akutnienterokolitis, trebu{ni tifus in bakteriemijoz zunaj~revesnimi vnetnimi àri{~i ali breznjih. Dolo~eni serotipi salmonel so invaziv-nej{ni kot drugi, npr. Salmonella Heidelberg,Salmonella Typhimurium in Salmonella Ente-ritidis, medtem ko naj bi oku`ba s SalmonellaCholeraesuis in Salmonella Dublin pogoste-je povzro~ala lokalizirana vnetna àri{~a.Lo~imo primarno in sekundarno bakteriemi-jo. Pozitivne hemokulture ima 1–4% bolnikovs salmonelozno drisko. Odstotek pozitivnihhemokultur nara{~a s starostjo in imunskimodzivom bolnika. Pri otrocih je bakteriemi-ja v 75 % povezana z drisko in ne povzro~azapletov (5).

Primarna bakteriemija lahko poteka z nez-na~ilnimi klini~nimi znaki, kot so vro~ina,ob~asna mrzlica, potenje in huj{anje. Vro~i-na lahko traja nekaj dni ali tednov. Bolnikinavadno nimajo driske. Z retrospektivno ana-lizo so ugotovili, da ima 67% odraslih primarnobakteriemijo, pri 34 % se lahko pokaèjo kli-ni~ni znaki in simptomi zunaj~revesnih oku`b.Smrtnost je zelo visoka (33%) (6). Pri odraslihbolnikih netifusne salmonele lahko povzro~a-jo znotrajìlne oku`be (arteritis, endokarditis),meningitis, plju~nice, osteomielitis ali holan-gitis. Ocenjujejo, da bakteriemija pri 23% oseb,starej{ih od 50 let, povzro~i znotrajìlneoku`be zaradi ateroskleroti~nih plakov (7, 8).Nielsen s sodelavci je na Danskem v desetlet-nem obdobju ugotovil, da je letna pojavnostznotrajìlnih oku`b pri osebah starej{ih od50 let 4,4 na 100.000 prebivalcev pri salmo-neloznih oku`bah, smrtnost pa 43 % (9).

Najpogostej{a zunaj~revesna vnetna ̀ ari{-~a, pogostnost pojavljanja, odstotek smrtnostiin na~in postavitve diagnoze so prikazaniv tabeli 1.



51

Zunaj~revesne salmonelozne oku`be mo-ramo ustrezno prepoznati in zdraviti. Potrebnoje odvzeti ve~ hemokultur, kajti koprokulturaje navadno negativna. Poleg ustreznega anti-mikrobnega zdravljenja, ki traja ve~ tednov,je pogosto potrebno tudi kirur{ko zdravlje-nje (7).

JERSINIOZAJersinioza je ~revesna bolezen, ki jo povzro-~a Yersinia enterocolitica in je raz{irjena povsem svetu. Oku`ba lahko poteka:

• asimptomatsko,• kot akutna driska,• kot akutno vnetje mezenteri~nih bezgavk,• redko kot faringitis ali• kot sepsa z zunaj~revesnimi àri{~i (10).

ê se oku`ba z Y. enterocolitico pokaè kotvnetje mezenteri~nih bezgavk, posnema kli-

ni~no sliko akutnega vnetja slepi~a pri sta-rej{ih otrocih in odraslih. Bolniki zbolijos hudimi bole~inami v trebuhu, vro~ino inbruhanjem. Laboratorijsko ugotovimo levko-citozo. Laparatomija pokaè normalen alirahlo vnet slepi~, vedno pa je prisotno vnet-je mezenterialnih bezgavk (11).

Jersinija redko povzro~i sepso in zunaj~re-vesna àri{~a, kot so jetrni abscesi, peritoni-tis, osteomielitis, meningitis in endokarditis.Smrtnost je kljub zdravljenju visoka (12, 13).Nodozni eritem se pojavi pri 30 % bolnikov,spremembe se pojavijo na udih in trupu odnekaj dni do 20 dni po za~etku driske in poenem mesecu same izginejo (14). Dokon~nadiagnoza je mo`na le z osamitvijo povzro~iteljaiz iztrebkov, iz krvi ali iz okuènih mezente-ri~nih bezgavk. Invazivne oblike bolezni, sep-so in vnetje mezenteri~nih bezgavk zdravimos protimikrobnimi zdravili (kinoloni ali trime-toprim-sulfametoksazol) (10).

Mesto oku`be Pogostnost Dejavniki tveganja Znaki oku`be Zapleti Smrtnost (%) Diagnozapojavljanja (%)

sr~ne zaklopke 0,2–0,4 prirojena ali pridobljena vegetacije na perforacije, 70 hemokulture, okvara zaklopk zaklopkah, relapsi ultrazvok srca

okuèni trombi (20–25 %),perikarditis

krvne ìle redko ateroskleroza, ìlni vsadki, vro~ina, bole~ina mikoti~ne 40–60 hemokulture,anevrizma aorte, v hrbtu, prsih ali anevrizme, CT ali MRIendokarditis trebuhu ruptura,

aortoduodenalna fistula, spondi-lodiscitis

osrednje ìv~evje 0,1–0,9 novorojen~ki meningitis, ventri- kr~i, hidrocefalus, 40–60 kultura likvorja, kulitis, absces infarkt, relapsi CT ali MRI

plju~a redko tumorji, kroni~ne plju~ne plju~nica abscesi, empiem, 25–60 rentgenogram, bolezni, anemija srpastih fistule biopsijacelic

kosti < 1 tumorji, anemija srpastih bole~ina v dolgih kroni~ni nizka rentgenogram, celic, imunosupresivna kosteh osteomielitis scintigrafijazdravila

se~ila 0,6 urolitiaza, tumorji, cistitis, pielonefritis abscesi, nefritis 20 urinokultura, presaditev ultrazvok

koà, mehka < 1 po{kodba, imunosupresivna oku`ba rane, septi~ni trombo- 15 aspiracija,tkiva zdravila abscesi flebitis, endo- kultura

ftalmitis

spolni organi redko nose~nost, tumorji prostatitis, abscesi nizka biopsija, epididimitis ultrazvok

Tabela 1. Zna~ilnosti zunaj~revesnh oblik netifusnih salmoneloz.



52

KAMPILOBAKTERIOZAZunaj~revesne vnetne spremembe povzro~apredvsem Campylobacter fetus, lahko tudiCampylobacter jejuni, Campylobacter coli inCampylobacter lari. Bakteriemija se pojav-lja pri 1 % bolnikov, zelo redko se pojavijozunaj~revesna vnetja, kot so meningitis, endo-karditis, holecistitis, pankreatitis in druga.Mo`ni zapleti bolezni so {e reaktivni artritis,nodozni eritem, hepatitis, intersticijski nefri-tis, hemoliti~no-uremi~ni sindrom in GuillainBarrejev sindrom (15, 16). Guillain Barrejevsindrom se pojavlja pri eni od 2000 oku`b.Za~ne se od dva do tri tedne po driski. SeviC. jejuni imajo membranske glikolipide z gli-kokonjugantno strukturo, ki je enaka strukturigangliozidov v perifernih ̀ ivcih, najdenih pribolnikih s tem sindromom (17).

C. fetus povzro~a sistemske oku`be, ki kli-ni~no potekajo z vro~ino, glavobolom, pote-njem, zmedenestjo, bole~inami v trebuhu indrisko. @ari{~ne oku`be potekajo kot artritis,peritonitis, plju~ni absces, empiem, salpingi-tis, perikarditis, endokarditis, holecistitis intromboflebitis. C. fetus pogosteje povzro-~a àri{~na vnetja pri bolnikih z motnjamiv imunskem odzivu, pri alkoholikih, bolnikihz jetrnimi obolenji in diabetikih (18).

Diagnoza je bakteriolo{ka s prikazom pov-zro~itelja z direktnim mikroskopiranjem inz osamitvijo povzro~itelja iz iztrebkov ali krvi.Kot dopolnilna metoda se v diagnostiki lah-ko uporablja filtracijska tehnika. Mo`na jetudi serolo{ka diagnoza, ki je primerna pred-vsem za dokaz zunaj~revesnih oblik bolezni.Zunaj~revesne, posebno znotrajìlne oku`bezdravimo ve~ tednov z gentamicinom ali ampi-cilinom ali cefalosporini tretje generacije,meningitise pa s cefalosporini tretje genera-cije (15).

HEMOLITI^NO-UREMI^NI SINDROM (HUS)Enterohemoragi~ni sevi bakterije Escheric-hia coli (EHEC) povzro~ajo posami~ne in epi-demi~ne driske. Epidemije se pojavljajov domovih za ostarele, {olah in vrtcih ter priporabnikih hitro pripravljene hrane. V zad-njih letih je vse ve~ obolenj v ZDA, Kanadiin v Veliki Britaniji. Obolevajo vse starostneskupine, najbolj prizadeti so otroci do pete-

ga leta starosti. Pri otrocih mlaj{ih od 15 letso ugotovili, da je pojavnost HUS 0,91 pri-merov/100.000 prebivalcev v Veliki Britani-ji, 1,25 na [kotskem in 1,44 primerov v Kanadi(19, 20). V letu 2005 je bilo v Sloveniji prijav-ljenih 48 EHEC-oku`b, v letu 2003 pa 58, topomeni 2,4 in 2,6 primerov/100.000 prebival-cev. Pri nas so pri bolnikih na{li EHEC-seveE. coli iz skupin O157, O11 in O26 (2).

EHEC se pritrdijo na ~revesno sluznico inpovzro~ijo zna~ilne histopatolo{ke spremem-be. Izlo~ajo toksin, imenovan verotoksin, kije zelo podoben {igovemu toksinu. Toksin imadve podenoti, A in B. Podenota B se veè naspecifi~ni glikolipid v evkariotskih celicah,podenota A pa vstopi v celico in se razcepina dva dela: fragment A1 se veè na specifi~-ni adenin na ribosomski podenoti; ribosomskaintegriteta je poru{ena in sinteza beljakovinse ustavi. To sposobnost ima ve~ serotipov, zla-sti O157:H7. Lokalizacija tega glikolipidav celi~nih membranah pojasni izven~revesneokvare organov. [igov toksin je enterotoksin,ki povzro~a izlo~anje teko~ine v tankem ~re-vesju zajca. Toksin je letalen za kulture celicdebelega ~revesja in je nevrotoksi~en. Toksi~enje tudi za humane ledvi~ne mikrovaskularnecelice, kar pojasni spremembe, ki jih vidimopri HUS (21).

HUS je klini~ni sindrom, ki se kaè z akut-no ledvi~no odpovedjo, hemoliti~no anemijoin trombocitopenijo. Na osnovi epidemiolo{-kih {tudij lo~imo dve obliki: tipi~no (epide-mi~no) ali atipi~no (sporadi~no). Pribli`no10 % otrok mlaj{ih od deset let z dokazanooku`bo z E. coli O157:H7 razvije polno klini~-no sliko HUS. HUS redkeje lahko povzro~ijooku`be z drugimi povzro~itelji ~revesnihbolezni, kot so Shigella dysenteriae, Salmonel-la Typhi, C. jejuni in Yersinia pseudotubercu-losis (22).

Tromboti~na trombocitopeni~na purpu-ra (TTP) je tromboti~na mikroangiopatskamotnja, histolo{ko podobna HUS, ki prizade-ne odrasle, in jo spremljajo izrazite nevrolo{kespremembe. V vseh organih najdemo trom-be tako pri TTP kot pri HUS. TTP se pojaviteden dni po pojavu krvave driske. Prvi simp-tomi so trebu{ne kolike, bruhanje, vro~ina inletargija. Bolnike je potrebno zdraviti v bol-ni{nici. Pribli`no polovica bolnikov s HUSpotrebuje dializo, tri ~etrtine pa transfuzije



53

eritrocitov in/ali trombocitov. Zapleti so mo`-ni: kr~i, koma, hemoragi~ni in nehemoragi~nimo`ganski infarkti, perforacija kolona, pan-kreatitis, hipertenzija, ARDS, kardiomiopatija.Slaba napoved HUS (smrt ali zgodnji razvojkroni~ne ledvi~ne odpovedi) je prisotna pri15 % bolnikov. Tudi ve~ let po ozdravitvi lah-ko pride do kroni~ne ledvi~ne okvare (23).Zdravljenje je simptomatsko, v~asih je nujnapresaditev ledvic. Antibioti~no zdravljenje sene priporo~a, je {kodljivo, ker lahko pride dove~jega spro{~anja toksina, ki se sistemskoabsorbira (23).

AMEBOZAAmeboza je ena najbolj raz{irjenih parazit-skih oku`b, ki jo povzro~a praìval Entamoebahystolitica. Letno zboli z invazivno oblikobolezni 50 milijonov oseb (brez primerov naKitajskem) in umre pribli`no 40.000 do 110.000.Dejavniki tveganja za huj{i potek oku`beso otroci, predvsem novorojen~ki, nose~nicein ènske po porodu, nedohranjeni, bolnikizdravljeni s kortikosteroidi in bolniki z malig-nomi. Zajedavec kolonizira ~revesje, vdrev ~revesno steno in povzro~a ~revesno ame-bozo, ki lahko povzro~a akutno drisko, kroni~nodrisko ali amebom. Prav tako lahko vdrev kri in povzro~a zunaj~revesna ̀ ari{~a, v jetrihpa hepatitis ali jetrni absces (24).

Amebni jetrni absces se pojavlja pred-vsem pri odraslih, pri mo{kih od sedem- dodvanajstkrat pogosteje kot pri ̀ enskah. Lahkose pojavi hkrati s kolitisom (30–40 %), ve~i-noma pa bolniki nikoli niso preboleli ~revesneoku`be z izraènimi klini~nimi znaki (60–70%).Bolniki zbolijo nenadoma, imajo visoko vro-~ino (85–90 %) ter bole~ine v desni polovicitrebuha (84–90%), v~asih ka{ljajo. Ve~ina imapove~ana in bole~a jetra (30–50 %). 35–50 %bolnikov izrazito shuj{a. Amebni jetrni abs-ces lahko prodre v trebu{no votlino v od dvehdo sedmih odstotkih, redkeje v perikardial-ni ali plevralni prostor. V drugih organih sotak{ni abscesi redki. Deset odstotkov bolni-kov z amebnim jetrnim abscesom ima tudiplju~no amebozo, trije odstotki pa perikardial-no amebozo. Mo`gansko amebozo so ugotovilipri osmih odstotkih bolnikov, ki brez ustrez-nega zdravljenja lahko umrejo v od 12 do72 urah (25).

Diagnozo postavimo s pomo~jo slikovnediagnostike in serolo{kih testov. Rentgenskaslika plju~ pokaè dvignjeno desno prepono.Z ultrazvo~no preiskavo prikaèmo v jetrihhomogeno hipoehogeno okroglo spremembo.Aspiracijska punkcija abscesa je redko potreb-na, pokaè sterilno rumenorjavo teko~ino,brez vonja. S CT- ali MRI-preiskavo natan~-neje prikaèmo tak{ne spremembe v trebuhuali prsnem ko{u. Z ve~kratnim pregledom bla-ta lahko dokaèmo trofozoite ali ciste v blatu lepri 8–40 % bolnikov z amebnim abscesom.Indirektni hemaglutinacijski test je pozitivenpri 90–99 % bolnikov z zunaj~revesno ame-bozo. Primeren je za dokazovanje aktivnebolezni, ker je pozitiven od dva do {est mese-cev po za~etku bolezni. Ob~utljiv in hiter jeencimsko imunski test (ELISA) (26).

Zunaj~revesno amebozo zdravimo z ame-bicidi, ki delujejo v svetlini ~revesja in v tkivih(metronidazol, nato paromomicin). Paromo-micin, ki deluje na ciste v ~revesju, ni regi-striran v Sloveniji. Kirur{ko zdravljenje jepotrebno pri bolnikih s sumom na rupturoabscesa, pri sekundarni bakterijski oku`bi ali~e zdravljenje z zdravili ni bilo uspe{no. Bol-nike je potrebno {e nekaj ~asa slediti zaradiprepre~itve ponovitve (24).

REAKTIVNI ARTRITISV prej{nem stoletju je Hans Reiter opisal pri-mer bolnika s konjuktivitisom, negonokoknimuretritisom in hudim poliartritisom po prebo-leli driski (27). Podobne primere so ugotovilipo izbruhu epidemije {igeloze med prvo indrugo svetovno vojno. Izraz reaktivni artri-tis (RA) je uvedel leta 1969 Ahnoven s sod.,ko je dokazal vnetje sklepov po driski z jersi-nio. RA je artritis, ki nastane med oku`bo alikmalu po njej, najpogosteje v prebavilih alise~ilih in ga uvr{~ajo med revmati~ne bolezni,v kategorijo serolo{ko negativnih spondiloar-tritisov (28).

Epidemiologija. Pogostnost in pojavnostbolezni sta te`ko ugotovljivi, ker ni zna~ilne-ga diagnosti~nega testa in ker bolniki pogo-sto pozabijo omeniti predhodno oku`bo. PoGramu negativne bakterije, ki povzro~ajo~revesne nalezljive bolezni, lahko sproìjonastanek RA pri 1–15 % bolnikov. V Kana-di so ugotovili, da je letna pojavnost RA pribolnikih po oku`bi s kampilobaktrom 4,3, po



54

{igelozi pa 1,3 primerov/100.000 prebival-cev (29, 30). V epidemiolo{ki {tudiji na Dan-skem so dokazali, da RA ni tako redek pribolnikih, ki so se okuìli s hrano z netifusni-mi salmonelami (31). Povzro~itelji ~reve-snih nalezljivih bolezni, ki povzro~ijo nastanekRA, so prikazani v tabeli 2. V patogenezi RAje bistvena povezanost med HLA-B27 inoku`bo. Pri bolnikih z RA nikoli ne dokaè-mo revmatoidnega faktorja (32).

Klini~na slika. RA je bolezen mlaj{ihodraslih, starih od 20 do 40 let. Po oku`bis ~revesnimi patogeni enako zbolita oba spo-la, medtem ko so mo{ki pogosteje prizadetipo oku`bi s Chlamydia trachomatis. Bolezense za~ne z oku`bo prebavil ali se~il, redkejedihal. Nato sledi obdobje brez teàv, ki trajaod enega do {tiri tedne. Ob izbruhu sklepnebolezni so bolniki lahko prizadeti in imajopovi{ano telesno temperaturo. Vnetje sklepovje obi~ajno nesomerno in oligoartikularno.Pogosteje so prizadeti veliki sklepi nog (kole-na, gle`nji, kolki). Bole~ine v predelu petebolniki te`ko prena{ajo. Lahko imajo otekle,klobasaste prste. Od zunajsklepne prizadetostiso najpogostej{i uretritis, sledijo mu konju-ktivitis, uveitis, balanitis in stomatitis. Narentgenski sliki so vidni periostalna reakcija,kostenenje narasti{~ tetiv ali nesomerni sakroi-liitis (28).

Na Finskem so ugotovili, da imajo bolni-ki RA povpre~no od tri do pet mesecev, pri15 % bolnikov pa nastane kroni~na oblikabolezni. Tako ima kroni~ni RA 19 % bolnikovpo oku`bi z netifusnimi salmonelami ins {igelo, 17 % bolnikov po oku`bi s klamidija-mi ter 4 % bolnikov po oku`bi z jersinijo (33).

Diagnoza. Ameri{ko zdruènje revmato-logov (ASR) priporo~a naslednje dejavnike zapotrditev diagnoze RA:

• artritis, ki traja ve~ kot en mesec z uveiti-som ali cervicitisom,

• artritis, ki traja ve~ kot en mesec in uveitisali cervicitis ali obojestranski konjuktivitis,

• kratkotrajni napadi artritisa in konjuktivi-tisa ali

• kratkotrajni napadi artritisa ve~ kot enmesec, uretritis in konjuktivitis (34).

Sprejemljivej{i so kriteriji, ki so jih dolo~ilina tretji mednarodni delavnici v Berlinuleta 1995. Menili so, da je za potrditev diag-noze RA poleg asimetri~nega oligoartritisa,predvsem na nogah, potrebno pri bolnikudokazati tudi oku`bo (drisko ali vnetje se~il)v zadnjih {tirih tednih ter izklju~iti drugevzroke oligoartritisa (35).

Laboratorijsko lahko ugotovimo pospe-{eno hitrost sedimentacije eritrocitov, blagolevkocitozo ter anemijo. Zelo pomembno je,da dokaèmo povzro~itelja vnetne ~revesnebolezni, ki je sproìla nastanek RA. Povzro~ite-lja bolezni dokaèmo s kulturo ali serolo{kimitesti (34).

Zdravljenje. Laj{anje bole~in in umiritevvnetja sta glavna cilja zdravljenja. V akutnifazi RA zdravimo z nesteroidnimi analgeti-ki, svetujemo po~itek ter hladne obloge. Priobse`nem sklepnem izlivu opravimo izpraz-nilno in obenem diagnosti~no punkcijo sklepa.Kratkotrajno ali dolgotrajno zdravljenje z raz-li~nimi protimikrobnimi zdravili, kot soazitromicin, doksiciklin in rifampicin, se dosedaj ni obneslo (36, 37).

Povzro~itelji Dokazani Mo`ni

Bakterije Shigella flexneri Enteropatogena Eschericha colli

Salmonella Enteritidis Clostridium difficileSalmonella Typhimurium Shigella sonneiYersinia enterocolitica Campylobacter coliYersinia pseudotuberculosis Bacillus cereusCampylobacter jejuni

Zajedavci Entamoeba hystoliticaGiardia lambia

Tabela 2. Dokazani in mo`ni ~revesni povzro~itelji reaktivnegaartritisa.

LITERATURA1. Thielman N, Guerrant R. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med 2004; 350: 38–47.2. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji

v letu 2004. Dosegljivo na: http://www.ivz.si/ivz/3. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin

Infect Dis 2001; 32: 331–51.



55

4. Rad{el - Medve{~ek A. ̂ revesne oku`be. In: Rad{el - Medve{~ek A, Marolt - Gomi{~ek M, eds. Infekcijske bolezni.Ljubljana: Tangram; 2002. p. 84–96.

5. Chen PL, Chang CM, Wu CJ, et al. Extraintestinal focal infections in adult with nontyphoid Salmonella bacte-raemia: predisposing factors and clinical outcome. J Intern Med 2007; 261: 91–100.

6. Shimoni Z, Pitlik S, Leibovici L, et al. Nontyphoid Salmonella bacteremia: age related differences to clinical pre-sentation, bacteriology, and outcome. Clin Infect Dis 1999; 28: 822–7.

7. Miller SI, Pegues DA. Salmonella species, including Salmonella typhi. In: Mandel GL, Benett JE, Dolin R, eds.Mandell, Douglas and Benett's principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Vol 1. London: ChurchillLivingstone; 2000. p. 2344–62.

8. Richards AJ, Mootoo R. Salmonella arteritis. Ann Rheumat Dis 2002; 61: 477–81.9. Nielsen H, Gradel KO, Schonheyder HC. High incidence of intravascular focus in nontyphoid Salmonella bac-

teremia in the age group above 50 years: a population – based study. APMIS 2006; 114: 641–5.10. Butler T. Yersinia species, including plague. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice

of infectious diseases, 5th ed. Vol 2. London, Churchill Livingstone; 2000. p. 2406–11.11. Bottone EJ. Yersinia enterocolitica: the charisma continues. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 257–76.12. Stolk - Engelaar VM, Hoogkamp - Korstanje JA. Clinical presentation and diagnosis of gastrointestinal infections

by Yersinia enterocolitica in 261 Dutch patients. Scand J Infect Dis 1996; 28: 571–5.13. Hadau T, Elfarra M, Alauzet C, et al. Abdominal aortic aneurysm infected by Yersinia pseudotuberculosis. J Clin

Microbiol 2006; 44: 3457–8.14. Hebel JL, Habif T. Erythema nodosum. Dosegljivo na: http://www. Emedecine.com/derm/topic138.htm15. Blaser MJ. Campylobacter jejuni and related species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and

practice of infectious diseases, 5th ed. Vol 2. London, Churchill Livingstone; 2000. p. 2276–84.16. Allos BM. Campylobacter jejuni infections: update on emerging issues and trends. Clin Infect Dis 2001; 32: 1201–6.17. Mishu B, Ilyas AA, Koski CL, et al. Serologic evidence of previous Campylobacter jejuni infections in patients

with the Guillain-Barre syndrome. Ann Intern Med 1993; 118: 947–53.18. Blaser MJ. Campylobacter fetus: emerging infection and model system for bacterial pathogenesis at mucosal sur-

faces. Clin Infect Dis 1998; 27: 256–8.19. Lawson JM. Update on Escherichia coli O157:H7. Curr Gastroenterol Rep 2004; 6: 297–301.20. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic ureamic syndrome.

Lancet 2005; 365: 1073–86.21. Blackall DP, Marques MB. Hemolytic uremic syndrome revisited: Shiga toxin, factor H, and fibrin generation.

Am J Clin Pathol 2004; 121 Suppl: S81–8.22. Lejko - Zupanc T, Rad{el - Medve{~ek A. Oku`be z Escherichia coli O157:H7. In: Gori{ek - Reber{ek J, ed. ^reve-

sne oku`be. Maribor, Splo{na bolni{nica 1997: 101–9.23. Razzag S. Hemolitic uremic syndrome: an emerging health risk. Am Fam Physician 2006; 74: 991–6.24. Petri WA, Singh U. Diagnosis and management of amebiasis. Clin Infect Dis 1999; 29: 1117–25.25. Hai AA, Singh A, Mittal VK. Amoebic liver abscess. Review of 220 cases. Int Surg 1991; 76: 81–3.26. Petri WA, Singh U, Ravdin JI. Enteric amebiasis. In: Guerrant RL, Walker DH, Weller PF, eds. Tropical infecti-

ous diseases: priciples, pathogens, and practise. Vol 1. Philadelphia, Churchill Livingstone; 1999. p. 685–97.27. Reiter H. Über eine bisher unerkannte Spirochaeteninfektion (Spirochaetosis arthritica). Dtsch Med Wschr 1916;

42: 1435–6.28. Leirisalo - Repo M. Reactive arthritis. Scand J Rheumatol 2005; 34: 251–9.29. Locht H, Molbak K, Krogfelt KA. High frequency of reactive joint symptoms after an outbreak of Salmonella

enteritidis. J Rheumatol 2002; 29; 767–71.30. Pope JE, Krizova A, Garg AX, Thiessen - Philbrook H, Guimet JM. Campylobacter reactive arthritis: a systema-

tic review. Semin Arthritis Rheum 2007; 12 March (Epub)31. Carter JD. Reactive arthritis: defined etiologies, emerging pathophysiology, and unresolved treatment. Infect

Dis Clin N Am 2006; 20: 827–47.32. Bengtsson A, Ahlstrand C, Lindstrom FD, Kihlstrom E. Bacteriological findings in 25 patients with Reiter's syndro-

me (reactive arthritis). Scand J Rheumatol 1983; 12: 157–60.33. Galadari I, Galadari H. Nonspecific urethritis and reactive arthritis. Clin Dermatol 2004; 22: 469–75.34. Rihi M, Klos A, Kohler L, Kuipers JG. Infection and musculosketal conditions: reactive arthritis. Best Pract Res

Clin Rheumatol 2006; 20: 1119–37.35. Kingsley G, Sieper J. Third international workshop on reactive arthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 564–84.36. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo - Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis.

Ann Rheum Dis 2003; 62: 655–8.37. Kvien TK, Gaston JS, Bardin T, et al. Three months treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR

double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1113–9.


56


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 57–60

57

Alenka Andlovic1

Redki povzro~itelji gastroenteritisa v Sloveniji – primer vnosa bakterije

Vibrio cholerae v Slovenijo

Rare Cause of Gastroenteritis in Slovenia – A Case of Imported Vibrio cholerae Infection in Slovenia

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: kolera, Vibrio choleare

V prispevku je prikazan primer ~revesne oku`be z bakterijo Vibrio cholerae pri tridesetletni`enski, ki se je iz Indije vrnila z diarejo brez huj{e dehidracije. Iz vzorca blata smo izoliraliepidemi~ni sev Vibrio cholerae O1. To je prvi laboratorijsko potrjen primer vnosa kolere v Slo-venijo.

ABSTRACT

KEY WORDS: cholera, Vibrio cholerae

This article reports an enteric infection with Vibrio cholerae in a 30-years old woman whoreturned from India with diarrhea, but without severe dehydration. Vibrio cholerae O1 wascultured from her stool sample. This is the first laboratory confirmed case of imported cholerain Slovenia.

1 Svet. Alenka Andlovic, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerzav Ljubljani, Zalo{ka 4, 1525 Ljubljana.


A. ANDLOVIC REDKI POVZROÎTELJI GEC V SLOVENIJI – PRIMER VNOSA BAKTERIJE MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

58

UVODKolera ni samo zgodovinska zanimivost,ampak je {e vedno smrtno nevarna bolezensvetovnega pomena. V deèlah, kjer nimajovsi dostopa do zdrave pitne vode in so sani-tarne razmere neustrezne, sta obolevnost insmrtnost visoki.

Izraz školera’ je rezerviran za bolezen, kije posledica oku`be s toksigenimi sevi Vibriocholerae O1 in O139, ki sta do sedaj edini sero-lo{ki skupini, ki povzro~ata epidemi~no oblikobolezni (1, 2).

Vibrio cholerae O1 delimo v 2 biotipa, kla-si~nega in El Tor, in v dva glavna serotipa,Inaba in Ogawa.

Kolera se je v za~etku 19. stoletja (1817)raz{irila iz Bengalije po vsem svetu v ve~pandemi~nih valovih. V obdobju industrijskerevolucije je v hitro rasto~ih evropskih mestihpri{lo do obse`nih epidemij z visoko smrtnost-jo. Te epidemije so mo~no pospe{ile razvojjavnega zdravstva in izbolj{anje oskrbe s pit-no vodo ter odstranjevanje odplak. V dràvah,kjer so uvedli ustrezne ukrepe, se kolera nive~ mogla {iriti.

Epidemiologija kolere se je bistveno spre-menila v devetdesetih letih prej{njega stoletja.Leta 1991 se je po ve~ kot sto letih ponovnopojavila v Latinski Ameriki in po razpadu Sov-jetske zveze v propadajo~ih mestih v centralniAziji. Leta 1992 se je v Indiji pojavil nov epi-demi~en sev serotip O139 (1, 2) in povzro~ilobse`no epidemijo. V zadnjih letih je najve~primerov kolere v podsaharski Afriki (3, 4).Zaradi hitrega transporta in potovanj prihajado vnosa kolere tudi v evropske dràve (5–7).

PRIKAZ PRIMERATridesetletna ènska je zbolela za gastroen-terokolitisom na turisti~nem potovanju poIndiji, kjer je v organizirani skupini turi-stov potovala po ve~ indijskih dràvah od27. 4. do 5. 5. 2007. V tem ~asu je ve~ sopotni-kov zbolelo z drisko, verjetno so vsaj nekaterijemali antibiotike. Po vrnitvi v Slovenijo jezaradi persistentne driske obiskala svojo zdrav-nico, ki ji je predpisala ciprofloksacin inposlala blato na mikrobiolo{ko preiskavo. Bol-nica ni potrebovala hospitalizacije. Prvi vzorecblata smo prejeli 9. 5. 2007. Iz blata smo osa-mili bakterijo Vibrio cholerae O1. Pri kontroli

blata 21. 5. 2007 vibrija kolere nismo ve~ na{-li v vzorcu.

Kontakti

Po postavljeni diagnozi in prijavi povzro~iteljaepidemiolo{ki slu`bi so nam obmo~ni zavo-di za zdravstveno varstvo iz Ljubljane, Kopra,Nove Gorice, Celja in Murske Sobote poslalivzorce sopotnikov, ki so imeli prebavne teà-ve, skupno osem vzorcev. Nekateri bolniki soprejeli antibiotike (ciprofloksacin, pefloksa-cin). Iz nobenega vzorca nismo osamili vibrijakolere. Pri potnici iz Tolmina, ki je imela dri-sko na potovanju in je prejela ciprofloksacin,smo izolirali bakterijo Aeromonas hydrophi-la, ob~utljivo za ciprofloksacin.

METODE IN REZULTATIVzorec blata smo zasejali na standardna goji{-~a za koprokulturo, med katerimi ni selektiv-nega goji{~a za vibrije. Izolirani sev vibrija smopotrdili z izbranimi biokemi~nimi testi in sero-logijo. Drugih ~revesnih patogenih bakterij(salmonele, {igele, kampilobaktri) nismo na{li.

Kultivacija

Na krvnem agarju z ov~jo krvjo so po dvehdneh porasle hemoliti~ne kolonije, pozitiv-ne na encim oksidazo. Kolonije smo izoliraliv ~isti kulturi in jih nato biokemi~no iden-tificirali (8, 9) z API ID 32 GN in API 32 E(bioMerieux, Francija). Nato smo kulturo se-rotipizirali in precepili na selektivno goji{~eza vibrije s tiosulfatom, citratom in ̀ ol~nimisolmi TCBS (angl. thiosulfate citrate bile saltssucrose agar) in na Kliglerjev sladkor. Na TCBSso po inkubaciji porasle rumene kolonije (za-radi zna~ilne fermentacije saharoze) premera2–3 mm. Citokrom-oksidazni test je bil poziti-ven. Na Kliglerjevem sladkorju je sev fermen-tiral glukozo brez plina, ne pa laktoze niti niizdeloval H2S. V mikroskopskem preparatu,obarvanem po Gramu, smo na{li zna~ilne poGramu negativne upognjene pali~ice.

Serolo{ka identifikacija V. cholerae O1 in O139 (8, 9)

Sveò kulturo s krvnega agarja smo aglutinira-li na objektnem stekelcu. Kulturo smo najprejaglutinirali s polivalentnim antiserumom



59

proti Vibrio cholerae O1 in antiserumomproti serotipu O139, nato pa potrdili rezultataglutinacije z monovalentnima antiserumomaproti serotipoma Inaba in Ogawa skupine O1(Mast Assure-Vibrio cholerae antisera, MastDiagnostics, Velika Britanija).

Aglutinacija s polivalentnim antiseru-mom proti Vibrio cholerae O1 je bila mo~nopozitivna, z antiserumom proti serolo{ki sku-pini O139 pa kultura ni aglutinirala. Kulturaje nadalje aglutinirala z antiserumom Inaba,ne pa z antiserumom Ogawa, kar zadostujeza identifikacijo izolata kot V. cholerae O1.

Dolo~itev biotipa

Sev je bil hemoliti~en na ov~jem krvnem agar-ju, kar je zna~ilno za biotip El Tor.

Odpornost proti antibiotikom(10, 11)

Izolatu smo dolo~ili odpornost proti anti-biotikom po metodi Bauerja in sodelavcev(1966) (8) z metodo difuzije v agarju po CLSI(angl. Clinical and Laboratory Standards Insti-tute, prej NCCLS) (10) z antibioti~nimi diski,vsebujo~imi ampicilin (10 µg), eritromicin(15µg), tetraciklin (30µg), ciprofloksacin (5µg),trimetoprim-sulfametoksazol (1,25/23,75 µg)in kloramfenikol (30µg). Za kontrolni sev smouporabili bakterijo Escherichia coli ATTC 25922.Sev je bil dobro ob~utljiv za naslednje anti-biotike: eritromicin, tetraciklin, ciprofloksacin,trimetoprim-sulfametoksazol in kloramfeni-kol ter zmerno ob~utljiv za ampicilin.

O rezultatu smo obvestili osebno zdravni-co bolnice v pristojnem zdravstvenem domu,Zavod za zdravstveno varstvo Ljubljana, In{titutza varovanje zdravja in Kliniko za infekcijskebolezni in vro~inska stanja v Ljubljani.

Sev smo shranili za nadaljnja testiranja.

RAZPRAVAKljub naporom za omejitev bolezni {teviloprimerov kolere na svetu po podatkih SZOnara{~a. Zaradi {tevilnih in hitrih mednarod-nih potovanj prihaja do vnosa kolere v razvitedeèle. Ekolo{ke {tudije so pokazale, da je bak-terija Vibrio cholerae prebivalka povr{inskihvod v {tevilnih podro~jih sveta in da njena era-dikacija ni mo`na (1, 12). V nerazvitih deèlah

se kolera obi~ajno prena{a s kontaminiranovodo, medtem ko v razvitih deèlah najve~-krat pride do prenosa preko nezadostnotoplotno obdelanih morskih sadeèv (12).

Na{i potnici je uspelo pripotovati iz Indijev Slovenijo zaradi la`je oblike bolezni. Verjet-no je è v Indiji jemala antibiotik (telefonskipogovor z bolnico). Tudi njen vzorec blata niimel izgleda riève vode, ampak je bilo blatomehko. Vir oku`be pri na{i bolnici ni znan.V skupini turistov, v kateri je potovala, je ime-lo prebavne motnje {e nekaj drugih potnikov.

Po vrnitvi s potovanja se je zaradi driskeoglasila pri splo{ni zdravnici, ki ji je predpi-sala antibiotik ciprofloksacin in poslala vzorecblata na mikrobiolo{ko preiskavo. Pri kontrol-nem pregledu ~ez deset dni zaradi {e vednotrajajo~ih prebavnih teàv povzro~itelja kole-re nismo ve~ izolirali.

Serotip Inaba, ki smo ga izolirali pri bol-nici, se je pojavil in raz{iril v Indiji leta 2004,ko je v ve~ endemi~nih podro~jih postopomanadomestil serotip Ogawa (13).

SZO je poro~ala o izbruhih kolere v Afrikileta 2005 (3), leta 2006 v Sudanu in Angoli.Septembra 2007 so poro~ali o primerih oku`-be z Vibrio cholerae O1 serotip Inaba v ve~provincah na severu Iraka (4). Leta 2006 soporo~ali o 49 primerih vnesene kolere v Angli-jo in Wales (14), o enem vnesenem primeruv Italijo (5) in enem v [vico (6).

ZAKLJUÊKV Sloveniji je bil to prvi laboratorijsko potr-jen primer vnosa epidemi~nega seva Vibriocholerae O1 serotip Inaba. Izolirani sev je bildobro ob~utljiv za testirane antibiotike.

Laboratorij za bakteriolo{ko diagnostiko~revesnih infekcij In{tituta za mikrobiologijoin imunologijo Medicinske fakultete v Ljub-ljani je o izolatu takoj telefonsko obvestilepidemiolo{ko slu`bo na Zavodu za zdravs-tveno varstvo Ljubljana, ki je nato obvestilaIn{titut za varovanje zdravja. Do pojava novihprimerov kolere pri sopotnikih ali ljudeh, kiso bili v stiku z bolnico, ni pri{lo.

@e splo{ni zdravniki morajo pomisliti namo`nost kolere pri vseh bolnikih, ki se vra-~ajo iz endemskih krajev (Indija, Afrika) inimajo prebavne motnje, saj je klini~na slikalahko blaga.


A. ANDLOVIC REDKI POVZRO^ITELJI GEC V SLOVENIJI – PRIMER VNOSA BAKTERIJE MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

60

Vsi zdravniki morajo pri klini~nem sumuna kolero o tem telefonsko obvestiti mikro-biolo{ki laboratorij, da lahko pripravi ustreznagoji{~a, saj selektivna goji{~a za vibrije nisodel rutinske bakteriolo{ke preiskave blata

v razvitem svetu. Podatki o klini~ni sliki inpotovanju bi morali biti obvezno navedeni naspremnem listu. Na{ izolat moramo poslati{e v referen~ni laboratorij za potrditev iden-tifikacije biotipa in za dolo~itev enterotoksina.

LITERATURA1. Bennish, M. L. … Cholera: pathophysiology, clinical features, and treatment. In Vibrio cholerae and Cholera: Mole-

cular to Global Perspectives, pp. 229–55. Edited by I. K. Wachsmuth, P. A. Blake and O. Olsvik. Washington, DC:American Society for Microbiology; 1994: 229–55.

2. Albert, M. J., M. Ansaruzzaman, P. K. Bardhan, et al. Large epidemic of cholera like disease in Bangladesh cau-sed by Vibrio cholerae O139 synonim Bengal. Lancet 1993; 342: 387–90.

3. WHO (2006). Cholera 2005. Wkly Epidemiol Rec 81, 297–308.4. WHO (2007). Cholera, Iraq. Wkly Epidemiol Rec 37, 321–2.5. NOIDS (Statutory Notifications of Infectious Diseases) Weekly report, Week 5, 11, 17, 23, 29, 35, 37, 38, 39, 40,

41, 47, 49, 50 and 52. 2006. http://www.hpa.org.uk/infections/topics-az/noids/archive.htm6. WHO, Weekly epidemiological record. No 43.2006: 81 page 409–16.7. WHO, Weekly epidemiological record. No 34/5. 2006: 81 page 325–40.8. Laboratory Methods for the diagnosis of Epidemic Dysentery and Cholera. Centers for Disease Control and Pre-

vention Atlanta, Georgia 1999.9. Kay BA, Bopp CA, Wells JG. Isolation and identification of Vibrio cholerae O1 from fecal specimens. In:

Wachsmuth IK, Blake PA, and Olsvik O., ed. Vibrio cholerae and cholera: molecular to global perspectives. Was-hington, DC: ASM Press; 1994: 3–25.

10. Bauer AW, Kirby WM, Sherris JC et al. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disc diffusionmethod. Am J Clin Pathol 1969 45, 493-6.

11. Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility testing;Seventeenth Informational Supplement M100–S17.

12. Sack DA, Sack RB, Nair GB, et al. Cholera. Lancet 2004; 363: 223–33.13. Dutta B, Ghosh R., Sharma, et al. Spread of cholera with newer clones of Vibrio cholerae O1 El Tor, serotype

Inaba, in India. J Clin Microbiol 2006 Sep; 44 3391–3.14. Promed-mail. Cholera, Diarrhea and Dysentery update 2007. Promed-mail-2007; 14. sep. 2007.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 61–68

61

Mateja Polj{ak - Prijatelj1, Andrej Steyer2, Janet Zim{ek Mijovski3, Katarina Kova~4

Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b

Viral Causes of Gastroenteritis

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: gastroenteritis, virusne bolezni, rotavirus, adenovirusi, kaliciviride astrovirus

Akutni virusni gastroenteritis je pogosta bolezen, ki prizadene otroke vseh starosti, pa tudiodrasle. Med virusi so najpomembnej{i povzro~itelji gastroenteritisa rotavirusi, ~love{ki kali-civirusi (noro- in sapovirusi), enteri~ni adenovirusi in astrovirusi. Poleg teh so v iztrebkih bolnihin zdravih ljudi na{li {e koronaviruse, toroviruse, pikobirnaviruse, adenoviruse drugih sku-pin in pikornaviruse. Pogosto etiolo{kega povzro~itelja v preiskovanih vzorcih ne dokaèmo.Na In{titutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani smo v eno-letnem obdobju med junijem 2006 in junijem 2007 pregledali 2558 vzorcev hospitaliziranihbolnikov iz Univerzitetnega klini~nega centra v Ljubljani. Pri 1105 (43,2 %) bolnikih smo dolo-~ili viruse v iztrebkih z encimsko imunsko metodo. Med 1105 vzorci so bili najpogosteje dolo~enikalicivirusi, tj. pri 546 bolnikih (49,4%), sledijo rotavirusi pri 336 (30,4%), astrovirusi pri 45 (4%)in adenovirusi 40/41 pri 40 (3,6 %) bolnikih. Molekularna dolo~itev rotavirusov in kalicivi-rusov poteka od leta 1999. Rotavirusni genotipi G, ki kroìjo v Sloveniji, so od G1 do G4, G9,v letu 2006 se je prvi~ pojavil tudi G12. Med genotipi P so najpogostej{i P[8], sledita P[4] inP[6]. Pri rotavirusih smo retrospektivno dolo~ili tudi genotipe v obdobju 1988–1994. Pri kali-civirusih prevladujeta genotipa G7II/4b – GII/4b, v letu 2006 se je pojavil nov genotip GII/7.Pri vzorcih iz epidemij smo dolo~ili tudi genotip GI/6.

ABSTRACT

KEY WORDS: gastroenteritis, rotavirus, adenoviruses, kaliciviridae astrovirus

Acute gastroenteritis is one of the most common illnesses affecting infants, children and adultsworldwide. The most important viral causative agents are rotaviruses, human caliciviruses(noro- and sapoviruses), enteric adenoviruses and astroviruses. In addition to these, coron-aviruses, toroviruses, picobirnaviruses, non-group F adenoviruses and picornaviruses havebeen found in the stools of humans with gastroenteritis, but also in healthy individuals.Frequently the etiologic agent can not be found in the specimens tested. The diagnostic gapcan be reduced through the use of molecular methods.

At the Institute of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University ofLjubljana, 2.558 stool specimens from hospitalized patient were tested in the period fromJune 2006 to June 2007. In 1.105 (43,2%) samples, viral antigens were detected using the enzyme

1 Strok. svet. dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

2 Asist. dr. Andrej Steyer, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinskafakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

3 Janet Zim{ek Mijovski3, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinskafakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

4 Katarina Kova~, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


M. POLJ[AK - PRIJATELJ, A. STEYER, J. ZIM[EK MIJOVSKI, K. KOVA^ VIRUSNI POVZROÎTELJI … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

62

UVODAkutni virusni gastroenteritis je pogosta bole-zen, ki prizadene otroke vseh starosti, pa tudiodrasle. Klini~ni znaki so lahko blagi ali resniz dehidracijo ali celo smrtjo. Ogroèni so pred-vsem dojen~ki, majhni otroci in starostniki.Oku`ba z gastroenteriti~nimi virusi je pogo-sto tudi asimptomatska. Med virusi so naj-pomembnej{i povzro~itelji gastroenteritisarotavirusi, ~love{ki kalicivirusi (noro- in sapo-virusi), enteri~ni adenovirusi in astrovirusi.Poleg teh so v iztrebkih bolnih in zdravih ljudina{li {e koronaviruse, toroviruse, pikobirna-viruse, adenoviruse drugih skupin in pikor-naviruse. Pogosto etiolo{kega povzro~iteljav preiskovanih vzorcih ne dokaèmo.

Virusni gastroenteritis se pojavlja v dvehrazli~nih epidemiolo{kih vzorcih, endemi~-nem in epidemi~nem (1) (tabela 1).

[ele v sedemdesetih letih preteklega sto-letja so z direktno elektronsko mikroskopijodokazali viruse kot povzro~itelje akutnegagastroenteritisa. Najprej so odkrili virus Nor-walk leta 1972 v iztrebkih osnovno{olskihotrok, ki so oboleli med epidemijo v mestu

Norwalk, Ohio (2). V naslednjih letih soz elektronsko mikroskopijo identificirali inpotrdili {e rotaviruse (75–85 nm) (3), danesnajpomembnej{e povzro~itelje endemi~nihdrisk pri otrocih, nato pa {e enteri~ne adeno-viruse (90 nm) (4) in druge male virusez zna~ilno morfologijo povr{ine – astroviru-se (32 nm) (5,6) in kaliciviruse (38 nm), dvehrazli~nih morfolo{kih oblik, danes imenova-ne norovirusi in sapovirusi (7).

Vloga koronavirusov (8) in toroviru-sov (9), pikobirnavirusov (10), zunaj~revesnihadenovirusov (4) in pikornavirusov – virusovAichi (11) pri gastroenteritisih {e ni pojas-njena. Na In{titutu za mikrobiologijo inimunologijo MF smo v enoletnem obdobjumed junijem 2006 in junijem 2007 pregleda-li 2558 vzorcev hospitaliziranih bolnikov iz

immuno assay. Among these, caliciviruses were detected in 546 (49,4 %), rotaviruses in 336(30,4 %), astroviruses in 45 (4 %) and adenoviruses 40/41 in 40 (3,6 %) samples.

Since 1999 molecular methods have been used to determine rotavirus and calicivirus geno-types. Rotavirus genotypes G1 to G4, G8, and G9 were detected and in addition G12 wasdetected for the first time in Slovenia. As expected the most prevalent P genotype was P[8],a rare one was P[4], and only one strain was found to have P[6] genotype specificity. The mostfrequent calicivirus, i. e. norovirus genotypes, were G7II/4b and GII/4b. In the year 2006,genotype G7II – GII/7 have appeared for the first time. From outbreak specimens, genotypeGI/6 were also detected.

Endemi~ni gastro- Epidemi~ni enteritis pri otrocih gastroenteritis

Virusi Rotavirusi skupine A KalicivirusiAstrovirusi Rotavirusi sk. BEnteri~ni adenovirusi AstrovirusiKalicivirusiRotavirusi sk. C?Torovirusi?Coronavirusi?

Prenos Medsebojni stiki HranaKapljice in aerosoli VodaIzbruhanina Medsebojni stiki

Kapljice in aerosoliRezervoar ^lovek ^lovek in ìvaliImunski status Specifi~na protitelesa Serokonverzija

do petega letaImunost Dobra KratkotrajnaJavno zdravje Vakcine (rotavirusi sk. A) Epidemiolo{ki

nadzor, kontrola hrane in vode

Tabela 1. Epidemiolo{ki vzorci virusnih povzro~iteljev gastroen-teritisa (1).

546

336

45 40

0

100

200

300

400

500

600

Kalicivirusi Rotavirusi Astrovirusi Adenovirusi40/41

{tevil

o

Slika 1. Virusi dolo~eni z encimsko imunsko metodo od junija 2006do junija 2007 (podatki In{tituta za mikrobiologijo MF).



63

Univerzitetnega klini~nega centra v Ljublja-ni. Pri 1105 (43,2 %) bolnikih smo dolo~iliviruse v iztrebkih z encimsko imunsko meto-do. Med 1105 vzorci so bili najpogostejedolo~eni kalicivirusi pri 546 bolnikih (49,4%),sledijo rotavirusi pri 336 (30,4 %), astroviru-si pri 45 (4 %) in adenovirusi pri 40 (3,6 %)bolnikih (slika 1).

ROTAVIRUSIRotaviruse uvr{~amo v rod Rotavirus dru`i-ne Reoviridae. So virusi brez ovojnice, imajodvo- ali troslojno proteinsko kapsido, preme-ra 60–80nm, genom je iz 11 linearnih odsekovdvojnovija~ne RNA. Genom kodira {est struk-turnih in {est nestrukturnih proteinov. Gledena virusno strukturo in imunolo{ko reaktivnostproteina notranje kapside VP6, rotaviruseuvr{~amo v sedem skupin, A–G. V najpogo-stej{i skupini A {e dodatno dolo~amo {tiripodskupine – I, II, I+II, nonI, nonII. Kerimata proteina zunanje kapside VP4 in VP7tudi nevtralizacijske zna~ilnosti, se je uvelja-vil na~in dvojne tipizacije in uvr{~anja. Takoje najmanj 14 serotipov glede na lastnosti pro-teina VP7 (G-serotipi) in 20 serotipov gledena lastnosti proteina VP4 (P-serotipi). Vseserotipe so {e dodatno razlikovali po sekve-niranju odgovarjajo~ih genov v genotipe. Vsiserotipi in genotipi G se ujemajo, serotipi Pin genotipi P pa ne (12). Proteinska kapsida

je zelo stabilna predvsem v okolju s povi{anokoncentracijo Ca2+-ionov. Rotavirusi so infek-tivni v pH-obmo~ju 3–9. V okolju pa lahkoostanejo v iztrebkih infektivni tudi ve~ me-secev pri temperaturi +4 °C ali celo +20 °C.Rotavirusi so najpomembnej{i povzro~iteljihudih drisk pri dojen~kih in malih otrocih.Novorojen~ki obolevajo redkeje. Pri odraslihso subklini~ne oku`be pogoste, obi~ajno brezklini~nih znakov. Oku`be so pogoste v razvi-jajo~ih se in v razvitih dr`avah. Virusi seprena{ajo predvsem fekalnooralno (13).

Klini~ni znaki rotavirusnega gastroente-ritisa niso dovolj zna~ilni za razlikovanjemed rotavirusno oku`bo in oku`bo z drugi-mi povzro~itelji. Virusi se izlo~ajo v iztrebkuv velikem {tevilu – 1011, to pa je omogo~ilo raz-voj razli~nih diagnosti~nih testov: neposrednoelektronsko mikroskopijo, encimsko imunsketeste za dolo~evanje antigenov, aglutinacijsketeste, poliakrilamidno elektroforezo virusneribonukleinske kisline in v zadnjih letihveri`no reakcijo s polimerazo s predhodnoreverzno transkripcijo (RT-PCR).

V Sloveniji poteka molekularna dolo~itevrotavirusov od leta 1999. Retrospektivno smodolo~ili tudi genotipe v obdobju 1988–1994 (14)(slika 2).

Prav z molekularnimi metodami – geno-tipizacijo, sekveniranjem in filogenetsko ana-lizo – so ugotovili, da so sevi pri ljudeh zeloraznoliki. Pogost je genski premik, katerega

0 %

10 %

20 %

30 %

40 %

50 %

60 %

70 %

80 %

90 %

100 %

1988–1994 1999 2001 2001–2002 2003 2005–2006Leto

NTG3–G4G1–G9G1–G4G12G9G4G3G2G1

Slika 2. Rotavirusni genotipi po letih (podatki In{tituta za mikrobiologijo MF).



64

posledica je razli~nost rotavirusnih G- inP-genotipov, ter genski odmik, s katerim nasta-jajo novi virusi s prerazporejenim genomompri ljudeh in ìvalih. Tako sta nastala geno-tipa G9 in G12, ki se {irita tudi v Sloveniji (15).Z rezultati dobljenimi z molekularnimi meto-dami spoznavamo sorodnost med kroè~imisevi, razlike v infektivnosti in dinamiki posa-meznih sevov. Lahko razlikujemo med rota-virusi skupine A in rotavirusi skupin B in C,ki sta redki, vendar ti virusi povzro~ajo resneklini~ne znake.

ADENOVIRUSI^love{ki adenovirusi (druìna Adenoviridae)so ikozaedri~ni virusi brez ovojnice, velikosti90 nm, z genomom iz linearne dvojnovija~neDNA. Druìni sestavljata dva rodova, Masta-denovirus in Aviadenovirus. Vse ~love{ke ade-noviruse uvr{~amo v rod Mastadenovirusv {est podskupin A–F in 51 serotipov (16).Enteri~ni adenovirusi podskupine F, sero-tipov 40 in 41, se razlikujejo od ostalih ade-novirusov, so stabilni pri nizkem pH, òl~niin ~revesni encimi nanje nimajo vpliva, takose lahko razmnoùjejo v ~revesu do visokihtitrov. Povzro~ajo bistveno manj oku`b kotrotavirusi. Pogosti so pri otrocih do starostitreh let, toda oku`be se pojavljajo tudi pri

{olskih otrocih (17), pri bolnikih z imunskopomanjkljivostjo (18) ter pri bolnikih po trans-plantaciji kostnega mozga (19). Adenoviru-se se lahko dolo~i s tradicionalnimi metodamiv celi~nih kulturah, nevtralizacijskimi testi,imunofluorescenco in encimsko imunskimimetodami (20). ̂ revesne adenoviruse razliku-jemo od ostalih podskupin s serolo{ko anali-zo in restrikcijskimi vzorci virusne DNA (21).V zadnjih letih so se raz{irile molekularnetehnike PCR, s katerimi dobimo rezultat èv nekaj urah, dolo~imo pa lahko 10–100 kopijvirusnega gemoma (22). Molekularne meto-de so zelo uporabne pri diagnostiki adenovi-rusnih oku`b pri bolnikih po transplantacijikostnega mozga in drugih organov (23, 24),bolnikih z aidsom (25), kjer so oku`be s ~re-vesnimi adenovirusi pogosto fatalne. Proto-koli diagnosti~nih postopkov pa morajo bitievalvirani za specifi~nost in ob~utljivost za vseznane najpogosteje kroè~e adenoviruse, dalahko z njimi razlikujemo posamezne podsku-pine (26).

KALICIVIRUSI (NOROVIRUSIIN SAPOVIRUSI)Viruse Norwalk so odkrili leta 1972 v iztreb-kih osnovno{olskih otrok, ki so oboleli medepidemijo v mestu Norwalk, Ohio. Med vse-

0

1

2

3

4

5

6

7

jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec

2003 2004 2005 2006 2007 (do 31. 5.)

Prija

vljen

i izbr

uhi

Slika 3. [tevilo prijavljenih epidemij v letih 2003–2007 (podatki IVZ).



65

mi virusi so bili ti sploh prvi, ki so jih pove-zali z gastroenteri~nimi oku`bami. Vloga tehvirusov kot pomembnih patogenov pa je dol-go ostala vpra{ljiva. Viruse Norwalk (27 nm)so namre~ opaàli v elektronskem mikroskopuzelo redko, v celi~nih kulturah in poskusnihìvalih se sploh niso razmnoèvali. V elektron-skem mikroskopu so opazili {e ve~ morfolo{kopodobnih virusov, ki so jih poimenovali »maliokrogli strukturirani virusi« (angl. SmallRound Structured Viruses – SRSV). Vsi so biliantigensko razli~ni od prototipnih Norwalkvirusov, kajti s protitelesi bolnikov z imunskoelektronsko mikroskopijo niso dobili zna~il-nih virusnih agregatov. Novoodkrite viruse sozato poimenovali po geografskem podro~ju,kjer so jih na{li. Z molekularnimi metodami,RT-PCR in sekveniranjem, so dobili vpogledv virusni genom in ~love{ke enteri~ne kalici-viruse uvrstili v dva rodova – Norovirus inSapovirus druìne Caliciviridae (27) – obarodova pa {e v ve~ podskupin in te v ve~je {te-vilo genotipov (28). [e vedno je zelo maloznanega o replikaciji ~love{kih kalicivirusovv celi~nih kulturah, predvidevajo pa, da prireplikaciji in translaciji sodelujejo celi~niproteini (29). Prenos virusov je fekalnooralni,virusi se raz{irijo med ljudmi z neposrednimstikom ali s kontaminirano hrano in vodo.Bruhanje je obi~ajno in viruse najdemo tudiv izbruhani masi. Aerosoli pri bruhanju sopomembni pri prenosu oku`b. Klini~ni zna-ki so blagi, bolezen sama mine, parenteralnarehidracija in hospitalizacija so potrebni le

redkokdaj. Sporadi~ne oku`be in epidemijeopaàmo tudi v Sloveniji preko vsega leta.RT-PCR z oligonukleotidnimi za~etniki, usmer-jenimi proti ohranjeni regiji polimeraznegagena, je postala zlati standard v diagnostiki.[tevilo prijavljenih epidemij v letih je razvid-no iz slik 3 in 4.

ASTROVIRUSI^love{ke astroviruse uvr{~amo v druìno Astro-viridae. So virusi brez ovojnice, genom jeenojnovija~na RNA, pozitivne polarnosti (30).V elektronskem mikroskopu so astrovirusikroglasti virusi 35–40 nm z zna~ilno petdo{estkrako zvezdasto obliko povr{ine, po kate-ri so dobili tudi ime. V za~etku bolezni seizlo~ajo v iztrebkih v velikem {tevilu. Za raz-liko od kalicivirusov se razmnoùjejo omejenotudi v celi~ni kulturi (31). Zna~ilnosti astro-virusne replikacije v celicah in vitro je opisalove~ avtorjev (32, 33). Z razvojem ob~utljivihtestov z monoklonskimi protitelesi so potrdi-li astroviruse kot pogostej{e povzro~iteljedrisk pri otrocih (34). Z imunsko elektronskomikroskopijo, nevtralizacijskimi testi in tipskospecifi~nimi encimsko imunskimi metodamiso dolo~ili osem razli~nih serotipov, od kate-rih je najpogostej{i serotip 1 (35). Z uvedboRT-PCR so dolo~ili astroviruse kot povzro~i-telje akutnega gastroenteritisa v 5–10 % priotrocih mlaj{ih od dveh let, pri starej{ihotrocih se virusi pogosto asimptomatsko izlo-~ajo (36). Epidemije povzro~ene z astrovirusi

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2003 2004 2005 2006 2007 (do 31. 5.)

Obole

li v iz

bruh

ih

Slika 4. [tevilo obolelih v epidemijah v letih 2003–2007 (podatki IVZ).



66

prizadenejo vse starostne skupine. Viruseso na{li tudi v {koljkah (37).

TOROVIRUSIToroviruse uvr{~amo v druìno Coronaviri-dae (38). So virusi z ovojnico in imajo genom izenovija~ne RNA pozitivne polarnosti. Nukleo-kapsida ima izgled ukrivljenega kija (lat. torus),obdaja jo ovojnica. Torovirusi so dobro opisa-ni povzro~itelji drisk pri govedu in konjih, oku-ìjo pa lahko tudi ovce, koze in pra{i~e. Ljudjese lahko okuìjo z zelo podobnim, vendar raz-li~nim ~love{kim torovirusom (38, 39). Prveobjave o obstoju ~love{kih torovirusov so obja-vili leta 1984, ko so na{li v iztrebkih otrokz gastroenteritisom viruse, ki so se v elektron-skem mikroskopu urejali v agregate s specifi~-nim govejim in ~love{kim rekonvalescentnimserumom (40). Njihov obstoj so potrdili tudiz encimsko imunsko metodo, kjer so toroviru-si v iztrebkih reagirali s protitelesi proti govejimtorovirusom (41). RNA, izolirana iz vzorcev,v katerih so bili dolo~eni torovirusi z EM, jehibridizirala s cDNA-lovkami, pridobljenimiiz genoma konjskega torovirusa (ETV) (42).V Kanadi so pregledali 1365 iztrebkov otrokz drisko in toroviruse dolo~ili v 6 % (43).

Z razvojem RT-PCR za dolo~anje tehvirusov iz klini~nih vzorcev bomo spoznalivlogo teh virusov pri oku`bah ljudi, njihovopogostnost, raz{irjenost in mo`nost obstojaìvalskega rezervoarja za oku`be ljudi.

PIKOBIRNAVIRUSIPicobirnavirus je nov genus v druìni Picobir-naviridae velikosti 25–41 nm, z genomom iz

dveh odsekov dvojnovija~ne RNA (44). Izgledvirusov v elektronskem mikroskopu ni jasen,virusi so brez ovojnice. Pikobirnaviruse sonajprej na{li v iztrebkih bolnikov z gastro-enteritisom, pozneje tudi v iztrebkih ìvali(45, 46). Izlo~ajo se v nizkih titrih, zato jebila njihova dolo~itev z elektronskim mikro-skopom in s poliakrilamidno elektroforezoteàvna. Pozneje so razvili RT-PCR, genom sosekvenirali (47). Viruse so dolo~ili v epide-mijah gastroenteritisa na Floridi. Ker pa sov nekaterih vzorcih isto~asno dolo~ili tudinoroviruse, njihova povezava z gastroenteri-tisom ni bila zanesljiva. Viruse so dolo~ili tudipri bolnikih okuènih s HIV in bolnikih, ki sodobivali imunosupresivna zdravila (48).

VIRUS AICHIViruse Aichi so odkrili v iztrebkih bolnikovv epidemiji gastroenteritisa po uìvanju {koljkna Japonskem (49). Z elektronsko mikroskopi-jo so dolo~ili kroglaste viruse, velikosti 30nm,ki so se tudi razmnoèvali v celi~ni kultu-ri BS-C-1. Serokonverzija je bila potrjena prive~ini bolnikov, potrdili so tudi pove~an titernevtralizacijskih protiteles. Izklju~ili so tudioku`bo z ostalimi gastroenteriti~nimi virusi.Z genetsko analizo so lahko viruse uvrstiliv nov rod druìne Picobirnaviridae (50).V zadnjih letih je bilo opisanih ve~ epidemijpovzro~enih z virusi Aichi. V Evropi so jihdokazali prvi~ leta 2006 v Nem~iji (51). Zdise, da ti virusi kroìjo med prebivalstvom narazli~nih kontinentih, vendar morajo njiho-vo vlogo kot povzro~itelje gastroenteritisov {eovrednotiti.

LITERATURA1. Glass R, Bresee J, Jiang BM, et al. Gastroenteritis viruses: an overview. Novartis Found Symp 2001; 238: 5–19.2. Kapikian AZ, Wyatt RG, Dolon R, et al. Visualization by immune electron microscopy of a 27nm particle asso-

ciated with acute nonbacterial gastroenteritis. J Virol 1972; 10: 1075–81.3. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, et al. Virus particles in duodenal mucosa from children with viral gastroen-

teritis. Lancet 1973; i: 1281–3.4. Wadell G, Allard A, Johansson L, et al. Enteric adenoviruses. Ciba Found Symp 1987; 128: 63–91.5. Madeley CR, Cosgrove BP. 28 nm particles in faeces in infantile gastroenteritis. Lancet 1975a; i: 451–26. Madeley CR, Cosgrove BP. Viruses in infantile gastroenteritis (letter). Lancet 1975b; ii: 1247. Chiba S, Nakata S, Numata - Kinoshita K, et al. J Infect Dis 2000; 181 (Suppl 2): S303–8.8. Mortensen ML, Ray CG, Payne C, Friedman AD, et al. Coronavirus-like particles in human gastrointestinal disea-

se. Am J Dis Childh (1985); 139: 928–34.9. Duckmanton L, Luan B, Nagy E, et al. Characterization of torovirus from human fecal specimens. Virology (1997);

239: 158–68.



67

10. Grohmann GS, Glass RI, Perreira HG, et al. Enteric viruses and diarrhea in HIV-infected patients. N EnglJ Med (1993); 329: 14–20.

11. Yamashita T, Kobayashi S, Sakae K et al. Isolation of cytopathic small round viruses with BS-C1 cells from patientwith gastroenenteritis. J Infect Dis (1991); 164: 954–7.

12. Estees MK. Rotaviruses and their replication. (2001) V: Fields Virology, 4th ed., (Knipe DM, Howley PM, et al.,eds), Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, pp 1747–85.

13. Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. Fields BN, Knipe DM et al., eds. Virology. Vol 2. Lippincott-Raven Pubis-hers, Philadelphia 1996. 1657–708.

14. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Barlic - Maganja D, et al. The emergence of rotavirus genotype G9 in hospitalisedchildren in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33: 7–10.

15. Steyer A., Polj{ak - Prijatelj M., Lu`nik Bufon T, et al. 2007. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpected detec-tion of G8P[8] and G12P[8] genotypes. J Med Virol 79: 626–32.

16. Hierholzer JC, Wigant R, de Jong JC. Evaluation of human adenoviruses 38, 39, 40 and 41 as a new serotype.Intervirology 1988; 29: 1–10.

17. Brandt CD, Kim HW, Rodriguez WJ, et al. Adenoviruses and paediatric gastroenteritis. J Inf Dis 1985; 151: 432–43.18. Krajden M, Brown M, Petrasek A, et al. Clinical features of adenovirus enteritis-a rewiew of 127 cases. Ped Infect

Dis. 1990; 84: 219–25.19. Halle GA, Heslop HE, Krance RA, et al. Adenovirus infection after paediatric bone marrow transplantation.

Bone Marrow Transplantation. 1999; 23: 277–82.20. Hierholzer JC. Adenoviruses in the immunocompromised host. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 262–274.21. Jacobson PA, Johansson ME, Wadell G. Identification of an enteric adenovirus by immuno-electroosmophore-

sis (IEOP) technique. J Med Virol 1979; 3: 307–12.22. Avellon A, Perez P, Aguilar JC, et al. Rapid and sensitive diagnosis of human adenovirus infections by a gene-

ric polymerase chain reaction. J Virol Methods. 2001; 92: 113–20.23. Parizhskaya M, Walpusk J, Mazariegos G, et al. Enteric adenovirus infection in pediatric small bowel transplant

recipients. Pediatr Developm Pathol 2001; 4: 122–8.24. Flomeberg P, Babbitt J, Drobski WR, et al. Increased incidence of adenovirus disease in bone marrow trans-

plant recipients. J Infect Dis 1994: 169: 775–81.25. Khoo SH, Bailey AS, deJong JC, et al. Adenovirus infections in human immunodeficiency virus-positive patients:

Clinical features and molecular epidemiology. J Infect Dis 1995; 172: 629–37.26. Xu W, McDonough MC, Erdman DD. Spesies-specific identification of human adenoviruses by multiplex PCR assay.

J Clin Microbiol. 2000; 38: 4114–20.27. Clarke IN in Lamben PR. The molecular biology of human caliciviruses. Novartis Found. Sympos. 1997;

238: 180–91 (Discusion 191–6).28. Green KY, Ando T, Balayan MS. Taxonomy of the caliciviruses. J Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl. 2): S322–30.29. Guiterrez - Escolano AL, Brito AZ, del Angel RM, et al. Interaction of cellular proteins with 5' end of Norwalk

virus genomic RNA. J Virol 2000; 72: 8558–62.30. Matsui SM, Greenberg HB. Astroviruses. V: Knipe DM, Howley PM et al. (eds) Fields Virology, 4th Edition, Lip-

pincott Williams and Willkins, Philadelphia. 2001; 875–91.31. Lee TW, Kurtz JB. Serial propagations of astroviruse in tissue culture with the aid of trypsin. J Gen Virol 1981;

57: 421–4.32. Monroe SS, Jiang B, Stine SE, et al. RNA sequence of human astrovirus supports classification of Astroviridae

as a new family of RNA viruses. J Virol. 1993; 67: 3611–4.33. Matsui S, Kiang D, Ginzton N, et al. Molecular biology of astroviruses: selected highlihts. Novartis Found Symp.

2001: 238: 219–33.34. Herrmann JE, Hudson RW, Perron - Henry DM, et al. Antigenic characterization of cell-cultivated serotypes and

development of astrovirus-specific monoclonal antibodies. J Infect Dis. 1988; 158: 182–5.35. Lee TW in Kurtz JB. Prevalence of human astrovirus serotypes in the Oxford region 1976–1992, with evidence,

of two new serotypes. Epidemiol Infect. 1994; 112: 187–93.36. Jonassen TO, Monceyron C, Lee TW, et al. Detection of all serotypes of human astrovirus by polymerase chain

reaction. J Virol Methods. 1995; 52: 327–34.37. Le Guyader F, Haugarreau L, Miossec L, et al. Three year study to assess human enteric viruses in shelfish.

Appl Environm Microbiol. 2000; 66: 3241–8.38. Enjuanes L, Brian D, Cavanagh D et al. Coronaviridae. V: van Regenmortel MHV et al. (Eds) Virus Taxonomy.

Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of viruses. 2000: 835–49. Academic press, San Diego.39. Koopmans M in Horzinek MC. Torovirus of animals and humans: a rewiew. Adv Virus Res. 1994; 43: 233–77.40. Beards GM, Green J, Hall C, et al. An envelope virus in stools of children and adults with gastroenteritis that

resembles the Breda virus of calves. Lancet. 1984; i: 1050–2.



68

41. Koopmans M, Petric M, Glass RI, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay reactivity of torovirus-like partic-les in faecal specimens of humans with diarrhea. J Clin Microbiol. 1993; 31: 2738–44.

42. Koopmans M, van Wuijckhuise - Sjouke L, Schikken YH, et al. Assotiation of diarrhea in cattle with torovirusinfections on farms. AM J Vet Res. 1991c; 52: 1769–73.

43. Waters V, Ford - Jones RL, Petric M, et al. Etiology of community-acquired pediatric viral diarrhea: a prospec-tive longitudinal study in hospitals, emergency departments, pediatric practices and child care centres duringthe winter rotavirus outbreak 1997 to 1998. The Pediatric Rotavirus Epidemiology Study for Immunization StudyGroup. Pediatr Infect Dis. 2000; 19: 843–8.

44. Leong JC, Brown D, Dobos P, et al. Family Birnaviridae. V: Virus Taxonomy, Classification and Nomenclatureof Viruses (van Regenmortel MHV et al., Eds. 2000; s 481–90. Academic Press, San Diego, CA.

45. Perreira HG, Fialho AM, Flewett TH, et al. Novel viruses in feces. Lancet 1988a ii: 103–4.46. Perreira HG, Flewett TH, Candeias JAN, et al. A virus with a bisegmented double-stranded RNA genome in rat

(Oryzomys nigripes) intestines. J Gen Virol. 1988b; 69: 2749–54.47. Rosen BI, Fang ZY, Glass RI, Monroe SS. Cloning of human picobirnavirus genomic segments and development

of an RT_PCR detection assay. Virology. 2000; 277: 316–29.48. Grohmann GS, Glass RI, Perrira HG, et al. Enteric viruses and diarrhea in HIV infected patients. N Engl J Med. 1993;

329: 14–20.49. Yamashita T, Kobayashi S, Sakae K et al. Isolation of cytopathic small round viruses with BS-C 1 cells from patients

with gastroenteritis. J Infect Dis. 1991; 164: 954–7.50. Yamashita T, Sakae K, Tsuzuki H et al. Complete nucleotide sequence and genetic organization of Aichi virus:

a distinct member of the Picornaviridae associated with acute gastroenteritis in humans. J Virol. 1998: 72: 8408–12.51. Oh DY, Silva PA, Haureder B, et al. Molecular characterization of the first Aichi viruses isolated in Europe and

in South America. Arch Virol. 2006; 151: 1199–206.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 69–74

69

Darja Barli~ - Maganja1

Virusne oku`be s hrano in vodo

Foodborne and Waterborne Viral Infections

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: visusne bolezni, voda onesnaènje, hrana onesnaènje

V zadnjih letih se sre~ujemo s porastom virusnih oku`b, ki se prena{ajo s hrano in vodo. Pritem sodelujejo {tevilni virusi, najpogostej{e oku`be povzro~ajo norovirusi iz skupine ente-ri~nih kalicivirusov in virus hepatitisa A. Prena{ajo se neposredno ali posredno s hrano oz.vodo, ki je onesnaèna s fekalijami ali izbruhanino. Za ugotavljanje virusov v {koljkah, ki sozelo pogosto vzrok za oku`bo, danes è uspe{no uporabljamo molekularne metode. Opisa-ne so tudi metode ugotavljanja virusne nukleinske kisline v drugih prehrambenih izdelkih,sadju, zelenjavi in vodi, vendar se v rutinskih laboratorijih {e ne uporabljajo. V prihodnje bopotrebno vzpostaviti bolj{i nadzor, ki bo vklju~eval tudi sodobne molekularne diagnosti~nein epidemiolo{ke pristope za hitro odkrivanje in natan~nej{o tipizacijo virusnih povzro~ite-ljev bolezni. Le tako bomo lahko ob izbruhih hitro dolo~ili izvor oku`be in omejili {irjenjebolezni.

ABSTRACT

KEY WORDS: virus diseases, water pollution, food contamination

Foodborne and waterborne viral infections are increasingly recognized as causes of illnessin humans. Numerous viruses are involved, and among them, noroviruses from the groupof enteric caliciviruses and hepatitis A virus are predominant. They are transmitted direct-ly from person to person, or indirectly via food or water contaminated with virus-containingfeces or vomiting. Recent research advances have led to the development of molecular meth-ods for the detection of viruses in food. They are successfully used for virus detection in shellfishwhich are the main source of infection. There have been some reports about the methodsfor detecting virus in other type of food, such as fruits and vegetables, as well as in water,but they are not used in routine laboratory practice. In the future better surveillance, includ-ing modern molecular diagnostic and epidemiologic methods for detection and precise typingof infectious agents have to be introduced to quickly determine the origin of an outbreak andprevent further spreading of infection.

1 Darja Barli~ - Maganja, Enota za virologijo, In{titut za mikrobiologijo in parazitologijo, Veterinarskafakulteta, Univerza v Ljubljani, Gerbi~eva 60, 1115 Ljubljana.


D. BARLI^ - MAGANJA VIRUSNE OKU@BE S HRANO IN VODO MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

70

UVODOku`be s hrano in vodo ostajajo pere~ javnoz-dravstveni problem v {tevilnih dràvah tudiv 21. stoletju. Sre~ujemo se z globalizacijo ku`-nih bolezni, kar je posledica intenzivnegamednarodnega prometa in trgovanja (1, 2).Varnost hrane in pitne vode je v posameznihdràvah odvisna od higienskega standarda.V dràvah z nizkim higienskim standardom,slabimi sanitetnimi razmerami okolja, slabimnadzorom nad rokovanjem in pripravo hra-ne ter slabo infrastrukturo sta hrana in vodaonesnaèni s {tevilnimi {kodljivimi mikroor-ganizmi. Zlasti so v porastu virusne oku`be,ki jih povezujejo s spremembami v pripraviin v na~inu uìvanja hrane. Oku`be, ki se pre-na{ajo s hrano in vodo, potekajo pogostov epidemijah. Bolezni, ki nastanejo zaradi uì-vanja zdravstveno opore~ne hrane in vode,pa so eden najpogostej{ih vzrokov akutnihobolenj nasploh.

Viruse, ki se prena{ajo s hrano in vodo,lahko glede na bolezen, ki jo povzro~ajo, raz-delimo v tri skupine (tabela 1):

1. virusi, ki povzro~ajo gastroenteritise,2. virusi hepatitisa, ki se prena{ajo po fekal-

nooralni poti,3. virusi, ki se razmnoùjejo v prebavnem

traktu in migrirajo v druge organe, kjerpovzro~ajo bolezen.

Virusi so intracelularni paraziti in se v hra-ni in vodi ne morejo razmnoèvati. V okoljulahko preìvijo dalj ~asa, kar je odvisno od sta-bilnosti in vsebnosti posameznega virusav hrani oz. vodi, od na~ina predelave hraneoz. vode, doze, ki je potrebna za oku`bo, in

dovzetnosti gostitelja. Ve~ina virusov, ki seprena{ajo s hrano in vodo, je brez ovojnice inrelativno neob~utljiva za toploto, dezinfekci-jo in spremembo pH. Dokazovanje teh virusovoteùje dejstvo, da ima kontaminirana hra-na povsem obi~ajen izgled, vonj in okus.Virus je prisoten v zelo nizkih koncentraci-jah, sodobne, zelo ob~utljive molekularnemetode pa niso vedno na voljo v rutinskihlaboratorijih za higieno ìvil, kjer se izvajajomikrobiolo{ke kontrole (1).

NAÎNI PRENOSA OKU@BMed najpogostej{e virusne povzro~itelje oku`bs hrano in vodo pri{tevamo noroviruse iz dru-ìne kalicivirusov, v porastu pa so oku`bez virusom hepatitisa A (2, 3). Znani so tudiprimeri oku`b s hrano onesnaèno z rotavi-rusoma B in C ter z vodo, v kateri so dokazalivirus hepatitisa E (1, 4).

Do onesnaènja pride obi~ajno pri sti-ku hrane s ~love{kimi iztrebki (pomanjkljivahigiena rok, onesnaèna voda), z izbruhani-no ali aerosolom v okolju, kjer se nahajajookuène osebe (5–9). V {tevilnih primerih sougotovili, da je bilo za onesnaènje hraneodgovorno osebje, ki je pripravljalo hra-no (10). V zadnjih letih se pogosto sre~ujemos ~revesnimi oku`bami, ki so povezane z uì-vanjem surovih ali toplotno slabo obdelanih{koljk. Zaradi svojega na~ina prehranjevanjaso {koljke, ki prihajajo v stik z nepre~i{~enimifekalnimi odplakami, pogosto okuène z raz-li~nimi mikroorganizmi in biotoksini (11–13).[koljke vodo filtrirajo in pri tem v svoji pre-bavni `lezi koncentrirajo tudi patogenemikroorganizme, ki so prisotni v vodi (11, 14).

Pogostost oku`be s hrano ali vodo Gastroenteritis Hepatitis Ostali

Pogosta Kalicivirusi(skupina norovirusov) Virus Hepatitisa A

Ob~asna Adenovirusi (tip 40/41) Virus Hepatitisa E EnterovirusiRotavirusi(skupine A–C)Kalicivirusi(skupina sapovirusov)AstrovirusiKoronavirusiAichivirusi

Tabela 1. Razdelitev enteri~nih virusov glede na bolezen, ki jo povzro~ajo.



71

Prav tako so znani primeri oku`b z mesom,sendvi~i, jagodami, ledenimi kockami, mine-ralno vodo in sveìm ter zamrznjenim sadjemin zelenjavo (15–25).

Zoonotski prenos enteri~nih virusov nepo-sredno {e ni bil dokazan. Novej{e raziskaveso pokazale, da se enteri~ni kalicivirusi naha-jajo tudi pri doma~ih ìvalih, pri govedu inpra{i~ih. Zanje je zna~ilno, da so sicer genet-sko razli~ni od ~love{kih, a {e vedno dovoljsorodni, da bi lahko v primernih okoli{~i-nah pri{lo do prenosa z ìvali na ~loveka.S podobnimi raziskavami so medvrstni pre-nos z ìvali na ~loveka è ugotovili prirotavirusih (26, 27).

DOKAZOVANJE INSPREMLJANJE VIRUSNIHOKU@BDiagnosti~ne metode za dokazovanje virusovv hrani in vodi temeljijo na dokazovanjuvirusne RNA, vendar so dostopne le redkimrutinskim laboratorijem (28–30). V ve~ini pri-merov so bile metode razvite za dokazovanjevirusov v {koljkah, v novej{ih objavah lahkozasledimo tudi uporabo molekularnih metodza dokazovanje virusov v hrani (31, 32).Z omenjenimi metodami lahko v vzorcih hra-ne dokaèmo samo virusni genom, ne pa tudiìvega infektivnega virusa.

Ob izbruhu bolezni, moramo virus najprejdokazati v iztrebkih bolnikov, nato pa doblje-ne rezultate povezati z epidemiolo{kimipodatki. Na tak na~in lahko v dolo~enihprimerih pridemo na sled izvoru oku`be.Inkubacijski ~as je pri oku`bi z enteri~nimikalicivirusi kratek (1–3 dni), zato je izvoroku`be s temi virusi la`je ugotoviti. Druga-~e je pri oku`bah z virusom hepatitisa A, kjerje zaradi dalj{e inkubacijske dobe (povpre~-na inkubacijska doba je 30 dni) prakti~nonemogo~e slediti in dolo~iti izvor oku`be. Namo`nost oku`be z virusom hepatitisa A mora-mo biti pozorni zlasti pri ljudeh, ki prihajajoiz manj razvitih dràv, kjer je hepatitis Aendemi~no prisoten. V zadnjem ~asu beleì-mo porast oku`b z virusom hepatitisa A tudiv razvitih dràvah, vzrok pa so najpogosteje{koljke ali onesnaèna voda (33, 34).

Z razvojem molekularnih metod je posta-lo jasno, da so kalicivirusi najpogostej{i pov-

zro~itelji ~revesnih oku`b pri odraslih inotrocih. Na podlagi molekularne karakteri-zacije virusnega genoma so ugotovili, da pri-padajo kalicivirusi razli~nim podskupinam.Trenutno je znanih 15 razli~nih genotipov, kipa niso geografsko zna~ilni. Tako se lahko nanekem podro~ju pojavlja ve~ razli~nih pod-skupin, ki povzro~ajo izbruhe ali sporadi~neoku`be. Vendar je za posamezne izbruhe zna-~ilno, da virusi v analiziranih vzorcih pripa-dajo istemu genotipu, kar nakazuje na skupenizvor oku`be. Ob oku`bi z vodo pa lahko priposameznih osebah dokaèmo tudi razli~nepodskupine kalicivirusov, kar nakazuje, da jebila voda onesnaèna s fekalijami. Znano je,da pri epidemijah, do katerih pride zaradifekalnega onesnaènja pitne vode, obi~aj-no sodelujejo razli~ni genotipi kalicivirusov(35, 36). S pomo~jo molekularnoepidemio-lo{kih pristopov lahko ugotavljamo poveza-ve med posameznimi izbruhi bolezni.

Na podro~jih, kjer je virus hepatitisa Aendemi~no prisoten, se oku`be najpogoste-je prena{ajo med posameznimi osebami.V razvitih dràvah se pojavlja hepatitis Asporadi~no, ob~asno se lahko pojavljajo tudiepidemije (37). Leta 1988 je pri{lo do obse`-nej{e epidemije v [anghaju, kjer so zabeleìlive~ kot 250.000 okuènih oseb (38). Podobnerazse`nosti je imela tudi epidemija 1996–97v Italiji (39), v obeh primerih so se ljudjeokuìli z onesnaènimi {koljkami. Virus hepa-titisa A je genetsko stabilnej{i. Na posameznihpodro~jih se pojavljajo geografsko zna~ilnisevi, kar nam omogo~a, da lahko s sodobni-mi molekularnimi preiskavami ugotavljamopovezave med sporadi~nimi primeri oku`b inmed epidemijami (40–46).

STANJE V SLOVENIJIVirusne bolezni, ki se prena{ajo s hrano invodo, nas {e vedno ogroàjo tudi v Sloveniji.Poleg najpogostej{ih oku`b dihal so na dru-gem mestu ~revesne oku`be, ki se prena{ajos hrano in vodo ter z neposrednim stikom aliposredno s predmeti in povr{inami. Glavnivzrok za epidemije je nepravilna higiena pripripravi hrane. Pogosto prihaja do oku`b namednarodnih potovanjih, kjer se slovenskituristi sre~ujejo z druga~nimi klimatskimi



72

pogoji, z opore~no pitno vodo in hrano ters slabimi higienskimi razmerami.

Virusne ~revesne oku`be so na petemmestu najpogosteje prijavljenih nalezljivihbolezni v Sloveniji (47). Najpogostej{i virusnipovzro~itelji drisk so rotavirusi, ki se zaradivelike ku`nosti pojavljajo v obliki manj{ih inve~jih izbruhov. V zadnjem ~asu so v porastutudi oku`be s kalicivirusi. V letu 2005 je biloprijavljenih polovica ve~ kalicivirusnih ente-ritisov kot v letu 2004. Izbruhi so se pojavljalipredvsem v vrtcih in domovih starej{ih ob~a-nov, v hotelsko-gostinskih obratih, v social-no-varstvenih zavodih, v bolni{nici in osnovni{oli. Dejansko {tevilo okuènih je verjetno bis-tveno ve~je, saj prijave ~revesnih nalezljivihbolezni zajemajo samo del okuène in obo-lele populacije, ki poi{~e zdravni{ko pomo~.

[tevilo prijavljenih primerov hepatiti-sa A v Sloveniji se v zadnjih letih zniùje. Odleta 1997, ko smo zabeleìli 99 primerov, je{tevilo prijav iz leta v leto ni`je. V letu 2005je bilo prijavljenih 12 primerov, izbruhov patako kot prej{nja leta nismo zaznali. V ambu-lantah obmo~nih zavodov za zdravstvenovarstvo izvajajo za{~itna cepljenja proti hepa-titisu A za potnike, ki potujejo v kraje, kjer jehepatitis A endemi~no prisoten. Na In{titu-tu za varovanje zdravja kot tudi na obmo~nihzavodih za zdravstveno varstvo spremljajoepidemiolo{ko situacijo v svetu in posredu-jejo vse potrebne informacije o preventivnihukrepih pred vstopom v posamezne dràvein med bivanjem v njih.

ZAKLJUÊK

Najpomembnej{i virusi, ki se prena{ajos hrano in vodo, so tisti, ki se razmnoùjejov prebavnem traktu ~loveka in se izlo~ajoz blatom. V zadnjem ~asu so v porastu zlastioku`be s kalicivirusi in virusom hepatiti-sa A. Prena{ajo se neposredno med ljudmi inposredno s hrano, vodo ali pri rokovanjus povr{inami in predmeti onesnaènimi s ku`-nino, ki je lahko blato ali izbruhanina. Oku`bepovzro~ajo sporadi~ne primere bolezni, kottudi epidemije ve~jih razse`nosti.

Novej{e raziskave kalicivirusov in virusahepatitisa A so omogo~ile razvoj molekular-nih metod, ki jih uporabljamo za dokazovanjeoku`b in za ugotavljanje izvora ter spremlja-nje {irjenja oku`be. Molekularne metode sedanes uporabljajo za ugotavljanje virusovv {koljkah, za druge prehrambene proizvodepa le v redkih primerih v raziskovalnih labo-ratorijih. Zavedati se moramo, da lahko oku`-be s hrano povzro~ijo epidemije mednarodnihrazse`nosti, zato bo potrebno izbolj{ati sistemspremljanja oku`b s hrano in vodo, ki je tre-nutno usmerjen le na bakterijske povzro~ite-lje bolezni. Dober sistem mora vklju~evatizbiranje epidemiolo{kih in virolo{kih podat-kov ter zanesljive in ob~utljive laboratorijsketeste za hitro dokazovanje povzro~itelja bolez-ni. Le na ta na~in bomo lahko hitro ugotovilipovzro~itelja in izvor oku`be ter z ustrezni-mi ukrepi omejili {irjenje virusne bolezni.

LITERATURA

1. Koopmans M, von Bonsdorff C-H, Vinjé J, de Medici D, Monroe S. Foodborne viruses. FEMS Microbiol Rev 2002;26: 187–205.

2. Koopmans M, Duizer E. Foodborne viruses: an emerging problem. Int J Food Microbiol 2004; 90: 23–41.3. Cliver DO. Virus transmission via food. World Health Stat Q 50; 90–101.4. Sharma S, Sachdeva P, Virdi JS. Emerging water-borne pathogens. Appl Microbiol Biotechnol 2003; 61: 424–8.5. Patterson W, Haswell P, Fryers PT, et al. Outbreak of a small round structured virus gastroenteritis arose after

kitchen assistant vomited. Commun Dis Rep CDR Rev 1997; 7: R101–3.6. Massoudi MS, Bell BP, Paredes V, et al. An outbreak of hepatitis A associated with an infected foodhandler. Publ

Health Rep 1999; 114: 157–64.7. Kukkula M, Maunula L, Silvennoinen E, et al. Outbreak of viral gastroenteritis due to drinking water contami-

nated by Norwalk-like viruses. J Infect Dis 1999; 180: 1771–6.8. Marks P, Vipond I, Varlisle D, et al. Evidence of airborne transmission of NLV in a hotel restaurant. Epidemiol

Infect 2000; 124: 481–7.9. Hogg GG, Gregory J, Wilby R, et al. Multiple outbreaks of NLV gastroenteritis associated with a Mediterranean

style restaurant. J Med Microbiol 2001; 50: 143–51.10. Bidawid S, Farber JM, Sattar SA. Contamination of foods by foodhandlers: experiments on hepatitisa A virus

transfer to food and its interruption. Appl Environ Microbiol 2000; 66: 2759–63.



73

11. Rippey SR. Infectious diseases associated with molluscan shellfish consumption. Clin Microbiol Reviews 1994;7 (4): 419–25.

12. Lees D. Viruses and bivalve shellfish. Int J Food Microbiol 2000; 59 (1–2): 81–116.13. Potasman I, Paz A, Odeh M. Infectious outbreaks associated with bivalve shellfish consumption: a worldwide

perspective. Clin Infect Dis 2002; 35: 921–8.14. Burkhardt W, Calci KR. Selective accumulation may account for shellfish-associated viral illness. Appl Environ

Microbiol 2000; 66: 1375–8.15. Ramsay CN, Upton PA. Hepatitis A and frozen raspberries. Lancet 1989; 1: 43–4.16. Skala M, Coolier C, Hinkle CJ, et al. Food-borne hepatitis A – Missouri, Wisconsin and Alaska, 1990–1992. MMWR

1993; 42: 526–9.17. Hernandez F, Monge R, Jimenez C, et al. Rotavirus and hepatitis A virus in market lettuce (Latuca sativa) in

Costa Rica. Int J Food Microbiol 1997; 37: 221–3.18. CDC (1997) Hepatitis A associated with consumption of frozen strawberries – Michigan, March 1997. J Am Med

Assoc 1997; 277: 1271.19. Parashar UD, Dow L, Fankhauser RL, et al. An outbreak of viral gastroenteritis associated with consumption

of sandwiches: implication for the control of transmission by food handlers. Epidemiol Infect 1998; 121: 615–21.20. Gaulin CD, Ramsay D, Cardinal P, et al. Epidemic of gastroenteritis of viral origin associated with eating impor-

ted raspberries. Can J Publ Health 1999; 90: 37–40.21. Pönkä A, Maunula L, von Bonsdorff C-H, et al. Outbreak of calicivirus gastroenteritis associated with eating

frozen raspberries. Eurosurveillance 1999; 4: 66–9.22. Daniels NA, Bergmire-Sweat D, Schwab K, et al. A foodborne outbreak of gastroenteritis associated with NLV:

first molecular traceback to deli sandwiches contaminated during preparation. J Infect Dis 2000; 181: 1467–70.23. Haflinger D, Hubner P, Luthy J. Outbreak of viral gastroenteritis due to sewage-contaminated drinking water.

Int J Food Microbiol 2000; 54: 123–6.24. Beuret C, Kohler D, Luthi T. Norwalk-like virus sequences detected by reverse transcription polymerase chain

reaction in mineral water imported into or bottled in Switzerland. J Food Prot 2000; 63: 1576–82.25. Dentinger CM, Bower WA, Naian OV, et al. An outbreak of hepatitis A associated with green onions. J Infect

Dis 2001; 183: 1273–6.26. Gentsch JR, Laird AR, Bielfelt B, et al. Serotype diversity and reassortment between human and animal rota-

virus strains: implications for rotavirus vaccine programs. J Infect Dis 2005; 192: 146–59.27. Matthijnssens J, Rahman M, Martella V, et al. Full genomic analysis of human rotavirus strain B4106 and lapi-

ne rotavirus strain 30/96 provides evidence for interspecies transmission. J Virol 2006; 80: 3801–10.28. LeGuyader F, Dubois E, Menard D, et al. Detection of hepatitis A, rotavirus, and enterovirus in naturally con-

taminated shellfish and sediment by RT-PCR. Appl Environ Microbiol 1994; 60: 3665–71.29. Atmar RL, Neill FH, Romalde JL, et al. Detection of Norwalk virus and hepatitis A virus in shellfish tissue with

the PCR. Appl Environ Microbiol 1995; 61: 3014–8.30. Gilgen M, German D, Luthy J, et al. Three-step isolation method for sensitive detection of enterovirus, rotavi-

rus, hapatitis A virus and small round structure viruses in water samples. Int J Food Microbiol 1997; 37: 189–99.31. Bidawid S, Farber J, Sattar S. Rapid concentration and detection of HAV from lettuce and strawberries. J Virol

Methods 2000; 88: 175–85.32. Schwab K, Neill F, Fankhauser R, et al. Development of methods to detect NLV and HAV in delicatessen foods:

application to a foodborne NLV outbreak. Appl Environ Microbiol 2000; 66: 213–8.33. Maguire HC, Handford S, Parry KR, et al. A collaborative cas control study of sporadic hepatitis A in England.

CDR Rev 1995; 5: R33–R40.34. Mele A, Stroffolini T, Palumbo F, et al. Incidence and risk factor for hepatitis A in Italy: public health indica-

tions from a 10-year surveillance. J Hepatol 1997; 26: 743–7.35. Sugieda M, Nakajima K, Nakajima S. Outbreak of Norwalk-like virus-associated gastroenteritis traced to shell-

fish: co-existence of two genotypes in one specimen. Epidemiol Infect 1996; 116: 339–46.36. Gray JJ, Green J, Cunliffe C, et al. Mixed genogroup SRSV infections among a party of canoeists exposed to con-

taminated recreational water. J Med Virol 1997; 52: 425–9.37. Forbes A, Williams R. Changing epidemiology and clinical aspects of hepatitis A. Br Med Bull 1990; 46: 303–18.38. Halliday ML, Kang LY, Zhou TK, et al. An epidemic of hepatitis A attributable to the ingestion of raw clams in

Shanghai, China. J Infect Dis 1991; 164: 852–9.39. Malfait P, Lopalco PL, Salmaso S, et al. Eurosurveillance 1996; 5: 33–5.40. Robertson BH, Jansen RW, Khanna B, et al. Genetic relatedeness of hepatitis A virus strains recovered from

different geographical regions. J Gen Virol 1992; 73: 1365–77.41. Normann A, Pfistere-Hunt M, Schade S, et al. Molecular epidemiology of an outbreak of HAV in Italy. J Med

Virol 1995; 47: 467–71.



74

42. Taylor D. Molecular epidemiology of South African strains of hepatitis A virus: 1982–1996. J Med Virol 1997;51: 273–99.

43. Hutin YJ, Pool V, Cramer EH, et al. A multistate, foodborne outbreak of hepatitis A. National Hepatitis A Inve-stigation team. New Engl J Med 1999; 340: 595–602.

44. De Serres G, Cromeans TL, Levesque B, et al. Molecular confirmation of hepatitis A virus from well water: epi-demiology and public health implications. J Infect Dis 1999; 179: 37–43.

45. Robertson BH, Averhoff F, Cromeans TL, et al. Genetic relatedness of hepatitis A virus isolates during a com-munity-wide outbreak. J Med Virol 2000; 62: 144–50.

46. Bruisten SM, van Steenbergen JE, Pijl AS, et al. Molecular epidemiology of hepatitis A virus in the Netherlands.J Med Virol 2001: 63: 88–95.

47. www.ivz.si/javne_datoteke/datoteke/798-Epidemiolosko_spremljanje_NB_2005.pdf


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 75–81

75

Janet Zim{ek Mijovski1, Mateja Polj{ak - Prijatelj2, Ada Ho~evar - Grom3, Mateja Bla{ko4,Katarina Kova~5, Sre~ko Koren6

Dolo~anje in spremljanje molekularnoepidemiolo{kih lastnosti

izbruhov povzro~enih s kalicivirusi v Sloveniji v letih od 2000 do 2006

Detection and Molecular Epidemiology of Calicivirus Outbreaks in Slovenia from 2000 to 2006

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: kalciviridalne infekcije – epidemiologija, kalciviridne infekcije – diagnostika, reverzna transkriptaznopolimerazno veri`na reakcija

^love{ki kalicivirusi iz druìne Caliciviridae so glavni povzro~itelji nebakterijskega akutnegagastroenteritisa pri ljudeh vseh starosti. Oku`be s kalicivirusi se pojavljajo v obliki sporadi~-nih primerov in izbruhov. Kalicivirusov ne moremo razmnoèvati v celi~nih kulturah.V novej{em ~asu se vse bolj uveljavljajo molekularne metode njihovega dolo~evanja, ki so temeljmolekularne epidemiologije.

Z namenom pregledati in prou~iti molekularnoepidemiolo{ke lastnosti kalicivirusnih izbru-hov v Sloveniji, smo zbrali epidemiolo{ke podatke kalicivirusnih izbruhov v letih od 2000do 2006. V odvzetih vzorcih 120 izbruhov smo prou~ili genomske odseke kalicivirusne RNK,ki kodirajo virusno polimerazo.

Leta 2000 smo dokazali prve izbruhe, povzro~ene z norovirusi iz druìne kalicivirusov(Caliciviridae). V sedemletnem obdobju jih je bilo skoraj polovica v zimskem ~asu, kar potr-juje sezonsko pojavljanje. Najpogostej{i so bili v delno zaprtih in zaprtih prostorih s populacijo,ki je dovzetnej{a za oku`be s kalicivirusi, kot so domovi starej{ih ob~anov, vrtci in {ole terbolni{nice. Manj izbruhov je bilo alimentarnih, povzro~enih v hotelih in restavracijah s kon-taminirano hrano, ali hidri~nih, povzro~enih s kontaminirano pitno vodo. V letih 2002, 2005in 2006 smo opazili znatno pove~anje {tevila izbruhov, verjetno kot posledico pojava nove-ga, bolj patogenega seva. Najpogostej{i povzro~itelj je bil genotip GGII.4 genske skupine GGIInorovirusov. Manj je bila zastopana genska skupina GGI, katere genotipi so povzro~ili ve~ izbru-hov v letih, ko je bilo celokupnih izbruhov manj. Slednje dodatno krepi domnevo, da je {teviloizbruhov odvisno od prevladujo~e oblike norovirusov in njegovih virulentnih lastnosti.

1 Janet Zim{ek Mijovski, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

2 strok. svet. dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

3 Ada Ho~evar-Grom, dr. med., In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.4 Mateja Bla{ko, dipl. san. in`., In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.5 Katarina Kova~, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza

v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.6 prof. dr. Sre~ko Koren, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza

v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


J. ZIM[EK MIJOVSKI, M. POLJ[AK - PRIJATELJ, A. HOÊVAR - GROM, M. BLA[KO, K. KOVA^, S. KOREN … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

76 UVOD^love{ki kalicivirusi so najpomembnej{i pov-zro~itelji nebakterijskega akutnega gastroen-teritisa pri ljudeh vseh starosti, {e posebej priotrocih, starostnikih in osebah z oslabljenoimunostjo (1, 2, 3). Viruse Norwalk, v pov-pre~ju velike le okrog 27 nm, so redko opaziliv elektronskem mikroskopu, v celi~nih kultu-rah pa se ne razmnoùjejo. [ele po razvojumolekularnih diagnosti~nih metod v devetde-setih letih prej{njega stoletja so ~love{kekaliciviruse za~eli prepoznavati kot glavne pov-zro~itelje akutnega epidemi~nega gastroente-ritisa pri ljudeh vseh starosti (1, 4).

V druìni kalicivirusov (Caliciviridae) so{tirje rodovi: norovirusi, sapovirusi, vezivirusiin lagovirusi (5). ̂ love{ke kaliciviruse pred-stavljata rodova Sapovirus in Norovirus. V tarodova uvr{~amo tudi nekaj vrst, ki povzro~ajooku`be pri ̀ ivalih. Ve~ina ̀ ivalskih kaliciviru-sov spada v rodova Vesivirus in Lagovirus (6, 7).

Klini~na slika in zdravljenje

^love{ki kalicivirusi povzro~ajo pri ljudehakutni gastroenteritis. Inkubacijska doba je od

enega dne do tri dni. Glavni znaki oku`beso slabost, bruhanje in driska, lahko pa sepojavijo tudi trebu{ni kr~i, vro~ina, bole~inev mi{icah, glavobol in bole~ine v grlu. Pri otro-cih se pogosteje pojavlja bruhanje kot driska,obratno pa so opazili pri odraslih. Klini~niznaki trajajo od dva do tri dni, pri starej{ihljudeh lahko tudi dlje. Oku`ba je obi~ajnoblaga in bolezen mine sama. Oralno nadome{-~anje teko~ine in elektrolitov je potrebnopredvsem, kadar se pojavi mo~no bruhanjeali driska. Ob mo~ni dehidraciji lahko pridetudi do hospitalizacije bolnika (8, 9). Virusise izlo~ajo z iztrebki in izbruhki, v velikem {te-vilu v za~etnem obdobju bolezni, z najve~108 virusnih delcev na gram iztrebka. Ku`nivirusi se lahko izlo~ajo è med inkubacijskodobo in tudi po prenehanju klini~nih znakov.V 30 % primerov oboleli izlo~ajo viruse do tritedne po oku`bi (10).

Virusom iz rodu Norovirus pripisujejovedno ve~ji pomen, saj so povzro~itelji sko-raj v 50 % vseh izbruhov gastroenteritisov, kiso bili prijavljeni epidemiolo{kim slu`bamv ZDA, Finski, [vedski, Nizozemski, Nem~i-ji, Japonski in Sloveniji (11, 12). Sapovirusi

ABSTRACT

KEY WORDS: caliciviridae infections – epidemiology, caliciviridae infections – diagnosis, reverse transcriptase polymerase chain reaction

Human caliciviruses from the Caliciviridae family are the main cause of acute non-bacterial gas-troenteritis in humans of all ages. They appear in both, epidemic and sporadic cases. Calicivirusescan not be propagated in cell cultures. Therefore, molecular methods for caliciviral detection,which represent the basis of molecular epidemiology, have been recently introduced.

For studying molecular epidemiology of caliciviral outbreaks, were collected during theperiod from 2000 to 2006. Within a sample collection of 120 outbreaks, the caliciviral RNA regionscoding for viral polymerase were analysed.

In 2000, the first outbreaks caused by noroviruses from Caliciviridae family were detect-ed. Almost one half of all outbreaks occured during the winter season, confirming wintertimeseasonality of the desease. The highest frequency of outbreaks was observed in populationsprone to caliciviral infection, i. e. those residing in semi-closed or closed environments, suchas residential homes, day care centres, schools and hospitals. Few outbreaks were alimen-tary, i. e. caused by contaminated food in hotels and restaurants, or hydric, i. e. caused bycontaminated drinking water. In the years 2002, 2005 and 2006, a significant rise in the num-ber of outbreaks was noticed, probably due to emergence of a new viral strain with increasedpathogenicity. The most frequently detected strain was GGII.4 genotype of the noroviralgenogroup GGII. Genotypes from the GGI genogroup were detected rarely, although theycaused a higher number of outbreaks in the years, with a lower total number of outbreaks.This confirms a hypothesis that the number of outbreaks depends on the predominance ofa more virulent strain of noroviruses.



77

povzro~ajo oku`be predvsem pri dojen~kih inotrocih (9, 13). V primerjavi z norovirusi sosapovirusi zaradi pomanjkanja primernihdiagnosti~nih testov precej manj raziskani.

Prenos kalicivirusov

Kalicivirusi se najve~krat prena{ajo z nepo-srednim stikom med ljudmi ali posrednos kontaminirano hrano, vodo ali vnosom izokolja (10). Na~in oku`be je fekalnooralniali z aerosoli, ki se spro{~ajo pri bruha-nju (10, 14). Infektivni odmerek je verjetno10–100 virusnih delcev (15).

Globalizacija in sodobni na~ini distribu-cije ̀ ivil omogo~ajo hitro {irjenje kalicivirusovin pojavljanje obse`nih, celo mednarodnihepidemij (16). Genotipi ~love{kih kalici-virusov v kontaminirani hrani ali vodi solaboratorijsko te`je dokazljivi. Prav tako {e nipri{lo do dokazanega neposrednega prenosakalicivirusov z ìvali na ~loveka, vendar zaradipodobnosti v nukleotidnih zapisih domne-vajo, da je verjeten tudi vnos iz ne~love{kegarezervoarja (17). Dele` norovirusnih gastroen-teritisov pri oku`bi s hrano je zelo razli~enod ene dràve do druge. Vzrok so razlikev epidemiolo{kem spremljanju in metodah,uporabljenih za diagnostiko (17–19).

Zna~ilnosti genoma

^love{ki kalicivirusi imajo okoli 7600 nukleoti-dov dolgo enojnovija~no pozitivno usmerjenomolekulo RNK s tremi bralnimi okvirji: prvi(ORF1) kodira velik nestrukturni poliprotein,del katerega je tudi virusna polimeraza, sle-di mu drugi (ORF2), ki kodira beljakovinokapside. Tretji bralni okvir (ORF3) kodirabeljakovino, katere biolo{ka funkcija {e ni poz-nana; domneva se, da je manj{a strukturnaenota virusov (20). Razlike v nukleotidnihzaporedjih genomskih odsekov, ki kodirajovirusno polimerazo in beljakovino kapside, soosnova za dolo~anje genotipov.

Molekularna epidemiologija

Obdobje molekularne epidemiologije se jeza ~love{ke kaliciviruse za~elo s kloniranjemgenoma virusov Norwalk. Razvili so metodoveri`ne reakcije s polimerazo s predhodnoreverzno transkripcijo (RT-PCR), ki so jo naza~etku optimizirali za dolo~anje omejenega

izbora sevov. Rezultat je bil visoka ob~utljivostmetode in ozek razpon dolo~itve sevov (21, 22).Zaradi ugotovitve, da so kalicivirusi genetskozelo razli~na skupina virusov, so posku{ali raz-viti metode dolo~anja, s katerimi bi zaznalive~je {tevilo sevov (6, 23–28). Zato so za dolo-~anje kalicivirusov najve~krat uporabljeniza~etni oligonukleotidi, ki se veèjo na ohra-njen del zapisa RNK za virusno polimerazoin na del zapisa RNK za beljakovino kapsidenorovirusov in sapovirusov (29, 30).

Glede na genetske razlike v polimeraz-ni in kapsidni regiji RNK delimo rod Norovi-rus na vsaj dve genski skupini: I (GGI) in II(GGII) (29). Genske skupine naprej delimona genotipe: gensko skupino GGI na sedemgenotipov (GGI.1–GGI.7) in gensko skupi-no GGII na petnajst genotipov (GGII.1–GGII.15)(30, 31). Poleg dveh genskih skupin predla-gajo {e gensko skupino III (GGIII) z referen~-nim sevom Alphatron (29). Virusi, ki spadajov isti genotip, imajo ve~ kot 80 % podobnostv aminokislinah kapsidne beljakovine in ve~kot 85 % podobnost za GGI ali 90 % za GGIIv nukleotidih na polimeraznem delu genoma(29, 32). Ve~ino oku`b s ~love{kimi kalicivi-rusi pripisujejo norovirusom genske skupi-ne GGII, genotipu GGII.4 (29, 33, 34).

Da bi lahko prvi~ v Sloveniji dolo~ili inopisali molekularnoepidemiolo{ke lastno-sti kalicivirusov v izbruhih, smo sedem letspremljali domnevne kalicivirusne izbruhe indokazovali njihove povzro~itelje. Virolo{kepodatke za Slovenijo smo zbrali v Laborato-riju za elektronsko mikroskopijo in diagnostikogastroenteri~nih virusov na In{titutu za mikro-biologijo in imunologijo Medicinske fakultetev Ljubljani, epidemiolo{ke pa v Centru zanalezljive bolezni In{tituta za varovanje zdrav-ja Republike Slovenije.

MATERIAL IN METODEV nalogi smo spremljali potek 120 izbruhovv letih od 2000 do 2006. Od vsakega izbruhasmo preiskali po enega ali dva naklju~noizbrana vzorca obolelih ljudi in v njih doka-zovali kaliciviruse. S fosfatnim pufrom (0,2M,pH = 7,4) smo pripravili 10% suspenzije iztreb-kov in jih centrifugirali pet minut pri 1600×g.Supernatante smo za nadaljnjo uporabo hra-nili pri –20 °C.



78

Iz 250 µl supernatanta iztrebkov smo ponavodilih proizvajalca osamili RNK z reagen-tom TRIzol LS (Invitrogen, Carlsbad, CA,ZDA). V zadnji fazi smo RNK raztopili v 30 µldestilirane in demineralizirane sterilne vodebrez ribonukleazne aktivnosti. OsamljenoRNK smo shranili pri –80 °C. Isto~asno smovzorce iztrebkov pregledali s komercialnimencimsko imunskim testom IDEIA Norovirus(Dako, Glostrup, Denmark) za dolo~anje noro-virusov genskih skupin GGI in GGII, kot tudis transmisijskim elektronskim mikroskopom(JEOL, EM 1200 EXII).

Za izvedbo RT-PCR smo uporabljali rea-gente komercialnega kompleta Access RT-PCRSystem (Promega, Madison, WI, ZDA). Zadolo~anje norovirusov smo izbrali za~etne oli-gonukleotide, ki so za ~love{ke noroviruseskupinsko zna~ilni in pomnoùjejo 326 baz-nih parov dolg ohranjen odsek gena za odRNK odvisno polimerazo RNK na ORF1:JV12Y-ATACCACTATGATGCAGAYTA inJV13I-TCATCATCACCATAGAAIGAG (35).

Vse dobljene pomno`ke smo po predhod-ni analizi na agaroznem gelu o~istili s komer-cialnim kompletom WIZARD PCR PrepsDNA Purification System (Promega) po pri-loènih navodilih. Z o~i{~enimi pomno`ki smoizvedli sekven~no reakcijo s kompletom BigDyeTerminator Cycle Sequencing Kit (AppliedBiosystems, Foster City, CA, ZDA). Produk-te sekven~nih reakcij smo o~istili s komple-tom Centri-Sep (Princeton Separations Inc.,Adelphia, NJ, ZDA) in jim dolo~ili nukleotid-no zaporedje s pomo~jo sekvenatorja ABIPRISM 310 (PE Biosystems, Foster City, CA,ZDA). Nasprotno usmerjena zaporedja sek-ven~nih reakcij smo poravnali s programskimpaketom Vector NTI Advance (Invitrogen).Tako dobljena zaporedja smo primerjali z zapo-redji kalicivirusov v banki (http://www.eufood-borneviruses.co.uk/) in jim dolo~ili genotip.

REZULTATI

Izbruhi

V na{i {tudiji smo v letih od 2000 do 2006dokazali in analizirali 120 izbruhov povzro-~enih s kalicivirusi. Pojavljali so se po vsejSloveniji. Najve~ jih je bilo v ljubljanski regi-ji, 38/120 (31,7 %). V novogori{ki regiji je bilo

dolo~enih 25/120 (20,8%), v celjski pa 15/120(12,5 %) izbruhov. Preostali dele` izbruhov,42/120 (35,0 %), je bil porazdeljen na ostalih{est regij – novome{ko, gorenjsko, murskoso-bo{ko, mariborsko, koprsko in koro{ko.

V letu 2000, ko smo z molekularnimimetodami prvi~ v Sloveniji dokazali norovi-ruse kot povzro~itelje izbruhov, smo zabeleìlile tri izbruhe. @e v naslednjem letu jih je biloprijavljenih enajst. V letu 2002 smo zabeleì-li znaten porast {tevila norovirusnih izbruhov,in sicer 26. V letih 2003 in 2004 se je {teviloustalilo na 14 izbruhov letno, medtem ko smov letih 2005 in 2006 znova zabeleìli skorajdvakraten porast, tj. 27 izbruhov v letu 2005ter 25 izbruhov v letu 2006.

Epidemiolo{ke zna~ilnosti

Izbruhe smo razvrstili v {est kategorij po vrstiokolij, kjer so se zgodili: 1. domovi starej{ihob~anov, 2. vrtci in {ole, 3. bolni{nice, 4. resta-vracije in hoteli, 5. hidri~ni izbruhi in 6. ostalo.V sedemletnem obdobju so bili kalicivirusniizbruhi najpogostej{i v domovih starej{ihob~anov, in sicer 38/120 (31,7%) izbruhov, sle-dijo jim vrtci in {ole z 32/120 (26,7%) izbruhi.Z izvorom v hotelih in restavracijah smodolo~ili 23/120 (19,2 %) izbruhov, 13/120(10,8 %) izbruhov pa se je zgodilo v bolni{ni-cah. Zabeleìli smo 3/120 (2,5 %) hidri~neizbruhe, medtem ko je 11/120 (9,1 %) izbru-hov potekalo v ostalih okoljih, kot so voja{nice,obrati in drugo.

V izbruhih je obolevalo zelo razli~no {te-vilo ljudi. V najmanj{em, v krogu druìneprijavljenem izbruhu, so obolele {tiri ose-be, v najobse`nej{em hidri~nem pa ve~ kottiso~.

V epidemiolo{kih preiskavah smo ugo-tovili, da so se v ve~ini primerov (108/120;90,0 %) bolniki okuìli z neposrednim stikommed ljudmi, medtem ko je bil sum na oku`-bo s kontaminirano hrano postavljen le pri9/120 (7,5 %) izbruhih, na oku`bo s konta-minirano pitno vodo pa pri 3/120 (2,5 %)izbruhih. V izbruhih, kjer je bil sum na s kali-civirusi okuèno hrano ali vodo, ni bil sumniti potrjen niti ovrèn, saj kalicivirusovv odvzetih vzorcih hrane oziroma vode labo-ratorijsko nismo potrdili.



79

Molekularne zna~ilnosti

Pri 13/120 (10,8 %) izbruhih nismo dokazalikalicivirusne RNK, ~eprav so bili v teh primerihkalicivirusi dolo~eni z elektronsko mikrosko-pijo (EM) in/ali encimsko imunskim testomza norovirusni antigen. V ostalih 107/120(89,2 %) izbruhih smo dolo~ili norovirusnoRNK. Od vseh molekularno potrjenih noro-virusnih izbruhov je bil pri 92/107 (86,0 %)povzro~itelj norovirus genske slupine GGII,pri 8/107 (7,5 %) pa norovirus genske skupi-ne GGI. Pri enem hidri~nem izbruhu smohkrati dokazali genotip iz genske skupi-ne GGII in genotip iz genske skupine GGI.V 7/107 (6,5 %) izbruhih smo le potrdilinorovirus, ne pa tudi dolo~ili genotipa. Pri100 izbruhih, katerim smo uspeli dolo~itigenotip povzro~itelja, je bil iz genske sku-pine GGII najpogosteje zastopan geno-tip GGII.4, in sicer v 73/100 (73,0%) izbruhih.Manj{e {tevilo, to je 19/100 (19,0%) izbruhov,so povzro~ili ostali genotipi genske skupi-ne GGII: GGII.1, GGII.2, GGII.7 in GGII.8. Pri8/100 (8,0 %) izbruhih z norovirusi genskeskupine GGI pa so se kot povzro~itelji poja-vili genotipi GGI.1, GGI.3, GGI.4 in GGI.6.

RAZPRAVLJANJEEM je dolgo veljala za temeljno metodo, s kate-ro dolo~imo kaliciviruse v iztrebkih, ker sekalicivirusi ne razmnoùjejo v celi~nih kul-turah. Prav tako je dolo~anje kalicivirusovv iztrebkih do leta 2000 v Sloveniji temeljilole na EM. Zaradi neob~utljivosti te metodekalicivirusov pogosto nismo dolo~ili. Po uved-bi molekularnih metod (RT-PCR), s katerimismo dobili ve~je {tevilo pozitivnih rezultatov,smo v Sloveniji leta 2000 dolo~ili prve izbruhe,povzro~ene s kalicivirusi (36, 37). Od takrat{tevilo dokazanih kalicivirusnih izbruhovv razli~nih ustanovah, vrtcih, {olah, domovihza ostarele in bolni{nicah vsako leto nara{-~a (2, 36, 38).

[tevilo izbruhov, povzro~enih s kalicivi-rusi, se iz leta v leto spreminja. Iz podatkov,zbranih v Sloveniji od leta 2000 do leta 2006,je razvidno, da je {tevilo izbruhov zaradikalicivirusnega gastroenteritisa v letu 2002mo~no naraslo, kar sovpada s podatki iz drugihevropskih dràv (38). V zimskem obdob-ju 2002–2003 smo opazili pove~ano {tevilo

s kalicivirusi povzro~enih izbruhov v domo-vih za starej{e osebe (2, 39).

Na podlagi zbranih podatkov o gastroente-ritisnih izbruhih v desetih evropskih dràvah,vklju~no s Slovenijo, so ugotovili, da je {tevi-lo oku`b, povzro~enih z norovirusi, leta 2002naraslo v primerjavi s prej{njimi leti (11).V {tirih dràvah so najve~ izbruhov zaznaliv pomladanskih in poletnih mesecih tega leta,kar je bilo neobi~ajno. Do pove~anega {tevilaizbruhov in spremenjenega vzorca sezonske-ga pojavljanja gastroenteritisa, povzro~enegaz norovirusi, je pri{lo hkrati s pojavom novegaseva znotraj norovirusnega genotipa GGII.4.Na podlagi tega se je vzpostavila domneva, daje pove~ano {tevilo izbruhov mogo~e pogo-jeno ravno z novo obliko virusa (11, 39).

V zimskem obdobju leta 2004 so na Nizo-zemskem ponovno opazili pove~ano {teviloizbruhov, povzro~enih z norovirusi, in ponov-no odkrili nov sev znotraj genotipa GGII.4.Z zbiranjem podatkov iz drugih evropskihdràv, vklju~enih v mreò FBVE (ang. FoodBorne Viruses in Europe), so ugotovili, da seje nov sev pojavil v sedmih od osmih pregleda-nih dràv (40). V Sloveniji je bilo v letih 2003in 2004 46,2% manj izbruhov kot v letu 2002.Porast smo zabeleìli znova v letu 2005. Kosmo preverjali pojavljanje genotipov, je bilaomenjena nova oblika virusa genotipa GGII.4,ki se je v ve~ini evropskih dràv pojavilaleta 2004, pri nas dolo~ena {ele v izbruhihleta 2005. Zato lahko znova sklepamo, da seje v letu 2005 pove~alo {tevilo izbruhov zara-di nove oblike virusa, saj se je pojavila hkratis porastom izbruhov.

@e leta 1929, ko je Zahorsky opisal izbruhvirusnega gastroenteritisa kot »zimska bolezenz bruhanjem«, je bilo jasno, da se kaliciviru-sne oku`be pojavljajo sezonsko (41). Mountsin sod. so s pregledom dvanajstih raziskavdokazali, da norovirusne oku`be prevladuje-jo v hladnej{ih mesecih, ne glede na starostpacienta ali metodo dokazovanja (42). Naobmo~ju Evrope za~ne {tevilo norovirusnihoku`b nara{~ati v oktobru ali novembru, naj-ve~ jih je v januarju, {tevilo pa se zmanj{av maju ali juniju (13, 18, 19, 28, 42–44).Tudi v Sloveniji je slika podobna. Izbruhi so sepojavljali neenakomerno v vsem letu. V celot-nem sedemletnem obdobju se je skoraj polovica(56/120; 46,7 %) izbruhov za~ela v hladnej-



80

{ih mesecih od novembra do februarja, karkaè na zna~ilnost sezonskega pojavljanjanorovirusnih oku`b. Ve~je {tevilo izbruhov seje pojavilo tudi v nekaterih toplej{ih mesecih,npr. septembra 2003 in aprila 2005. Med dru-gim se vsako leto pojavi vsaj en izbruh tudiv poletnih mesecih.

S primerjanjem podatkov raziskav iz raz-li~nih podro~ij sveta, z razli~no izbranimipopulacijami, v razli~nih ~asovnih obdobjih(od 1988 do 1999) in z razli~nimi metodami sodolo~ili, da dele` izbruhov virusnega gastroen-teritisa, povzro~enega z norovirusi genskeskupine GGII, zna{a med 11 in 100 % (29).V primerjavi z dràvami z vi{jim standardom,kjer je povpre~je oku`b, povzro~enih z genskoskupino GGI 15 % (od 0 do 89 %), se v razvi-jajo~ih dràvah ta skupina pojavlja pogosteje(povpre~je 37 %; od 10 do 63 %) (29). V Slo-veniji je najve~krat dolo~en genotip GGII.4(73/100; 73 %) genske skupine GGII. Vsi osta-li genotipi genske skupine GGII so v sledeh,prav tako posamezni genotipi norovirusovgenske skupine GGI.

Pri pregledu pojavljanja genotipov v celot-nem obdobju se je pokazala {e ena zanimivazna~ilnost. V letih 2003 in 2004, ko je biloizbruhov manj, se je pove~al dele` genotipovnorovirusne genske skupine GGI, kar {e dodat-no krepi domnevo, da na {tevilo izbruhovvpliva tudi prevladujo~a oblika norovirusa innjegove virulentne lastnosti.

Izbruhi v zdravstvenovarstvenih ustano-vah, kot so domovi za ostarele in bolni{nice,vklju~ujejo veliko {tevilo ljudi, ki so dovzetnej-{i za oku`be. Ti izbruhi izzvenijo po~asneje,te`je jih je omejiti in pogosto morajo za~asnozapreti bolni{ke sobe (6). V Sloveniji se ve~kot polovica izbruhov zgodi v domovih zaostarele, vrtcih in {olah. Torej so najni`je innajvi{je starostne skupine ranljivej{a popu-lacija za oku`be z norovirusi. Lahko pa napogostej{e pojavljanje izbruhov v tovrstnihzavodih vpliva ravno veliko {tevilo poten-cialnih virusnih gostiteljev v razmeromamajhnem prostoru, kar virusu z lahkotoomogo~i naglo {irjenje in hiter prenos medobolelimi.

LITERATURA1. Green KY. The role of human caliciviruses in epidemic gastroenteritis. Arch Virol 1997; 13: 153–65.2. [trumbelj I, Polj{ak - Prijatelj M, Petra{ T, et al. S kalicivirusi povzro~ena epidemija gastroenteritisa v domu za

starej{e osebe. Zdrav Vestn 2003; 72: 279–82.3. Johansson PJ, Bergentoft K, Larsson PA, et al. A nosocomial sapovirus-associated outbreak of gastroenteritis in

adults. Scand J Infect Dis 2005; 37: 200–4.4. Nakata S, Kogawa K, Numata K, et al. The epidemiology of human calicivirus Sapporo/82/Japan. Arch Virol

Suppl 1996; 12: 263–70.5. Mayo MA. Virus taxonomy-Houston 2002. Arch Virol 2002; 147: 1071–6.6. Atmar RL, Estes MK. Diagnosis of noncultivatable gastroenteritis viruses, the human caliciviruses. Clin Micro-

biol Rev 2001; 14: 15–37.7. Green K, Ando T, Balayan M, et al. Taxonomy of caliciviruses. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S322–30.8. Kaplan JE, Feldman R, Campbell DS, et al. The frequency of a Norwalk-like pattern of illness in outbreaks of

acute gastroenteritis. Am J Public Health 1982; 72: 1329–32.9. Kapikian AZ, Estes MK, Chanock RM. Norwalk group of viruses. V: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, et al.,

eds. Fields virology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. s. 783–810.10. Koopmans M, Duizer E. Foodborne viruses: an emerging problem. Int J Food Microbiol 2004; 90: 23–41.11. Lopman B, Vennema H, Kohli E, et al. Increase in viral gastroenteritis outbreaks in Europe and epidemic spread

of new norovirus variant. Lancet 2004; 363: 682–8.12. Koopmans M. Survey of Norovirus activity 2003/2004 from FBVE network, FBVE newsletter, Apr 2005.13. Pang XL, Honma S, Nakata S, et al. Human caliciviruses in acute gastroenteritis of young children in the com-

munity. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S288–94.14. Pether JV, Caul EO. An outbreak of food-borne gastroenteritis in two hospitals associated with a Norwalk-like

virus. J Hyg (Lond) 1983; 91: 343–50.15. Caul EO. Small round structured viruses–airborne transmission and hospital controle. Lancet 1994; 343: 1240–2.16. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek Mijovski J, Steyer A, et al. Microbes in food: can we measure contribution of viru-

ses. In: Raspor P, Smole Moìna S, Cenci~ A, eds. New tools for improving microbial food safety andquality-biotechnology and molecular biology approaches: book of abstracts. The 19th International ICFMH Sympo-sium, Food Micro 2004, 12–16th September, Portoro`, Slovenia. Ljubljana: Slovenian Microbiological Society;2004. p. 72.



81

17. Johansson PJ, Bergentoft K, Larsson PA, et al. A nosocomial sapovirus-associated outbreak of gastroenteritis inadults. Scand J Infect Dis 2005; 37: 200–4.

18. Vinjé J, Altena S, Koopmans M. The incidence and genetic variability of small-round-structured viruses (SRSV)in outbreaks of gastroenteritis in The Netherlands. J Infect Dis 1997; 176: 1374–8.

19. Koopmans M, Vinje J, de Wit M, et al. Molecular epidemiology of human enteric caliciviruses in the Nether-lands. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S262–9.

20. Glass PJ, White LJ, Ball JM et al. Norwalk virus open reading frame 3 encodes a minor structural protein.J Virol 2000; 74: 6581–91.

21. Ando T, Jin Q, Gentsch JR, et al. Epidemiologic applications of novel molecular methods to detect and diffe-rentiate small round structured viruses (Norwalk-like viruses). J Med Virol 1995; 47: 145–52.

22. Ando T, Monroe SS, Gentsch JR, et al. Detection and differentiation of antigenically distinct small round-structu-red viruses (Norwalk-like viruses) by reverse transcription-PCR and southern hybridization. J Clin Microbiol 1995;33: 64–71.

23. Vinjé J, Koopman MPG. Molecular detection and epidemiology of small round-structured viruses in outbreaksof gastroenteritis in The Netherlands. J Infect Dis 1996; 174: 610–5.

24. Green J, Henshilwood K, Gallimore CI, et al. A nested reverse transcriptase PCR assay for detection of smallround-structured viruses in environmentally contaminated molluscan shellfish. Appl Environ Microbiol 1998;64: 858–63.

25. Le Guyader F, Estes MK, Hardy ME, et al. Evaluation of a degenerate primer for the PCR detection of humancaliciviruses. Arch Virol 1996; 141: 2225–35.

26. Wright PJ, Gunesekere IC, Doultree JC, et al. Small round-structured (Norwalk-like) viruses and classical humancaliciviruses in southeastern Australia, 1980–1996. J Med Virol 1998; 55: 312–20.

27. Maunula L, Piiparinen H, von Bonsdorff CH. Confirmation of Norwalk-like virus amplicons after RT-PCR bymicroplate hybridization and direct sequencing. J Virol Methods 1999, 83: 125–34.

28. Schreier E, Doring F, Kunkel U. Molecular epidemiology of outbreaks of gastroenteritis associated with smallround structured viruses in Germany in 1997/98. Arch Virol 2000; 145: 443–53.

29. Koopmans M, van Strien E, Vennema H. Molecular epidemiology of human caliciviruses. V: Desselberger U,Gray J, eds. Viral gastroenteritis. 1st ed. Amsterdam: Elsevier science BV; 2003. s. 509–40.

30. Kojima S, Kageyama T, Fukushi S, et al. Genogroup-specific PCR primers for detection of Norwalk-like viruses.J Virol Methods 2002; 100: 107–14.

31. Green J, Vinjé J, Gallimore CI, et al. Capsid protein diversity among Norwalk-like viruses. Virus Genes 2000;20: 227–36.

32. Vinjé J, Hamidjaja RA, Sobsey MD. Development and application of a capsid VP1 (region D) based reverse trans-cription PCR assay for genotyping of genogroup I and II noroviruses. J Virol Methods 2003, 116: 109–17.

33. Fankhauser RL, Noel SJ, Monroe SS, et al. Molecular epidemiology of »Norwalk-like viruses« in outbreaks ofgastroenteritis in the United States. J Infect Dis 1998; 178: 1571–8.

34. Smit TK, Bos P, Peenze I, et al. Seroepidemiological study of genogroup I and II calicivirus infections in Southand southern Africa. J Med Virol 1999; 59: 227–31.

35. Vennema H, de Bruin E, Koopmans M. Rational optimization of generic primers used for Norwalk-like virusdetection by reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Virol 2002; 25: 233–5.

36. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otro-cih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vestn 2001; 70: 619–22.

37. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek J, Bufon T, et al. Molecular detection and epidemiology of Norwalk-like viruses inSlovenia in 2000–2001. In: Abstracts of the 5th Annual Meeting of ESCV, Lahti, Finnland, 2–5th Sept., 2001. Lah-ti: European Society for Clinical Virology; 2001. p. 196.

38. Zim{ek J, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, et al. Human calicivirus outbreaks in Slovenia in 2000–2002.In: Abstract book. First FEMS Congress of European Microbiologists, Ljubljana, Slovenia, 29th Jun–3rd July, 2003.Ljubljana: FEMS; 2003. p. 67.

39. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek J, Ho~evar Grom A, et al. Norovirus associated outbreaks of gastroenteritis in homesfor the elderly in Slovenia in the winter season 2002–2003. In: Second European Congress of Virology Eurovi-rology, Madrid, Spain, 5–9th Sept., 2004. Madrid: Medicine Faculty of the Complutense University; 2004. p. 103.

40. Dosegljivo na: http://www.eufoodborneviruses.co.uk/EUFBVindex.asp41. Zahorsky J. Hyperemesis hiemis or the winter vomiting disease. Arch Pediat 1929; 46: 391–5.42. Mounts AW, Ando T, Koopmans M, et al. Cold weather seasonality of gastroenteritis associated with Norwalk-like

viruses. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S284–7.43. Dedman D, Laurichesse H, Caul EO, et al. Surveillance of small round structured virus (SRSV) infection in England

and Wales, 1990–1995. Epidemiol Infect 1998; 121: 139–49.44. Hedlund KO, Rubilar - Abreu E, Svensson L. Epidemiology of calicivirus infections in Sweden. J Infect Dis 2000,

181 Suppl 2: S275–80.


82


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 83–88

83

Andrej Steyer1

Rotavirusni genotipi pri ljudeh in pomen medvrstnih prenosov

Rotavirus Genotypes in Humans and Significance of Interspecies Transmission

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: rotavirusne infekcije – prenos, rotavirus, genotip

Rotavirusi so pomembni povzro~itelji akutnih gastroenteritisov pri ljudeh in nekaterih ìva-lih. Glavni dejavnik spreminjanja teh virusov je zaradi raz~lenjenega genoma prerazporejanjegenomskih odsekov. Rezultat tega je lahko pojav novih rotavirusnih genotipov, tudi ̀ ivalske-ga izvora. Dokazi o tovrstnem spreminjanju rotavirusov v naravi so zaskrbljujo~i predvsempri zagotavljanju uspe{ne za{~ite pred rotavirusnimi obolenji z novimi rotavirusnimi cepivi.Spremljanje molekularnih zna~ilnosti rotavirusov pri ljudeh in ìvalih je pomembno za raz-voj in posodabljanje rotavirusnih cepiv.

ABSTRACT

KEY WORDS: rotavirus infections – transmission, rotavirus, genotyp

Rotaviruses are an important cause of acute gastroenteritis in humans and certain animalspecies. Reassortment of the rotavirus segmented genome is the main mechanism for sig-nificant changes in rotavirus molecular characteristics. The possible outcome is the emergenceof new rotavirus genotypes, also of animal origin. Knowledge of the dinamics of rotaviruschanges in nature is important especially from the standpoint of providing successful pro-tection with the use of new rotavirus vaccines. For developing and updating an effective vaccineagainst rotavirus disease, it is of great importance to follow changes in rotavirus molecularcharacteristics in humans and animals.

1 Asist. dr. Andrej Steyer, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakultetaUniverze v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1104 Ljubljana.


A. STEYER ROTAVIRUSNI GENOTIPI PRI LJUDEH IN POMEN MEDVRSTNIH … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

84

UVODRotavirusi skupine A so glavni povzro~iteljiakutnega gastroenteritisa pri otrocih do pete-ga leta starosti. Ocenjujejo, da je v svetu v tejstarostni skupini zaradi oku`be z rotavirusiletno okoli 114 milijonov primerov akutnegagastroenteritisa in najmanj 600.000 smrti.Obolevnost je visoka v razvitih in tudi v manjrazvitih predelih sveta (1). Za~eli so razvija-ti cepivo proti rotavirusnemu gastroenteritisu,ker vi{ji higienski standard ni dovolj za pre-pre~evanje oku`b z rotavirusi in posledi~nobolezni. Ugotovili so, da je za{~ita pred oku`-bo z rotavirusi vsaj delno tipsko zna~ilna, zatoso razvili metode tipizacije rotavirusov. S temso hoteli ugotoviti, kak{na je raznolikost rota-virusnih serotipov in genotipov pri ljudeh inìvalih (2–4).

Rotavirusi so virusi brez ovojnice; viru-sna kapsida je kroglasta, ima obliko kolesa inje sestavljena iz treh slojev. Notranji sloj, kije neposredno vezan na genomske odseke,je obdan z debelim slojem glavne kapsid-ne beljakovine VP6. Glede na antigenskezna~ilnosti te beljakovine delimo rotavirusev skupine (A–G). Pri ljudeh in ̀ ivalih se naj-pogosteje pojavljajo rotavirusi skupine A, red-keje {e skupini B in C (5). Na zunanji stranista glikoprotein VP7 in hemaglutinin VP4.Obe beljakovini se neposredno veèta na celi~-ne receptorje in sta v neposrednem stikuz imunskim sistemom. Zaradi tega sta prirotavirusih skupine A pomembna serotipaobeh beljakovin, VP7 (serotip in genotip G)in VP4 (serotip in genotip P) (6). Za seroti-pizacijo uporabljajo tipsko zna~ilna mono-klonska protitelesa, za genotipizacijo pa tipskozna~ilne za~etne oligonukleotide. Le-ti v vgnez-deni reakciji PCR omogo~ijo pomnoèvanjeza genotip zna~ilno dolgih odsekov genaza VP7 (genotip G) in odsekov gena za VP4(genotip P) (2, 7, 8).

Rotavirusni genom sestavlja enajst medseboj lo~enih odsekov dvojnovija~ne RNA(dsRNA). Prav zaradi te zna~ilne sestavegenoma opaàmo podobne pojave kot privirusu gripe, ki ima prav tako raz~lenjengenom. Ob hkratni oku`bi tar~ne celice z dve-ma razli~nima rotavirusoma se lahko medpomnoèvanjem in sestavljanjem virusovizmenjajo odseki genoma, kar vodi v nasta-

nek rotavirusnega seva z novimi genetskimiin antigenskimi zna~ilnostmi. Ob zamenjaviodsekov, ki vsebujejo gene za zunanje viru-sne beljakovine, lahko nastanejo novi sestavirotavirusnih genotipov G in P. Prerazporeja-nje genoma je poleg to~kastih mutacij glavnimehanizem rotavirusnega razvoja (9). Z izme-njavo genomskih odsekov lahko nastanejonovi rotavirusni serotipi, ki zaradi tipskozna~ilnega imunskega odziva povzro~ijoponovne oku`be z izrazitej{o klini~no slikotudi pri osebah, ki so è bile v stiku z rotavi-rusi (4).

ROTAVIRUSI SKUPINE AIN NJIHOVI GENOTIPI – STANJE V SLOVENIJI, EVROPI IN SVETU

Rotavirusni genotipi pri ljudeh

Glede na rezultate raziskav dolo~anja geno-tipov G in P po svetu ugotavljajo, da se pri lju-deh najpogosteje pojavljajo {tirje genotipiin genotipski sestavi. To so G1P[8] v 53 %,G4P[8] v 14,3 %, G2P[4] v 10,7 % in G3P[8]v 5,4% (10). V poznih devetdesetih letih prej{-njega stoletja se je pri ljudeh pojavil geno-tip G9. Iz ju`ne in jugovzhodne Azije se jev razmeroma kratkem obdobju raz{iril povsem svetu in se je pojavljal predvsem v dvehsestavih, z genotipoma P[6] in P[8]. Pri lju-deh je rotavirusni genotip G9 trenutno petinajpomembnej{i genotip v Evropi in po sve-tu (11). S podrobnej{o molekularno raz~le-nitvijo sevov tega genotipa so ugotovili, da nanovo porajajo~i se genotip G9 pri ~loveku izvi-ra iz pra{i~jih rotavirusov (9). V Sloveniji smogenotip G9 prvi~ dokazali novembra 2001 (12).

V retrospektivni {tudiji pogostosti rotavi-rusnih genotipov od leta 1988 do leta 1994smo v ljubljanski zdravstveni regiji ugotovi-li, da je prevladoval genotip G4P[8] (45,2 %),drugi najpogostej{i je bil G1P[8] (17,8 %).V manj{i meri smo dokazali {e genotipaG3P[8] in G3P[9]. Opazili smo velik del neti-piziranih rotavirusnih sevov v letih 1988–1994ter 2001, med katerimi so lahko {e redkej{igenotipi, ki jih z uporabljeno metodo nismodokazali. ̂ eprav smo obdelali le reprezentati-ven vzorec, lahko z veliko verjetnostjo trdimo,da je bil v tem obdobju najpogostej{i genotip



85

G4P[8] (13). Vzorec pogostosti genotipov seje v obdobju od 1994 do 2001 spremenil, sajso na istem obmo~ju dokazali genotip G1P[8]kot edini dokazani genotip med tipiziranimisevi (14, 15). Pojav novega genotipa (G9)v zimskem obdobju 2001–2002 je naj-verjetneje povzro~il povi{anje obolevnostiz rotavirusnim gastroenteritisom (16). Obpojavu genotipa G9 med ljudmi so podobnoepidemiolo{ko sliko opaàli tudi drugod posvetu. Vzrok za to je najverjetneje le delnatipsko nezna~ilna za{~ita pred oku`bo z raz-li~nimi serotipi (4). Rotavirusni genotipG9P[8] se je v Sloveniji raz{iril in postaldrugi najpogostej{i genotip. V zimskemobdobju 2005–2006 smo ga {e vedno zazna-li v razmeroma visokem odstotku (22,8 %),takoj za genotipom G1P[8] (63,2 %). V temobdobju smo dolo~ili tudi genotipa G8P[8] inG12P[8], ki se do takrat v Sloveniji {e nistapojavljala (17). Genotip G12 so pri ljudehprvi~ dolo~ili na Filipinih v letih 1987–88. [ele~ez deset let so ga ponovno dokazali v ZDAv sestavu z G12P[6]. Od takrat se je raz{irilpo vsem svetu podobno kot genotip G9.

Rotavirusni genotipi pri nekaterih ìvalskih vrstah

Rotavirusi skupine A so pomembni povzro-~itelji ~revesnih bolezni tudi pri nekaterihìvalskih vrstah. Kot povzro~itelje akutnegagastroenteritisa so jih dokazali pri pra{i~ih,ovcah, govedu, pi{~ancih, puranih, zajcih,podganah, ma~kah in psih (18). Porazdelitev

in pogostost razli~nih genotipov G pri ~lovekuin posameznih ìvalskih vrstah je prikazanav tabeli 1.

Najve~ podatkov o molekularni epide-miologiji rotavirusov je znanih za pra{i~jerotaviruse in rotaviruse pri govedu. Rotavi-rusni genotipi, ki se pojavljajo pri pra{i~ih, sobistveno bolj raznoliki kot tisti, ki se pojavljajopri govedu in ljudeh. Najpogostej{i rotaviru-sni genotipi pri pra{i~ih so G3, G4, G5, G11ter P[6] in P[7] v razli~nih sestavih. Pri pra-{i~ih se pojavljajo {e drugi, epidemiolo{komanj pomembni rotavirusni genotipi (20–23).Pri govedu so najpogosteje dokazali rotaviru-sne genotipe G6, G8 in G10 ter P[1], P[5] inP[11] v razli~nih sestavih (24, 25). Za drugeìvalske vrste lahko najdemo nekaj posa-meznih genotipov G in P, ki so zna~ilni zadolo~eno vrsto, npr. G14 pri konjih, G7 pripticah, P[7] in P[19] pri pra{i~ih, P[18] prikonjih, P[16] in P[20] pri mi{ih (5). Predvsempri pra{i~jih rotavirusih so ugotovili pojavljanje~love{kim rotavirusom podobne genotipe G(tabela 1).

V Sloveniji smo v letih 2004 in 2005pregledovali iztrebke pra{i~ev in goveda.V raziskavo smo vklju~ili 406 vzorcev pra{i~evin 131 vzorcev goveda. Pri dolo~anju genoti-pov G in P smo ugotovili veliko raznolikostrotavirusnih genotipov pri pra{i~ih, saj smomed 81 pozitivnimi vzorci dolo~ili kar 19 raz-li~nih G-P-sestavov genotipov, od tega tudi trinove, {e neopisane genotipe P (26, 27). Naj-pogosteje dolo~eni rotavirusni genotipi pri

Vrsta GENOTIPI G

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

^lovek • • • • •• •• •• • •• •• •Pra{i~ •• ••1 • • • •• • •• •Opica •Govedo •• •• • •• • • ••Ovca •• • • •• •Konj •• • •• •• •• •• •Pes •Ma~ka •Mi{ •Zajec •Pti~ •

Tabela 1. Pojavljanje in pogostost genotipov G rotavirusov skupine A pri ~loveku in nekaterih ̀ ivalskih vrstah (19). • – pogost genotippri dolo~eni vrsti, •• – redek genotip pri dolo~eni vrsti. 1Redek pojav: ~love{kemu rotavirusnemu genotipu G2 podoben pra{i~ji genotip.



86

pra{i~ih so bili G3P[6] (18,5 %), G5P[7](13,6 %) in G4P[6] (12,3 %). Pri govedu je bilole {est (4,6 %) pozitivnih vzorcev, pri katerihsmo dolo~ili tri razli~ne sestave genotipov G-P:G6P[1], G6P[5] in G6P[11] (27).

POMEN MEDVRSTNIHPRENOSOVS podrobnej{o molekularno raz~lenitvijo rota-virusnega genoma in s spremljanjem pojav-ljanja rotavirusnih genotipov pri ljudeh inrazli~nih ìvalskih vrstah so dokazali, danekateri sevi rotavirusnih genotipov pri ljudehizvirajo iz ̀ ivalskih rotavirusnih sevov (9). @eob koncu osemdesetih let prej{njega stoletjaso z metodo RNA-RNA-hibridizacije ugoto-vili nekatere genomske podobnosti med rota-virusi pri ~loveku in nekaterih ìvalih (28).

Do sedaj so v literaturi dokazovali {tevil-ne zoonotske prenose ̀ ivalskih rotavirusov naljudi, vendar velja splo{no prepri~anje, daìvalski rotavirusni sevi pri ljudeh povzro~ijole blage klini~ne znake in pogosto spremlja-jo ~revesno oku`bo s {e kak{nim patogenom.Najverjetneje je pogostost zoonotskih preno-sov ve~ja, kot jih dokaèmo (1, 29, 30). Pomenmedvrstnih prenosov je predvsem prerazpo-rejanje genoma ob oku`bi ene celice z dvemarazli~nima rotavirusnima sevoma. S tem lah-ko nastane nov rotavirusni sev z genomom,ki ima izmenjane odseke genoma obeh sevov.ê se pri tem izmenjajo odseki, ki nosijozapis za zunanji rotavirusni beljakovini VP4in VP7, je rezultat lahko nov rotavirusnigenotip ali nov sestav rotavirusnih G- in P-ge-notipov (9). Najverjetneje se je na tak na~inprenesel tudi genotip G9 v ~love{ke rotaviru-se. Izvor genotipa G9 je najverjetneje pripra{i~jih rotavirusih, saj so pri teh na{li zelosorodne rotavirusne seve z genotipom G9. Obpojavu rotavirusnega genotipa G9 pri ljudehso ugotovili, da so ~love{ki sevi genotipa G9najverjetneje posledica ve~ vzporednih med-vrstnih prenosov, saj so genetsko zelo razli~ni,vsi pa so sorodni s pra{i~jimi sevi. [ele ko seje genotip G9 pojavil v sestavu s ~love{kimarotavirusnima genotipoma P[8] in P[6], se jeuspe{no raz{iril po svetu (31).

Podoben pojav {irjenja na novo poraja-jo~ega se rotavirusnega genotipa med ljudmismo zasledili pred kratkim ob pojavu geno-

tipa G12. Najprej se je pojavljal redkeje,v sestavu z genotipoma P[6] in P[9] v ZDAv letih 1996–1999, na Tajskem, Japonskem,v Argentini in Braziliji v letih 1998–2003. Koso med leti 2003–2005 v Indiji dokazali sevgenotipa G12 v sestavu s P[6] in P[8], je mini-lo le nekaj let, da se je raz{iril po vsem svetu,tudi v Evropo (32). V Indiji se je v treh letihpo pojavu genotipa G12 pogostnost le-tega zvi-{ala s 4,2 % na 30 % (33). Domnevajo, da se jetudi rotavirusni genotip G12 prenesel z ìva-li, najverjetneje pra{i~ev, na ljudi (32).

V Sloveniji smo leta 2006 rotavirusnigenotip G12 dokazali med prvimi v Evro-pi (17). Hkrati so ga dolo~ili {e v Belgiji, naMadàrskem, v Angliji in po nekaterih neob-javljenih podatkih tudi v [paniji. Trenutno {eni podatkov o pogostosti tega genotipa v Evro-pi, pri~akujejo pa podobno sliko kot pred letiza genotip G9 (32). V letu 2006 smo v Slove-niji dokazali tudi genotip G8P[8] (17). Ta jeprav tako podoben ̀ ivalskemu rotavirusnemugenotipu G8. Predvidevajo, da je rotavirusnisev z genotipom G8P[8] nastal z ve~krat-nim prerazporejanjem genoma med ~love{-kim rotavirusom, ki je bil darovalec genotipaP[8], in govejim rotavirusnim sevom z genoti-pom G8 (34). Rotavirusni sevi z genoti-pom G8 so se hitreje raz{irili med ljudmi {elepo pridobitvi genotipa P[8]. Podobno smoopazili ̀ e pri genotipih G9 in G12. Najverjet-neje so genotipi v sestavu s P[8] bolj ku`ni inse hitreje {irijo med ljudmi.

ZAKLJUÊKOd za~etkov spremljanja molekularnih zna~il-nosti rotavirusov pri ljudeh (ob koncu osem-desetih in za~etku devetdesetih let prej{njegastoletja) so vedno znova odkrivali nove geno-tipe rotavirusov. Vzrok za veliko raznolikostrotavirusnih genotipov je predvsem pre-razporejanje genoma, pri ~emer nastanejoprerazporejeni rotavirusni genotipi med ~lo-ve{kimi in ìvalskimi rotavirusi. Tesen stikz ìvalmi je klju~en. Zaradi tega ni presenet-ljivo, da se na novo porajajo~i se genotipi, kiizvirajo iz ̀ ivalskih rotavirusov, raz{irijo ve~i-noma iz revnej{ih afri{kih in azijskih dràv.V teh dràvah so idealni pogoji za tovrstnedogodke, saj lahko opazimo gosto poseljenaobmo~ja z nizkim higienskim standardom in



87

neurejeno kanalizacijo, ob vsem tem pa {etesen stik z doma~imi ̀ ivalmi. Oku`ba je lah-ko tudi posredna z onesnaèno vodo, hrano,saj so rotavirusi v okolju zelo nespremenlji-vi. V Evropi je malo dokazov za medvrstniprenos ter prerazporejanje genoma med ~lo-ve{kimi in ìvalskimi rotavirusi, kljub temupa vedno vzbudijo pozornost (11).

Pomen dolo~anja genotipov G in P imav obdobju uvajanja novih rotavirusnih cepivpomembno vlogo. Ugotoviti je treba pred-

vsem, ali rotavirusno cepivo za{~iti otrokapred gastroenteritisom ob oku`bi z obi~ajni-mi in na novo porajajo~imi se rotavirusnimigenotipi. Nekateri celo domnevajo, da bi cepi-vo pospe{ilo ali pripomoglo k hitrej{emu{irjenju novih rotavirusnih genotipov, protikaterim ne bi bilo u~inkovito (33). S tem bipredvsem doma~e ìvali predstavljale velikrezervoar rotavirusov, ki bi v prihodnostikljub cepljenju lahko povzro~ali oku`be inbolezni pri ljudeh.

LITERATURA1. Parashar UD, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus. Emerg Infect Dis 1998; 4 (4): 561–70.2. Gouvea V, Glass RI, Woods P, et al. Polymerase chain reaction amplification and typing of rotavirus nucleic acid

from stool specimens. J Clin Microbiol 1990; 28 (2): 276–82.3. Gouvea V, Santos N, Timenetsky MC. Identification of bovine and porcine rotavirus G types by PCR. J Clin Micro-

biol 1994; 32 (5): 1338–40.4. Velázquez FR, Matson DO, Calva JJ, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infec-

tions. N Engl J Med 1996; 335 (14): 1022–8.5. Estes MK. Rotaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, et al., eds. Fields Virology.

Philadelphia: Lippincot William and Wilkins, 2001: 1747–85.6. Estes MK, Cohen J. Rotavirus gene structure and function. Microbiol Rev 1989; 53 (4): 410–49.7. Heath R, Birch C, Gust I. Antigenic analysis of rotavirus isolates using monoclonal antibodies specific for human

serotypes 1, 2, 3 and 4, and SA11. J Gen Virol 1986; 67: 2455–66.8. Gentsch JR, Glass RI, Woods P, et al. Identification of group A rotavirus gene 4 types by polymerase chain reac-

tion. J Clin Microbiol 1992; 30 (6): 1365–73.9. Iturriza Gómara M, Desselberger U, Gray J. Molecular epidemiology of rotaviruses: genetic mechanisms asso-

ciated with diversity. In: Desselberger U, Gray J, eds. Viral gastroenteritis. Amsterdam: Elsevier, 2003: 317–44.10. Gentsch JR, Woods PA, Ramachandran M, et al. Review of G and P typing results from a global collection of

rotavirus strains: implications for vaccine development. J Infect Dis 1996; 174: Suppl 1: 30–6.11. Desselberger U, Wolleswinkel – van den Bosch J, Mrukowicz J, et al. Rotavirus types in Europe and their signi-

ficance for vaccination. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 1 Suppl: 30–41.12. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, Bufon T, Marin J. The emergence of rotavirus genotype G9 in

hospitalised children in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33 (1): 7–11.13. Steyer A. Genotipi G in P rotavirusov skupine A v Sloveniji v letih 1988 do 1994 [diplomsko delo]. Ljubljana:

Enota medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2002.14. Kobli~ A. Antigenska in molekularna dolo~itev humanih rotavirusov [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota

medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2000.15. Leskovar T. Dolo~itev genotipov P in G pri ~love{kih rotavirusih skupine A [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota

medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2001.16. Polj{ak - Prijatelj M, Leskovar T, Steyer A, et al. Molecular characterization of group A rotaviruses in Slovenia

in 2001. In: The world of microbes. XIIth international congress of Virology; 2002 Jul 27–Aug 1st; Paris, Fran-ce. Paris: EDK Medical and scientific international publisher; 2002.

17. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Bufon TL, Mar~un - Varda N, Marin J. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpec-ted detection of G8P[8] and G12P[8] genotypes. J Med Virol 2007; 79 (5): 626–32.

18. Steele AD, Geyer A, Gerdes GH. Rotavirus infections. In: Coetzer JAW, Tustin RC, eds. Infectious diseases oflivestock. Cape Town: Oxford University Press Southern Africa; 2004: 1256–64.

19. Martella V, Ciarlet M, Baselga R, et al. Sequence analysis of the VP7 and VP4 genes identifies a novel VP7 geneallele of porcine rotaviruses, sharing a common evolutionary origin with human G2 rotaviruses. Virology 2005;337 (1): 111–23.

20. Martella V, Pratelli A, Greco G, et al. Genomic characterization of porcine rotaviruses in Italy. Clin Diagn LabImmunol 2001; 8 (1): 129–32.

21. Winiarczyk S, Paul PS, Mummidi S, Panek R, Gradzki Z. Survey of porcine rotavirus G and P genotype in Polandand the United States using RT-PCR. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health 2002; 49 (8): 373–8.

22. Barreiros MAB, Alfieri AA, Alfieri AF, Medici KC, Leite Jp. An outbreak of diarrhoea in one-week-old pigletscaused by group A rotavirus genotypes P[7],G3 and P[7],G5. Vet Res Commun 2003; 27 (6): 505–12.



88

23. Teodoroff TA, Tsunemitsu H, Okamoto K, et al. Predominance of porcine rotavirus G9 in Japanese piglets withdiarrhea: close relationship of their VP7 genes with those of recent human G9 strains. J Clin Microbiol 2005;43 (3): 1377–84.

24. Pisanelli G, Martella V, Pagnini U, et al. Distribution of G (VP7) and P (VP4) genotypes in buffalo group A rota-viruses isolated in Southern Italy. Vet Microbiol 2005; 110 (1–2): 1–6.

25. Van der Heide R, Koopmans MPG, Shekary N, et al. Molecular characterizations of human and animal groupA rotaviruses in the Netherlands. J Clin Microbiol 2005; 43 (2): 669–75.

26. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, et al. Molecular characterization of a new porcine rotavirusP genotype found in asymptomatic pig in Slovenia. Virology 2007; 359 (2): 275–82.

27. Steyer A. Genetske zna~ilnosti in filogenetska primerjava ~love{kih in `ivalskih rotavirusnih genotipov [dok-torsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2007.

28. Nakagomi T, Nakagomi O. RNA-RNA hybridization identifies a human rotavirus that is genetically related tofeline rotavirus. J Virol 1989; 63 (3): 1431–4.

29. Cook N, Bridger J, Kendall K, et al. The zoonotic potential of rotavirus. J Infect 2004; 48 (4): 289–302.30. Rzezutka A, Cook N. Survival of human enteric viruses in the environment and food. FEMS Microbiol Rev 2004;

28 (4): 441–53.31. Iturriza - Gómara M, Isherwood B, Desselberger U, Gray J. Reassortment in vivo: driving force for diversity of

human rotavirus strains isolated in the United Kingdom between 1995 and 1999. J Virol 2001; 75 (8): 3696–705.32. Rahman M, Matthijnssens J, Yang X, et al. Evolutionary history and global spread of the emerging G12 human

rotaviruses. J Virol 2007; 81 (5): 2382–90.33. Samajdar S, Varghese V, Barman P, et al. Changing pattern of human group A rotaviruses: emergence of G12

as an important pathogen among children in eastern India. J Clin Virol 2006; 36 (3): 183–8.34. Adah MI, Nagashima S, Wakuda M, Taniguchi K. Close relationship between G8-serotype bovine and human

rotaviruses isolated in Nigeria. J Clin Microbiol 2003; 41 (8): 3945–50.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 89–95

89

Breda Zakotnik1

Bolni{ni~ne obravnave zaradi ~revesnih virusnih oku`b

Viral Gastroenteritis in Hospitalized Patients

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: virusne bolezni, gastroenteritis, hospitalizacija

Virusni gastroenteritisi so med najpogostej{imi nalezljivimi boleznimi in med najpogostej-{imi vzroki za bolni{ni~no zdravljenje pri nas. V retrospektivno raziskavo smo vklju~ili bolnike,ki so bili leta 2006 zdravljeni na Kliniki za infekcijske bolezni v Ljubljani zaradi virusnegagastroenteritisa. Pri 436 bolnikih z dokazanim virusnim gastroenteritisom, ki so potrebova-li bolni{ni~no zdravljenje, so bili povzro~itelji najpogosteje rotavirusi (51%) in kalicivirusi (37%).Pri 4,8% bolnikov je bilo dokazanih ve~ povzro~iteljev. Posamezni primeri rotavirusnih gastroen-teritisov so se pojavljali ~ez celo leto, vrh oku`b je bil marca, precej primerov pa je bilo tudiv poletnih mesecih. Kalicivirusnih gastroenteritisov je bilo ve~ v zimskih mesecih. Bolni{ni~-no zdravljenje so pogosteje potrebovali otroci (95 %), najve~ je bilo starih od enega do {tirihlet (59 %), mlaj{ih od enega leta je bilo 20 %, starih od pet do {tirinajst let pa 16 %. V bolni-{nici pridobljenih oku`b, povzro~enih z rotavirusi ali kalicivirusi, je bilo 20 (4,8%). Bolni{ni~nozdravljenje doma pridobljenih rotavirusnih gastroenteritisov je trajalo 2,1 dan, kalicivirusnihpa 1,9 dni, zdravljenje v bolni{nici pridobljenih oku`b je bilo 2,5-krat dalj{e.

ABSTRACT

KEY WORDS: virus desease, gastroenteritis, hospitalization

Viral gastroenteritis is a common infectious disease and one of the leading causes of hospi-talization in Slovenia. This retrospective study included all patients who were hospitalizedfor viral gastroenteritis at the Department of Infectious Diseases in Ljubljana in 2006. Of436 patients hospitalized with viral gastroenteritis, rotavirus was detected in 51% of casesand calicivirus in 37% of cases. In 4,8% of patients, more than one pathogen was detected.Although rotavirus infections occurred throughout the year, their peak incidence was detect-ed in March and a significant number of cases were also observed in the summer months, whilecalicivirus gastroenteritis was more common during winter months. The majority of patientsrequiring hospitalization were children (95%), most of them (59%) from the 1 to 4-year agegroup, 20% were younger than one year and 16% were 5 to 14 years old. In 4,8% of patientswith rotavirus and calicivirus gastroenteritis, the infection was nosocomial. The mean dura-tion of hospitalization due to community-acquired rotavirus infection was 2,1 days and inthe case of calicivirus infection it was 1,9 days; the duration of hospitalization in the case ofnosocomial infection was 2,5 times longer.

1 Prim. mag. Breda Zakotnik, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni centerLjubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.


B. ZAKOTNIK BOLNI[NI^NE OBRAVNAVE ZARADI ^REVESNIH VIRUSNIH OKU@B MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

90

UVOD^revesne nalezljive bolezni so med najpogo-stej{imi nalezljivimi boleznimi pri ljudehpovsod po svetu. V nerazvitem svetu je velikiobolevnosti pridruèna tudi velika smrtnost,medtem ko je v razvitih dràvah smrtnostsicer majhna, so pa ~revesne nalezljive bolez-ni med najpogostej{imi vzroki za sprejem inzdravljenje v bolni{nici (1–3).

Od leta 1971, ko so v ~asu epidemije v bla-tu bolnikov z akutno ~revesno oku`bo prvi~dokazali Norwalk virus, so kot povzro~iteljedokazali {e {tevilne druge viruse. Norovirusiiz druìne Caliciviridae so najpogosteje pov-zro~itelji akutne ~revesne oku`be pri ljudehvseh starostnih skupin, povzro~ajo tako spo-radi~ne primere kot tudi epidemije (4). Priotrocih, mlaj{ih od petih let, so povsod posvetu najve~krat vzrok akutne ~revesne oku`-be rotavirusi skupine A, pogosto povzro~ajoepidemije in so tudi velikokrat vzrok bolni-{ni~nih oku`b (5, 6). Poleg ~revesnih adeno-virusov, astrovirusov in sapovirusov iz druìneCaliciviridae se je ob izbolj{anih metodah doka-zovanja v zadnjem desetletju seznam virusnihpovzro~iteljev {e podalj{al. Kot mo`ne pov-zro~itelje akutne ~revesne oku`be se omenjaAichi virus, medtem ko pomen pikornaviru-sov in ~love{kih torovirusov iz druìne Coro-naviridae {e ni dokon~no pojasnjen (7).

Po podatkih In{tituta za varovanje zdrav-ja (IVZ) so v zadnjih petih letih v Sloveniji medprijavljenimi nalezljivimi boleznimi ~revesneoku`be na drugem mestu takoj za oku`bamidihal in predstavljajo pribli`no 34 % vsehprijavljenih nalezljivih bolezni (8). Kot naj-pogostej{i vzrok za bolni{ni~no zdravlje-nje zaradi nalezljivih bolezni pri nas je bilv zadnjih petih letih prijavljen gastroente-ritis (GE) neznanega vzroka (povpre~no1502,4 primerov/leto, povpre~na pojavnost75,2/100.000 prebivalcev), na drugem mesturotavirusni (povpre~no 1277,2 primera/leto,povpre~na pojavnost 63,9/100.000 prebi-valcev) in na petem mestu drugi virusnienteritisi (povpre~no 312,2 primera/leto,povpre~na pojavnost 15,6/100.000 prebival-cev) (8).

êprav so ~revesne virusne oku`be pogo-ste in so velikokrat vzrok za bolni{ni~nozdravljenje, je zelo malo prispevkov, ki podajo

epidemiolo{ke zna~ilnosti bolnikov z virusnimGE. Namen prispevka je prikazati pogostnostin letno razporeditev virusnih povzro~iteljevakutnih GE pri nas ter nekatere epidemiolo{-ke zna~ilnosti bolnikov, sprejetih v bolni{nicozaradi virusnega GE (starost, spol, trajanje bol-ni{ni~nega zdravljenja, dele` bolni{ni~nih indvojnih oku`b).

BOLNIKI IN METODEV retrospektivno raz~lenitev smo vklju~ili bol-nike, ki so bili leta 2006 zdravljeni na Klinikiza infekcijske bolezni in vro~inska stanja inodpu{~eni z diagnozo akutni gastroenteritisvirusne etiologije. Podatke smo zbrali z vpo-gledom v odpustno dokumentacijo bolnikov.Vklju~ili smo tudi bolnike, ki so bili zdravlje-ni v enodnevni bolni{nici.

Pri bolnikih z dokazanim virusnim pov-zro~iteljem je bil povzro~itelj dokazan izvzorca blata z metodo negativnega kontrasti-ranja pod elektronskim mikroskopom in/ali sobili z encimsko imunsko metodo ugotovljeniantigeni rotavirusov skupine A, adenovirusovtip 40/41, astrovirusov in kalici-norovirusov.Preiskave so bile opravljene na In{titutu zamikrobiologijo in imunologijo v Ljubljani. Bol-niki, pri katerih dokaz povzro~itelja iz blataali odvzem materiala v ~asu bolni{ni~ne oskr-be ni uspel, so bili odpu{~eni z diagnozo GEneznane etiologije in niso bili vklju~eni v raz-~lenitev.

Bolnike, ki so bili v ~asu prebolevanjaoku`be z istim povzro~iteljem v bolni{nicosprejeti dvakrat, smo obravnavali kot en pri-mer oku`be, ~as trajanja obeh bolni{ni~nihoskrb pa smo se{teli.

REZULTATIV opazovanem obdobju je bilo na na{i klini-ki bolni{ni~no zdravljenih 1550 bolnikov,ki so bili odpu{~eni z diagnozo akutni GE.Bolnikov z dokazanim virusnim GE je bilo436 (28%), bakterijski povzro~itelj je bil doka-zan pri 219 (14 %), 895 bolnikov (58 %) je biloodpu{~enih z diagnozo neopredeljeni GE,ker v poslanem materialu ni bilo mogo~e do-kazati povzro~itelja ali pa materiala ni bilomogo~e odvzeti (tabela 1).



91

Zastopanost virusnih povzro~iteljev in sooku`be

Med virusnimi povzro~itelji so bili najpogo-steje zastopani rotavirusi pri 51 % (223/436),kalicivirusi pri 37 % (161/436) in mali okro-gli virusi (MOV) pri 4 % (17/436) bolnikov,~revesni adenovirusi pri 6 % (27/436), koro-navirusi pri 1,4 % (6/436) in astrovirusi pri0,5 % (2/436) bolnikov. Med bolniki z viru-snim GE je bilo pri 21 bolnikih (4,8 %)dokazanih ve~ povzro~iteljev.

Pri rotavirusnih GE je bilo sedem sooku`bod tega {tiri dvojne (dve s kalicivirusi, po enas Salmonello Enteritidis in Campylobacter jeju-ni) in tri trojne oku`be (s kalicivirusi in po enobakterijo – Salmonello Enteritidis, Campylobac-ter jejuni, E. coli). Pri kalicivirusnih GE jebilo 12 sooku`b: dve z adenovirusi, druge pa

z bakterijskimi povzro~itelji (pet s SalmonelloEnteritidis, ena s Salmonello Typhi, dve s Campy-lobacter jejuni in dve z Bacillus cereus). Pri dvehbolnikih smo dokazali sooku`bo s koronavi-rusi in Salmonello Enteritidis.

Razporeditev virusnih povzro~iteljev leta 2006 (slika 1)

Zaradi rotavirusnega GE je bilo oskrbenihskupno 223 bolnikov. Posamezne primererotavirusnih GE smo bele`ili v vseh mesecihleta, najve~ji dele` bolnikov je bil sprejetmarca (29%, 65/223) in aprila (11%, 25/223),manj{i vrh je bil tudi avgusta (11 %, 26/223),najmanj pa je bilo teh bolnikov od oktobra dodecembra (2,2 %–3,6 %, 5–8/223).

Priliv bolnikov s kalicivirusnim GE je bilve~ji januarja in februarja ter od oktobra dodecembra (11–16 %, 18–26/161) in najmanj-{i maja.

Druge viruse smo celo leto bele`ili v posa-meznih primerih.

Starost bolnikov (tabela 2)

Med 436 bolniki z virusnimi GE je bilo 95 %otrok in le 5% odraslih. Najve~ bolnikov je bilov starostni skupini od enega do {tirih let

Otroci < 15 let Odrasli ≥ 15 let Skupno

Virusni GE 414 22 436Bakterijski GE 92 127 219Neopredeljeni GE 485 410 895Skupno 991 559 1550

Tabela 1. Bolniki, hospitalizirani zaradi gastroenteritisov na Klinikiza infekcijske bolezni leta 2006. GE – gastroenteritis.

0

10

20

30

40

50

60

70

jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov decmesec

rota kalici + MOV adeno korona astro

{tevil

o boln

ikov

Slika 1. Razporeditev virusnih povzro~iteljev gastroenteritisov leta 2006. MOV – mali okrogli virusi.



92

(59 %), mlaj{ih od enega leta je bilo 20 %, sta-rih od pet do {tirinajst let pa 16 %.

Najve~ji dele` bolnikov z rotavirusnim GE(63 %, 141/223) je bil v starosti od prvega do~etrtega leta, 22 % (50/223) je bilo mlaj{ih odenega leta, 9 % (20/223) je bilo starih od petdo {tirinajst let. Odraslih bolnikov z rotaviru-snim GE je bilo 12, stari so bili 25–71 let,povpre~na starost pa je bila 41 let.

Med bolniki, ki so bili obravnavani zara-di kalicivirusnega GE, je bilo 153 (95 %) otrokin osem (5 %) odraslih. Najve~ je bilo otrokv starosti od enega do {tirih let (54 %), 22 %je bilo starih od pet do {tirinajst let in 19 %mlaj{ih od enega leta. MOV so bili dokazanile pri otrocih, 10 (59 %) pri starih od enegado {tirih let, pet pri starih od pet do {tirinajstlet in dva pri mlaj{ih od enega leta.

Tudi bolnikov z adenovirusnim GE je bilonajve~ v starostni skupini od prvega do ~etr-tega leta (56 %, 15/27), sedem pri starih odpet do {tirinajst let, {tirje so bili mlaj{i od ene-ga leta in le en bolnik je bil med odraslimi.

Spol

Med otroki so bili zaradi virusnega GE pogo-steje v bolni{nico sprejeti de~ki (59 %,246/414), manj je bilo deklic (41 %, 168/414),pri odraslih bolnikih pa je bilo ve~ ènsk(68%, 15/22) kot mo{kih (32%, 7/22). Za rota-virusnimi, kalicivirusnimi in adenovirusnimiGE je zbolelo ve~ de~kov (121/211, 96/153,17/27) kot deklic (90/211, 57/153, 9/27),med odraslimi bolniki pa je bilo pri rotaviru-snih GE ve~ ènsk (75 %, 9/12) kot mo{kih.

Bolni{ni~ne oku`be

Skupno je bilo 20 oku`b pridobljenih v bol-ni{nici, od tega osem povzro~enih z rotavirusi

in 12 s kalicivirusi. Z rotavirusno bolni{ni~-no oku`bo je zbolelo sedem otrok (tri deklicein {tirje de~ki) s povpre~no starostjo 13 mese-cev ter 70-letna ènska. S kalicivirusnobolni{ni~no oku`bo je zbolelo devet otrok(dve deklici in sedem de~kov) s povpre~nostarostjo 16 mesecev, zboleli pa so tudi trijeodrasli bolniki (70- in 86-letni ènski in18-letni mo{ki).

Trajanje bolni{ni~ne oskrbe

Pri doma pridobljenih rotavirusnih GE jezdravljenje v bolni{nici trajalo od manj kot24 ur do devet dni, povpre~no 2,1 dan. V izra-~unu nismo upo{tevali {tirih primerov, kjerso bile pridruène druge oku`be, ki so zahteva-le dalj{e bolni{ni~no zdravljenje (bronhioli-tis, povzro~en z respiratornim sincicijskimvirusom, oku`ba se~il). Pri bolni{ni~no pri-dobljenih rotavirusnih oku`bah je zdravlje-nje v bolni{nici trajalo povpre~no 5,5 dni.

Pri doma pridobljenih kalicivirusnih GEje zdravljenje v bolni{nici trajalo od manjkot 24 ur do sedem dni, povpre~no 1,9 dni.V izra~unu nismo upo{tevali dveh bolnikov,kjer sta bili pridruèni drugi oku`bi, ki sta zah-tevali dalj{e bolni{ni~no zdravljenje (gnojnilimfadenitis, adenovirusni bronhiolitis). Pri bol-ni{ni~no pridobljenih kalicivirusnih oku`bahje zdravljenje v bolni{nici trajalo povpre~no4,9 dni.

Glavni razlog za sprejem bolnikov z viru-snim GE v bolni{nico je bila izsu{itev inpotreba po parenteralnem nadome{~anjuteko~in. Ve~ina na{ih bolnikov je med bolni-{ni~no oskrbo vsaj kraj{i ~as prejemala infu-zijo.

Nih~e od v bolni{nici obravnavanih bol-nikov ni umrl zaradi virusnega GE.

< 1 leto 1–4 leta 5–14 let ≥ 15 let Skupno

Rotavirusi 50 141 20 12 223Kalicivirusi 31 87 35 8 161MOV 2 10 5 0 17Adenovirusi 4 15 7 1 27Koronavirusi 0 2 3 1 6Astrovirusi 0 2 0 0 2Skupno 87 257 70 22 436

Tabela 2. Bolniki, zdravljeni v bolni{nici zaradi virusnih gastroenteritisov, po starostnih skupinah in vrsti povzro~itelja. MOV – mali okrogli virusi.



93

RAZPRAVAMed 1550 bolniki, ki so bili pri nas bolni{ni~nozdravljeni zaradi akutnega GE, smo dokaza-li virusne povzro~itelje v 28 %, kar 58 % pa jeostalo etiolo{ko nepojasnjenih. Drugi avtor-ji so dokazali virusne povzro~itelje kar pri37–47 % bolnikov, zdravljenih v bolni{nicizaradi akutnega GE, vendar pa so bile teraziskave prospektivne, z na~rtnim iskanjemvirusnih povzro~iteljev, vklju~eni pa so bili leotroci (9, 10). Znano je, da ve~ji del bolnikovz akutnim virusnim GE ne potrebuje zdravlje-nja v bolni{nici. Izlo~anje virusnih povzro~i-teljev v blatu bolnikov je ob~asno in ve~jev zgodnjem obdobju po oku`bi. Tako so v razi-skavi, ki je vklju~ila tudi doma zdravljene otro-ke in pri katerih so bili vzorci blata odvzetizgodaj v poteku bolezni, uspeli virusne pov-zro~itelje dokazati celo pri 72,2% bolnikov (11).V na{i raziskavi velik del neopredeljenih GEpripada odraslim bolnikom, pri katerih sedomneva, da so virusi redkeje povzro~itelji injih tudi malokdaj i{~emo. Ker je pri nas obi-~ajni vzrok sprejema v bolni{nico potreba poparenteralni nadomestitvi teko~ine, je ve~i-na bolnikov sprejeta v bolni{nico {ele potem,ko GE è traja nekaj dni, tedaj pa je tudimo`nost dokazovanja virusnega povzro~ite-lja lahko è manj{a.

Med dokazanimi virusnimi povzro~itelji sobili najpogostej{i rotavirusi skupine A (51 %),kar je podobno kot v drugih raziskavah (9, 10).V opazovanem obdobju pri nas ni bilo izra-zite epidemije rotavirusnih oku`b, zato jebilo {tevilo v bolni{nico sprejetih bolnikovkar trikrat manj{e kot ob epidemiji v sezo-ni 2001/2002 (12). Eden od razlogov za teda-njo epidemijo je bil gotovo tudi ta, da se jepoleg za na{e podro~je obi~ajnih genoti-pov G1 in G4 pojavil nov ~love{ki genotip G9,ki so ga na{li kar v ~etrtini preiskanih vzor-cev blata (13).

Na rotavirusne oku`be pri odraslih pomi-slimo, kadar imamo podatek o stiku z bolnimotrokom ali pri potovalni driski. Dejanskegaobsega rotavirusnih oku`b pri odraslih ne poz-namo, vendar je potek oku`b pri odraslih la`ji,bolni{ni~no zdravljenje pa potrebujejo le sta-rej{i in oslabeli bolniki (7). Rotaviruse sodokazali v 4,9 % tudi kot povzro~itelje epide-

mij v domovih za ostarele in drugih negoval-nih ustanovah (14).

Kalicivirusi se v razvitih dràvah omenja-jo kot drugi najpogostej{i vzrok GE v otro{kemobdobju, takoj za rotavirusi, in kot poglavit-ni vzrok virusnih GE pri odraslih bolnikih (7).Tudi v na{i raziskavi so kalicivirusi po pogo-stosti na drugem mestu, saj smo jih dokazalipri 37 % bolnikov z virusnim GE. Vendar paglavnino teh bolnikov predstavljajo otroci,odraslih bolnikov, obravnavanih v bolni{ni-ci zaradi kalicivirusnega GE, je bilo le 5 %.Kak{na je sicer obolevnost odraslih zaradikalicivirusnih GE pri nas, ne vemo. Po podat-kih IVZ {tevilo prijavljenih kalicivirusnihGE, ki zajema tako bolni{ni~no kot ambulant-no zdravljene oku`be, v zadnjih letih nara{~a,61 % zbolelih so otroci, mlaj{i od 15 let (8).V zadnjih letih so tudi pri nas opisani izbru-hi kalicivirusnih GE v vrtcih in domovih zaostarele (15, 16). Po podatkih iz literature sopri odraslih kalicivirusi najpomembnej{i viru-sni povzro~itelj GE in pogost vzrok epidemij,vendar pa pri odraslih oku`ba ve~inomapoteka bla`je in je sprejem v bolni{nico le red-ko potreben (17).

Enteri~ni adenovirusi v razvitih dràvahpovzro~ajo 1–8 %, astrovirusi pa pribli`no1 % GE, kar je podobno na{im rezultatom(7, 11, 18). Oku`be z astrovirusi in enteri~ni-mi adenovirusi so verjetno pogostej{e, vendarpa zaradi blagega poteka bolezni ostajajonedokazane (1). Zaradi te`jega poteka oku`beje bolni{ni~no zdravljenje pogosteje potrebnopri oku`bah z rotavirusi kot s kalicivirusi, ente-ri~nimi adenovirusi ali astrovirusi (7, 11, 19).

Sooku`be z drugimi virusi ali bakterijamismo zaznali pri 4,8 % bolnikov. Ker so v vsehvzorcih dokazovali hkrati vse virusne povzro-~itelje, je dele` virus-virusnih sooku`b realen,dela virus-bakterijskih sooku`b pa mordanismo zaznali, ker nismo na~rtno iskali obehvrst povzro~iteljev pri vseh bolnikih. V dru-gih raziskavah so zaznali me{ane oku`bev 1,6–16,7 %, razlike v zaznavanju pa so bilepovezane z razlikami v zasnovi raziskav(11, 20, 21). Najpogosteje so opisane sooku`-be z rotavirusi in astrovirusi (9, 11).

Za rotaviruse, kaliciviruse in astrovirusevelja, da povzro~ajo GE predvsem v zimskihmesecih. V ZDA opaàjo, da se vrh rotaviru-snih oku`b pojavi novembra na zahodni obali



94

in nato prehaja proti vzhodni obali, kjer vrhdoseè navadno aprila (22). V Zahodni Evro-pi pa poro~ajo o za~etku sezone rotavirusnihoku`b decembra z vrhom med februarjem inaprilom (9, 11, 17). Podobno je bilo tudi prinas v obdobju epidemije med letoma 2001in 2002 ve~je {tevilo obolelih od novembradalje z vrhom oku`b med februarjem inaprilom (12). V na{i raziskavi, ki je zajela nee-pidemi~no leto 2006, je bil vrh oku`b marca,zelo malo obolelih je bilo v drugih zimskihmesecih, presene~a pa nekoliko ve~je pojav-ljanje oku`b v poletnih mesecih zlasti avgusta.

Ne glede na vrsto virusnega povzro~iteljaje bil v na{i raziskavi najve~ji dele` bolni{ni~-no obravnavanih bolnikov med otroki, starimiod enega do {tirih let, druga najve~ja pa je sku-pina bolnikov v starosti pod enim letom,kar je primerljivo s podatki drugih raziskav,v nekaterih je bila najpogostej{a starost otrokmed enim in dvema letoma (10), v drugih paod {est mesecev do enega leta (9). Vzroki zapogostej{e oku`be v tem starostnem obdobjuso posebnosti v razvoju otroka in {e neosvoje-ne higienske navade, zaradi katerih je tveganjeza oku`bo pri majhnih otrocih ve~je (23). Prinas se tveganje za oku`bo dodatno pove~a podopolnjenem prvem letu starosti, ko se ve~inaotrok vklju~i v kolektiv. Nedozorelost imun-skega sistema, ki je pri majhnih otrocih vzrokza te`ji potek bolezni, in hitrej{e poru{enjeteko~inskega in elektrolitskega ravnote`ja pasta vzrok, da otroci pogosteje potrebujejozdravljenje v bolni{nici (23).

Med otroki, sprejetimi v bolni{nico zara-di rotavirusnega ali kalicivirusnega GE, je bilopri nas ve~ de~kov kot deklic, podobno kotv Italiji (10) – znano je, da so de~ki tudi sicerbolj dovzetni za nekatere vrste oku`b. Priodraslih bolnikih pa bi ve~ji dele` ̀ ensk lah-ko povezali s pogostej{imi stiki z okuènimiotroki.

Bolni{ni~no zdravljenje doma pridoblje-nih oku`b je pri nas trajalo za rotavirusneoku`be 2,1 dan, za kalicivirusne pa 1,9 dni.Kljub pri~akovanemu te`jemu poteku rota-virusnih oku`b bolni{ni~na oskrba pri teh nibila dalj{a, saj otroke sprejmemo v bolni{nicole za ~as, v katerem je potrebno parenteral-no nadome{~anje teko~in. To je tudi razlog,da smo skraj{ali trajanje bolni{ni~ne oskrbev primerjavi z letom 2001/2002, ko so biliotroci zaradi rotavirusne oku`be pri nasv bolni{ni~ni oskrbi povpre~no 3,8 dni (12).

Poleg oku`b dihal so ~revesne virusneoku`be najpogostej{e bolni{ni~no pridobljeneoku`be pri otrocih. Najpogostej{i povzro~ite-lji so rotavirusi, manj pa enteri~ni adenovirusiin astrovirusi. Med najpogostej{imi povzro-~itelji epidemij v bolni{nicah so kalicivirusi,zbolevajo pa ne le bolniki, ampak pogostotudi osebje. Bolni{ni~ne kalicivirusne oku`-be potekajo te`je kot sicer pri zdravih ljudeh,pri bolnikih, starej{ih od 75 let, pa poro~ajotudi o veliki smrtnosti (24). V ~asu na{e razi-skave pri nas nismo imeli epidemij, pa~ pale posami~ne primere bolni{ni~nih oku`b,trajanje bolni{ni~ne oskrbe pa je bilo pribolni{ni~no pridobljenih rotavirusnih in kali-civirusnih oku`bah 2,5-krat dalj{e kot pridoma pridobljenih.

ZAKLJUÊKBolni{ni~no zdravljenje zaradi virusnih pov-zro~iteljev ~revesnih oku`b je pri nas najpo-gostej{e pri rotavirusnih in kalicivirusnihoku`bah, najve~ je bolni{ni~no zdravljenihotrok, mlaj{ih od petih let. Z uvedbo ceplje-nja dojen~kov proti rotavirusom in z vzdrèva-njem visokega higienskega standarda v vrtcih,{olah, domovih za ostarele in drugih negoval-nih ustanovah bi lahko bistveno zmanj{ali{tevilo bolnikov, ki potrebujejo bolni{ni~nozdravljenje zaradi virusnega GE.

LITERATURA1. Clark B, McKendrick M. A review of viral gastroenteritis. Curr Opin Infect Dis 2004; 17 (5): 461–9.2. Oh DY, Gaedicke G, Schreier E. Viral agents of acute gastroenteritis in German children: prevalence and mole-

cular diversity. J Med Virol 2003; 71 (1): 82–93.3. Lopman BA, Reacher MH, Van Duijnhoven Y, et al. Viral gastroenteritis outbreaks in Europe, 1995–2000. Emerg

Infect Dis 2003; 9 (1): 90–6.4. Blanton LH, Adams SM, Beard RS, et al. Molecular and epidemiologic trends of caliciviruses associated with out-

breaks of acute gastroenteritis in the United States, 2000–2004. J Infect Dis 2006; 193 (3): 413–21.



95

5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirusdisease in children. Emerg Infect Dis 2003; 9 (5): 565–72.

6. Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, et al. Nosocomial rotavirus infection in European countries. A reviewof the epidemiology, severity and economic burden of hospital-acquired rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J 2006;25: 1 Suppl: S12–21.

7. Wilhelmi I, Roman E, Sanchez - Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis. Clin Microbiol Infect 2003;9 (4): 247–62.

8. Dosegljivo na: http://www.ivz-rs.si9. Marie - Cardine A, Gourlain K, Mouterde O, et al. Epidemiology of acute viral gastroenteritis in children hos-

pitalized in Rouen, France. Clin Infect Dis 2002; 34 (9): 1170–8.10. Colomba C, De Grazia S, Giammanco GM, et al. Viral gastroenteritis in children hospitalized in Sicily, Italy. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis 2006; 25 (9): 570–5.11. Bon F, Fascia P, Dauvergne M, et al. Prevalence of group A rotavirus, human calicivirus, astrovirus, and ade-

novirus type 40 and 41 infections among children with gastroenteritis in Dijon, France. J Clin Microbiol 1999;37 (9): 3055–8.

12. Lu`nik - Bufon T, Polj{ak - Prijatelj M, Steyer A, et al. Virusni gastroenteritis. Med Razgl 2004; 43: Suppl 2: S121–9.13. Polj{ak - Prijatelj M, Steyer A, Lu`nik - Bufon T, et al. Circulation of the novel G9 rotavirus genotype in Slove-

nia in 2001/2002. Proceedings of the 1st FEMS Congres of European Microbiologists; 2003 Jun 29–Jul 3; Ljubljana,Slovenia. Delft, The Netherlands: FEMS; 2003.

14. Svraka S, Duizer E, Vennema H, et al. Etiological role of viruses in outbreaks of acute gastroenterits in the Net-herlands from 1994 to 2005. J Clin Microbiol 2007; 45 (5): 1389–94.

15. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otro-cih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vest 2001; 70: 619–22.

16. [trumbelj I, Polj{ak - Prijatelj M, Petra{ T, et al. S kalicivirusi povzro~ena epidemija gastroenteritisa v domu zastarej{e osebe. Zdrav Vest 2003; 72: 279–82.

17. Frankhauser RL, Noel JS, Monroe SS, Ando T, Glass RI. Molecular epidemiology of Norwalk-like viruses in out-breaks of gastroenteritis in the Unites States. J Infect Dis 1998; 178 (6): 1571–8.

18. Monroe SS, Glass RI, Noah N, et al. Electron microscopic reporting of gastrointestinal viruses in the United King-dom, 1985–1987. J Med Virol 1999; 33 (3): 193–8.

19. Pang XL, Vesikari T. Human astrovirus-associated gastroenteritis in children under 2 years of age followed pros-pectively during a rotavirus vaccine trial. Acta Pediatr 1999; 88 (5): 532–6.

20. Barnes GL, Uren E, Stevens KB, Bishop RF. Etiology of acute gastroenteritis in hospitalized children in Mel-bourne, Australia, from April 1980 to March 1993. J Clin Microbiol 1998; 36 (1): 133–8.

21. Roman E, Wilhelmi I, Colomina J, et al. Acute viral gastroenteritis: proportion and clinical relevance of multi-ple infections in Spanish children. J Med Microbiol 2003; 52: 435–40.

22. Centers for Diseases Control and Prevention (CDC). Laboratory-based surveillance for rotavirus – United Sta-tes, July 1996–June 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46 (46): 1092–4.

23. Nwachuku N, Gerba CP. Health risks of enteric viral infections in children. Rev Environ Contam Toxicol 2006;186: 1–56.

24. Chadwick PR, Beards G, Brown D, et al. Management of hospital outbreaks of gastroenteritis due to small roundstructured viruses. J Hosp Infect 2000; 45 (1): 1–10.


96


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 97–103

97

Franc Boì~ek1

Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik druìnske medicine

Assessment of Patients with Intestinal Infection by Family Medicine Practitioner

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, druìnska medicina

V prispevku avtor obravnava re{evanje problematike bolnikov s ~revesnimi oku`bamiv ambulanti druìnske medicine. Te oku`be so javnozdravstveni problem in pomembna jeprimarna preventiva. Zdravnik mora vzeti temeljito anamnezo, opraviti natan~en telesni pre-gled, ugotoviti ogroènost bolnika in okolice ter ovrednotiti mo`nost vzro~nega zdravljenja.Ve~ino bolnikov z akutnimi ~revesnimi oku`bami obravnava sam. Glede terapije pride naj-ve~krat v po{tev le nadome{~anje teko~ine – tudi, kadar je povzro~itelj znan. Pri odraslihbolnikih zelo redko predpi{e izkustveno antibioti~no zdravljenje. ̂ revesne oku`be mora zdrav-nik obvezno prijaviti.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, family medicine

The author presents the problems of evaluating patients with intestinal infections in a fam-ily medicine office. These infections are considered a public health threat. Therefore, primaryprevention is very important. The physician has to take a thorough medical history, performa detailed physical examination, and assess potential threats for the patient and his/her con-tacts, as well as the possibility of etiological therapy. Most patients with acute intestinal infectionsdo not require specialist care and in most cases, therapy consists solely of rehydration. Adultpatients may rarely require antibiotic therapy. All cases of intestinal infections must be noti-fied.

1 Prim. asist. Franc Boì~ek, dr. med., spec. spl. med., Ambulanta druìnske medicine Franc Boì~ek, Bistricaob Sotli 7d, 3256 Bistrica ob Sotli.


F. BO@IÊK BOLNIK S ^REVESNO OKU@BO IN ZDRAVNIK DRU@INSKE MEDICINE MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

98

UVOD^revesne oku`be so tiste infekcijske bolezni,pri katerih povzro~itelji vstopijo v ~love{kotelo skozi usta ter z razmnoèvanjem in delo-vanjem v prebavilih povzro~ijo stanja, ki sekaèjo z bole~inami v trebuhu, drisko inpogosto z bruhanjem. Pri omembi ~revesnihoku`b najprej pomislimo na bolezni z drisko,ki je vodilni znak le-teh, vendar so vsakdanjetudi npr. oku`be s podan~icami. Na oku`bos podan~icami ponavadi ne pomislimo, ~e star-{i ne povedo, »na{ otrok ima pa gliste« ali kakodruga~e nakaèjo mo`nosti tak{ne oku`be.

Driska je pomemben znak ~revesnih oku`b,a v~asih potekajo tudi brez nje. Zdravnik dru-ìnske medicine poleg driske pri bolniku najde{e raznovrstno problematiko. Drisko oprede-ljujejo:

• pove~ano {tevilo iztrebljanj (ve~ kot tri teko-~a iztrebljenja v 24 urah),

• ve~ja koli~ina iztrebkov (ve~ kot 300 g),• spremenjena sestava iztrebkov (vodeni,

teko~i, neoblikovani, z vsebnostjo slab{eprebavljene hrane, z ve~jo vsebnostjo vode,krvi) in

• spremljajo~i znaki (slabost, bruhanje, kr~iv trebuhu) (1).

Zdravnik mora ̀ e na za~etku razre{iti {tiri bis-tvena vpra{anja:

• ali je bolnik neposredno ogroèn,• ali obstaja mo`nost nevarnega poteka,• ali bolnik lahko ogroà okolico ter• ali obstaja mo`nost zdravljenja, ki bo izbolj-

{alo bolnikovo kakovost ̀ ivljenja in njegovozdravstveno stanje (1).

^REVESNE OKU@BE KOTJAVNOZDRAVSTVENIPROBLEMZdravnik mora obravnavati ~revesne oku`bekot problem bolnika in kot javnozdravstveniproblem. Tudi pri nas so {e vedno pogostvzrok sprejemov v bolni{nico v vseh starost-nih skupinah (2). Bolj ogroène skupine sootroci v vrtcih, starostniki v domovih za osta-rele ter osebe, ki prejemajo antibiotike inimunosupresivna sredstva.

Povzro~itelji ~revesnih oku`b so bakteri-je, virusi, zajedavci in glive. Rezervoar oku`beso ìvali in ljudje s simptomi ali brez – neka-

teri povzro~itelji izrabijo tudi vmesne ~lene.Povzro~itelji se prena{ajo lahko neposredno,ve~inoma pa preko okuène vode ali hrane.

Zbolevajo osebe vseh starosti, ve~ oku`bje pri otrocih. Najve~ oku`b beleìmo poletiin jeseni, pojavljajo se lahko tudi pozimi.Primeri so sporadi~ni ali pa gre za epidemi-je. To je odvisno od vrste povzro~itelja innjegove virulence (2).

Najpogosteje prijavljene ~revesne oku`-be pri nas so enterokolitisi neznane etiologije,sledijo enterokolitisi, povzro~eni s salmone-lami, kampilobakterji, rotavirusi in zastrupitves hrano (2). Veliko je neugotovljenih in nepri-javljenih.

Vzrok oku`be i{~e zdravnik v neprimer-nih higienskih razmerah shramb, kuhinj,jedilnic, neustreznem odstranjevanju odpad-nih snovi, neustrezni sanitarni ureditvibivali{~, vdoru fekalnih snovi v vodovodnoomre`je in v neprosvetljenosti ljudi (2).

ZDRAVNIK DRU@INSKEMEDICINE IN NJEGOVIBOLNIKIZdravnik druìnske medicine obravnava vsestarostne skupine ljudi, zlasti na podeèlju,in sicer v ambulanti in na domu. Bolnike, kise ve~ let zdravijo pri istem zdravniku, le-tapozna skupaj z njihovo zdravstveno proble-matiko in zgodovino. Pozna njihove druìne,okoli{~ine in razmere bivanja ter njihoveìvljenjske in higienske navade. O vsakem imaizoblikovano problemsko polje, ki ga ob novemzdravstvenem problemu {iri. Za zdravnikadruìnske medicine obi~ajno ni presenetljivo,da je ob~asna prisotnost podan~ic pri neka-terih otrocih in njihovih svojcih skoraj stalnicaali da ljudje v nekaterih druìnah pogostejezbolevajo zaradi ~revesnih oku`b itn. Zdrav-nik je seveda v povsem druga~nem poloàju,~e je vklju~en v deùrno slu`bo za {ir{e podro~-je, saj pogosto sre~uje nepoznane bolnike.

ZDRAVNIK IN NJEGOVODELO NA PODRO^JUPREPREÊVANJA ^REVESNIH OKU@BZdravnik celostno pristopa k populaciji v oko-lju svojega slu`bovanja in pogosto tudi



99

bivanja. Sem spada tudi zdravstvena vzgojaprebivalstva. V ta namen deluje z razli~nimiskupinami ljudi na razli~nih mestih. Tako imamo`nost in dol`nost, pose~i v dolo~enozdravstveno problematiko na ravni primarnepreventive. Predvsem gre za zdravstveno-vzgoj-no udejstvovanje, ko spregovori otrokomv vrtcu, {oli, v ambulanti, skupini star{ev naroditeljskih sestankih, u~iteljem na pedago{-kih delavnicah, upokojencem in starostnikomob raznih sre~anjih, ~akajo~im bolnikomv ~akalnici, star{em v posvetovalnici za otro-ke, druìnskim ~lanom ob obisku druìne terodgovornim v ob~ini, ki skrbijo za neopore~-no vodovodno omre`je, ustrezno urejenostkanalizacije in odstranjevanja smeti. Zdrav-nik lahko s tem vpliva na spremembo stali{~in na izbolj{anje komunalno-higienskih raz-mer. Bolnikom posredno sporo~a tudi prekozdravstveno-vzgojnih gradiv v ~akalnici.

Pomembni preventivni ukrepi proti ~re-vesnim oku`bam so:

• priporo~anje dojenja mladim mamicam,• svetovanje pri navajanju malih otrok na

osebno higieno (3) in• svetovanje mladim star{em, da cepijo svo-

jega dojen~ka proti rotavirusom.

Cepljenje proti rotavirusom mora biti oprav-ljeno zgodaj, saj mora otrok prvi odmerekcepiva prejeti po {estem tednu starosti (4).Zaenkrat to cepljenje {e ni del obveznega pro-grama cepljenja.

Pri preventivi ~revesnih oku`b prihaja doizraza ekipno delo, ki je v druìnski medici-ni pravilo. Poleg primarne preventive taekipa izvaja ukrepe, ko se pojavi stvaren pri-mer ~revesne oku`be, s ciljem, da se oku`bane bi raz{irila v populaciji, da bi se odstrani-li njeni vzroki ter da bi bolnik in njegovaokolica imeli ~im manj posledic.

BOLNIK S ^REVESNOOKU@BO V AMBULANTI ALI NA DOMUZdravnika prvi~ obi{~e v povpre~ju 40 bolni-kov z drisko letno (1). [tevilo primerov je priposameznih zdravnikih razli~no in je odvisnood raznih dejavnikov. Prvi stik z bolnikom alisvojci zdravnik vzpostavi ob klicu po telefo-nu, ko si è ustvari sliko o bolnikovi teàvi.

Dokon~nim nasvetom po telefonu se v dru-ìnski medicini izogibamo. Svetujemo na-dome{~anje teko~ine, higienske ukrepe inposredujemo druga navodila, po presoji pabolnika naro~imo za obisk v ambulanti. Vse-skozi se moramo zavedati, da akutna driskamine po nekaj dneh sama od sebe in davelik del bolnikov ne potrebuje medicinskeoskrbe. Vendar medicinsko oskrbo potrebu-jejo bolniki:

• z obilnimi vodenimi driskami z izsu{e-nostjo,

• s {tevilnimi stolicami s primesjo krvi alisluzi,

• s temperaturo nad 38,5 °C,• z drisko, ki traja ve~ kot 48 ur,• ~e ima bolnik, starej{i od 50 let, mo~ne

bole~ine v trebuhu,• starej{i bolniki od 70 let in• bolniki z oslabljenim imunskim siste-

mom (5).

ê so bolniki ali star{i zanesljivi in dobro upo-{tevajo navodila, lahko marsikdaj po~akajodoma. Vsekakor pa je laè presoditi, ~e zdrav-nik bolnika pregleda, zlasti kadar gre za otroka.V sami ambulanti lahko nadzoruje ~akal-nico in bolnika s te`jo drisko obravnava pred-nostno.

Zdravnik bolnika povpra{a o:

• ~asu in hitrosti nastanka bolezni,• vrsti iztrebkov,• {tevilu iztrebljanj,• prostorninski oceni iztrebkov,• prisotnosti dizenteri~nih simptomov ter• vrsti driske.

Preveri:

• simptome in znake izsu{enosti,• pridruène simptome,• dejavnike, nevarne za huj{i potek,• ìvljenjske, higienske in socialne razmere

(kraj nastanka bolezni, podatki o bivanju,zaposlitvi, uìvanju manj varne hrane, pre-skrbi s pitno vodo, stiku z ìvalmi, stikuz drugo bolno osebo, pridruènih bolez-nih (5), predhodnem jemanju antibiotikov,nedavnem potovanju, morebitnih zbolelihv delovnem kolektivu ali doma (1)) in

• vpra{a, ali imajo otroka v dnevnem vars-tvu.



100

Zdravnik pri telesnem pregledu ugotav-lja stanje hidracije, prisotnost znakov oku`be,pregleda trebuh (5), tiplje pulz, meri krvnitlak in opravi digito-rektalni pregled; kadarje nujno, bolnika usmeri na ustrezen odde-lek bolni{nice.

Drisko lahko opredelimo kot:

• akutno (trajajo~o do dva tedna),• vztrajno (trajajo~o od dva do {tiri tedne)

ali• kroni~no (trajajo~o ve~ kot {tiri tedne) (5).

O mo`nem vzroku lahko sklepamo na pod-lagi slabosti, bruhanja, bole~in v trebuhu (2),nenadnega za~etka driske, zvi{ane telesnetemperature, bole~ine v udih, ob~utka sla-bosti, glasnih in hitrih zvokov v ~revesju inepidemiolo{kih okoli{~in ter drisko oprede-limo za infekcijsko.

Bolezen opredelimo kot ozdravljivo oku`-bo, oku`bo, za katero ni znanega zdravljenja,ali sekundarno drisko, ki ni posledica oku`-be (6). Ugotavljamo dejavnike, ki pogojujejohuj{i potek ~revesnih oku`b:

• slaba prehranjenost,• imunosupresija,• izsu{enost oziroma njeno neu~inkovito

zdravljenje,• nizka ali visoka starost,• pridruène bolezni (plju~nica, razne druge

oku`be, levkemija, limfomi, rakava bole-zen itn.).

Presoditi moramo, ali obstaja mo`nost nevar-nega poteka bolezni (nevarnost izsu{enosti,ledvi~ne odpovedi), in v teh primerih neodla{amo s peroralnim ali intravenskim nado-me{~anjem teko~ine. Hkrati se odlo~imo, alibomo zdravili ambulantno (ob ustreznih epi-demiolo{kih ukrepih) ali pa je smiselnobolnika napotiti v bolni{nico. Zadostujenatan~na anamneza in telesni pregled.

Za bolnike z akutno drisko ob prvemposvetu obi~ajno ne naro~imo laboratorijskihpreiskav (kri, urin, blato) (1). ê ima bolnikzvi{ano telesno temperaturo ali je prizadetin ga zdravimo ambulantno, je priporo~ljivadolo~itev ravni C-reaktivnega proteina (CRP),serumskega Na in K (6), kreatinina (5) ter krv-ne slike. Ob nejasnih trebu{nih teàvah lahkotestiramo blato na prisotnost jaj~ec zaje-davcev (to opravljamo rutinsko pri pregledu

otroka pred vstopom v vrtec). Za dolo~eneskupine ljudi (gostinske delavce, prodajalcev ìvilskih trgovinah, stre`no osebje v bolni-{nicah in v domovih starej{ih ob~anov,vzgojiteljice in varuhinje v vrtcih) je testiranjeblata na patogene bakterije nujno, ~eprav nevpliva na samo odlo~itev o zdravljenju (1).

Zdravnik bi ve~krat la`je upo{teval pripo-ro~ila klini~nih specialistov glede potrebepregleda blata, ~e bi zavod za zdravstvenozavarovanje koprokulture priznaval kot pose-bej zara~unljiv material. Zdravnik naro~ikoprokulturo na patogene bakterije le, ~e seodlo~i samostojno do konca izpeljati diag-nostiko bolnikovih kroni~nih teàv, poveza-nih z drisko, kar se v praksi dogaja dokajredko.

Vsak sum na ~revesno oku`bo je zdrav-nik dolàn prijaviti na posebnem obrazcu alielektronsko (1, 7). Sum na epidemijo ~reve-sne bolezni ali oku`be s hrano pa je dolànprijaviti nemudoma (1). ̂ revesne oku`be, kijih mora obvezno prijavljati, so v mednarod-ni klasifikaciji bolezni uvr{~ene pod {iframiA00–A09 in zajemajo vse driske in gastroen-teritise, pri katerih se predpostavlja, da soposledica oku`be. Oku`be s hrano v javnihobratih, ki povzro~ajo ve~je epidemije, prijav-lja kot po{kodbo po tretji osebi, ker Zavod zazdravstveno zavarovanje Slovenije od pov-zro~itelja lahko terja povrnitev stro{kovzdravljenja okuènih oseb.

AKUTNA DRISKANajpogosteje obravnava zdravnik bolnikaz akutno drisko (2). Povzro~ajo jo enteri~nivirusi (rotavirusi, ~revesni adenovirusi 40/41,kalicivirusi in astrovirusi …) (v na{em okolju70–80 %), bakterije (salmonele, {igele), glive(Candida albicans) in zajedavci (amebe, lambli-je, askaris, trakulje). Do driske pride {e prizastrupitvah s te`kimi kovinami, alkoholom, pouporabi citostatikov, antibiotikov in po obse-vanju. Najpogosteje zdravnik driske prijavljakot enterokolitise neznane etiologije, epide-mije pa kot salmoneloze. Veliko ~revesnihoku`b mine neprepoznanih in neprijavljenih.

KRONI^NA DRISKAKroni~na driska ima {tevilne vzroke (8).Zdravnik najprej pomisli na kroni~no oku`-



101

bo ali oku`bo z zajedavci, ki so pri bolnikihz normalno imunostjo izjemoma vzrok za kro-ni~no drisko. Mo`na pa je vrsta drugihmo`nih bolezni in stanj:

• ulcerativni kolitis,• Crohnova bolezen,• razdra`ljivi kolon,• karcinoid debelega ~revesa,• zloraba odvajal in drugih snovi.

Driska se pojavlja tudi ob {tevilnih telesnihin du{evnih boleznih. Pri kroni~ni driskije pomembno, da prepoznamo drisko, ki jeposledica oku`be, saj ta bolezen zahtevaposebno zdravljenje. Pri driski, ki traja ve~ kotdva meseca, tudi v na{em okolju pomislimona oku`bo z virusom HIV.

Tudi pri otrocih s kroni~no drisko i{~emoku`ne in neku`ne vzroke. Ob nenujni napotitvibolnika k infektologu poskrbimo za labora-torijske preiskave z ozirom na »Navodila zaobravnavo bolnika pri izbranem zdravnikupred prvo nenujno napotitvijo k napotnemuzdravniku« (hitrost sedimentacije eritroci-tov (SR), katero nadome{~a CRP, hemogram,DKS in urin) (9). Ob nenujni napotitvi k dru-gim specialistom preiskave dopolnimo in popotrebi naredimo {e druge (ultrazvok, kolo-noskopija …).

ZDRAVLJENJE ^REVESNIHOKU@B V AMBULANTIDRU@INSKE MEDICINE

Cilj zdravljenja je prepre~itev izsu{itve, skraj-{anje ~asa bolezni in zmanj{anje {tevilaiztrebljanj ter spremljajo~ih teàv (kr~ev,slabosti, bruhanja) in s tem izbolj{anje po~ut-ja (1). Bolnikom svetujemo normalno pre-hrano – obroki morajo biti manj{i, omejitevpitja kave, uìvanja sladkorja in ̀ ivil z metilk-santini (4, 6). Najpomembnej{i nasvet pa jenadome{~anje teko~in in elektrolitov s pitjemoralne rehidracijske teko~ine (ORT) oziromateko~ine, ki vsebuje ustrezno koli~ino soli invode. Svetujemo tudi pitje navadne ali mine-ralne vode, dokler bolnik ne pote{i ob~utkaèje. Sladkih napitkov svetujemo manj kot enotretjino (6).

V simptomatskem zdravljenju bi bila priodraslih bolnikih smiselna uporaba bizmu-

tovega subsalicilata, ki pa ni na razpolago.Loperamid se z ozirom na mo`ne neèleneu~inke pri bolnikih s krvavo drisko in kroni~-no ~revesno boleznijo v praksi ne uporablja.Omenjena zdravila zmanj{ajo pogostost iztreb-ljanj, ne zdravijo pa vzroka bolezni. Kaolin,pektin, oglje, laktobacili in antiholinergikipri akutnih ~revesnih oku`bah niso u~inko-viti (2).

Pri odraslih zdravimo drisko pravilomasimptomatsko (10), za zdravljenje se odlo-~amo izkustveno (1). Bolniku priporo~amohigieno, dietne ukrepe, zadostno nadome{-~anje teko~in, najbolje v obliki ORT, lahko tudiinfuzijske raztopine. ORT omogo~a u~inkovi-to, varno in enostavno zdravljenje izsu{enosti,neodvisno od vzroka, ter uspe{no nadomestiteko~ino pri 90 % bolnikov.

Izsu{enost je pogostej{a pri otrocih dotreh let starosti, {e posebej veliko tveganjezanjo pa je pri:

• otrocih do {estih mesecev starosti,• otrocih z nekaterimi boleznimi,• podhranjenih otrocih,• otrocih, katerih star{i niso sposobni nege

in opazovanja doma,• nedono{en~kih,• otrocih mladoletnih mater in• otrocih iz socialno ogroènega okolja (3).

Tak{ne otroke zdravnik hitreje napoti na bol-ni{ni~no obravnavo.

Driske pri otroku zdravimo simptomat-sko (3), tako nekrvavo kot krvavo (10), vendarse pri krvavi pogosteje odlo~amo za sprejemv bolni{nico. Na~in nadome{~anja teko~ineprilagodimo starosti in stopnji izsu{enosti. Grezlasti za peroralno nadome{~anje teko~ine,v te`jih primerih pa intravensko. Star{emmoramo poudarjati, da je treba za~eti s sta-rosti primerno hrano takoj po nadomestitviteko~ine (navadno po {tirih urah). Otrok, kije dojen, mora dojenje nadaljevati (3).

Odlo~itev, ali otroka z drisko zdravitidoma, mu nadomestiti teko~ino v ambulan-ti ali napotiti v bolni{nico, je odvisna odstopnje izsu{enosti, dejavnikov tveganja zaneugoden potek bolezni, osve{~enosti insodelovanja star{ev ter dostopnosti oziromaoddaljenosti do zdravnika (3). Pri bolnemotroku, ki ni izsu{en oz. ima znake minimal-ne izsu{enosti brez dejavnikov tveganja za



102

huj{i potek bolezni, pou~imo star{e o mo`-nostih huj{ega poteka bolezni, o opazovanjuznakov izsu{enosti, otroka pa zdravimo ambu-lantno (3).

Pri zmerni izsu{enosti otroka najve~kratnapotimo v bolni{nico. Sprejem v bolni{nicoje obvezna pri:

• otroku s hudo izsu{enostjo,• otroku z velikim tveganjem zanjo,• pri otroku, mlaj{em od {estih mesecev, brez

znakov izsu{enosti, ~e bruha {tirikrat dnev-no in ima drisko ve~ kot osemkrat dnevno,ter

• pri otrocih, ki doma ne bi bili dele`ni pri-mernega nadzora in uspe{ne nadomestitveteko~ine (3).

Protimikrobno izkustveno zdravljenje odra-slih bi lahko za~eli:

• pri zmerni do hudi potovalni driski,• pri bolnikih s klini~nimi znaki izsu{eno-

sti,• pri bolnikih s primarno ali sekundarno

motnjo v imunskem odzivu (5),• pri vro~i~nih bolnikih,• pri starej{ih bolnikih, ki imajo telesno tem-

peraturo nad 38,5 °C, ter• pri bolnikih, ki odvajajo krvavo blato (10).

Praviloma se zdravnik pri driskah ne odlo~aza zdravljenje z antibiotiki (1). Pri driskah, pri-dobljenih na potovanju, kjer so povzro~iteljidruga~ni in patogenej{i, uporaba kinolonovskraj{a ~as bolezni, vendar podalj{a izlo~a-nje patogenih bakterij (1). Poleg tega je trebazdravljenje za~eti 24 ur po pojavu simptomov.Ob tem tvegamo neèlene u~inke antibioti-kov in mo`nost, da bolnik postane prena{alec,~e gre za salmonelo (10). Pri odlo~itvi o anti-bioti~nem zdravljenju presojamo, ali so koristive~je od potencialnih neèlenih u~inkov. Anti-biotiki izbire pri bolnikih z dizenteri~nimisimptomi in znaki (zvi{ana telesna tempera-tura, kr~i, kri in sluz na blatu), pri katerih niverjetna oku`ba z Escherichia coli O157:H7, sofluorokinoloni (5). Priporo~ena koprokulturapred izkustvenim zdravljenjem (10) na tere-nu zaradi è omenjenega razloga pri akutnisporadi~ni driski skoraj ne pride v po{tev intudi zato so dileme okoli izkustvenega zdrav-ljenja pri zdravniku {e ve~je.

INDIKACIJE ZABOLNI[NI^NO ZDRAVLJENJEODRASLIH BOLNIKOVV bolni{nico sodijo:

• bolniki z nujnimi stanji,• bolniki s sumom na internisti~ne zaplete,• kadar se ni mo~ zanesti na razumno pre-

sojo,• kadar so mo`na poslab{anja zdravstvene-

ga stanja v poteku bolezni z drisko (1),• bolniki z motnjami zavesti,• hudo prizadeti bolniki, kjer je potrebno

parenteralno nadome{~anje teko~ine,• bolniki, ki kljub terapiji nadome{~anja

teko~ine ali dodatni izkustveni terapiji ponekaj dneh ne kaèjo znakov izbolj{anja oz.se stanje slab{a.

Pri bolnikih, ki niso neposredno ogroèni, lah-ko v poteku bolezni pride do resnih zapletov(predrtje ~revesa) in je potreben kasnej{i spre-jem v bolni{nico. Dalj ~asa trajajo~e driskesodijo na specialisti~no klini~no obravnavo.

Nasploh je zdravnik ve~krat v dilemi, alibolnika poslati v bolni{nico ali ga zdraviti nadomu – v~asih tudi tam, kjer bi navidezni kri-teriji sicer dovoljevali zdravljenje doma. Nahi{nem obisku v ~asu deùrne slu`be pogostejenapi{e napotnico, ne zaradi svojega neznanja,ampak zaradi drugih vzrokov.

DELANEZMO@NOSTDelanezmo`nost bolnika z drisko v ~asubolezni je odvisna od njegovih teàv. Pogostopostane klicenosec (11). ̂ e je poklicno v sti-ku z ìvili, lahko opravlja le delo, pri kateremne prihaja v neposreden stik s pripravo in raz-deljevanjem hrane, pri ~emer mora upo-{tevati vse higienske ukrepe, hkrati pa niupravi~en do odsotnosti z dela zaradi bolez-ni (11). Pri ~revesnih oku`bah je bolni{ki sta-le` razli~no dolg, najve~krat le nekaj dni. Prinekaterih povzro~iteljih pa lahko zaradi zaple-tov bolni{ki stale` traja tudi do 60 dni (7).

ZAKLJUÊKZdravnik bolnikove probleme uspe{no re{u-je, ~e deluje v skladu z doktrino, ~e se zaveda,da vseh bolnikov ne more zdraviti sam in ~e



103

se v trenutkih dilem na podlagi svojih izku-{enj odlo~a za smiselne re{itve.

Ugotoviti mora bolnikovo ogroènost,mo`nosti za nevaren potek zanj ali okolico,mo`nosti prenosa oku`be in mo`nosti vzro~-nega zdravljenja. Pri akutnih oku`bah zdravi

najve~krat simptomatsko, tudi kadar je pov-zro~itelj znan.

Pri bolnikih z akutno drisko mora zdrav-nik najve~krat pomisliti na ~revesne oku`bez virusi, bakterijami ali zajedavci, pri kroni~-nih driskah pa mora iskati druge vzroke.

LITERATURA1. Kersnik J. Obravnava driske. In: [vab I, Tu{ek - Bunc K., Vodopivec - Jam{ek V., et al, eds. Druìnska medicina.

Ljubljana: Zdruènje zdravnikov druìnske medicine, Sekcija za preventivno medicino Slovenskega zdravni{-kega dru{tva, 2002: 126–129.

2. Gomil{~ek - Marolt M, Rad{el - Medve{~ek A. Infekcijske bolezni. Ljubljana: Tangram, 2002: 84–165.3. Lu`nik - Bufon T. Stopenjska obravnava otroka z drisko. In: Infektolo{ki simpozij. Stopenjska obravnava najpo-

gostej{ih oku`b. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2006: 169–179.4. Zakotnik B, î`man M. Oku`be z rotavirusi. In: Izzivi javnega zdravja v tretjem tiso~letju. 4. slovenski kongres

preventivne medicine. Portoro`: Sekcija za preventivno medicino Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2007.5. Bogovi~ P, Zupanc - Lejko T, Gori{ek Reber{ek J, et al. Stopenjska obravnava odraslega bolnika z infekcijsko dri-

sko. In: Infektolo{ki simpozij. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2006: 155–167.6. Pitkanen T. Driska pri odraslih bolnikih. In: Kunnamo I, ed. Na dokazih temelje~e medicinske smernice. Ljub-

ljana: Zavod za razvoj druìnske medicine, 2006: 274–82.7. Zakon o nalezljivih boleznih. Uradni list RS 1995, 69.8. Kocijan~i~ A, Mrevlje F, Andolj{ek D, et al. Interna medicina. Ljubljana: DZS, 1998: 394–426.9. @iv~ec - Kalan G, [uta F. Navodila za prvo nenujno napotitev na sekundarni nivo zdravstvene obravnave. Med

Razgl 2005; 44: Suppl 1: 171–80.10. î`man M, Beovi~ B. Priro~nik za ambulantno predpisovanje protimikrobnih zdravil. Ljubljana: Arkadija,

2002: 78–80.11. Anon. Priporo~ila za ocenjevanje za~asne delanezmo`nosti. Ljubljana: Zavod za zdravstveno zavarovanje Slo-

venije, 2002.


104


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 105–110

105

Alojz Ihan1

Imunost proti ~revesnim bakterijam

Immunity against Intestinal Bacteria

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: enterokolitis – mikrobiologija – imunologija, Heliobacter pylori, Vibrio choleare, Enterobacteriaceae

Normalni imunski odziv je odvisen od ve~ dejavnikov: razvitih pregrad in sluznic, razvitegaimunskega odziva, ustrezno aktiviranih populacij limfocitov T in bakterijske flore, ki spod-buja imunski razvoj. Pri novorojencu {tevilne imunske uravnave {e niso razvite, ~revesna florapa je klju~na za razvoj imunskega sistema in za nastanek nekaterih patolo{kih imunskih odzi-vov. Z leti imunski sistem dozori in pri ve~ini ljudi preide v normalno obrambo pred oku`bami.

ABSTRACT

KEY WORDS: enterocolitis – microbiology – imunology, Heliobacter pylori, Vibrio choleare, Enterobacteriaceae

A normal immune response relies heavily on a number of factors: strong physical barriers,developed immune mechanisms, T-cell subpopulations that effect suppression, bacterial flora.In the newborn, several of these pathways are not matured, and intestinal bacteria are cru-cial for the development of an immune response, including immunopathological reactions.With age, the lymphoid tissue matures, and in most individuals this allows for generation ofthe normal response against infections.

1 prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerzav Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


A. IHAN IMUNOST PROTI ^REVESNIM BAKTERIJAM MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

106

IMUNSKI SISTEMImunski sistem je kompleksno tkivo, katereganaloga je prepoznavati in odstranjevati tujke,zlasti mikrobe, ki vdrejo v organizem. Medevolucijo so se razvile razli~ne vrste imunskihcelic, ki se med seboj razlikujejo predvsemv mehanizmih, s katerimi lo~ujejo tujke odlastnih telesnih celic, in v mehanizmih, s kate-rimi povzro~ijo odstranitev tujkov (1, 2).Osnovne naloge imunskega sistema so:

• Receptorsko prepoznavanje telesu tujihmolekul (ne kodiramo jih v svojem geno-mu) in s tem tudi prepoznavanje mikroor-ganizmov.

• Izbira in razvoj imunskega odziva in vnet-ja, ki ustreza vrsti oku`be (virusi, paraziti,znotraj- in zunajceli~ne bakterije, glive) intkivu, kjer poteka oku`ba (sluznica, koà, kri,jetra, mo`gani, oko …). Ena od pomemb-nih vrst imunskega odziva proti tujkom jetudi toleran~ni odziv.

• Napad na tujek in njegovo odstranjevanje –spremljajo~e vnetje ob tem okvarja nor-malno dejavnost tkiv in organov.

• Imunski spomin kot posledica razmnoè-nih in diferenciiranih imunskih celic, ki obkasnej{em sre~anju z enakim tujkom obno-vijo enako vrsto imunskega odziva, kot seje izoblikovala ob prvotni oku`bi.

Evolucijsko najpreprostej{e obrambne celiceso fagocitne celice, ki imajo za prepoznava-nje tujkov receptorje za nekatere molekule,ki so skupne ve~jemu {tevilu mikrobnih vrst.Med njimi je najbolj znana druìna receptor-jev »toll-like« (TLR). S tem fagocitne celice,zlasti makrofagi, prepoznajo vrsto oku`be(bakterijska, virusna, parazitska, glivi~na …)in z izlo~anjem mediatorjev – citokinov –usmerijo razvoj specifi~nega (limfocitnega)imunskega odziva v ustrezno (protibakterij-sko, protivirusno, protiparazitsko…) smer (3).

Limfociti so imunske celice, ki so s svoji-mi receptorji za antigen zmo`ne specifi~noprepoznavati tujke in se nato ustrezno odzva-ti. To se dogodi v kaskadi imunskih reakcij,ki jo uravnavajo citokini, spro{~eni prete`noiz aktiviranih celic T pomagalk in makro-fagnih celic. Aktivacijo celic T pomagalkomogo~ijo antigen predstavitvene celice (ma-krofagi, limfociti B, dendriti~ne celice), kifagocitirane in predelane antigene predstav-

ljajo na svoji povr{ini v sklopu molekul MHCII celicam T pomagalkam, so~asno pa zago-tovijo potrebne kostimulacijske signale. Podvplivom citokinov se nato zaèneta efektor-ski poti imunskega odziva – za spodbujevaniantigen specifi~ni protitelesni oziroma cito-toksi~ni imunski odziv. Obe vrsti odzivovspecifi~no prepoznavata in odstranjujeta anti-gene, razlo~ujeta telesu lastno od tujega terrazvijeta imunski spomin, ki ob ponovnemstiku s povzro~iteljem omogo~a hitrej{i inmo~nej{i sekundarni (anamnesti~ni) imun-ski odziv (1, 3).

Glavni nosilci specifi~ne imunosti so nasta-jajo~i limfociti, ki naseljujejo limfne organe.Limfociti T, nosilci celi~ne imunosti, nastajajov kostnem mozgu kot nezrele, nefunkcionalnecelice T, v zrele imunokompetentne limfoci-te T (celice T pomagalke – CD4+ CD3+ in cito-toksi~ne celice T – CD8+ CD3+) pa dozorijov prièljcu. Njihovo dozorevanje spremljataaktivacija in preurejanje genov za T-celi~nireceptor (CD3). Limfociti B, nosilci pro-titelesne – humoralne – imunosti, dozorijov imunokompetentne celice v kostnem moz-gu. Njihovo dozorevanje je povezano z akti-vacijo in preureditvijo imunoglobulinskihgenov. Zrele celice B imajo membranskovezana IgM in IgG (4).

Aktivacija mirujo~ih celic T pomagalk jeklju~ni dogodek slehernega imunskega odziva.Sproì se ob stiku ustreznega receptorskegakompleksa TCR celice T pomagalke s speci-fi~nim peptidom, ki se predstavi v sklopumolekule MHC II na povr{ini antigen pred-stavljajo~e celice. Da aktivacija uspe{no ste~e,so potrebne {e dodatne specifi~ne interakcijemed antigen predstavljajo~o celico in celico Tpomagalko. V aktivirani celici T pomagalkinastajajo razli~ni citokini, {e posebno IL-2, kije limfocitni rastni faktor z avtokrinim delo-vanjem. Nastanejo spominske (ob ponovnemstiku z antigenom sproìjo hitrej{i in u~inkovi-tej{i sekundarni imunski odziv) in efektorskecelice T pomagalke. Slednje se glede na cito-kinski profil diferencirajo kot celice TH 1(izlo~ajo IL-2, IFN-gama in TNF-alfa, sodelu-jejo v reakcijah pozne preob~utljivosti inaktivirajo citotoksi~ni T-celi~ni imunski odziv)oziroma TH 2 (sintetizirajo IL-4, IL-5, IL-6 inIL-10 in so u~inkovitej{e v aktivaciji protite-lesnega imunskega odziva limfocitov B) (3).



107

NOVOROJENÊVAPREBAVNA FLORA OMOGOÎUSTREZEN RAZVOJIMUNSKEGA SISTEMAImunski sistem tvorijo imunske celice in vnet-ni mediatorji, katerih sestava in uravnavanjesta zapisana v genski informaciji posamezni-ka. Zasnova za imunski odziv je zato priroje-na in napake v sestavi ali uravnavanju sintezeproteinov, pomembnih za imunski ali vnet-ni odziv, vplivajo na lastnosti imunskegaodziva, zlasti kadar gre za napake pomemb-nih proteinov, ki so klju~ni za prepoznavanjetujkov ali uravnavanje vnetja. V teh primerihgovorimo o prirojenih imunskih primanj-kljajih, ki se klini~no kaèjo kot pomanjkljivimunski odziv (neobi~ajno hude oku`be,{e posebej oportunisti~ne), preob~utljivost-no vnetje (napa~no izbran ali uravnavanimunski odziv, npr. atopija), avtoimunskovnetje (okvarjena uravnava tolerance) aliavtovnetna bolezen (okvare inhibitornihvnetnih citokinov ali receptorjev, npr. medi-teranska vro~ica (okvara gena MERV – nere-guliran odziv Th1); deficit alfa1 antitripsina;ALPS – defekt receptorja Fas ali liganda Fas,defekti komplementnih inhibitorjev). Nered-ko gre pri bolniku za kombinacijo na{tetihklini~nih stanj (oportunisti~ne oku`be, kom-binirane s hudimi alergijami; ali kroni~navnetja, kombinirana z avtoimunskimi pojavi).Bolnika z motnjo imunskega odzivanja navad-no ozna~imo glede na najbolj mote~ klini~nipojav, ~eprav bi podrobnej{a analiza odkrilaneke vrste imunski primanjkljaj (atopiki ima-jo manj{o tvorbo IFN-γ in po~asneje pove~u-jejo dele` spominskih limfocitov T, a ne dostopnje, ko bi zboleli zaradi oportunisti~nihoku`b, npr. oportunisti~nih mikobakterij).

Zna~ilnost imunskega sistema je, da seizoblikuje v stiku s tujki (podobno, kot seìv~evje izoblikuje v interakciji z dra`ljaji izokolja). Med ontogenezo se imunske celice inanatomske strukture, ki niso odvisne od sti-ka z mikrobi, razvijejo do konca prve polovi-ce nose~nosti; limfne ìle so oblikovane od{estega fetalnega tedna, limfociti T so v krviod 13. tedna, na antigene se odzivajo od18. do 22. tedna, materina protitelesa IgG za~-nejo prehajati v fetalno kri od 20. tedna.V drugi polovici nose~nosti tvori plod {ibke

protitelesne odzive na antigene, ki jih matizauìje ali vdiha, tudi plodovi limfociti T sespecifi~no odzivajo in aktivirajo na jaj~nebeljakovine, β-laktoglobulin, pr{ico, ma~jealergene in pelode (5).

Ob rojstvu ima otrok osnovne imunskecelice in osnovne anatomske strukture (bez-gavke, limfne ìle), da se lahko odziva natujke, nima pa diferenciranih imunskih tkivin celic, ki za svoj razvoj potrebujejo mikrob-no stimulacijo. Novorojenec je prakti~no brezlimfnega tkiva v sluznicah: ~revesni limfnifolikli (GALT) se pojavijo po dveh tednihmikrobne stimulacije, enako velja za limfati~-na tkiva v dihalih (BALT). [e kasneje (~ezmesec ali dva) se izoblikujejo limfati~na tki-va v slepi~u, slinavkah in tonzilah. Zato se prinormalnem novorojencu ne tvorijo IgA, ki seza~no ob mikrobni stimulaciji tvoriti najprejv slinavkah (~ez teden ali dva), kasneje pav ~revesju (~ez mesec ali dva).

Celice T novorojencev imajo zmanj{anoaktivnost, slabo tvorijo citokine, Th2 je njihov»naravni« imunski odziv, razen ~e ni ob akti-vaciji izrazitih stimulatorjev Th1 (npr. IFN-γ,LPS). Zaradi zmanj{ane ekspresije CD40L nalimfocitih T, ki omogo~a diferenciacijo Th1,je diferenciacija v odziv Th1 {e oteèna. Lim-fociti B imajo slabo zmo`nost izotipskegapreklopa (iz IgM v druge razrede protiteles),slabo zmo`nost afinitetnega dozorevanjav bezgavkah in {ibko zmo`nost tvorbe proti-teles.

Poleg primanjkljaja IgA ob rojstvu normal-nemu otroku primanjkujejo tudi pomembniproteini naravne odpornosti (amilaza, lizocim,laktoferin), ki so do rojstva sicer prisotniv slini, potem pa za nekaj tednov povsem izgi-nejo (verjetno zaradi u~inka sesanja) in sepo enem mesecu za~nejo ponovno pojav-ljati v slini. Zaradi kombinacije neugodnihdejavnikov – neizoblikovana za{~itna flora,nezmo`nost sinteze IgA, odsotnost proteinovnaravne odpornosti v slini, nedozorel sluzni~-ni epitelij) je v prvem mesecu ̀ ivljenja otrokizjemno ob~utljiv za prodor patogenov sko-zi sluznico prebavil in dihal.

Prvih 12 mesecev je najpomembnej{ih zarazvoj imunskega sistema. Za ustrezen razvojje zelo pomembna integriteta sluzni~nega epi-telija. Dobro merilo za integriteto epitelija jeizginotje IgG v slini takoj po rojstvu. Uspe{en



108

razvoj sluzni~ne imunske kompetence pa sekaè s porastom sIgA v slini in izginotjem IgDv slini v prvih {estih mesecih ìvljenja (6).

Prebavna sluznica, ki je po rojstvu zeloprepustna za makromolekule – kar je nevarnozaradi mo`nosti nastanka preob~utljivost-nih vnetnih odzivov – se praviloma v nekajdneh zapre, pri tem imajo veliko vlogo cito-kini, rastni faktorji in hormoni v kolostrumu.Brez kolostruma (vsebuje tudi supresivnefaktorje za sintezo IgE) imajo novorojenciobi~ajno ve~ kasnej{ih oku`b in ve~ atopij.Kolostrum je naravni pripravek za dopolni-tev pomanjkljive novorojen~eve imunskezmo`nosti, ki nadomesti odsotnost sinteze IgAin proteinov naravne odpornosti (amilaza,lizocim, laktoferin). Vsi ti proteini so v kolo-strumu zastopani v obilici, zato se ob primernipripravi kolostruma (npr. govejega) dolo-~ene koristi uporabe le-tega kaèjo tudi obaplikaciji imunsko pomanjkljivim ljudem(starostniki, pretrenirani {portniki).

Slaba prehranjenost (pod 80 % normalneteè za starost) je povezana s slab{im delova-njem imunskega sistema, zlasti protitelesnegaodziva, in s pogostimi oku`bami, predvsems pojavi driske. Pogosta posledica drisk jepomanjkanje vitamina A, ki dodatno oteìtvorbo protiteles, {e posebno IgA, zato ga jepri podhranjenosti potrebno dodajati. Protein-ska podhranjenost najbolj negativno vpliva natvorbo IgA v solzah in slini skupaj s proteininespecifi~ne za{~ite (lizocim), zato so pogo-stej{e o~esne oku`be (7).

Imunski sistem se od rojstva naprej raz-vija ob stimulaciji z mikrobi, zlasti s poGramu negativno bakterijsko floro, ki vpli-va stimulativno na dozorevanje imunskegasistema in manj{a mo`nost njegovega nepra-vilnega razvoja (npr. alergij). Bogatenjebakterijske flore (raznovrstna prehrana, ̀ iv-ljenje v naravnem okolju) vpliva stimulativnona razvoj imunskega sistema, najpomembnejeje to v otro{kem obdobju. Oku`be s patogeni-mi mikrobi ({e posebej v prvem letu ̀ ivljenja)pa po drugi strani okvarjajo normalen razvojimunskega sistema, povzro~ajo motnje urav-navanja imunskega odziva in pomanjkanjenastajanja IgA (8). Oku`be dihal med obdobjive~jega padca ravni IgA, predvsem v zgod-njem otro{tvu, lahko sproìjo nepravilnouravnavanje vnetnega odziva in povzro~ijo

pove~ano bronhialno hiperreaktivnost zara-di pretiranega razra{~anja subepitelijskihnemieliniziranih ̀ iv~nih vlaken ter razmnoè-vanja mastocitov, po drugi strani pa indukcijereceptorjev za substanco P na ̀ iv~nih vlaknihin limfocitih (receptorji NK1). Kot posledicanato vsako – tudi fizikalno ali kemi~no –draènje sluznice (povzro~i spro{~anje sub-stance P) spodbuja razvoj imunskega vnetja(aktivacija limfocitov T v sluznici) (9).

Oralno prehranjevanje stimulira mukozniimunski sistem, intravensko hranjeni novo-rojenci pa imajo upo~asnjen razvoj imunskihtkiv v sluznicah. Razlike v prehrani (dojenjeali formula) povzro~ijo razli~ne vrste bakterij-skih kolonizacij prebavil. Ustvarjena bakterij-ska flora prebavil odlo~ilno vpliva na razvojimunskega sistema. Materina protitelesa(prek placente, v kolostrumu) {~itijo novoro-jenca pred oku`bami, hkrati pa upo~asnjujejorazvoj protiteles IgA. V zgodnjem materinemmleku je tudi precej imunosupresivnih sno-vi, ki zmanj{ujejo tveganje za nastanek neka-terih kasnej{ih avtoimunskih (diabetes 1,atopije) in limfoproliferativnih bolezni. Doje-nje ve~inoma pospe{uje imunsko odzivnostotrok proti patogenom (10).

IMUNSKI SISTEM PREBAVNIHSLUZNIC IN OBRAMBA PREDPATOGENIMI MIKROBIV gastrointestinalni sluznici je imunski sistemzelo kompleksen zaradi velike raznolikostimikrobov, ki potujejo skozi sluznico ali pa tvo-rijo njeno mikrobno floro (4). Imunski sistemsluznice mora prepoznati in odstraniti pato-gene mikrobe, medtem ko proti ne{kodljivimkomenzalnim mikrobom razvije imunskotoleranco. Zmo`nost imunskega sistema, darazlikuje med patogenimi in komenzalnimimikroorganizmi, je bistvena za vzdrèvanjeimunske homeostaze (5). Posledice poru{itveregulacije imunskega sistema se lahko kaèv neprimernem odzivu na antigen in razvo-ju bolezni (parodontalna bolezen, gastritis,kroni~na vnetna ~revesna bolezen). V novej-{ih {tudijah se je izkazalo, da so dendriti~necelice {e posebej pomembne v imunskemodzivu sluznice, ker usmerjajo imunski odziv,pri ~emer lahko pride do zavrnitve mikrobaali do razvoja tolerance na lastne antigene inkomenzalne mikrobe (9).



109

Helicobacter pylori

V èlod~ni sluznici je zanimiv imunski odzivna Helicobacter pylori, kajti s to bakterijo jeokuèna polovica svetovnega prebivalstva,nekaterim ljudem ne povzro~a teàv, pridrugih pa se pojavijo kroni~ni aktivni gastri-tis in pepti~ni ulkus na dvanajsterniku alièlodcu, limfom ̀ elod~ne sluznice ali adeno-karcinom èlodca (10). Klju~no vlogo priusmerjanju imunskega odziva imajo dendri-ti~ne celice (DC), ki predstavljajo antigeneH. pylori in aktivirajo limfocite T. DC lah-ko usmerijo diferenciacijo celic T pomagalkv podvrsto Th1 s posledi~nim nastankomgastritisa, ali v podvrsto Th2, kar povzro~ala`je vnetje, a ve~je tveganje za nastanekkarcinoma ̀ elodca. Mo`na je tudi diferencia-cija v regulatorne celice T, ki zmanj{ajovnetni odziv in so pomembne za vzdrèvanjeimunskega ravnote`ja v èlodcu (10). Oku`bas Helicobacter pylori lahko povzro~i nastanekèlod~nega raka, zato je bakterija oporedelje-na kot karcinogen prvega reda. Mo`nost zanastanek raka ob oku`bi je odvisna po enistrani od navzo~nosti bakterijskih toksinov(cag A, vac A s1m1 …), po drugi strani pa odaktivnosti nekaterih citokinskih genov gostite-lja. El-Omar je prvi dokazal, da polimorfizeminterlevkina IL-1B (homozigoti –511*T/*T aliheterozigoti –511*C/*T imajo ve~jo ekspre-sijo IL-1 beta kot genotipi 511*C/*C) vplivana nastanek raka. Aktivnej{a sinteza citoki-na IL-1 beta ob oku`bi s H. pylori pove~amo`nost za nastanek raka ob oku`bi (12).Analogno vpliva na nastanek raka tudi poli-morfizem gena IL-1RN, t. j. antagonistareceptorja IL-1 beta. IL-1RN ima razli~no {te-vilo tandemskih ponovitev v intronu 2, pri~emer kratek alel (dve ponovitvi) pomenimanj{o ekspresijo IL-1RN in ve~je tveganje zaraka, dolg alel (tri in ve~ ponovitev) IL-1RN*Lpa pomeni ve~jo ekspresijo IL-1RN in manj{etveganje za raka na ̀ elodcu (11). Kombinira-na navzo~nost vseh neugodnih dejavnikov(velika ekspresija IL-1 beta, majhna ekspre-sija IL-1RN, cag A in vac A s1m1 pozitiven sevH. pylori) za ve~ kot 80-krat pove~a tveganjeza nastanek raka èlodca (12).

Vibrio cholerae

Kolera je akutna dehidrirajo~a bolezen s hudodiarejo, ki jo povzro~a Vibrio cholerae ali danesnavadno njegov serolo{ki tip El Tor. Bistve-ni korak pri nastanku kolere je, da se vibrijikolere naselijo na sluznici tankega ~revesa inizdelujejo enterotoksin (CT). Protitelesa IgAv sluznici prepre~ujejo delovanje toksina inso varstvena. Tudi protitelesa proti o~i{~enipodenoti toksina B u~inkovito nevtralizirajodelovanje toksina, kar je pomembno za raz-voj cepiv. Z vidika obrambe pred kolero je {epomembnej{i lokalni protibakterijski odzivs protitelesi. Po infekciji nastajajo velikekoli~ine izlo~evalnih IgA, anti-LPS in antitok-si~nih protiteles. Videti je, da je pomembenzlasti odziv protiteles IgA, ki navadno sicerhitro usahnejo, vendar se ~revesna sluznicapo prvem dotiku z vibrijem pozneje hitrejeodziva z veliko koli~ino protiteles (13).

Enterobakterije

Salmonella Typhi {e vedno povzro~a ve~inotrebu{nih tifusov. Podobno kot pri kolerinastanejo po oku`bi velike koli~ine izlo~e-valnih IgA, ki sanirajo oku`bo. Povr{inskiantigeni aktivirajo limfocite v Peyerjevihpolojih in drugem mezgovnem tkivu v ~reve-su. Limfociti se nato mo~no razmnoùjejo inpovzro~ijo mo~no pove~anje koli~ine limfa-ti~nega tkiva, predvsem lokalno v ~revesnisteni in podro~nih bezgavkah – najve~je {te-vilo doseèjo teden po oku`bi. Nastanek IgAje za{~iten, vendar protitelesa ne nastajajotrajno in zato trebu{ni tifus ne pu{~a trajneimunosti. Opisali so trebu{ni tifus pri vojakih,ki so zboleli dvakrat zapored prej kot v trehletih, in {tudije kaèjo, da prebolela bolezenzavaruje pred ponovno infekcijo le v 23 odstot-kih (13). Tudi z optimalnim cepivom niverjetno, da bi bila imunost trajnej{a, kakorostane po preboleli bolezni. Imunost protitifusu je zato relativna in jo ponovna oku`-ba, zlasti z velikim {tevilom bacilov, premaga.Podobne zakonitosti veljajo tudi za imunostproti ostalim patogenim enterobakterijam({igele, enterotoksigene E. coli.) (14).



110

LITERATURA1. Marjan Vozelj. Temelji imunologije. Ljubljana: DZS, 2000: 1–22.2. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. Intern Rev Immunol 2002;

21: 471–95.3. Boyle RJ, Tag MLK. Can allergic diseases be prevented prenatally? Allergy 2006; 60: 1423–31.4. Chaplin DD. Overwiev of the human immune response. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S430–5.5. Honer AA. Toll-like receptor ligands and atopy: A coin with at least two sides. J Allergy Clin Immunol 2006;

117: 1133–40.6. Feleszko W, Jaworska J, Hamelmann E. Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (probiotics,

friends and relatives). Eur J Pharmacol 2006; 533: 308–18.7. Hawrylowicz CM, O Garra A. Potential role of interleukin-10 secreting regulatory T cells in allergy and asth-

ma. Nature Reviews Immunol 2005; 5: 271–83.8. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders, 2003: 81–105.9. Trowsdale J, Betz AG. Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetaltolerance. Nat Immunol 2006; 7: 241–6.

10. Schaub B, Lauener R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Imunol 2006;117: 969–77.

11. Parkin DM, Bray FI, Devessa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J cancer 2001; 37 (Suppl 8):S4–S66.Blaser MJ. Linking Helicobacter pylori to gastric cancer. Nat Med 2000; 6: 376–7.

12. El-Omar Em, Carrington M, Chow WH, Mc Coll KE, Bream JH, Young Ha, et all. Interleukin 1 polymorphismsassociated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398–402.

13. Likar M. Cepiva: vodnik za zdravnike. Ljubljana: Zdravni{ka zbornica Slovenije, 2007.14. Sztein MB. Cell-mediated immunity and antibody responses elicited by attenuated Salmonella enterica Sero-

var Typhi strains used as live oral vaccines in humans. Clin Infect Dis. 2007; 45: 15–9.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 111–113

111

Jernej Logar1, Barbara [oba2, Janez Tomaì~3

Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo

Human Waterborne Parasites

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: zajedavci, zajedalske bolezni, voda onesnaènje

Med zajedavce, ki se lahko na ~loveka prenesejo z vodo in povzro~ijo bolezen, spadajo neka-tere praìvali in helminti. Oku`be z vodo so zelo pogoste v tropskih in subtropskih krajih,pri nas pa so redkej{e. Z neposrednim pregledom blata smo ugotovili, da so v Sloveniji naj-pogostej{e ~revesne oku`be z vodo, ki je onesnaèna s cistami Giardia (Lamblia) duodenalis,s cistami Blastocistis hominis, manj pogoste pa z vodo, ki je onesnaèna z oocistami Crypto-sporidium spp. in s sporami mikrosporidijev Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinalis.[e redkej{e so ~revesne oku`be z jaj~eci gliste Ascaris lumbricoides, jaj~eci Trichuris trichiurain Enterobius vermicularis. S serolo{kimi testi pa smo ugotovili, da so pri nas dokaj pogostetkivne oku`be z oocistami Toxoplasma gondii, jaj~eci trakulje Echinococcus spp., jaj~eci glisteToxocara spp. in jaj~eci trakulje Taenia solium. Kot kaè, je manj{a pogostnost ~revesnih oku`bv Sloveniji posledica bolj{ega poznavanja ~revesnih zajedavcev, na~inov oku`b, prepre~eva-nja oku`b in vedno bolj{ih higienskih razmer oz. ̀ ivljenjskega standarda. Da pa bomo v Slovenijizmanj{ali tudi dokaj pogoste tkivne zajedavske oku`be, bo treba tudi tem zajedavcem oz. bolez-nim posvetiti ve~ pozornosti kot doslej.

ABSTRACT

KEY WORDS: parasites, parasitic diseases, water pollution

Parasites which can be transmitted to human by water and can cause various diseases includecertain protozoa and helminths. Waterborne infections are very frequent in tropical and sub-tropical countries, but they are rare in Slovenia. Direct examination of the patient's feces mostoften reveals the cysts of Giardia intestinalis or Blastocystis hominis, while on the other handwaterborne infections caused by the oocysts of Cryptosporidium spp. or microsporidium sporeshave been rare. Intestinal infections caused by the ova of Ascaris lumbricoides, Trichuris trichi-ura or Enterobius vermicularis have been rare. Serological tests show that tissue infections causedby oocysts of Toxoplasma gondii, or ova of Echinococcus spp., Toxocara spp. and Taenia soli-um are rather frequent in Slovenia. It is suggested that a low incidence of intestinal parasitescan be attributed to generally better knowledge about intestinal parasites, the route of infec-tion and its prevention, and to better personal hygiene. In order to decrease the frequencyof tissue parasitic infections in Slovenia, greater attention should be paid to these parasitesin the future.

1 Prof. dr. Jernej Logar, dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerzev Ljubljani, Zalo{ka 4, 1105 Ljubljana.

2 Mag. Barbara [oba, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinskafakulteta Univerze v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1105 Ljubljana.

3 Prof. dr. Janez Tomaì~, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni centerLjubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.


J. LOGAR, B. [OBA, J. TOMA@I^ ZAJEDAVCI, KI SE NA ~LOVEKA PRENESEJO Z VODO MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

112

UVODS pitno vodo, onesnaèno hrano ali z rokamise na fekalnooralni na~in lahko na ~lovekaprenesejo zajedavci in povzro~ijo ~revesneoku`be (npr. ciste praìvali Giardia (Lamblia)duodenalis, oociste Cryptosporidium spp., cisteBlastocystis hominis, spore mikrosporidijevEnterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon inte-stinalis, jaj~eca glist Ascaris lumbricoides,Trichuris trichiura) ali pa tkivne oku`be (npr.oociste Toxoplasma gondii, jaj~eca trakuljTaenia solium, Echinococcus granulosus, E. mul-tilocularis in jaj~eca glist Toxocara spp.). Ciste,oociste, spore ali jaj~eca teh zajedavcev ima-jo mo~ne, ve~plastne ovojnice z ma{~obami,polisaharidi, beljakovinami ali hitinom, ki jih{~itijo pred zunanjimi fizikalnimi in kemi~-nimi vplivi (1–10). ^lanek prikazuje pogost-nost teh zajedavskih oku`b v Sloveniji.

METODE IN MATERIALOd leta 2004 do konca leta 2006 smo preiskalivzorce blata 4114 bolnikov s ~revesnimi teà-vami. V nativnih preparatih ali preparatihz lugolom smo ugotavljali ~revesne zajedav-ce Giardia duodenalis, Blastocystis hominis,v razli~no obarvanih preparatih pa oocisteCryptosporidium spp. in spore mikrosporidi-jev Enterocytozoon bieneusi ter Encephalitozoonintestinalis. V naplavih po Lörinczu ali celo-fanskih odtisih smo iskali jaj~eca Ascarislumbricoides, jaj~eca gliste Trichuris trichiurain jaj~eca gliste Enterobius vermicularis. V letihod 2000 do 2005 smo pri nose~nicah s sero-lo{kimi testi (ELISA IgG, ELISA IgM in ELISAIgG avidnost) posku{ali ugotoviti pogostnostakutne toksoplazmoze, ki je lahko posledicaoku`be z oocistami Toxoplasma gondii.

Od leta 2004 do leta 2006 smo pri 88 bol-nikih z razli~nimi tkivnimi boleznimi – pred-vsem z mo`ganskimi okvarami – s serolo{kimatestoma (ELISA IgG, Western blot) ugotav-ljali cisticerkozo, tj. oku`bo z jaj~eci trakuljeTaenia solium. 1355 bolnikov s cistami na jetrihali plju~ih smo med letoma 2001 in 2006s serolo{kima testoma (indirektna hemaglu-tinacija, Western blot test) preiskali na cisti~-no ehinokokozo, ki jo povzro~i oku`ba z jaj~ecipasje trakulje Echinococcus granulosus. Na t. i.alveolarno ehinokokozo, ki jo povzro~i zau-ìtje jaj~ec trakulje Echinococcus multilocula-

ris, smo od leta 2001 do leta 2005 testirali1263 bolnikov. Na toksokarozo, ki jo povzro-~i oku`ba z jaj~eci gliste Toxocara spp., pa smov letih od 2004 do 2006 z ELISA in Westernblot testoma preiskali 1105 bolnikov.

REZULTATIOd leta 2004 do leta 2006 smo s pregledi vzor-cev blata 4114 bolnikov v nativnih preparatih,v preparatih blata z lugolom ali s pregledi bla-ta z imunofluorescen~nim testom Giardiaduodenalis na{li pri 46 bolnikih, tj. povpre~-no pri 18 bolnikih na leto.

Z mikroskopsko preiskavo blata po dodat-ku lugola smo v letih od 2004 do 2006 pri60 bolnikih (povpre~no pri 20 bolnikih naleto) na{li Blastocystis hominis v vakuolarniali redkeje v zrn~asti obliki. Z barvanjem poWebru ali s kalkofluor belim smo le pri dvehbolnikih na{li spore mikrosporidijev, Enterocy-tozoon bieneusi in Encephalitozoon intestinalis.

Z barvanjem po Ziehl-Neelsenu, s safraninmetilenskim modrilom ali imunofluores-cen~nim testom smo med letoma 2004in 2006 pri sedmih bolnikih na{li oociste Cryp-tosporidium spp. V naplavu po Lörinczu smov tem obdobju le pri enem bolniku na{li jaj-~eca Ascaris lumbricoides in pri dveh bolnikihjaj~eca Taenia spp. S celofanskim odbrisomoz. odtisom smo pri petih bolnikih na{li jaj-~eca Enterobius vermicularis.

Pri pregledu 34.490 nose~nic na tokso-plazmozo od leta 2000 do leta 2005 smo pri273 nose~nicah s serolo{kimi testi odkriliakutno oku`bo; povpre~no pri 45 nose~nicahna leto (11).

Na cisticerkozo smo v letih od 2004do 2006 pregledali 88 bolnikov in le pri dvehpotrdili to oku`bo.

Cisti~no ehinokokozo smo pri 1355 bolni-kih odkrili 34-krat, t. i. alveolarno ehinokokozopa pri devetih bolnikih od 1263 pregledanih.

Med letoma 2004 in 2006 smo pregleda-li 1105 bolnikov s sumom na toksokarozo inpri 147 bolnikih potrdili toksokarozo.

RAZPRAVA IN ZAKLJUÊKPreiskava bolnikov s ~revesnimi teàvami v le-tih od 2004 do 2006 kaè, da te teàve pri ljudehv Sloveniji najpogosteje povzro~ajo Blastocy-



113

stis hominis (pri 60 bolnikih), Giardia duodena-lis (pri 46 bolnikih) in manjkrat Cryptosporidiumspp. (pri sedmih bolnikih). Z molekularnometodo PCR smo leta 2005 ugotovili, daoku`be ~loveka v Sloveniji povzro~a predvsemvrsta Cryptosporidium parvum, katere vir soìvali – navadno govedo –, in ne vrsta Cryp-tosporidium hominis, katere vir je ~lovek (12).

^revesne oku`be, ki jih pri ljudeh povzro-~ajo helminti, so v Sloveniji {e redkej{e. V letihod 2004 do 2006 smo samo pri petih bolni-kih odkrili Enterobius vermicularis, pri dvehjaj~eca Taenia spp. in pri enem bolniku Asca-ris lumbricoides. Pri nobenem v tem obdobjunismo na{li jaj~ec Trichuris trichiura.

Pri preiskavi nose~nic na akutno tokso-plazmozo smo jo odkrili pri povpre~no 45 naleto, kar kaè, da je to {e vedno dokaj pogo-sta oku`ba pri nas. Menimo, da ve~ino tehoku`b povzro~i pitje ali zauìtje z oocistamitoksoplazem onesnaène hrane in manj uì-vanje ne dovolj prepe~enega oz. prekuhanegamesa s toksoplazemskimi cistami. Z enoizmed raziskav o toksoplazmozi smo ugoto-vili, da je pogostnost akutne toksoplazmoze

pri nose~nicah veliko ve~ja v zimskih kotv poletnih mesecih. To pove~ano pogostnostpripisujemo ma~kam, ki lahko izlo~ajo ooci-ste toksoplazem in so v zimskem ~asu zaradipogostej{ega zadrèvanja v stanovanjih oz.hi{ah v tesnej{em stiku s ~lovekom (13).

Preiskava na cisti~no ehinokokozo, ki jopovzro~i oku`ba z jaj~eci trakulje Echinoco-ccus granulosus – izlo~a jih kon~ni gostiteljpes –, kaè, da se ta oku`ba pri nas pojavljav 1,7 primerih na 105 prebivalcev. Alveolar-no ehinokokozo, ki jo povzro~i oku`ba z jaj~eciEchinococcus multilocularis – izlo~ajo jih kon~-ni gostitelji lisice ali psi –, pa smo ugotoviliv 0,45 primerih na 105 prebivalcev (14).

Rezultati kaèjo, da se ~revesne zajedavskeoku`be v Sloveniji v zadnjih letih zmanj{uje-jo. Pogostnost toksoplazmoze, toksokaroze inehinokokoze pa je dokaj visoka in se ne zmanj-{uje, zato bo treba v prihodnje predvsemlastnike psov in ma~k – virov zajedavskihoku`b – {e bolj kot doslej opozarjati nahigiensko odstranjevanje iztrebkov svojihljubljen~kov ter na ob~asno zdravljenje tehìvali z antihelmintiki.

LITERATURA1. Marshall MM, Naumovitz D, Ortega Y, et al. Waterborne protozoan pathogens. Clin Microbiol Rev 1997;

10 (1): 67–85.2. Jephcott AE, Begg NT, Baker IA. Outbreak of giardiasis associated with mains water in the United Kingdom.

Lancet 1986; 1 (8483): 730–2.3. Hashimoto A, Kunikane S, Hirata T. Prevalence of Cryptosporidium oocysts and Giardia cysts in the drinking

water supply in Japan. Water Res 2002; 36 (3): 519–26.4. Fayer R, Morgan U, Upton SJ. Epidemiology of Cryptosporidium: transmission, detection and identification.

Int J Parasitol 2002; 30 (12–13): 1305–22.5. Logar J, Andlovic A, Polj{ak -Prijatelj M. Incidence of Blastocystis hominis in patients with diarrhoea. J Infect 1994;

28 (2): 151–4.6. Cotte L, Rabodonirina M, Chapuis F, et al. Waterborne outbreak of intestinal microsporidiosis in persons with

and without human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1999; 180 (6): 2003–8.7. Bowie WR, King AS, Werker DH, et al. Outbreak of toxoplasmosis associated with municipal drinking water.

The BC Toxoplasma Investigation Team. Lancet 1997; 350 (9072): 173–7.8. Aramini JJ, Stephen C, Dubey JP, et al. Potential contamination of drinking water with Toxoplasma gondii oocysts.

Epidemiol Infect 1999; 122 (2): 305–15.9. Logar J, Kraut A, Likar M. Toxocara antibodies in patients with visceral or ocular disorder in Slovenia. Infec-

tion 1993; 21 (1): 27–9.10. Gajadhar AA, Allen JR. Factors contributing to the public health and economic importance of waterborne zoo-

notic parasites. Vet Parasitol 2004; 126 (1–2): 3–14.11. Logar J, @ohar - ^retnik T, [torman A, et al. Presejalno testiranje na oku`bo s Toxoplasma gondii v nose~nosti.

Med Razgl 2006; 45: 17–20.12. [oba B, Logar J. Molekularna epidemiologija humane kriptosporidioze. Med Razgl 2005; 44: 91–7.13. Logar J, [oba B, Premru - Sr{en T, et al. Seasonal variation in acute toxoplasmosis in pregnant women in Slove-

nia. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (10): 852–5.14. Logar J, [oba B, Lejko - Zupanc T, et al. Human alveolar echinococcosis in Slovenia. Clin Microbiol Infect 2007;

13 (5): 544–6.


114


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 115–119

115

Barbara [oba1, Jernej Logar2

Molekularno opredeljevanje kriptosporidijev

Molecular Characterisation of Cryptosporidium spp.

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: kriptosporidioza – epidemiologija, kriptosporidij – klasifikacija, genotip

Praìvali iz rodu Cryptosporidium so za ljudi in ìvali patogeni paraziti. Povzro~ajo bolezenkriptosporidiozo, ki predstavlja velik medicinski in veterinarski problem povsod po svetu. Upo-raba molekularno-biolo{kih metod na podro~ju raziskav kriptosporidijev in kriptosporidiozeje pripomogla k vpogledu v taksonomijo in epidemiologijo teh parazitov. Danes je znanih {tiri-najst vrst in preko trideset genotipov kriptosporidijev. Pri ~loveku so opisali oku`be s sedmimivrstami in dvema genotipoma. Molekularno opredeljevanje kriptosporidijev, ki najpogoste-je okuìjo ljudi na nekem podro~ju, nam omogo~a sklepati o virih oku`be in na~inih {irjenjabolezni ter uvedbo ukrepov za prepre~evanje oku`b s temi praìvalmi.

ABSTRACT

KEY WORDS: kryptosporidiosis – epidemiology, kryptosporidium – classification, genotype

The protozoic parasite Cryptosporidium is a pathogen that infects humans and animals. Itcauses cryptosporidiosis, a well-known disease of medical and veterinary importance. Thedevelopment of molecular biology-based techniques has provided an insight into the taxonomyand epidemiology of this parasite. In addition to the fourteen known species of Cryptosporidium,over thirty Cryptosporidium genotypes have been described. Thus far, seven species and twogenotypes have been identified in humans. Molecular characterisation of Cryptosporidiumparasites that infect humans in a certain area most frequently enables inferences about thesources of infection and transmission routes of cryptosporidiosis in this area and introduc-tion appropriate intervention measures to prevent the infection.

1 Mag. Barbara [oba, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

2 Prof. dr. Jernej Logar, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


B. [OBA, J. LOGAR MOLEKULARNO OPREDELJEVANJE KRIPTOSPORIDIJEV MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

116

UVODPraìvali iz rodu Cryptosporidium so za ljudiin ìvali patogeni paraziti. Povzro~ajo bole-zen kriptosporidiozo. Kriptosporidioza se prive~ini bolnikov z normalno imunostjo kaèv obilni vodeni ali sluzasti driski z izlo~anjemblata tudi petdo desetkrat na dan. Driska sepojavi sedem do deset dni po oku`bi. Navadnojo spremljajo {e bole~ine v trebuhu, slabost,bruhanje, pomanjkanje teka in zvi{ana tele-sna temperatura. Driska traja pribli`no devetdo petnajst dni, redkeje ve~ tednov. Bole-zen, ki je lahko tudi brez bolezenskih znakov,navadno preneha sama od sebe (1, 2). Krip-tosporidioza predstavlja velik problem pribolnikih z zmanj{ano imunostjo, saj njihovimunski sistem ni sposoben sam zamejiti oku`-be. Pri teh bolnikih se driska ponavlja, trajave~ mesecev in se lahko kon~a s smrtjo (1, 3).

Kriptosporidioza se pojavlja sporadi~noin epidemi~no. Ku`ne oblike parazitov so 4 do6 µm velike in izredno odporne oociste, ki jihgostitelj izlo~a z blatom. ^lovek se z oocista-mi kriptosporidijev okuì na razli~ne na~ine:neposredno od okuènih ljudi ali ìvali inposredno z onesnaèno vodo ali hrano (4).

Uspe{nega zdravila za zdravljenje kriptos-poridioze zaenkrat {e ni, zato je zelo pomemb-no prepre~evanje oku`be (5). Pri uvajanjuustreznih ukrepov za prepre~evanje oku`beje pomembno poznavanje virov oku`be inna~inov {irjenja bolezni. Tradicionalne diag-nosti~ne metode za ugotavljanje oku`b s krip-tosporidiji (histolo{ke preiskave biopti~negamateriala ~revesa, preiskave razmazov iztreb-kov, obarvanih z razli~nimi specifi~nimi bar-vanji, specifi~ne imunodiagnosti~ne metodeza dokazovanje antigenov kriptosporidijev)samo potrdijo oz. izklju~ijo oku`bo, o vrsti oz.genotipu kriptosporidija, ki je povzro~il oku`-bo, pa na podlagi teh rezultatov ne moremosklepati. V za~etku devetdesetih let prej{njegastoletja so na podro~ju raziskav kriptosporidi-jev in kriptosporidioze uvedli molekular-no-biolo{ke metode. Z njihovo uporabo sorazkrili obse`no geneti~no raznolikost tehparazitov. Molekularno-biolo{ke metode soomogo~ile razlo~evanje morfolo{ko izrednopodobnih vrst oz. genotipov kriptosporidijevin pokazale, da lahko ~loveka okuìjo razli~-ne vrste oz. genotipi teh parazitov ter da se

~lovek z njimi okuì iz razli~nih virov. Moleku-larno-biolo{ke metode zato pomenijo pomem-ben napredek pri prou~evanju epidemiologijekriptosporidijev. Izsledki teh raziskav so klju~-ni tudi pri uvajanju ustreznih ukrepov za pre-pre~evanje oku`b s temi paraziti (6).

VRSTE OZ. GENOTIPIKRIPTOSPORIDIJEVDanes je poimenovanih {tirinajst vrst (tabela 1)in preko trideset genotipov kriptosporidijev.Kriptosporidiji so uvr{~eni v vrste glede nabiolo{ke (oblika in zgradba oocist, zanje zna-~ilni gostitelji) in genetske zna~ilnosti. Mnogikriptosporidiji danes {e niso uvr{~eni v vrste,ker so prou~ene le njihove genetske zna~ilno-sti, zgolj na osnovi katerih pa uvrstitev nimogo~a. Govorimo o genotipih kriptospori-dijev, ki so obi~ajno poimenovani po gostitelju,pri katerem so jih prvi~ opisali. Genetskezna~ilnosti teh genotipov se razlikujejo odgenetskih zna~ilnosti ̀ e obstoje~ih vrst. [tevil-ni genotipi bodo v prihodnje, ko bodo prou~ilitudi njihove biolo{ke zna~ilnosti, najverjetne-je predstavljali samostojne vrste (6, 7).

Vrsta kriptosporidija Glavni gostitelj

Pti~iC. baileyi koko{i, purani, drugi pti~iC. galli {~inkavci, koko{i, divji petelini, dleskiC. meleagridis purani in drugi pti~i, ljudje

Ljudje in doma~e ìvaliC. andersoni govedo, azijske kamele, ovceC. canis psiC. felis ma~keC. hominis ljudje, opiceC. parvum ljudje, govedo, ovce, koze, jelenjad

in srnjad, rakuni, konjiC. suis pra{i~iC. wrairi morski pra{i~ki

Divje ìvaliC. muris glodalci, azijske kamele

Plazilci, ribeC. molnari ribeC. saurophilum ku{~arjiC. serpentis ka~e, ku{~arji

Tabela 1. Vrste kriptosporidijev ter njihovi glavni gostitelji(prirejeno po 6).



117

Molekularno-biolo{ke raziskave so poka-zale, da so vrste oz. genotipi kriptosporidijevve~inoma prilagojeni na zanje zna~ilne gosti-telje. Raziskovalci zato menijo, da ve~ina vrstoz. genotipov ne ogroà zdravja ljudi (6, 7).

Genetski ozna~evalci za prou~evanje epidemiologijekriptosporidijev

Razli~ne molekularno-biolo{ke metode zara-di uporabe razli~nih genetskih ozna~eval-cev omogo~ajo opredeljevanje genetskerazli~nosti kriptosporidijev na razli~nih nivo-jih. Za ugotavljanje vrst kriptosporidijev se kotgenetski ozna~evalci uporabljajo mo~no alizmerno ohranjene kodirajo~e regije, kot so:gen za malo ribosomsko podenoto, struktur-ni geni in t. i. vzdrèvalni geni (iz angl. hou-sekeeping genes). Za prou~evanje virov oku`bein na~inov {irjenja kriptosporidioze, pri ~emerje treba opredeliti kriptosporidije pod nivo-jem vrste (podtipizacija), pa so potrebnebolj diskriminatorne tehnike, kot so tiste, kitemeljijo na mini- in mikrosatelitih. Mini- inmikrosateliti imajo obliko kratkih, tandemskoponovljenih nukleotidnih zaporedij, t. i. osnov-nih motivov, ki se ponavljajo v {tevilnih iden-ti~nih ali sorodnih kopijah. Raztreseni so povsem genomu evkariontov. Zaradi variacijv {tevilu ponovitev osnovnega motiva je dol-ìna mini- in mikrosatelitov zelo variabilna.Posledica je visoka variabilnost v dolìnahposameznih alelov mini- in mikrosatelitnihlokusov, kar opi{emo kot dolìnski polimorfi-zem. Pri prou~evanju ve~ mini- in mikrosa-telitnih lokusov dobimo za vsak posamezenpreiskovan izolat edinstven vzorec alelov, kiga imenujemo genetski profil. Na podlagi pri-merjave genetskih profilov razli~nih prei-skovanih izolatov lahko sklepamo o njihovimedsebojni povezanosti, kar je osnova zaepidemiolo{ke raziskave (8, 9).

MOLEKULARNAEPIDEMIOLOGIJA HUMANEKRIPTOSPORIDIOZEMolekularno-biolo{ke metode, s katerimi jemogo~e razlo~evati med razli~nimi vrsta-mi kriptosporidijev, so pokazale, da sta vrstiC. hominis in C. parvum najpogostej{i povzro-

~iteljici oku`be pri ~loveku. Vrsta C. hominisokuì izklju~no ~loveka, vrsta C. parvum papoleg goveda in drugih pre`vekovalcev oku-ì tudi ~loveka. V razli~nih dràvah obstajajorazlike v pogostnosti pojavljanja oku`be lju-di z eno ali drugo vrsto. Iz tak{nih ugotovitevje mogo~e sklepati, da so ljudje na razli~nihgeografskih podro~jih izpostavljeni razli~-nim virom oku`be in na~inom prenosa tegaparazita. V Severni in Ju`ni Ameriki, Avstra-liji ter Afriki, kjer je ve~ina primerov humanekriptosporidioze posledica oku`be s C. homi-nis, so vir oku`be obi~ajno okuèni ljudje inne ̀ ivali. Nasprotno pa je mogo~e sklepati, dav evropskih dràvah, v katerih prevladujejooku`be ljudi z vrsto C. parvum, poglavitni viroku`be za ~loveka predstavlja ìvina (6).

Oku`ba ~loveka z vrsto C. parvum pa nivedno nesporen dokaz, da gre za zoonozo.Z uporabo molekularno-biolo{kih metod,s katerimi je mogo~e kriptosporidije opredelitipod nivojem vrste, so med ~love{kimi izola-ti C. parvum odkrili genetske razli~ice, ki jihpri ̀ ivalih ne zasledimo nikoli ali le redko. Vseoku`be ljudi s C. parvum torej niso vednorezultat zoonotskega prenosa, ampak lahkoizvirajo od ljudi samih (8).

Vrsti C. parvum in C. hominis nista edinivrsti, ki okuìta ~loveka. Pri imunsko oslab-ljenih osebah in otrocih so opisali {e vrsteC. meleagridis, C. felis in C. canis, ki sicer pov-zro~ajo oku`bo pri ìvalih (10–18). Ljudilahko ne glede na njihovo imunsko stanje oku-ìjo tudi C. muris, C. suis, jelenji genotipkriptosporidija in opi~ji genotip kriptospo-ridija, vendar je pogostost oku`b s temikriptosporidiji izredno nizka (13, 14, 19–25).

Rezultati molekularno-biolo{kih raziskavpodpirajo domnevo, da je antropofilna vrstaC. hominis na ~loveka bolj prilagojena ins tem zanj tudi bolj ku`na kot zoofilne vrsteoz. genotipi kriptosporidijev. Ljudje, okuè-ni z vrsto C. hominis, v svojem blatu izlo~ajove~je {tevilo oocist in tudi dalj ~asa kot tisti,okuèni z zoofilnimi vrstami oz. genotipikriptosporidijev (21). Domnevo o ve~ji pri-lagojenosti C. hominis na ~loveka potrjujetudi dejstvo, da je ve~ina epidemij humanekriptosporidioze navadno povezanih z vrstoC. hominis in to celo na podro~jih, kjer sicerve~ino sporadi~nih oku`b povzro~a vrstaC. parvum (14).


B. [OBA, J. LOGAR MOLEKULARNO OPREDELJEVANJE KRIPTOSPORIDIJEV MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

118

Vrste oz. genotipi kriptosporidijev pri ljudehs kriptosporidiozo v Sloveniji

Za raziskave kriptosporidijev in kriptospori-dioze smo na In{titutu za mikrobiologijo inimunologijo Medicinske fakultete v Ljublja-ni uvedli molekularno-biolo{ko metodo –sekven~no analizo pridelkov PCR dela genaza malo ribosomsko podenoto in dela gena zaprotein stene oocist (COWP – iz angl. cryptos-poridium oocyst wall protein) kriptosporidijev.Z njo prou~ujemo, katere vrste oz. genotipikriptosporidijev najpogosteje povzro~ajo krip-tosporidiozo pri ljudeh v Sloveniji. Po na{ihdosedanjih raziskavah povzro~a pri nas,podobno kot tudi drugod po Evropi, ve~inooku`b ljudi vrsta C. parvum. Ugotovili smo,da je bilo od 29 bolnikov s kriptosporidiozo26 bolnikov okuènih s C. parvum, dva sta bilaokuèna s C. hominis in eden z jelenjim geno-tipom, ki okuì ~loveka le izjemoma (26, 27).

Za potrebe ugotavljanja virov oku`be inna~inov {irjenja kriptosporidioze smo prednedavnim za~eli uvajati tehnike, ki temeljijona mini- in mikrosatelitih. Z uporabo petih

mikro- in minisatelitnih ozna~evalcev dolo~a-mo v vzorcih blata, pozitivnih na kriptospo-ridije, multilokusni genotip oz. genetski profilkriptosporidijev, kar prispeva klju~ne podat-ke o dinamiki oku`be s kriptosporidiji pri nas.

ZAKLJUÊKUvedba molekularno-biolo{kih metod zaraziskave nekaterih parazitov v za~etku devet-desetih let je pomenila pomemben napredektudi na podro~ju raziskav kriptosporidijev inkriptosporidioze. Molekularno-biolo{ke meto-de so bistveno pripomogle k razlo~evanju poobliki in zgradbi izredno podobnih vrst oz.genotipov kriptosporidijev in s tem dale vpo-gled v geneti~no raznolikost teh parazitov.Zaradi svoje visoke ob~utljivosti so omogo~i-le neposredno ugotavljanje prisotnostikriptosporidijev ne samo v ku`nini bolnikov,ampak tudi v vodi, hrani in razli~nih drugihvzorcih iz okolja. Danes lahko z moleku-larnim opredeljevanjem kriptosporidijevuspe{no re{ujemo nekatera epidemiolo{kavpra{anja, predvsem o virih oku`be in na~i-nih {irjenja kriptosporidioze (6).

LITERATURA1. Logar J. Parazitologija v medicini. 1st ed. Ljubljana: DZS; 1999.2. Chen XM, Keithly JS, Paya CV, et al. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 2002; 346: 1723–31.3. Hunter PR, Nichols G. Epidemiology and clinical features of Cryptosporidium infection in immunocompromi-

sed patients. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 145–54.4. Dillingham RA, Lima AA, Guerrant RL. Cryptosporidiosis: epidemiology and impact. Microbes Infect 2002;

4: 1059–66.5. Petry F, ed. Cryptosporidiosis and Microsporidiosis. Basel: Karger; 2000.6. Xiao L, Ryan UM. Cryptosporidiosis: an update in molecular epidemiology. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 483–90.7. Xiao L, Fayer R, Ryan U, et al. Cryptosporidium taxonomy: recent advances and implications for public health.

Clin Microbiol Rev 2004; 17: 72–97.8. Caccio SM, Thompson RC, McLauchlin J, et al. Unravelling Cryptosporidium and Giardia epidemiology. Trends

Parasitol 2005; 21 (9): 430–7.9. Zhang DX, Hewitt GM. Nuclear DNA analyses in genetic studies of populations: practice, problems and pros-

pects. Mol Ecol 2003; 12 (3): 563–84.10. Xiao L, Bern C, Sulaiman IM, et al. Molecular epidemiology of human cryptosporidiosis. In: Thompson RCA,

Armson A, Ryan UM, eds. Cryptosporidium: From Molecules to Disease. Amsterdam: Elsevier; 2003. p. 121–46.11. Gatei W, Suputtamongkol Y, Waywa D, et al. Zoonotic species of Cryptosporidium are as prevalent as the ant-

hroponotic in HIV-infected patients in Thailand. Ann Trop Med Parasitol 2002; 96: 797–802.12. Pieniazek NJ, Bornay-Llinares FJ, Slemenda SB, et al. New cryptosporidium genotypes in HIV-infected persons.

Emerg Infect Dis 1999; 5: 444–9.13. Tiangtip R, Jongwutiwes S. Molecular analysis of Cryptosporidium species isolated from HIV-infected patients

in Thailand. Trop Med Int Health 2002; 7: 357–64.14. Guyot K, Follet-Dumoulin A, Lelievre E, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtai-

ned from humans in France. J Clin Microbiol 2001; 39: 3472–80.15. Alves M, Matos O, Antunes F. Multilocus PCR-RFLP analysis of Cryptosporidium isolates from HIV-infected

patients from Portugal. Ann Trop Med Parasitol 2001; 95: 627–32.



119

16. Morgan U, Weber R, Xiao L, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtained from humanimmunodeficiency virus-infected individuals living in Switzerland, Kenya and the United States. J Clin Micro-biol 2000; 38: 1180–3.

17. Alves M, Xiao L, Sulaiman I, et al. Subgenotype analysis of Cryptosporidium isolates from humans, cattle, andzoo ruminants in Portugal. J Clin Microbiol 2003; 41: 2744–7.

18. Morgan U, Xiao L, Sulaiman I, et al. Which genotypes/species of Cryptosporidium are humans susceptible to?J Eukaryot Microbiol 1999; 46: S42–3.

19. Yagita K, Izumiyama S, Tachibana H, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtainedfrom human and bovine infections in Japan. Parasitol Res 2001; 87: 950–5.

20. Ong CS, Eisler DL, Alikhani A, et al. Novel cryptosporidium genotypes in sporadic cryptosporidiosis cases: firstreport of human infections with a cervine genotype. Emerg Infect Dis 2002; 8: 263–8.

21. Xiao L, Bern C, Limor J, et al. Identification of 5 types of Cryptosporidium parasites in children in Lima, Peru.J Infect Dis 2001; 183: 492–7.

22. Pedraza-Diaz S, Amar C, Iversen AM, et al. Unusual cryptosporidium species recovered from human faeces:first description of Cryptosporidium felis and Cryptosporidium »dog type« from patients in England. J Med Micro-biol 2001; 50: 293–6.

23. Gatei W, Ashford RW, Beeching NJ, et al. Cryptosporidium muris infection in an HIV-infected adult, Kenya.Emerg Infect Dis 2002; 8: 204–6.

24. Xiao L, Bern C, Arrowood M, et al. Identification of the cryptosporidium pig genotype in a human patient.J Infect Dis 2002; 185: 1846–8.

25. Mallon M, MacLeod A, Wastling J, et al. Population structures and the role of genetic exchange in the zoono-tic pathogen Cryptosporidium parvum. J Mol Evol 2003; 56 (4): 407–17.

26. [oba B. Ugotavljanje vrst in genotipov pra`ivali Cryptosporidium spp. pri ljudeh s kriptosporidiozo v Sloveniji[magistrsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2004.

27. [oba B, Petrovec M, Mio~ V, et al. Molecular characterisation of Cryptosporidium isolates from humans in Slo-venia. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (9): 918–21.


120


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 121–131

121

Mateja Logar1

Driska pri popotnikih

Travellers' diarrhea

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: Potovanje, driska

Driska na potovanju ostaja velik zdravstveni problem, ki prispeva k veliki obolevnosti in onespo-sobi ljudi na potovanjih. Ve~ino primerov driske na potovanju povzro~ajo bakterije. Prizadeneve~ kot 50 % popotnikov na potovanjih po dolo~enih delih sveta in lahko pokvari po~itniceali slu`beno potovanje. Ve~inoma se pojavi v prvih dveh tednih potovanja in traja tri do {ti-ri dni. Pred odhodom lahko popotnikom in turistom svetujemo glede varne hrane in pija~e,vendar se le redki dr`ijo teh navodil, poleg tega manjkajo tudi prepri~ljivi podatki o u~inko-vitosti le-teh. Neantibioti~na sredstva so najpomembnej{i na~in prepre~evanja driske napotovanju. Z zdravljenjem ̀ elimo omiliti simptome in skraj{ati trajanje driske. Enostaven, sto-penjski pristop za zdravljenje driske na potovanju vklju~uje antibiotike v enkratnem odmerkuali tridnevno antibioti~no zdravljenje, ve~inoma v obliki samozdravljenja. Antibiotiki izbireso trenutno fluorokinoloni ali azitromicin, vedno pogosteje se uporablja tudi rifaksimin. Real-no se zdi, da se bo pogostost driske na potovanju zmanj{ala z izbiro varne hrane in pija~e terkemoprofilakse z rifaksiminom.

ABSTRACT

KEY WORDS: travel, diarrhea

Travellers' diarrhea is a major public health problem, contributing to significant morbidityand disability. Bacterial enteropathogens cause a majority of cases involving this form of diar-rhea. Traveller's diarrhea affects over 50% of travellers to some destinations and can disruptholidays and business trips. Diarrhea usually begins within the first two weeks of travel, symp-toms last for three to four days. Although travelers may be given common sense advice ofavoidance of high-risk food and other measures to prevent travellers' diarrhea, adherenceto such advice is sometimes difficult and the evidence for its effectiveness is contradictory.However, non-antimicrobial means for prevention are favored in most setting. The aim oftreatment is to reduce the severity and the duration of symptoms. A simple stepwise approachto the management of travellers' diarrhea includes single dose or 3-day course of antimicrobials,often self administered. The antibiotics of choice are currently fluoroquinolones or azithromycin,with an emerging role of rifaximin. It appears possible to decrease the rate of illness amongtravellers by careful selection of food and beverage and through chemoprophylaxis with rifax-imin.

1 doc. dr. Mateja Logar, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana,Klini~ni center Ljubljana.


M. LOGAR DRISKA PRI POPOTNIKIH MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

122

UVODDriska na potovanjih je eden izmed najpo-membnej{ih zdravstvenih problemov, kiprizadene turisti~no industrijo. Obolevajopredvsem ljudje, ki potujejo iz industrijskobolj razvitih dràv v deèle v razvoju (1). Med-tem ko je smrtnost zaradi driske na potovanjihizjemno redka, pa je obolevnost velika (2).Leta 2006 je bilo zabeleènih 842 milijonovmednarodnih turisti~nih prihodov, kar pred-stavlja skoraj 8 % svetovnega prebivalstva.Pribli`no 60 milijonov potnikov potuje iz indu-strializiranih dràv v tropska in subtropskaobmo~ja (3) in 20–50% jih na potovanju dobidrisko (4, 5). Ob upo{tevanju teh dejstev ugo-tovimo, da ve~ kot 12 milijonov ljudi vsakoleto na potovanjih zboli za drisko.

Ve~ina raziskav opredeljuje drisko na poto-vanjih kot trikrat ali ve~krat dnevno odvajanjeneformiranega blata ob vsaj enem pridruè-nem simptomu, kot so: siljenje na bruhanje,slabo po~utje, bruhanje, trebu{ni kr~i, povi{anatemperatura, tenezmi in odvajanje sluzave-ga ali krvavega blata (1, 6, 7). Kadar trajadriska ve~ kot dva tedna, govorimo o perzi-stentni driski, ~e pa traja dalj kot {tiri tedne,gre za kroni~no drisko (1).

EPIDEMIOLOGIJA IN ETIOLOGIJAPojavljanje driske na potovanju je sorazmer-no s pogostostjo {tevila dietnih prekr{kov (8).Glavni samostojni dejavnik tveganja za drisko

na potovanju je podro~je, kamor potujemo.V grobem lahko svet razdelimo v tri podro~-ja glede na tveganje, da dobimo drisko.V podro~ja z velikim tveganjem sodijo Latin-ska Amerika, Afrika, deli Srednjega vzhoda,Dominikanska republika, Haiti in Azija. Tukajje tveganje za drisko med 20 in 50 %. Medpodro~ja s srednje velikim tveganjem sodijoju`na Evropa, Izrael, ju`na Afrika in ve~inaKaribskih otokov. Verjetnost, da bomo medpotovanjem po teh podro~jih dobili drisko,je med 8 in 20 %. V podro~jih z nizkim tve-ganjem je tveganje 7 % ali manj. Sem sodijoKanada, ZDA, srednja in severna Evropa,Japonska, Avstralija, Nova Zelandija in posa-mezni Karibski otoki (9). V vsaj 90% se driskana potovanju pojavi v prvih dveh tednih odza~etka potovanja, vendar se lahko pojavikadar koli med potovanjem ali celo po vrni-tvi domov (10).

Pogostost posameznih povzro~iteljev driskna potovanjih se nekoliko razlikuje glede nageografsko podro~je, vendar med dokazani-mi povzro~itelji prevladujejo bakterije. V ve~iniraziskav je bila v vzorcih blata najpogoste-je dokazana enterotoksigena Eschericha coli(ETEC). V dolo~enih predelih sveta je zelopogost povzro~itelj drisk na potovanjih Campy-lobacter jejuni. Salmonella Typhi in Vibriocholerae sta potencialno smrtno nevarna pov-zro~itelja drisk, vendar le redko povzro~atadrisko na potovanjih. V tabeli 1 so predstav-ljeni najpogostej{i povzro~itelji driske napotovanjih glede na geografsko podro~je.Virusi so manj pogosti povzro~itelji drisk na

Povzro~itelj Azija (%) Afrika (%) Latinska Amerika (%)

enterotoksigena E. coli 6–37 8–42 17–70druge E. coli 3–4 2–9 7–22C. jejuni 9–39 1–28 1–5Salmonella spp. 1–33 4–25 1–16Shigella spp. 0–17 0–9 2–30Pleisomonas shigelloides 3–13 3–5 0–6Aeromonas spp. 1–57 0–9 1–5rotavirusi 1–8 0–36 0–6Entamoeba histolytica 5–11 2–9 < 1G. lamblia 1–12 0–1 1–2C. parvum 1–5 2 < 1C. cayetanensis ?1–5 ? < 1 ? < 1brez osamitve 10–56 15–53 24–62

Tabela 1. Relativna pogostost povzro~iteljev driske na potovanju glede na geografsko podro~je (2, 14).



123

potovanju (2). Med njimi najpogosteje doka-èmo rotaviruse in nekoliko redkeje viruseNorwalk. Drisko na potovanju povzro~ajo pripribli`no 10% mednarodnih popotnikov (11).Prav tako tudi paraziti niso pogosti povzro-~itelji akutnih drisk na potovanjih, pogostejepovzro~ajo perzistentne driske (12). Na Giardialamblia ali Cyclospora cayetanensis moramopomisliti pri bolnikih s perzistentno drisko,ki so bili na potovanju v Nepalu. G. lambliain Cryptosporidum parvum sta pogosta povzro-~itelja drisk med potovanjem v St. Petersburgv Rusiji (4). Pogosto povzro~itelja potovalnedriske ne dokaèmo (13). Vendar je znano, dapride do izbolj{anja po antibioti~ni terapijitudi pri ve~ini bolnikov, pri katerih ne uspe-mo dokazati povzro~itelja, kar govori v pridbakterijske etiologije driske (2).

Nekateri povzro~itelji povzro~ajo driskopogosteje v dolo~enem letnem ~asu, tako staCampylobacter spp. in Salmonella spp. v Maro-ku pogostej{a pozimi (15), medtem ko ETECpovzro~a drisko pogosteje jeseni. V MehikiCampylobacter spp. driske povzro~a pogo-steje pozimi, to je v su{nem obdobju, ETECpa poleti oz. v deèvni dobi (6).

DEJAVNIKI TVEGANJA ZADRISKO NA POTOVANJUPoleg same destinacije so najpomembnej{idejavniki tveganja za nastanek driske napotovanju {e: nizka starost, prvo potovanjev podro~je z velikim tveganjem za potovalnodrisko v zadnje pol leta, neupo{tevanje navo-

dil glede varne hrane in pija~e ter genet-ska predispozicija (16). Pogosteje se driskapojavlja pri tistih ljudeh, ki potujejo v lastnireìji oz. po sistemu samo no~itev z zajtrkom.Pomemben dejavnik tveganja je tudi potova-nje s prijatelji (17). V primerjavi s hrano pred-stavlja okuèna voda le majhen odstotekvzrokov za drisko na potovanju. Popotniki najse trudijo in pijejo varne pija~e. êprav je vodatudi v ve~ini dràv v razvoju klorirana, lah-ko pride do ponovne kontaminacije po klo-riranju, zato imamo vodo iz vodovoda vednoza potencialno ku`no in odsvetujemo njenopitje. Ker je ve~inoma treba popiti ve~jo koli-~ino vode, da vnesemo zadosti velik inokulompovzro~iteljev driske, lahko predpostavimo,da koli~ina vode, ki jo zauìjemo med umi-vanjem zob ne predstavlja nevarnosti za nasta-nek driske, predvsem ~e je voda topla.

Okuìmo se lahko tudi med plavanjem.Zato popotnikom odsvetujemo plavanje v slad-kih ali slanih vodah, v katere bi lahko bilaspeljana lokalna kanalizacija. Voda v hotelskihbazenih v tropskih in subtropskih podro~jihpogosto ni zadosti klorirana in ima previsokpH, kar omogo~a preìvetje {tevilnim povzro-~iteljem drisk.

Dejavnik tveganja za nastanek driske jetudi okuèn led. êprav v ve~ini dràv dela-jo led iz neopore~ne vode, pride pogosto dokontaminacije med prevozom in pri shranje-vanju velikih ledenih blokov (2). Dodatekalkohola v pija~i ne zagotavlja dekontamina-cije ledu (18). Pri koli~ini in koncentraciji alko-hola, ki je v me{anih pija~ah, pija~o popijemo

Varno Tvegano

Hrana vro~a, kuhana in pe~ena hrana hladne solate in sladiceolupljeno sadje neolupljeno sadjeobdelana/pakirana ìvila hamburgerjisuha ìvila (kruh, trdi siri) sveì, mehki sirioprana ali kuhana zelenjava surove, hladne omake

Pija~e gazirane pija~e nepasterizirano mleko ali sveì sokoviprekuhana voda vodovodna vodajodirana voda ledustekleni~ena voda alkohol v velikih koli~inahobsevano mleko voda iz neznanega vira

Prehrambene navade skrbna izbira hrane in pija~e nepremi{ljenost pri izbiri hraneprehranjevanje v restavracijah z dobrim slovesom hrana pri uli~nih prodajalcihuìvanje {e vro~e hrane uìvanje hladnih solat ali hrane iz hladnega bifeja

Tabela 2. Nasveti za varno prehranjevanje.



124

prej, preden alkohol uni~i mikroorganiz-me (2).

Higiena pri obdelavi in pripravi hrane jev deèlah v razvoju pogosto pod optimal-no. Za gnojenje polj pogosto uporabljajo tudi~love{ke in ìvalske iztrebke. Nizka izobraz-ba in slaba higiena oseb, ki pripravljajo hrano,{e dodatno pripomoreta k temu problemu.

Sveè solate so pogost vzrok za nastanekdriske. Zeleno solato je te`ko dobro oprati,poleg tega lahko pride do ponovne kontami-nacije pri sami pripravi solate. Hladno invla`no okolje v solati je idealno za preìvet-je vsaj majhnega {tevila mikroorganizmov, kise nato razmnoìjo do ustrezno velikega ino-kuluma, ki lahko povzro~i drisko.

Najbolj tvegana za oku`bo so vla`na insurova ̀ ivila, medtem ko so suha ̀ ivila v glav-nem varna. Dobro termi~no obdelana hranaje ve~inoma varna. Hrana je v principu var-na, ~e je med kuhanjem temperatura v sredicipresegla 71°C. Pogreta hrana lahko predstav-lja nevarnost za stafilokokno zastrupitevs hrano, saj stafilokoki izlo~ajo termostabil-ni toksin. V tabeli 2 so predstavljeni nasvetiglede varnega prehranjevanja (2).

Za nastanek driske je poleg zunanjihdejavnikov pomemben tudi sam gostitelj.Ljudje s krvno skupino 0 so bolj dovzetni za{igelozo, oku`bo z norovirusi in kolero (17).Dejavnik tveganja za nastanek driske je vse-kakor aklorhidrija. Nizek pH v èlodcu namre~zmanj{a inokulum zauìtih patogenov na{tevilo, ki je ve~inoma premajhno, da bi pov-zro~ilo bolezen. Izjema je Shigella spp., kjerza oku`bo zado{~a è manj kot 100 bakterij.Antacidi ve~inoma niso problemati~ni, sajje pH èlod~nega soka ob obroku ve~inomanormalen, ~e antacid zauìjemo pribli`no enouro po obroku. Bolj problemati~ni so bloka-torji H2 receptorjev in inhibitorji protonske~rpalke, ki lahko zmanj{ajo tvorbo èlod~nekisline za dalj{i ~as.

Bolniki z aidsom in {tevilom CD4 pod 200so dovzetnej{i za enteri~ne patogene. Tudi~e se ob antiretrovirusni terapiji {tevilo CD4popravi, se morajo ti bolniki zavedati, da traja{e nekaj ~asa do obnovitve imunskega spomi-na. Pove~ano tveganje za nastanek driske napotovanju je tudi pri bolnikih po kemotera-piji in pri bolnikih s pomanjkanjem IgA.

Nekatere skupine sicer nimajo ve~jegatveganja za nastanek driske, vendar je potek

bolezni pri njih lahko bistveno huj{i kot pripovpre~nem gostitelju. V to skupino sodijobolniki s pridruènimi boleznimi prebavnegatrakta, kot sta Crohnova bolezen in ulceroz-ni kolitis, ter bolniki z ileostomo. Starej{ibolniki postanejo hitreje dehidrirani in ob temzmedeni. Prav tako lahko driska na potova-njih privede do dehidracije pri dojen~kih,majhnih otrocih in v nose~nosti, medtem koje dehidracija pri zdravih odraslih redka (6).

KLINI^NI POTEKDriska na potovanju je klini~ni sindrom, kjerso poleg odvajanja neformiranega blata pri-druèni {e drugi simptomi. Pri ve~ini sesimptomi pojavijo med prvim tednom poto-vanja, v ve~ kot 90 % se driska pojavi v prvihdveh tednih od za~etka potovanja (10). Bol-niki ve~inoma odvajajo neformirano blato{tiri- do petkrat dnevno (19). Pribli`no 80 %zbolelih toì dodatno {e zaradi trebu{nihkr~ev, siljenje na bruhanje je prisotno pri 10do 70 %, 10 do 20 % jih ima povi{ano tele-sno temperaturo, 20 % jih bruha in med 5in 10 % opaà v blatu tudi primesi krvi ali slu-zi (6, 13, 20). Ve~inoma velja, da huj{i kot jeklini~ni potek bolezni, ve~ja je verjetnost, daje povzro~itelj invaziven patogen. Vendarpovezava ni dovolj prepri~ljiva, da bi se lah-ko pri posameznem bolniku odlo~ali samo naosnovi klini~ne slike (21). Driska na potova-nju mine brez zdravljenja v treh do petihdneh (2, 19). Vendar so pri skoraj 40 % zbo-lelih simptomi tako izraèni, da morajospremeniti na~rt potovanja, 20 % mora nekajdni ostati v postelji in pribli`no 1 % jihpotrebuje sprejem v bolni{nico (2). Nekate-ri strokovnjaki so mnenja, da je pri pojavudriske na potovanju potrebno samo nadome{-~anje teko~ine in elektrolitov in da specifi~nozdravljenje ni potrebno (22), medtem ko dru-gi menijo, da ne glede na povzro~iteljaempiri~na terapija pomembno skraj{a potekbolezni in ublaì njen klini~ni potek (1, 6).

PREPREÊVANJE DRISKE NA POTOVANJUUkrepe za prepre~evanje driske na potovanjulahko razdelimo na {tiri kategorije: cepljenje,izobraèvanje in ozave{~anje, neantibioti~nain antibioti~na za{~ita.



125

Cepljenje je izmed teh {tirih za zdaj naj-manj pomembno. Na voljo so cepiva protikoleri in tifusu, ki pa nista pogosta povzro~i-telja driske na potovanju.

Zelo velik pomen ima svetovanje gledevarne hrane in pija~e pred potovanjem (2, 20).Turiste in popotnike moramo spodbujati, dapijejo samo varne pija~e (tabela 2). Kadar nina voljo ustekleni~ene vode, moramo vodoprevreti. Vreti mora tri do pet minut in sepotem ohladiti v isti, pokriti posodi. V specia-liziranih prodajalnah so na voljo tudi priro~ni,potovalni filtri za vodo, s katerimi iz vodeodstranimo ve~ino povzro~iteljev. Za pre-~i{~evanje vode lahko uporabljamo tudipreparate joda. Vse sadje in tudi paradi`ni-ke moramo pred zauìtjem olupiti ali oprativ ve~ji koli~ini neopore~ne vode. Izogibati semoramo solatam in surovi zelenjavi, uìvamosamo pravkar pripravljeno ter dobro preku-hano/prepe~eno meso in ribe. Veliko {tevilobakterij, ki povzro~ajo drisko na potovanju,so na{li tudi v odprtih stekleni~kah za~imbin dodatkov, ki jih postreèjo skupaj s hra-no (20). Zavedati se moramo, da je tak{nosvetovanje precej zahtevno in nam vzameveliko ~asa, vendar lahko v veliki meri zmanj-{a pogostost drisk na potovanjih.

Izmed neantibioti~nih snovi je pri za{~i-ti pred potovalno drisko najbolj u~inkovitbizmutov subsalicilat (BSS), ki pri pravilniuporabi zmanj{a pojavljanje driske za pribli`-no 60 % (2, 20). V primerjavi z dvakratdnevnim jemanjem preparatov BSS je za{~itave~ja, ~e jemljemo preparat {tirikrat dnev-no (23). V èlodcu BSS razpade na bizmut,ki ostane v ~revesu in salicilat, ki se skorajv celoti absorbira. Bizmut deluje v ~revesuantimikrobno, medtem ko salicilat delujeantisekretorno in protivnetno. Pri standard-nem dnevnem profilakti~nem odmerku jekoli~ina salicilata podobna, kot ~e bi vzeli trido {tiri tablete Aspirina®. Zaradi tega odsvetu-jemo so~asno jemanje preparatov, ki vsebujejoacetilsalicilno kislino. Preparati BSS niso pri-merni za prepre~evanje driske pri ljudeh, kiso na antikoagulantni za{~iti (2), so alergi~-ni na acetilsalicilno kislino, imajo ugotovljenoledvi~no insuficienco, putiko ali so na stalniterapiji z metotreksatom oz. probenecidom.BSS ni primeren za prepre~evanje driske pridojen~kih in otrocih, mlaj{ih od treh let (24).

Posebej previdni moramo biti pri predpiso-vanju BSS pri otrocih in mladostnikih zaradimo`nosti nastanka Reyevega sindroma (20).Glavni stranski u~inki so ~rno blato in ~rnjezik zaradi nastanka bizmutovih soli, siljenjena bruhanje, zaprtje in redko zvonjenje v u{e-sih (2, 24). Ne smemo tudi pozabiti, da BSSlahko moti absorpcijo doksiciklina, ki ga raz-meroma pogosto uporabljamo za za{~itopred malarijo. Preparati, ki vsebujejo kulturoLactobacillus spp., se niso izkazali za u~inkovitepri prepre~evanju driske na potovanjih (20).Podatki so zbrani v tabeli 3.

[tevilni antibiotiki so se izkazali u~inko-viti v 80 do 90 % pri prepre~evanju driske napotovanju, ~e so najpogostej{i povzro~iteljiob~utljivi za predpisan antibiotik (2, 20).Leta 1985 je bilo na »Consensus DevelopmentConference« v Washingtonu, ZDA, sklenjeno,da je driska na potovanju blaga bolezen, prikateri antibioti~na za{~ita zaradi mo`nihhudih stranskih u~inkov ni smiselna (24).Antibioti~na za{~ita je smiselna pri tistihskupinah ljudi, kjer je tveganje za hud potekbolezni ali nastanek zapletov pove~ano. Semsodijo imunokompromitirani bolniki, bolni-ki z vnetno boleznijo ~revesa, od inzulinaodvisni bolniki s sladkorno boleznijo ter bol-niki, ki trajno prejemajo diuretike. Nekateriavtorji svetujejo tudi antibioti~no za{~ito pritistih, ki so na »pomembnih potovanjih«, kotso diplomatska ali poslovna potovanja. Za{~it-ni odmerek antibiotika jemljemo v enkratnemdnevnem odmerku, dokler smo v podro~ju,kjer je veliko tveganje za nastanek driske.S terapijo nadaljujemo {e en do dva dneva poprihodu domov. Podrobnosti so prikazanev tabeli 3. ̂ e se odlo~imo za za{~ito, le-ta nesme biti dalj{a od treh tednov. Antibiotikidajejo laèn ob~utek varnosti. Poleg tega selahko pojavijo resni in hudi stranski u~inki,kot so alergije (od izpu{~ajev do Stevens-John-sonovega sindroma in anafilakti~ne reakcije),fotosenzibilizacija, driska, povzro~ena s Clo-stridium difficile, in Candida vaginitis (2, 20).

Na splo{no velja, da rutinska za{~ita preddrisko na potovanjih tako z neantibioti~nimisnovmi kot z antibiotiki ni smiselna in jo ods-vetujemo (2).

V zadnjem obdobju pa je ponovno ve~zanimanja za antibioti~no za{~ito pred driskona potovanju. Rifaksimin je oralni rifamicin,



126

ki se prakti~no ne absorbira iz ~revesa. V pros-pektivni raziskavi med {tudenti v Guadalajari,Mehika, je bila za{~ita 72–77 % v skupinah,ki so prejemale rifaksimin. Pri{lo je le domanj{ih sprememb v ~revesni flori. Za zdajveljajo podobna priporo~ila glede tega, komupredpisati rifaksimin, kot veljajo sicer zaantibioti~no za{~ito pred drisko na potovanjih.[e vedno ni povsem jasno, ali rifaksimin za{-~iti tudi pred invazivnimi bakterijskimipovzro~itelji in ali prepre~i tudi nastanek sin-droma razdraènega ~revesa po driski napotovanju (16). Rifaksimin ne povzro~a pove-~ane odpornosti ~revesnih bakterij protirifampicinu (25).

Tabela 3. U~inkovine za prepre~evanje driske na potovanju.* trimetoprim/sulfametoksazol

U~inkovina % za{~ite Doziranje

preparati Lactobacillus spp. < 40 glede na navodilapreparati BSS 60 524 mg/6 urTMP/SMX* < 60 1 dvojna tableta/danrifaksimin ≈ 75 200 mg 1–3 ×/dannorfloksacin > 80 400 mg/danciprofloksacin > 80 500 mg/danofloksacin > 80 300 mg/danlevofloksacin > 80 500 mg/dan

ZDRAVLJENJEV ve~ini primerov driska na potovanju ni nitihuda niti ìvljenje ogroàjo~a bolezen. Zatoje zdravljenje usmerjeno k zmanj{evanjuteàv in trajanja driske. Prvi cilj je prepre~itevnastanka dehidracije, ki se pojavlja predvsempri otrocih, nose~nicah in starej{ih, medtemko je pri sicer zdravih odraslih izjemno red-ka. Bolniki, ki imajo blago drisko, pri kateriprilagajanje dnevnih aktivnosti ni potrebno,lahko nadomestijo teko~ino in elektrolitez zauìtjem kombinacije slanih krekerjev oz.slane, ~iste juhe in sladkih gaziranih pija~,ki ne vsebujejo kofeina, ali sadnih sokov. Prihuj{ih driskah ter pri otrocih, starej{ih innose~nicah je potrebno intenzivnej{e nado-me{~anje teko~ine z oralnimi rehidracijskimiteko~inami (ORT). ORT vsebujejo poleg vodetudi sestavljene sladkorje in NaCl. Glukozav tankem ~revesu z aktivnim transportom pos-pe{uje absorpcijo tako natrija kot tudi vode.

ê nimamo na voljo è pripravljene ORT, jolahko pripravimo sami (4, 40). Sestavine sonavedene v tabeli 4.

Tabela 4. Priprava ORT (20).

Sestavina Koli~ina

voda 1 literkuhinjska sol 1 ~ajna `licasladkor 8 ~ajnih `lic

Posebne omejitve pri hrani niso potrebne,v prvih dneh priporo~amo, da prehrana vse-buje veliko sestavljenih ogljikovih hidratov,kot so: testenine, ri`, kruh, krompir in bana-ne. Mleko in mle~ni izdelki lahko poslab{ajosimptome, zato se jih izogibamo, dokler je pri-sotna driska, prav tako odsvetujemo napitke,ki vsebujejo veliko kofeina, ker pove~ajo izlo-~anje teko~ine v ~revo in s tem ve~jo izguboteko~ine (20).

S simptomatsko terapijo lahko omilimosimptome pri blagi driski. BSS deluje antise-kretorno, protivnetno in tudi protimikrobno.Po za~etku terapije se {tevilo odvajanj nefor-miranega blata zmanj{a za pribli`no 50 %.U~inek se pojavi pribli`no {tiri ure po zauìtjuprvega odmerka (2, 26). V primerjavi z BSSje loperamid bistveno bolj u~inkovit. Delujeanitiperistalti~no ter pove~a ~revesno absorp-cijo teko~ine in elektrolitov. U~inkovit jepri zdravljenju blage driske. (2, 20). Prvotnirezultati so kazali, da loperamid podalj{ujetrajanje povi{ane temperature in izlo~anjebakterije Shigella spp. Kasnej{e raziskave paso pokazale, da temu ni tako, ~e ob loperami-du bolniki jemljejo tudi ustrezno antibioti~noterapijo (27). Pokazale so celo, da je kombi-nirano zdravljenje {igeloze s ciprofloksacinomin loperamidom u~inkovitej{e kot zdravljenjele s ciprofloksacinom (28). Tudi difenoksilatz atropinom deluje antimotilitetno, vendar jesredstvo manj u~inkovito kot loperamid inima ve~ stranskih u~inkov, privede lahko doretence urina, toksi~nosti s strani osrednjegaìv~nega sistema in lahko povzro~a odvi-snost (20). Attapulgit (glina hidratiziranegaaluminijevega silikata) je {e eno izmed sred-stev, ki zmanj{uje pogostost odvajanj in s temblaì simptome, izguba teko~ine pa se pri upo-rabi te u~inkovine ne zmanj{a. Zdravilo je



127

varno, njegovo uporabo priporo~ajo pri bla-gih driskah, varno je tudi v nose~nosti (2).Med druga u~inkovita sredstva za laj{anjesimptomov pri driski na potovanju sodijo{e zaldaride, to je inhibitor kalmodulina, kiskraj{a trajanje driske za polovico (29), inracekadotril (acetorfan), ki je inhibitor enkefa-linaze, deluje antihipersekretorno in podalj{uje~as pasaè blata skozi ~revo. Na voljo je lev nekaterih delih sveta (Ju`na Amerika, Bli`-nji vzhod). Varno delovanje so dokazali takopri odraslih kot pri otrocih (30, 31). Odmer-ki in predvideno trajanje zdravljenja so zbraniv tabeli 5.

Kadar gre za huj{o drisko s pridruènimisimptomi, pride poleg simptomatskega zdrav-ljenja in nadome{~anja teko~ine v po{tevtudi antibioti~no zdravljenje. Na ta na~in skraj-{amo trajanje simptomov iz obi~ajnih treh dnina nekaj ve~ kot en dan (22, 32–34). Gledena to, da je driska na potovanju sicer bolezen,ki mine sama tudi brez zdravljenja, so pogla-vitne dobre strani antibioti~ne terapije polegskraj{anja trajanja bolezni {e: hitrej{a umiri-tev pridruènih simptomov, skraj{anje ~asa,ki ga mora bolnik preìveti v postelji, in manjje aktivnosti, ki se jim mora bolnik odpove-dati ali jih prestaviti (2).

Vrsto let je bilo zdravilo izbora za zdravlje-nje drisk na potovanjih trimetoprim/sulfa-metoksazol (TMP/SMX) (27). V zadnjih letih

omejuje njegovo uporabo nara{~ajo~a odpor-nost povzro~iteljev drisk proti TMP/SMX povsem svetu (35). Njegova uporaba je indici-rana, kadar sumimo, da gre za drisko, povzro-~eno s praìvaljo Cyclospora spp. (20).

Antibiotiki iz skupine fluorokinolonov sozdravila izbora za empiri~no zdravljenje dri-ske na potovanju (1–4). Raziskave v zadnjihletih so pokazale, da za zdravljenje srednjehude driske na potovanju zado{~a ̀ e en samve~ji odmerek fluorokinolonov (1, 17, 32).Kadar sumimo, da gre za griò svetujemo,naj antibioti~na terapija traja tri dni, ~epravnekateri avtorji ocenjujejo, da tudi pri oku`-bi s Shigella dysenteriae zado{~a è en samodmerek fluorokinolonov. Podobno velja tudiza oku`be, povzro~ene s C. jejuni (2, 17). Ve~i-na avtorjev se strinja, da so vsi fluorokinolonienako u~inkoviti pri zdravljenju driske napotovanju (2–5, 20). Vsi fluorokinoloni sedobro absorbirajo iz ~revesa, interakcije z dru-gimi zdravili so redke, stranski u~inki soblagi (5). Fluorokinoloni ohranjajo dobroin vitro aktivnost proti ve~ini bakterijskihpovzro~iteljev drisk na potovanjih. Izjema jele C. jejuni, ki je predvsem v jugovzhodni Azijipogosto odporen proti fluorokinolonom (35).Tam se v zadnjih letih pojavljajo tudi salmo-nele, odporne proti fluorokinolonom (36).V tak{nih primerih se odlo~imo za zdravljenjez azitromicinom, ki se je v zadnjih raziskavah

Zdravilo Odmerek Pripomba

BSS 524 mg po., vsakih 30 minut do skupno 8 ×, ne ve~ kot 48 ur ~rno obarvanje jezika in blataloperamid za~etni odmerek 4 mg po., nato 2 mg po. po vsakem odvajanju

teko~ega blata, do 8 mg/dan, ne ve~ kot 48 ur ne pri sumu na griòattapulgite za~etni odmerek 3 g po., nato 3 g po. po vsakem odvajanju

teko~ega blata ali na 2 uri do skupno 9 g/dan, ne ve~ kot 48 ur varen tudi v nose~nosti, se ne absorbirazaldaride za~etni odmerek 2 × 20, nato 3 × 20 prvi dan in 4 × 20 drugi dan registriran v redkih dràvahfluorokinloni za zdaj kontraindicirani v nose~nosti in pri otrocihciprofloksacin 750 mg po. 1 × ali 500 mg/12 ur, 3 dniofloksacin 400 mg po. 1 × ali 200 mg/12 ur, 3 dni –II–norfloksacin 800 mg po. 1 × ali 400 mg/12 ur, 3 dni –II–levofloksacin 500 mg po. 1 × ali 500 mg/24 ur, 3 dni –II–TMP/SMX 2 dvojni tableti (320 mg TMP/1600 mg SMX) 1 × ali 1 dvojna omejena uporaba zaradi nara{~ajo~e odpornosti

tableta (160 mg TMP/800 mg SMX)/12 ur, 3 dni bakterijazitromicin 1000 mg 1 × ali 500 mg/24 ur, 3 dni alternativa fluorokinolonom pri visoki odpornosti

C. jejuni in Salmonella spp.rifaksimin 200 mg/8 ur, 3 dni se ne absorbira, varen v nose~nosti in pri otrocih;

400 mg/12 ur, 3 dni registriran v redkih dràvah

Tabela 5. Zdravila za zdravljenje driske na potovanju (2–5, 16).



128

izkazal tudi kot u~inkovit antibiotik za zdrav-ljenje kolere (37–39). Tudi sicer in vitropodatki kaèjo, da bi azitromicin moral bitiu~inkovit tudi kot empiri~no zdravilo zazdravljenje driske na potovanju, temu se pri-druùjejo è prvi klini~ni podatki (2, 40).Azitromicin je primeren tudi za zdravljenjedriske na potovanju pri otrocih in nose~nicah,kjer so fluorokinoloni kontraindicirani (17).Natan~nej{i podatki o odmerkih in trajanjuzdravljenja so zbrani v tabeli 5.

Med druge u~inkovite antibiotike za zdrav-ljenje driske na potovanju sodijo {e rifaksimin,

ki je enako u~inkovit kot ciprofloksacin (41).Varen je za uporabo tudi v nose~nosti in priotrocih, kjer je za zdaj uporaba fluoroki-nolonov kontraindicirana. Rifaksimin je regi-striran le v redkih dràvah, kar omejuje njegovouporabo (16). Doksiciklin dosega visoke intra-luminalne koncentracije in je bil u~inkovit priprepre~evanju driske na potovanju, vendar zazdaj ni klini~nih podatkov, ki bi ocenjevali nje-govo u~inkovitost pri zdravljenju. Prav tako jeu~inkovit tudi kloramfenikol, vendar njego-vo uporabo odsvetujmo zaradi mo`nih hudihstranskih u~inkov (2).

DRISKA NA POTOVANJU

BLAGA:1–2 odvajanji/24 ur,

blagi ali odsotnipridruèni simptomi.

BLAGA DO ZMERNA:> 2 odvajanji/24 ur.

HUDA:6 odvajanj/24 ur

vro~ina, krvavo blato.

Terapija ni potrebnaoz. loperamid ali BSS.

Brez pridruènihsimptomov.

S pridruènimisimptomi.

Fluorokinolon,3 dni.

Loperamidali BSS.

Loperamid +fluorokinolon 1×.

Ob poslab{anju:fluorokinolon 1×.

ê po 24 hni izbolj{anjafluorokinolin

3 dni.

DRISKA SE NE UMIRJA, SE SLAB[A, POJAVI SE GRI@A.

ZDRAVNI[KA POMO^.

Slika 1. Algoritem 1 – klini~ni pristop za samozdravljenje driske na potovanju (2–5).



129

PRIPOROÎLA ZASAMOZDRAVLJENJE DRISKENA POTOVANJIHSamozdravljenje driske na potovanju je ustrez-na mo`nost za ve~ino bolnikov. Pred odhodomna potovanje v podro~ja z velikim tveganjemza drisko na potovanju bi morali popotnikomzagotoviti ustrezen antibiotik (ve~inoma fluo-rokinolon) za tridnevno zdravljenje in lope-ramid za dvodnevno zdravljenje. Popotnikemoramo pred odhodom seznaniti tudi s kli-ni~nimi zna~ilnostmi bolezni, tako da so seob pojavu driske sposobni sami odlo~iti o naju-streznej{em na~inu zdravljenja glede na kli-ni~ni algoritem. Za zdravljenje blage driske, kine zahteva sprememb ali prilagoditve potoval-nega na~rta, zado{~a è nadome{~anje teko-~ine in loperamid, medtem ko se pri huj{ihsimptomih odlo~imo tudi za dodatno zdrav-ljenje z antibiotiki. Loperamid je relativnokontraindiciran, ~e so driski pridruèni {emrzlica, povi{ana telesna temperatura ali sov blatu primesi krvi. Popotnikom svetujemo,da ob pojavu zmerne driske vzamejo najprejantibiotik v ve~jem odmerku in po~akajo 24 ur.ê se simptomi umirijo, nadaljnja antibioti~-na terapija ni potrebna, ~e pa {e vedno odva-jajo neformirano blato ali je ob driski prisotna{e povi{ana temperatura oz. so v blatu prime-si krvi, je treba z antibiotikom nadaljevati doskupno tri dni (2–5, 20). Natan~nej{a navo-dila so prikazana v algoritmu 1 (slika 1).

Zdravni{ko pomo~ je treba poiskati, ~e jesiljenje na bruhanje ali bruhanje tako izrazito,da ne moremo nadome{~ati izgubljene teko-~ine, ~e driska kljub samozdravljenju traja ve~kot 72 ur ali vro~ina dalj kot 24 ur od za~et-ka antibioti~nega zdravljenja ter v primeru,da se je driska na potovanju pojavila kljubpredhodni antibioti~ni za{~iti.

ZDRAVLJENJE PERZISTENTNEDRISKEPribli`no 3 % popotnikov v deèle v razvojubo imelo perzistentno drisko (driska, ki trajave~ kot 14 dni) in 1–2 % bosta imela kroni~-no drisko (driska, ki traja ve~ kot 30 dni) (42).Povzro~itelji pri kroni~nih in perzistentnihdriskah so pogosto paraziti. Najpogostejev vzorcih blata dokaèmo parazite G. lamb-lia, C. parvum, Isospora belli in C. cayetanensis.Drugi vzroki za perzistentne in kroni~ne dri-ske so prikazani v tabeli 6.

Tabela 6. Vzroki za perzistentno drisko.

Infekcijski vzroki Drugi vzroki

Paraziti – pogosti bakterijsko prera{~anje tankegaG. lamblia ~revesaC. parvum pomanjkanje laktazeI. belli tropska spruaC. cayetanensis Brainardova driska

Paraziti – manj pogosti Nediagnosticirane bolezni prebavilEntamoeba histolytica divertikulitisDientamoeba fragilis sindrom razdraènega ~revesaStrongyloides stercoralis vnetna bolezen ~revesaCapillaria philippinensis kolorektalni karcinomFasciolopsis buski Whipplova bolezenTrichuris trichiuraSchistosoma spp.Balantidium coli

Bakterije ZdravilaE. coli odvajala• enterotoksigena metildopa• enteropatogena {~itni~ni hormoni• enterohemoragi~na doma~i zeli{~ni pripravkiShigella spp. etanolAeromonas spp.C. jejuniC. difficileSalmonella spp.Plesiomonas shigelloides

Parazit Zdravljenje

G. lamblia metronidazol po. 250 mg/8 ur, 7 dniC. parvum ni u~inkovitega zdravilaI. belli TMP/SMX po. 160/800 mg/6 ur, 10 dni, nato 160/800 mg/12 ur, 3 tedneC. cayetanensis TMP/SMX po. 160/800 mg/12 ur, 7 dniE. histolytica paromomicin po. 500 mg/8 ur, 7 dni + metronidazol 750 mg/8 ur, 5 dniD. fragilis tetraciklin po. 500 mg/6 ur, 10 dniS. stercoralis albendazol po. 400 mg/dan, 3 dni, ivermektin 200 µg/kg/dan, 2 dnevaT. trichiura albendazol po. 400 mg 1 ×

Tabela 7. Priporo~ila za zdravljenje parazitskih oku`b, povezanih s perzistentno drisko.



130

V diagnosti~ne namene oddajo bolniki vzor-ce blata za pregled na klasi~ne bakterijske pov-zro~itelje driske na potovanju in parazite. ̂ egre za zmerno ali hudo drisko, bolniku pred-pi{emo empiri~no antibioti~no terapijo zadrisko na potovanju. ê ni klini~nega izbolj-{anja in ~e v vzorcih blata ne dokaèmo pov-zro~itelja, se dodatno odlo~imo {e za cikelzdravljenja z metronidazolom. ê v blatudokaèmo povzro~itelja, se odlo~imo zausmerjeno zdravljenje. V tabeli 7 je opisanozdravljenje za najpogostej{e parazitne oku`-be. ̂ e se driska nadaljuje tudi po zdravljenjuz metronidazolom, potrebuje bolnik nadalj-njo gastroenterolo{ko obdelavo (4).

ZAKLJUÊKPotovanja v tropska in subtropska podro~japostajajo vedno dostopnej{a in na ta na~in pri-

vla~nej{a za vedno {ir{i krog ljudi. @al je dri-ska na potovanju v teh podro~jih zelo pogosta,saj zboli kar do 50 % potnikov v te dele sveta.êprav je bolezen praviloma blaga, pa lahkododobra pokvari po~itni{ke na~rte. Zato jepomembno, da se ljudje è pred odhodomzavedajo, kaj lahko storijo, da prepre~ijonastanek bolezni. @al tudi vemo, da se ve~i-na ljudi ne drì priporo~il glede varnegana~ina prehranjevanja in da tudi ob striktnemupo{tevanju navodil lahko pride do driske.V teh primerih morajo biti popotniki sezna-njeni z mo`nostmi samozdravljenja in vedeti,kdaj morajo poiskati zdravni{ko pomo~. Vlo-ga zdravstvenih delavcev je v izobraèvanjupopotnikov tako glede preventive kot tudi pre-poznavanja simptomov bolezni ter svetovanjao odlo~itvi za samozdravljenje driske na poto-vanju.

LITERATURA

1. DuPont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of traveler's diarrhoea. N Engl J Med 1993; 328: 1821–7.2. Ericsson CD. Travellers' diarrhoea. Int J Antimicrob Agents 2003; 21: 116–24.3. Dosegljivo na: URL: http://www.unwto.org/facts/menu.html4. Caeiro JP, DuPont HL. Management of travellers' diarrhoea. Drugs 1998; 56: 73–81.5. Adachi JA, Ostrosky-Zeichner L, DuPont HL, Ericsson CD. Empirical antimicrobial therapy for traveler's diarr-

hea. Clin Infect Dis 2000; 31: 1079–83.6. Ericsson CD, DuPont HL. Travelers' diarrhea: approaches to prevention and treatment. Clin Infect Dis 1993;

16: 616–24.7. Merson MH, Morris GK, Sack DA, et al. Travelers' diarrhea in Mexico. A prospective study of physicians and

family members attending a congress. N Engl J Med 1976; 294: 1299–305.8. Kozicki M, Steffen R, Schar M. »Boil it, cook it, peel it or forget it«: does this rule prevent travellers' diarrhoea?

Int J Epidemiol 1985; 14: 169–72.9. Black RE. Epidemiology of travelers' diarrhea and relative importance of various pathogens. Rev Infect Dis 1990;

12 Suppl 1: S73–9.10. Steffen R, van der Linde F, Gyr K, Schar M. Epidemiology of diarrhea in travelers. JAMA 1983; 249: 1176–80.11. Bourgeois AL, Gardiner CH, Thornton SA, et al. Etiology of acute diarrhea among United States military personnel

deployed to South America and West Africa. Am J Trop Med Hyg 1993; 48: 243–8.12. DuPont HL, Capsuto EG. Persistent diarrhea in travelers. Clin Infect Dis 1996; 22: 124–8.13. Peltola H, Gorabch SL. Travellers' diarrhea: epidemiology and clinical aspects. In: DuPont HL, Steffen R, eds. Text-

book of travel medicine and health. Hamilton, Canada: Decker; 1997. p. 78–86.14. Al-Abri SS, Beeching NJ, Nye FJ. Traveller's diarrhoea. Lancet Infect Dis 2005; 5: 349–60.15. Mattila L, Siitonen A, Kyronseppa H, et al. Seasonal variation in etiology of travelers' diarrhea. Finnish-Moroccan

Study Group. J Infect Dis 1992; 165: 385–8.16. DuPont HL. Travellers' diarrhoea: contemporary approaches to therapy and prevention. Drugs 2006; 66: 303–14.17. Al-Abri SS, Beeching NJ, Nye FJ. Traveller's diarrhoea. Lancet Infect Dis 2005; 5: 349–60.18. Dickens DL, DuPont HL, Johnson PC. Survival of bacterial enteropathogens in the ice of popular drinks. JAMA 1985;

253: 3141–3.19. Beecham HJ 3rd, Lebron CI, Echeverria P. Short report: impact of traveler's diarrhea on United States troops

deployed to Thailand. Am J Trop Med Hyg 1997; 57: 699–701.20. Diemert DJ. Prevention and self-treatment of travelers' diarrhea. Prim Care 2002; 29: 843–55.21. Mattila L. Clinical features and duration of traveler's diarrhea in relation to its etiology. Clin Infect Dis 1994;

19: 728–34.22. Petrucelli BP, Kollaritsch H, Taylor DN. Treatment of travellers' diarrhea. In: DuPont HL, Steffen R, eds. Text-

book of travel medicine and health. Hamilton, Canada: Decker; 1997: 92–100.



131

23. DuPont HL, Ericsson CD, Johnson PC, Bitsura JA, DuPont MW, de la Cabada FJ. Prevention of travelers' diarr-hea by the tablet formulation of bismuth subsalicylate. JAMA 1987; 257: 1347–50.

24. Dosegljivo na: URL: http://www2.ncid.cdc.gov/travel/yb/utils/ybGet.asp?section=dis&obj=travelers_diarr-hea.htm&cssNav=browseoyb.

25. DuPont HL, Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative floraand enterococci. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1009–11.

26. Gorbach SL. Bismuth therapy in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 1990; 99: 863–75.27. Ericsson CD, DuPont HL, Mathewson JJ, West MS, Johnson PC, Bitsura JA. Treatment of traveler's diarrhea with

sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide. JAMA 1990; 263: 257–61.28. Murphy GS, Bodhidatta L, Echeverria P, et al. Ciprofloxacin and loperamide in the treatment of bacillary dysen-

tery. Ann Intern Med 1993; 118: 582–6.29. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, et al. Zaldaride maleate, an intestinal calmodulin inhibitor, in the the-

rapy of travelers' diarrhea. Gastroenterology 1993; 104: 709–15.30. Salazar-Lindo E, Santisteban-Ponce J, Chea-Woo E, Gutierrez M. Racecadotril in the treatment of acute watery

diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343: 463–7.31. Prado D. Globala adult racecadotril study group. A multinational comparison of racecadotril and loperamide

in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 656–61.32. Ericsson CD, DuPont HL, Mathewson JJ. Single dose ofloxacin plus loperamide compared with single dose or

three days of ofloxacin in the treatment of traveler's diarrhea. J Travel Med 1997; 4: 3–7.33. Ericsson CD, Johnson PC, Dupont HL, Morgan DR, Bitsura JA, de la Cabada FJ. Ciprofloxacin or trimethoprim-sul-

famethoxazole as initial therapy for travelers' diarrhea. A placebo-controlled, randomized trial. Ann Intern Med1987; 106: 216–20.

34. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, DuPont MW. Five versus three days of ofloxacin therapy for traveler'sdiarrhea: a placebo-controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 87–91.

35. Hoge CW, Gambel JM, Srijan A, Pitarangsi C, Echeverria P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pat-hogens isolated in Thailand over 15 years. Clin Infect Dis 1998; 26: 341–5.

36. Hakanen A, Kotilainen P, Huovinen P, Helenius H, Siitonen A. Reduced fluoroquinolone susceptibility in Sal-monella enterica serotypes in travelers returning from Southeast Asia. Emerg Infect Dis 2001; 7: 996–1003.

37. Kuschner RA, Trofa AF, Thomas RJ, et al. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis intravelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent. Clin Infect Dis 1995; 21: 536–41.

38. Chinh NT, Parry CM, Ly NT, et al. A randomized controlled comparison of azithromycin and ofloxacin for treat-ment of multidrug-resistant or nalidixic acid-resistant enteric fever. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1855–9.

39. Saha D, Karim MM, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Bennish ML. Single-dose azithromycin for the treatmentof cholera in adults. N Engl J Med 2006; 354: 2452–62.

40. Adachi JA, Ericsson CD, Jiang ZD, DuPont MW, Martinez-Sandoval F, Knirsch C, DuPont HL. Azithromycin foundto be comparable to levofloxacin for the treatment of US travelers with acute diarrhea acquired in Mexico.Clin Infect Dis 2003; 37: 1165–71.

41. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, et al. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler's diarr-hea: a randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis 2001; 33: 1807–15.

42. DuPont HL, Capsuto EG. Persistent diarrhea in travelers. Clin Infect Dis 1996; 22: 124–8.


132


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 133–139

133

Tatjana Lu`nik Bufon1, Andrej Steyer2, Mateja Polj{ak - Prijatelj3

^revesne oku`be, povezane z bivanjem v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih

ali drugih stacionarnih ustanovah

Intestinal Infections Associated with Hospitalization, Kindergarten Care or Living in a Nursing Home

or other Stationary Institutions

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: enterokolitis, navzkri`ne oku`be, hospitalizacija, domovi za starostnike, otro{ki vrtci

Enteri~ni virusi (kalici-, rota-, adeno- in drugi) so poleg salmonel, {igel, Cl. difficile, E. coli indrugih bakterij, lamblij ter kriptosporidijev najpogostej{i povzro~itelji ~revesnih oku`b medhospitaliziranimi bolniki na otro{kih in geriatri~nih oddelkih oz. pri varovancih in/ali oseb-ju v bolni{nicah, stacionarnih ustanovah ter vrtcih. V ve~ini primerov se povzro~itelj prena{aneposredno ali posredno prek kontaminiranih rok ali okolice. V~asih izbruh povzro~i kon-taminirana hrana ali pitna voda (hidri~na epidemija).

ABSTRACT

KEY WORDS: enterocolitis, cross infections, hospitalization, homes for the aged, child day care centers

Enteric viruses namely calici-, rota -, adeno- and other viruses, Salmonella spp., Shigella spp.,Cl. difficile, E. coli and other bacterial agents, as well as Giardia and Cryptosporidium, arethe most common causes of gastroenteritis among hospitalized patients on pediatric or geri-atric wards, or among the residents and/or staff in hospitals, nursing homes for the elderlyand day-care centres. In most cases, infectious agents are transmitted directly or indirectlyvia contaminated hands and environment. Occasionally, an outbreak is caused by contam-inated food or drinking water (hydric outbreak).

1 prim. Tatjana Lu`nik Bufon, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Univerzitetniklini~ni center Ljubljana, Japljeva 2, 1000 Ljubljana.

2 dr. Andrej Steyer, dipl. uni. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultetev Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.

3 dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, dipl. uni. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultetev Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


T. LU@NIK BUFON, A. STEYER, M. POLJ[AK - PRIJATELJ ^REVESNE OKU@BE, POVEZANE … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

134

UVOD^revesne oku`be, ki so povezane z zdravstve-nimi in negovalnimi postopki pri zdravstveniobravnavi bolnika, so lahko sporadi~ne ali sepojavljajo v izbruhih, podobno pa je pripojavu teh oku`b pri varovancih stacionarnihustanov ali v vrtcih. V ve~ini primerov pridedo prenosa povzro~iteljev ~revesnih oku`bz bolne osebe ali izlo~evalca na drugo oseboz rokami, fekalnooralno. Obi~ajno se ~revesneoku`be v ve~jem {tevilu v omejenih kolekti-vih pojavljajo takrat, ko je pojavnost bolezniv populaciji nasploh pove~ana.

Na izbruh ~revesne oku`be v bolni{niciali stacionarni ustanovi posumimo, kadardva ali ve~ bolnikov, varovancev in/ali osebjaiste enote razvije klini~no sliko gastroenteri-tisa v ~asu, ki je zna~ilen za inkubacijo gledena povzro~itelja. Kriteriji izbruha oku`be v vrt-cu so podobni. Po definiciji iz osnutka Zakonao nalezljivih boleznih je izbruh omejen pojavnalezljive bolezni, ki po ~asu in kraju nastan-ka ter {tevilu prizadetih oseb presega obi~ajnostanje na dolo~enem omejenem obmo~ju alipri skupini posameznikov (1).

Redko oku`ba nastane zaradi uìvanja pri-marno kontaminirane hrane, verjetna je npr.pri uìvanju surove prehrane, npr. {koljk.Vzrok za oku`bo hrane je lahko napakapri pripravi ali higiensko opore~ni postopkiv kuhinjah, pri serviranju ali hranjenju. Ve~mo`nosti za oku`bo predstavljajo predvsemmle~ne me{anice in druga prehrana za dojen~-ke, ker je lahko okuèn ̀ e tovarni{ki pripravekali pride do kontaminacije med pripravo: vodaza red~enje, posoda za pripravo, neprimerenprevoz, neprimerno shranjevanje, higienskenapake pri hranjenju (kontaminiran cucelj,`lica, roke osebe, ki dojen~ka hrani).

^revesne oku`be, do katerih pride prekvode, so obi~ajno hidri~ne epidemije. Najpo-gosteje nastanejo zaradi uporabe opore~nevode za pitje in gospodinjstvo ali kopanje oz.zaradi vdora fekalij v vodovodno omre`je. Fin-ci so leta 1998 opisali izbruh oku`be z virusi,podobnimi Norwalk virusom (NLV iz angl.Norwalk-like virus), genotip II (GGII) v pitnivodi, ki ni bila zadostno klorirana, medtemko so imeli v [paniji leta 2002 kontaminacijovodnega sistema s Shigella sonnei in je zbole-lo 10 % prebivalcev ter 38 % oseb, ki so bilev stiku z njimi (sekundarni primeri) (2, 3).

V Angliji in Walesu so med letoma 1992in 2000 zabeleìli ve~ kot 5000 izbruhov ~re-vesnih oku`b, od tega 27% v bolni{nicah, 28%pa v stacionarnih ustanovah, predvsem v nego-valnih domovih (4).

BOLNI[NI^NE ^REVESNEOKU@BE^revesne oku`be, ki nastanejo pri ljudehv povezavi z bivanjem v bolni{nici ali s postop-ki v zdravstveni dejavnosti (npr. zdravstveniposegi, zdravstvena nega itd.), so bolni{ni~-ne oku`be. Zboli lahko tudi osebje, ki negujebolnika z drisko. Bolni{ni~ne ~revesne oku`benastanejo pri prenosu z rokami z neposred-nim ali posrednim stikom z iztrebkom inkontaminiranimi pripomo~ki, povr{inami,zaradi prenosa pri diagnosti~nih postopkih,npr. z endoskopom, pri prenosu s hrano alivodo. Dokazano je, da se kalicivirusi prena-{ajo tudi z vdihavanjem aerosola ku`nine, kinastane pri bruhanju ali endoskopiji (5).Izjemoma bi se lahko na ta na~in prek posu-{enih fekalnih delcev prenesle salmonele,e{erihije in jaj~eca ~revesnih parazitov. Rokeosebja imajo pomembno vlogo v prenosu ~re-vesnih patogenov, saj se lahko kontaminirajotudi preko asimptomatskega izlo~evalca. Ric-hardson s sodelavci je namre~ pri 30 % otrokdokazal rotaviruse v iztrebku {e 22–57 dni popreboleli driski, ~eprav se v povpre~ju izlo~a-jo 10 dni (6).

Najpogostej{e bolni{ni~ne ~revesne oku`-be so oku`be s ~revesnimi virusi, predvsemiz druìne Caliciviridae in rodu Rotavirus.Pojavljajo se ve~inoma na otro{kih in geria-tri~nih oddelkih oz. pri bolnikih z dejavnikitveganja. V letih 1999 in 2000 so v petmese~-nem obdobju na petih oddelkih Univerzitetnebolni{nice v Tokiu dokazali bolni{ni~ne oku`bez NLV, pri ~emer je bila stopnja oku`be najvi{-ja pri bolnikih (0,19), ni`ja pa pri medicinskihsestrah (0,15) in pri zdravnikih (0,07) (7).

Med vsemi rotavirusnimi gastroenteriti-si je okoli petina bolni{ni~no pridobljenih.Podatki o deleù rotavirusnih bolni{ni~nihoku`b se po svetu razlikujejo. V Univerzitet-nem bolni{ni~nem centru v Poitiersu v Fran-ciji so sledili bolni{ni~ne oku`be z rotavirusiin respiratornim sincicijskim virusom prihospitaliziranih otrocih v obdobju od okto-



135

bra 1996 do septembra 1998. Izmed rotavi-rusnih oku`b so v 38 % dokazali bolni{ni~nooku`bo, ki je podalj{ala hospitalizacijo s 3,6 na11,7 dni (8). Podatki pediatrov iz Plzna pakaèjo bistveno ni`ji dele` bolni{ni~no pridob-ljenih rotavirusnih oku`b (4,5 %), ugotovlje-nih med 2002 hospitaliziranima otrokomav obdobju {tirih let (9). Nizek dele` bolni{ni~-nih ~revesnih oku`b (0,8 %) so zasledili tudiv multicentri~ni raziskavi med kirur{kimipediatri~nimi bolniki v Washingtonu (10).V isti {tudiji so imeli hkratno respiratornoin gastrointestinalno bolni{ni~no oku`bo 3 %otrok. V polovici primerov povzro~iteljagastroenteritisa niso dokazali, v 24 % je bilpovzro~itelj Clostridium difficile, v 10 % rota-virusi, redkeje pa drugi patogeni.

Tveganje za oku`bo s Clostridium diffici-le je v ~asu hospitalizacije ve~je pri starej{ihbolnikih s hudo osnovno boleznijo, pri dol-gotrajni hospitalizaciji in antibioti~nemzdravljenju. Povr{ine, ki so kontaminiranes C. difficile, so pomemben rezervoar, saj lah-ko bakterija ob ugodnih pogojih tedne alimesece preìvi na termometru, ogrodju poste-lje, otro{ki banji in drugod (11, 12).

Salmonele, {igele in jersinije so obi~ajnoeksogeni povzro~itelji bolni{ni~nih oku`b,opisani so tudi bolni{ni~ni prenosi oku`bz bakterijami Escherichia coli, citrobaktriin enterobaktri. Izbruhe salmoneloze v bol-ni{nicah lahko povzro~i uporaba termi~noneobdelanih jajc, ve~ pa je opisov prenosovv posameznih okoljih s kontaminiranimi pri-pomo~ki, rektalnimi termometri ipd. (13, 14).Ve~ja epidemija salmoneloznega gastroenteri-tisa in zapletov med novorojen~ki se je razvilaleta 1969 na neonatalnem oddelku porodni-{nice v Univerzitetnem klini~nem centruv Ljubljani. Najverjetneje je pri{lo do preno-sa Salmonella thompson zaradi kontaminacijepri hranjenju novorojen~kov po steklenici.Bakterijo so dokazali tudi v iztrebku nekate-rih porodnic, negovalnega osebja in osebjav bolni{ki kuhinji (15).

Prenos povzro~iteljev ~revesnih oku`b jemoèn tudi pri endoskopiji. Spach s sodelavcije opisal prek 300 prenosov oku`b pri gastro-skopiji, od tega so v 70 % dokazali prenosPseudomonas aeruginosa in salmonel (16). Pribolnikih je po preiskavi pri{lo do kolonizaci-je ali oku`be, ki se je v 4 % kon~ala smrtno.

Bolni{ni~ne oku`be na otro{kih oddelkihKlinike za infekcijske bolezni in vro~inska sta-nja Univerzitetnega klini~nega centra v Ljub-ljani s presledki evidentiramo od leta 1980.Najvi{ja stopnja bolni{ni~nih oku`b/100 odpu-stov (angl. infection rate (IR)) je bila 3,09,v zadnjih desetih letih pa ni presegla 2,2. Rota-virusni gastroenteritisi so poleg oku`b zgornjihdihal najpogosteje bolni{ni~no pridobljeneoku`be (okoli 40 %) (17).

Od decembra 2002 do maja 2003 smoimeli na enem od otro{kih oddelkov klinikeizbruh rotavirusnih oku`b pri hospitalizira-nih bolnikih. Zbolelo je 22 otrok, pri 20 smodokazali rotavirus v iztrebku. Stopnja rotavi-rusne bolni{ni~ne oku`be je bila 4,85/100 od-pustov. Povpre~na leàlna doba teh otrok jebila 5,53 dni, kar je za 2,17 dni ve~, kot je bilapovpre~na leàlna doba vseh hospitaliziranihotrok v tem obdobju na omenjenem oddelku,oz. 2,41 dni dlje kot pri tistih, ki so bili pri-marno sprejeti zaradi zdravljenja rotaviru-snega gastroenteritisa. Z namenom, da biugotovili poti {irjenja in u~inkovitost higien-skih ukrepov, smo ugotavljali prisotnost rota-virusov na povr{inah v bolnikovi okolici in narokah osebja. Iz rezultatov sanitarnega nad-zora pred in po ~i{~enju bolni{kih sob in opre-me smo sklepali, da je bila verjetno vzrokbolni{ni~nim oku`bam kontaminacija povr-{in z rotavirusi v okolici bolnika zaradi neus-pe{nega razkuèvanja in ~i{~enja (18, 19).Izbruh smo prekinili po zaprtju oddelka inraz{irjenem ~i{~enju.

Vsi vzorci brisov rok osebja, ki smo jihodvzeli v ~asu izbruha, so bili negativni zarazliko od prospektivne raziskave, ki smo joopravili na kliniki leta 1998. Enteri~ne viru-se, prete`no rotaviruse, smo takrat dokazaliv 12% na ~istih rokah osebja neposredno predstikom z bolnikom in v nobenem primeru pozaklju~enem delu pri bolniku po razkuè-vanju rok s 84 % etanolom z dodatkom 1 %glicerola (20, 21).

^REVESNE OKU@BE NASTACIONARNIH ODDELKIHV svetu in pri nas obstajajo razli~ne institu-cije, ki varovancem nudijo bivanje, pomo~ privsakodnevnih opravilih ali zdravstveno nego.Ameri{ke raziskave kaèjo, da je v negoval-



136

nih domovih 90 % oskrbovancev geriatri~nepopulacije (22). Starostniki imajo okvarje-no obrambno sposobnost zaradi {tevilnihdejavnikov: spremembe imunosti, kroni~nihbolezni, zdravil (pomirjevala, narkotiki, proti-holinergi~na zdravila), podhranjenosti infunkcionalnih okvar. Tvorba in proliferacijalimfocitov T se s starostjo zmanj{a, kar pov-zro~i upad celi~ne imunosti in tvorbe protite-les proti novim antigenom. Vse to je povezanoz ve~jim tveganjem za oku`be. V ZDA je stop-nja pridobljene oku`be v negovalnih domo-vih 3–7/1000 dni bivanja ali 1,6–3,8 milijonovoku`b na leto (23). V enodnevni prevalen~-ni raziskavi, ki je bila opravljena v 49 usta-novah z dolgotrajno oskrbo in je zajela1926 starostnikov v regiji Emilia-Romagnav Italiji, je bila prevalenca pridobljene oku`be8,4/100 varovancev (14,6/100 v negoval-nih ustanovah in 7,5/100 v bivalnih domo-vih) (24).

Oku`be prebavil in zgornjih dihal pote-kajo v domovih za ostarele najpogostejev izbruhih. Definicije so bile sprejete leta 1989na usklajevalni konferenci bolni{nic in uni-verzitetnih bolni{nic iz ZDA in Kanadev sodelovanju s Centrom za nadzor bolezniin prepre~evanje (CDC) (25). Gastroenteri-tis opredeljujejo naslednje postavke:

1. dve ali ve~ iztrebljanj ali voden iztrebek(v primerjavi z obi~ajnim) v 24 urah,

2. dve ali ve~ epizod bruhanja v 24 urah,3. oboje od naslednjega:

a) pozitivna mikrobiolo{ka analiza iztreb-ka ali dokaz toksina Cl. difficile in

b) vsaj en simptom ali znak oku`be prebavil(navzea, bruhanje, bole~ina ali ob~ut-ljivost trebuha, driska).

Komentar: treba je izklju~iti neinfekcijskevzroke, npr. uvedbo novih zdravil, ki lahkopovzro~ijo drisko ali bruhanje (25).

V zadnjih letih so tudi v negovalnih ustano-vah veliko pogostej{i opisi izbruhov gastroen-teritisov, ki jih povzro~ajo kalicivirusi (maliokrogli virusi, NLV ali norovirusi), ki se lah-ko {irijo na ve~ na~inov: fekalnooralno, z aero-solom pri bruhanju, s hrano in vodo. Obi~ajnoisto~asno z varovanci zbolijo tudi zaposleni.Poleg opisa [trumblja in sodelavcev o izbru-hu virusnega gastroenteritisa v domu zaostarele so podobna poro~ila tudi iz drugih

delov sveta kot npr. iz Melbourna, kjer je bilnorovirus povzro~itelj gastroenteritisa v 77 od126 izbruhov, ali s Finske, kjer se je v reha-bilitacijskem centru z NLV genotip II okuì-lo ve~ kot 300 oseb (26–28). NLV sevi so priobolelih in v vzorcih okolja kazali enakenukleotidne sekvence, kar nakazuje pomemb-no vlogo kontaminacije okolja v {irjenju kali-civirusov. Podobne izku{nje kot Finci opisujetudi Wu s sodelavci, kjer so v epidemiji (zbo-lelo je 52 % varovancev in 46 % zaposlenih)dokazali norovirus GGII tudi v sobah obolelih,na mizi v jedilnici in na tipki v dvigalu (29).Druga~ni pa so bili izsledki v Newcastlu, kjerje bil rotavirus dokazan v poteku izbruhanebakterijske driske pri starostnikih na reha-bilitacijskem oddelku pri 45 % obolelih (30).

Po podatkih nacionalnega sistema sprem-ljanja nalezljivih bolezni v Sloveniji so bile medleti 1999 in 2003 pri oskrbovancih domov zaostarele najpogosteje prijavljene akutne ~reve-sne oku`be (1314 izmed 1862 vseh prijavljenihnalezljivih bolezni), ki so se pojavljale pred-vsem v izbruhih (31). Zato je pomembnooku`bo ~imprej zaznati in s poostrenimihigienskimi ukrepi zajeziti {irjenje.

GASTROENTERITIS PRIOTROCIH V VRTCUPoleg noric in oku`b zgornjih dihal so ~reve-sne oku`be v Sloveniji najpogostej{e oku`bepri otrocih, ki obiskujejo vrtec. Vrtec je obli-ka organiziranega varstva pred{olskih otrok,kjer je v skupinah ve~ otrok v primerjaviz individualnim oz. drugimi oblikami varstva.Pri mlaj{ih otrocih je obi~ajno razlog za vklju-~evanje v organizirano varstvo zaposlenoststar{ev ali star{a v enoroditeljski druìni,pri drugih pa tudi pospe{evanje osebnostnegain intelektualnega razvoja ter prepre~evanjesocialne izolacije.

Lemp in sodelavci iz Teksasa so v osemme-se~ni raziskavi ugotavljali dejavnike tveganjaza diarealne bolezni otrok v vrtcu. Dnevnapojavnost diareje v vrtcu je bila 1,15 prime-rov/100 oseb/teden (32). Ugotovili so zna~ilnokorelacijo med pojavnostjo driske in pogo-stostjo previjanja, pogostostjo dela in stikaz otroki, mlaj{imi od dveh let, pogostostjopripravljanja obrokov in serviranja hraneter deleèm osebja, ki opravlja obe aktivno-



137

sti – otroke previja in jim dnevno pripravljaobroke. V teh zavodih je pojavnost driske3,28-krat ve~ja kot tam, kjer ima osebje lo~e-ne zadolìtve. V vrtcih, ki sprejemajo otroke,mlaj{e od dveh let, je v primerjavi z vzgoj-no-varstvenimi zavodi, ki nimajo jasli, pojavnost(incidenca) driske 3,55-krat ve~ja, iz ~esar jerazvidna pomembna vloga negovalke pri pre-nosu ~revesnih oku`b (32).

Tuje in doma~e raziskave so ugotovile, daso ~revesne oku`be pri otrocih v vrtcu za tret-jino pogostej{e kot pri otrocih v doma~emvarstvu. Manj{e skupine imajo manj{e tvega-nje za prenos oku`be, vendar le tedaj, ko jezagotovljen ustrezen higienski nivo in pou~e-nost osebja o na~inih prepre~evanja prenosaoku`b. Povzro~itelje ~revesnih oku`b lahkoprena{ajo otroci drug na drugega z umazani-mi rokami, prek strani{~, kontaminiranihigra~ in igralnih povr{in, z dudo, lahko pa prekrok negovalke ali vzgojiteljice. Oku`be sehitreje prena{ajo, ker so otroci med seboj inz vzgojiteljico v tesnem stiku, ob tem pa nima-jo osvojenih osnovnih higienskih navad (nekontrolirajo izlo~anja iztrebka, dajejo pogo-sto roke in igra~e v usta, redko in povr{noumivajo roke). Tveganje za prenos oku`b jeodvisno tudi od dejavnikov okolja – {tevilastrokovnega osebja, upo{tevanja prostorskihstandardov, izvajanja higiene in prezra~eva-nja prostorov (33). Mo`ne, a redke so oku`bes kontaminirano hrano in vodo.

Vnos enteri~nih patogenov v otro{ki kolek-tiv predstavlja visoko tveganje za sekundarneprimere {e zlasti pri virusnih povzro~iteljih,kot so rota- in kalicivirusi, manj pa ob sal-monelozah, kampilobakteriozah in drugihbakterijskih oku`bah. Ve~jo obstojnost rota-virusov so ugotovili pri nizki relativni zra~nivlagi, zato se oku`be pojavljajo predvsem pozi-mi (34).

Poleg velike ku`nosti imajo enteri~nivirusi tudi sposobnost dolgega preìvetja nakontaminiranih povr{inah in predmetih.Opravljenih je bilo nekaj raziskav, pri katerihso s kulturo fekalnih koliformnih bakterij z rokzaposlenih, z igra~ in opreme v sobi dokazaliverjetnost posrednega prenosa enteropatoge-nih mikroorganizmov. Napovedovalci tveganjaza drisko so zna~ilno povezani z nara{~anjemkontaminacije rok (p = od 0,003 do 0,001)in {tevilom kontaminiranih mest (p = 0,006)

(35, 36). Stopnja kontaminacije na rokah inpredmetih v prostoru je bila pri rutinskemtestiranju 17 % in 13 % ter znatno vi{ja v ~asuizbruha gastroenteritisa (32% in 36%) (37, 38).V visokem deleù (46 %) so bile kontamini-rane velike òge za valjanje v skupini otrok,ki so uporabljali plenice, in so najverjetnejepovezane z razsojem fekalnega onesnaènjapo prostoru (37).

Pri otrocih v vrtcu so izbruhi rotaviru-snega gastroenteritisa pogosti. Celo objava izPretorije v Ju`ni Afriki govori o 70 % deleùrotavirusov v diarealnih epizodah otrok v vrt-cu (39). V posameznih izbruhih so dokazalikoinfekcijo z rota- in humanimi astrovirusi alienteri~nimi adenovirusi. V zadnjih letih tudiv vrtcih nara{~a {tevilo epidemij, povzro~e-nih s kalicivirusi, ~eprav opisi segajo è ve~kot petnajst let nazaj. Tak{en primer je opis11-tedenske epidemije v Sidneyju leta 1988,pri katerem na~ina prenosa kalicivirusa, ki soga dokazali v 32 % v iztrebkih otrok in zapo-slenih v vrtcu, niso ugotovili (35). Leta 2000smo tudi v Sloveniji raziskali epidemijo viru-snega gastroenteritisa v vrtcu v Novi Gorici,kjer je zbolelo 20 otrok in dve zaposleni ose-bi (izmed 97 otrok in petih odraslih oseb).Z analizo iztrebkov bolnih in asimptomatskihotrok in iz vzorcev hrane ter z nadzorom oko-lja so avtorji zaklju~ili, da je izbruh v vrtcupovzro~ila oku`ba s kalicivirusi, ki se je pre-na{ala s stikom s ~loveka na ~loveka (40).

ZAKLJUÊKBiolo{ke karakteristike patogenih se spremi-njajo. Poleg {tevilnih genotipov rotavirusovpostajajo norovirusi vedno pogostej{i povzro-~itelji gastroenteritisa in izbruhov oku`b priljudeh; strokovnjaki v Evropi odkrivajo novevariante norovirusa (GGII.7 in GGII.b) (41).Kljub temu pa ne smemo zanemariti pomenabakterijskih in oportunisti~nih povzro~iteljevdrisk ter spreminjanja njihove ob~utljivosti zaantibiotike. Zaradi na~ina ìvljenja in {tevil-nih dejavnikov v zdravstvu nara{~a deleòb~utljive populacije z ve~jo dovzetnostjo zaoku`be in njihove zaplete. Z zdravstvenovz-gojnim izobraèvanjem in dvigom higienskeravni med ljudmi bi morda v prihodnje lah-ko zmanj{ali {tevilo obolelih.



138

LITERATURA1. Anon. Predlog Zakona o nalezljivih boleznih, 2007. URL: htpp://www.mz.gov.si/2. Kukkula M, Maunula L, Silvennoinen E, et al. Outbreak of viral gastroenteritis due to drinking water contami-

nated by Norwalk-like viruses. J Infect Dis 1999; 180: 1771–6.3. Arias C, Sala MR, Dominguez A, et al. Waterborne epidemic outbreak of Shigella sonnei gastroenteritis in Santa

Maria de Palautordera, Catalonia, Spain. URL: http://journals.cambridge.org/4. Lopman B A, Reacher MH, Vipond IB, et al. Epidemiology and cost of nosocomial gastroenteritis, Avon, England,

2002–2003. Emerg Infect Dis 2004; 10: 1827–34.5. Rad{el Medve{~ek A. Nozokomialne ~revesne oku`be. In: Draga{ AZ, ed. Prepre~evanje infekcij v klini~ni prak-

si. Ljubljana; Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani; 1985. p. 94–111.6. Richardson S, Grimwood K, Gorell R, et al. Extended excretion of rotavirus after severe diarrhoea in young chil-

dren. Lancet 1998; 351: 1844–8.7. Itoda I, Hidai H, Kikuchi K, et al. Hospital outbreak of viral gastroenteritis attributed to Norwalk-like viruses

in Japan. URL: htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/8. Maille L, Beby-Defaux A, Bourgoin A, et al. Nosocomial infections due to rotavirus and respiratory syncytial

virus in pediatric wards: a 2-year study. URL: htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/9. Taborska J, Pazdiora P. Nosocomial rotavirus infections in children. Cas Lek Cesk 1996; 135: 516–20.

10. Zerr DM, Garrison MM, Allpress AL, et al. Infection control policies and hospital-associated infections amongsurgical patients: variability and associations in a multicenter pediatric setting. Pediatrics 2005; 115: 387–92.

11. Kaatz GW, Gitlin SD, Schaberg DR. Acquisition of Clostridium difficile from the hospital environment. Am J Epi-demiol 1988; 127: 1289–94.

12. Brooks SE, Veal RO, Kramer M, et al. Reduction in the incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea inan acute care hospital and a skilled nursing facility following replacement of electronic thermometers with sin-gle-use disposables. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 98–103.

13. Telzak EE, Budnick LD, Greenberg MSZ, et al. A nosocomial outbreak of Salmonella enteritidis infection due tothe consumption of raw eggs. N Engl J Med 1990; 323: 394–7.

14. Mc Allister TA, Roud JA, Marshall A, et al. Outbreak of Salmonella eimsbuettel in newborn infants spread byrectal termometers. Lancet 1986; 2: 1262–4.

15. Lu`nik Bufon T, [kerl M. Bolni{ni~ne oku`be v porodni{tvu, prepre~evanje in nadzor. In: Cerar MV, Novak - Anto-li~ @, eds. Desetletnica Porodni{nice Ljubljana: zbornik prispevkov. Ljubljana: SPS Ginekolo{ka klinika Klini~negacentra, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani; 1998. p. 20–6.

16. Spach DH, Silvestein FE, Stamm WE. Transmission of infection by gastrointestinal endoscopy and bronchos-copy. Ann Intern Med 1993; 118: 117–28.

17. Lu`nik Bufon T, Grosek [, [kerl M. Bolni{ni~ne oku`be pri otrocih. Slov Pediatr 2002; 9: 159–63.18. Steyer A, Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, et al. Bolni{ni~ne rotavirusne oku`be (v pripravi za objavo)19. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, Steyer A, et al. Virusni gastroenteritis. Med razgl 2004; 43 (Suppl 2): 121–9.20. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, [kerl M, et al. Nosocomial transmission of the viral enteropathogen infec-

tions. J Hosp Infect 1998; 40 (Suppl A): P.3.6.4.1.21. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, Kuret J, et al. Nozokomialni prenos rotavirusov. In: Draga{ AZ, Loren~i~

Robnik S, Kotnik Kevorkijan B, eds. Bolni{ni~ne oku`be, zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica Mari-bor, Sekcija za klini~no mikrobiologijo in hospitalne oku`be, Zdru`enje za infektologijo pri SZD; 1999. p. 287–93.

22. Strausbaugh LJ. Emerging health care-associated infections in the geriatric population. Emerg Infect Dis 2001;7: 268–71.

23. Strausbaugh LJ, Joseph CJ. Epidemiology and prevention of infections in residents of long-term care facilities.In: Mayhall CG, ed. Hospital epidemiology and infection control. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wil-kins; 1999. p. 1461–82.

24. Moro ML, Mongardi M, Marchi M, et al. Prevalence of long-term care acquired infections in nursing and resi-dential homes in the Emilia – Romagna region. Infect 2007; 35: 250–5.

25. McGeer A, Campbell B, Emori TG, et al. Definitions of infections for surveillance in long-term facilities. Am J InfectControl 1991; 19: 1–7.

26. [trumbelj I, Polj{ak - Prijatelj M, Petra{ T, et al. S kalicivirusi povzro~ena epidemija gastroenteritisa v domu zastarej{e osebe. Zdrav Vestn 2003; 72: 279–82.

27. Cooper E, Blamey S. A norovirus gastroenteritis epidemic in a long-term-care facility. Infect Control Hosp Epi-demiol 2005; 26: 256–8.

28. Kuusi M, Nuorti JP, Maunula L, et al. A prolonged outbreak of Norwalk-like calicivirus (NLV) gastroenteritis ina rehabilitation centre due to environmental contamination. Epidemiol Infect 2002; 129: 133–8.

29. Wu HM, Fornek M, Schwab KJ, et al. A norovirus outbreak at a long-term-care facility: the role of environmen-tal surface contamination. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 802–10.

30. Wandless I, Narang HK, Evans JG. Rotavirus infection in elderly patients. J Clin Pathol 1980; 33: 905.



139

31. Pirnat N, Lu`nik Bufon T, [kerl M. Nadzor epidemiolo{kega dogajanja v domovih za ostarele v Sloveniji. In: Ber-ger T, Dobeic M, Vudrag M, eds. Preventiva pred {irjenjem zoonoz in drugih nalezljivih bolezni v okolju: zbornikpovzetkov referatov. Ljubljana: Slovenska veterinarska zveza, Sekcija za DDD in higieno okolja, Zavod za zdravs-tveno varstvo, Slovensko dru{tvo za bolni{ni~no higieno; 2004. p. 11–2.

32. Lemp GF, Woodward WE, Pickering LK, et al. The relationship of staff to the incidence of diarrhea in day-carecenters. Am J Epidemiol 1984; 120: 750–8.

33. Collet J-P, Burtin P, Bossard N, et al. Type of day-care setting and risk of repeated infections. Pediatrics 1994;94: 997–9.

34. Lundgren O, Svensson L. Pathogenesis of rotavirus diarrhea. Microb Infect 2001; 3: 1145–56.35. Van R, Marrow AL, Reves RR, et al. Environmental contamination in child day-care centers. Am J Epidemiol 1991;

133: 460–70.36. Laborde DJ, Weigle KA, Weber DJ, et al. Effect of fecal contamination on diarrheal illness rates in day-care cen-

ters. Am J Epidemiol 1993; 138: 243–55.37. Van R, Vun CC, Morrow AL, et al. The effect of diaper type and overclothing on fecal contamination in day-care

centers. JAMA 1991; 265: 1840–4.38. Ekanem EE, DuPont HL, Pickering LK, et al. Transmission dynamic of enteric bacteria in day-care centers. Am

J Epidemiol 1983; 118: 562–72.39. Taylor MB, Marx FE, Grabow OK. Rotavirus, astrovirus and adenovirus associated with an outbreak of

gastroenteritis in a South African child care centre. Epidemiol Infect 1997; 119: 227–30.40. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otro-

cih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vestn 2001; 70: 619–22.41. Feldmeier H. Norovirus infections on cruise ships – a medical challenge. ESCMID News 2007 (02): 34–5.


140


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 141–147

141

Janez Tomaì~1, Nina Gori{ek Miksi}2, Jernej Logar3

Driska pri bolnikih, okuènih s HIV

Diarrhea in Patients Infected with HIV

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: HIV oku`be, driska, enterokolitis

[tevilni bolniki, okuèni s HIV, imajo ~revesne teàve, med katerimi je najpogostej{a driska,ki prizadene skoraj vsakega takega bolnika. Pogosto gre le za prehodne teàve, ki lahko spon-tano izzvenijo. Kadar pa zaradi driske pride do izgube telesne teè, utrujenosti in iz~rpanostiali bolezen vpliva na bolnikove dnevne aktivnosti, tak bolnik obi~ajno obi{~e zdravnika. Ve~i-noma drisko povzro~ijo zdravila ali razli~ni mikroorganizmi.

ABSTRACT

KEY WORDS: HIV infections, diarrhea, enterocolitis

Many HIV infected patients have gastrointestinal complications. Diarrhea is the most com-mon gastrointestinal symptom, affecting almost every person with HIV. In some cases, thediarrhea may come and go without causing significant problems. However, when diarrheais causing weight loss, fatigue, or altering patient's daily activities, he/she will probably findhimself going to the doctor. Diarrhea is mostly medication related or pathogen related.

1 Prof. dr. Janez Tomaì~, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni center Ljubljana,Japljeva 2, Ljubljana.

2 mag. Nina Gori{ek Miksi}, dr. med., Oddelek za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Splo{na bolnicaMaribor, Ljubljanska 5, Maribor.

3 prof. dr. Jernej Logar, univ.dipl.biol. In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerzev Ljubljani, Zalo{ka 4, Ljubljana.


J. TOMA@I^, N. GORI[EK MIKSI], J. LOGAR DRISKA PRI BOLNIKIH, OKU@ENIH S HIV MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

142

UVODSkoraj vsaka oseba, okuèna s ~love{kimvirusom imunske pomanjkljivosti (HIV), imaprej ali slej teàve zaradi driske. Lahko gre leza prehodne teàve, kadar pa zaradi driskepride do izgube telesne teè, iz~rpanosti alibolezen vpliva na bolnikove dnevne aktiv-nosti, tak bolnik obi~ajno obi{~e zdravni-ka (1, 2).

Pri klini~nem delu je koristno bolnikez drisko razvrstiti na tiste z akutno drisko (triali ve~ odvajanj mehkega ali teko~ega blata,ki traja od tri do deset dni), ki ve~inoma hitropotrebujejo zdravni{ko pomo~ (tabela 1, sli-ka 1), in tiste s kroni~no drisko (driska je

prisotna vsaj en mesec) (tabela 2, slika 2). Bol-nike z drisko je koristno razvrstiti tudi na tistez relativno ohranjenim imunskim sistemom(> 250 celic CD4/mm3) in tiste z oslabljenimimunskim sistemom (< 250 celic CD4/mm3).Pri prvi skupini bolnikov oku`be etiolo{ko la`-je opredelimo, saj nas do diagnoze pogostopripeljejo mikrobiolo{ke preiskave blata.La`je jih tudi zdravimo. Pogosto gre za samo-zajezitvene bolezni. Pri drugi skupini bolnikovpa so povzro~itelji drisk pogosto malo viru-lentni mikroorganizmi, bolniki imajo zeloizraène simptome in znake bolezni ter soshuj{ani. Pri teh bolnikih povzro~itelja driskenavadno ne moremo ugotoviti samo s pre-iskavami blata, te`je je tudi zdravljenje (3, 4).

Povzro~itelj Pogostost* Klini~na slika Diagnoza Zdravljenje

Campylobacter 4–8 % Vodena driska s primesjo Koprokultura. Eritromicin 500 mg/6 ur, jejuni krvi, vro~ina. per os, 5 dni.

Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4.

Clostridium 10–15 % Vodena driska, pogosto vro~ina Dokaz prisotnosti toksina Prekiniti antibioti~no zdravljenje, difficile in levkocitoza, praviloma je v blatu. ~e stanje dopu{~a. Metronidazol

bolnik pred tem prejemal Endoskopija: 400 mg/8 ur, per os, 10–14 dni,antibiotike, zlasti klindamicin, psevdomembranozni kolitis, ali vankomicin 125 mg/6 ur, ampicilin ali cefalosporine. kolitis ali normalen izvid. per os, 10–14 dni.Pojavi se ne glede na Antiperistalti~no zdravljenje koncentracijo celic CD4. je kontraindicirano!

enteri~ni virusi 15–30 % Vodena driska, akutni potek, Dokaz virusov v blatu: Podporno zdravljenje.vendar pri 1/3 bolnikov ELISA test in elektronska preide v kroni~no drisko. mikroskopija.Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4.

idiopatska driska 25–40 % Razli~ni neinfekcijski vzroki. Negativni izvidi preiskav: Huda akutna driska:Izklju~i sindrom koprokultura, pregled ciprofloksacin 500 mg/12 ur,razdra`ljivega ~revesja, blata na ciste in jaj~eca per os, 5 dni,prehranske vzroke in parazitov in C. difficile ± metronidazol 400 mg/8 ur, zdravila. toksin. per os.

Salmonella spp. 5–15 % Vodena driska, vro~ina, kr~i. Koprokultura, hemokulture. Ciprofloksacin 500 mg/12 ur, Pojavi se ne glede na per os, 14 dni, alikoncentracijo celic CD4. TMP/SMX 2–4 tbl./12 ur,

14 dni, aliCefotaksim 2 g/8 ur, iv. Zdravljenje lahko v~asih traja tudi ve~ kot 4 tedne.

Shigella spp. 1–3 % Vodena driska ali krvava stolica, Koprokultura. Ciprofloksacin 500 mg/12 ur, 3 dni, vro~ina. Pojavi se ne glede ali TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 3 dni.na koncentracijo celic CD4.

Yersinia spp. – Vodena driska. Koprokultura. TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 14 dni,ali ciprofloksacin 500 mg/12 ur 14 dni, ali doksiciklin +aminoglikozid ob bakteriemiji.

Tabela 1. Akutna driska pri bolnikih z AIDS-om (19). * Pogostost povzro~iteljev akutne driske pri bolnikih z AIDS-om, TMP/SMX – trimetoprims sulfametoksazolom.



143

Povzo~itelj Pogostost Klini~na slika Diagnoza Zdravljenje

Cryptosporidium spp. 10–30 % Enteritis, vodena driska, vro~ina (variabilna), malabsorbcija, Pregled blata z razli~nimi barvanji prikaè oociste velikosti Paromomicin 1000 mg/12 ur, per os ali 500 mg/12 ur, 7 dnihuj{anje, velika koli~ina blata z bole~inami v trebuhu, 4–6 µm.Dokaz kriptosporidijev v blatu s PCR-metodo. (u~inkovitost zdravljenja vpra{ljiva), ali nitazoksanid 1000 mg/dan nihajo~i simptomi nekaj mesecev. Pojavi se pri bolnikih ali azitromicin 500 mg/dan + paromomicin (glej odmerke zgoraj), s koncentracijo CD4 < 200, pri CD4 < 150 je lahko vsaj 4 tedne. Najbolj{i rezultat zdravljenja omogo~a HAART. Prehranska bolezen kroni~na ali rekurentna. podpora → v~asih je potrebna tudi parenteralna prehrana.

Cyclospora < 1 % Enteritis, vodena driska. Pojavi se pri bolnikih s CD4 < 100. Pregled blata na parazite: podoben izgled oocist kot TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 3 dni.cayetanensis Cryptosporidium spp.virus citomegalije 15–40 % Kolitis in/ali enteritis, krvava ali vodena driska, kr~i, vro~ina. Biopsija ~revesne sluznice prikaè znotrajjederna inkluzijska Valganciklovir 900 mg/12 ur, per os, 3 tedne, nato 900 mg/dan ali

Povzro~i lahko perforacijo, krvavitve, toksi~ni megakolon, telesa z okoli{kim vnetjem, vaskulitis, kvantitativni ganciklovir 5 mg/kg/12 ur, iv., 2–3 tedne, nato 5 mg/kg/dan ulceracije. Bolezen se pojavi pri bolnikih s CD4 < 50. PCR v krvi. ali foskarnet 40–60 mg/kg/8 ur, iv., 2 tedna, nato 90 mg/kg/dan.

Entamoeba hystolitica 1–3 % Kolitis, krvavo blato, kr~i. Ve~ina bolnikov je asimptomatskih Pregled blata na trofozoite in ciste, IHA. Metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 5–10 dni, + jodokvinol nosilcev. Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4. 650 mg/12 ur, 20 dni, ali metronidazol + paromomycin

500 mg/12 ur, per os, 7 dni.Gardia lamblia 1–3 % Enteritis, vodena driska ± malabsorbcija, napihnjenost. Nativni pregled blata ali duodenalnega soka ali pregled Metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 10 dni.

Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4. z dodatkom lugola.idiopatska driska 20–30 % Obi~ajno manj obilna driska, ki izzveni spontano ali ob Z obi~ajnimi preiskavami izklju~imo morebitne povzro~itelje Podporna terapija: loperamid, prehranska podpora.(brez izoliranega jemanju antiperistaltikov, zna~ilno ni povezana s pomembno oz. vzroke driske (koprokultura, endoskopija).povzro~itelja) izgubo telesne teè in pogosto mine spontano. Biopsija ~revesne sluznice prikaè atrofijo vilusov. Te histolo{ke

spremembe ne pojasnijo driske, saj jih najdemo tudi priasimptomatskih bolnikih, okuènih s HIV. Pri bolnikih s persistentno obilno drisko (brez potrjenega povzro~itelja) moramo pomisliti na Kaposijev sarkom ali limfom.

Isospora belli 1–3 % Enteritis, vodena driska, redko vro~ina, malabsorbcija, Prepoznovanje oocist v blatu, barvanje lahko po Ziehl-Neelsenu. TMP/SMX 4 tbl./12 ur, 2–4 tedne, pirimetamin 50–75 mg/dan huj{anje. Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 100. per os + levkovorin 5–10 mg/dan, 1 mesec.

Mikrosporidia: Entero- 15–30 % Enteritis, vodena driska, remitentno obolenje v obdobju Posebno trikromsko barvanje opisano v N Engl J Med 1992; E. intestinalis: albendazol 400–800 mg/12 ur, per os,cytozoon bieneusi, mesecev, malabsorbcija, huj{anje. 326: 161., elektronska mikroskopija. ali metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 3 ali ve~ tednov.Encephalitozoon Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 100. E. bieneusi: fumagilin 60 mg/dan, per os, 14 dni.intestinalisMycobacterium 10–20 % Enteritis, vodena driska, vro~ina in huj{anje pogosto, Osamitev mikobakterij v hemokulturi; biopsija sluznice lahko Klaritromicin 500 mg/12 ur + etambutol 15 mg/kg/dan; azitromicin avium complex difuzne bole~ine v trebuhu v pozni fazi. prikaè spremembe podobne Whipplovi bolezni, vendar 500 mg/dan + etambutol 15 mg/kg/dan ± rifabutin 300 mg/dan.

Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 50. dokaèmo bacile z barvanjem po Ziehl-Neelseenu. Pozor – interakcija med rifabutinom in NNRTI in PI!

Tabela 2. Kroni~na driska pri bolnikih s AIDS-om (19). HAART – zelo u~inkovito protiretrovirusno zdravljenje (angl. highly active antiretoviral therapy), TMP/SMX – trimetoprim s sulfametoksazolom, PCR – veri`na reakci-ja s polimerazo, IHA – indirektna hemaglutinacija, PI – zaviralci proteaz, NNRTI – nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze.



144

Povzro~itelji drisk pri osebah, okuènihs HIV, so lahko mikroorganizmi, ki niso spe-cifi~no povezani s HIV oku`bo: Salmonellaspp., Shigella spp., Campylobacter jejuni, Gardiaintestinalis, Entameba histolytica itd. Najpogo-stej{i povzro~itelji, ki se pojavljajo pri osebahz imunsko pomanjkljivostjo, povezano z oku`-bo HIV, pa so: netuberkulozne mikobakte-rije,Cryptosporidium spp., virus citomegalije(CMV), Isospora belli, mikrosporidiji, HIVitd. (5–9).

BOLEZNI TANKEGA ^REVESA(ENTERITIS)Bolezni tankega ~revesa se obi~ajno kaèjos pogostim odvajanjem velike koli~ine teko~egablata, s kr~i, z bole~inami v trebuhu, pred-vsem okrog popka, in z napenjanjem. Apetitje obi~ajno ohranjen, vendar pride postopo-ma do izgube telesne teè. Bolnik ima lahkozvi{ano telesno temperaturo, ni pa nujno.

Ti bolniki pogosto ne prena{ajo laktoze inslabo prebavljajo mle~ne izdelke. V diagnosti-ki najprej naredimo mikrobiolo{ke preiskaveblata. Z direktno mikroskopijo in kultivira-njem pregledamo vsaj tri vzorce blata. Z viro-lo{kimi preiskavami pregledamo tudi briszadnjika. ê v blatu ne najdemo mikroorga-nizmov, nekateri avtorji priporo~ajo endosko-pijo tankega ~revesa s pregledom ~revesnevsebine in biopsijo tankega ~revesja, {e poseb-no, ~e pri~akujemo tudi patologijo v poìral-niku in èlodcu. Drugi se najprej odlo~ijo zasigmoidoskopijo/koloskopijo z odvzemom tki-va in ob negativnem izvidu nadaljujejo z endo-skopsko preiskavo tankega ~revesja (3–5).

BOLEZNI KOLONA (KOLITIS)Pri kolitisu bolniki zelo pogosto, tudi do 30-kratdnevno, odvajajo manj{e koli~ine teko~egablata s primesmi sveè krvi in/ali sluzi. Navad-no kr~i in bole~ine v trebuhu niso izrazite,bole~ine so predvsem v spodnjem delu tre-buha. Bolnik mora zelo na hitro odvajati,odvajanje pa je pogosto zelo bole~e in v~asihbolniku blato celo uide. ̂ revesne teàve lahkospremljajo obdobja zvi{ane telesne tempera-ture, hitro huj{anje in splo{no slabo po~utje.

Pri bolnikih, okuènih s HIV, so povzro-~itelji kolitisa obi~ajno: CMV, Cryptosporidium

spp., Shigella spp., E. histolytica in C. jejuni.Redko so povzro~itelji virusi iz druìne her-pesvirusov, ali se pojavijo v sklopu Kaposije-vega sarkoma.

Diagnozo postavimo z mikrobiolo{kimipreiskavami blata, sigmoidoskopijo/kolono-skopijo z biopsijami in v~asih s slikovnimipreiskavami z uporabo ra~unalni{ke tomogra-fije (CT) ali barijevega kontrasta.

Bolezni zadnjika povzro~ajo: klamidija,Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidium,CMV ali drugi virusi druìne herpesvirusov.Spremljajo jih bole~ine v zadnjiku, odvajanjablata s primesjo gnoja in/ali driska. Za diagno-zo so potrebni brisi zadnjika. Vedno moramodiferencialno diagnosti~no pomisliti tudi nakarcinom zadnjika ali kolona (3–5).

POVZROÎTELJI DRISKE PRI BOLNIKIH, OKU@ENIHS HIV

Povzro~itelji driske so razli~ni mikroorganiz-mi, kot so bakterije (Salmonella spp., Shigel-la spp., C. jejuni, Clostridium difficile, Vibriospp., Yersinia enterocolitica, Echerichia coli O157,netuberkulozne mikobakterije), virusi (CMV,adenovirusi, drugi virusi druìne herpesviru-sov, astrovirusi, pikornavirusi, kalicivirusi,HIV), praìvali (E. histolytica, Cryptosporidiumspp., I. belli, Cyclospora cayetanesis, mikrospo-ridiji) ali glive (Crytpcococcus spp., Histopla-sma capsulatum). Pogosto drisko povzro~aso~asno ve~ mikroorganizmov, zato se ne sme-mo zadovoljiti le z dokazom enega povzro~i-telja (5–8).

ê ne odkrijemo mikrobiolo{kega pov-zro~itelja driske, sta lahko vzrok bakterijskoprera{~anje v tankem ~revesju ali motnje~revesne peristaltike. Driske pri bolnikih,okuènih s HIV, lahko povzro~ijo skoraj vsaprotiretrovirusna zdravila, posebno {e neka-tera zdravila, ki spadajo v skupino zaviralcevproteaze (10–12). V~asih bolniki uìvajopretirane koli~ine u~inkovin, ki delujejo odva-jalno, npr. vitamin C in zdravila, ki vsebujejoveliko laktoze ali sorbitola. Driska je lahkoodraz sistemske oku`be (sepsa). Lahko jopovzro~ajo tudi rakave bolezni (npr. Kaposi-jev sarkom, limfom) (13).



145

> 250 celic CD4/mm < 250 celic CD4/mm

V zadnjem ~asu bolnikni prejemal antibiotikov

ali drugih zdravil.

Antibioti~no zdravljenjev zadnjih 3 tednih.

Driska, ki traja > 1 dan, vro~ina, krvavoblato in/ali izguba telesne teè.

Bolnik primerno hidriran,afebrilen, brez izgube

telesne teè, vodena driska.

Prekini antibioti~nozdravljenje; dolo~i prisotnost

toksina v blatu.C. difficile

Koprokultura 1Pregled blata na parazite 3Pregled blata na acidorezistentne

bacileHemokulture

Izpostavljenost antibiotikom: dokazovanjetoksina 2 .

→ ×.×.

2 ×.2 ×.

×

→

→→

→C. difficileOpazovanje ± antiperistalti~

zdravila.na Dokaz toksina

negativen.Dokaz toksina

pozitiven.

Simptomiizzvenijo.

Razmisli o zdravljenju:metronidazol ali vankomicin,

per os.

Diagnozani jasna.

Potrjenpovzo~itelj driske.

Negativen izvidin hudi simptomi. Hudi simptomi. Blagi simptomi. Zdravljenje.

Izkustveno zdravljenje s kinoloni. Opazovanje.

Simptomi vztrajajo: endoskopski pregled in/ali CT trebuha.

Mikrobiolo{ka analiza blata+ pregled blata na ciste in jaj~eca parazitov.

(Salmonella, Shigella,C. jejuni)

Simptomivztrajajo.

Salmonella ShigellaC. jejuni

, ,,

paraziti.

Zdravi.

3 3

Slika 1. Diagnosti~ni algoritem pri bolnikih z akutno drisko. C. difficile – Clostridium difficile, C. jejuni – Campylobacter jejuni, CT – ra~unalni{katomografija

Diagnosti~ni pristop

Specifi~ni simptomi in znaki (pogostnostodvajanja in koli~ina blata, njegova barva,primesi krvi ali sluzi, prisotnost in mestobole~ine itd.) nakazujejo, ali je izvor driskev zgornjih ali v spodnjih predelih ~revesnepoti. Diagnosti~na pristopa pri akutni (slika 1)ali kroni~ni driski (slika 2) se razlikujeta.V~asih lahko povzro~itelja osamimo iz blata.Potrebni so vsaj trije vzorci blata, mikrobiolo-ga pa moramo tudi opozoriti, da gre zaspecifi~nega bolnika, pri katerem pri~akujemoneobi~ajne mikroorganizme. Blato je treba

pregledati tudi na jaj~eca in ciste parazi-tov (4–8, 14, 15).

ê iz blata povzro~itelja ne osamimo, jetreba napraviti sigmoidoskopijo/kolonoskopi-jo in/ali endoskopijo tankega ~revesja. Kopo{ljemo biopti~ni material, moramo patologaopozoriti, katere specifi~ne mikroorganizmepri~akujemo, saj so za dolo~ene povzro~ite-lje potrebna posebna barvanja.

V~asih je potrebna tudi rentgenolo{kakontrastna preiskava z barijem (barij bolnikzauìje ali pa ga apliciramo v zadnji del ~re-vesja) in CT-preiskava trebuha (6).



146

Preglej in oceni zdravila, ki jih bolnik prejema.

Driske ne povzro~ajo zdravila.

ê vro~ina hemokulture(bakterije in mikobakterije)

Afebrilen, negativnehemokulture

Izbolj{anje.Zmerni simptomi:

simptomatsko zdravljenje*.

Brez izbolj{anja alinapredovanje teàv

Prekini zdravljenje z zdravili, ki bi lahkopovzor~ala drisko ± dolo~i

toksin + antibioti~no zdravljenjeob hudih simptomih.

C. difficile

Brez izbolj{anja. Izbolj{anje.

1. Analiza blata: pregled na ciste in jaj~eca parazitov (2 ×), posebna barvanja (2 ), koprokultura (2 ), dokaz toksinav vzorcih blata, dokaz mikrosporidijev.

2. Vro~ina: hemokulture (bakterije, mikobakterije).

× ×C. difficile

Mikrosporidiji.Koprokultura:

, ,.

Salmonella ShigellaC. jejuni

Dokaz

toksina.C. difficile

Izolacijamikobakterij

v hemokulturi.

Isospora belli,Cyclospora spp.,

E. histolytica,Gardia lamblia

Cryptosporidiumspp.

Simptomatskozdravljenje* ±

albendazol.

Antibioti~nozdravljenje.

Metronidazolali vankomicin

ali opazovanje.per os Zdravljenje.

Protimikrobnozdravljenje.

Simptomatskozdravljenje* ±paromomicin.

Simptomi vztrajajo ali se slab{ajo, povzro~itelj je eradiciran.

Endoskopija: ezogafogastroduodenoskopija (EDGS) ali kolonoskopija,odlo~itev glede na klini~no sliko in laboratorijske izvide.

Negativna analizablata.

Kr~i, vro~ina, prisotnost krvi v blatu. Vodena driska, brez kr~ev, brez krvi v blatu.

Kolonoskopija:1. histopatolo{ki pregled biopsije,2. barvanje biopsije na CMV.

Endoskopija zgornjih porebavil:1. rutinski histopatolo{ki pregled,2. kultura aspirata tankega ~revesja (~e je mo`no),3. EM za odkrivanje mikrosporidijev, ~e nismo dokazali drugega

vzroka, barvanje biopti~nega vzorca za dokaz CMV.Brez diagnoze.

Slika 2. Diagnosti~ni algoritem pri bolnikih s kroni~no drisko (< 300 CD4 celic/mm3). *Simptomatsko zdravljenje: pogosti majhniobroki, blag dietni reìm, antiperistaltiki (stopnjevanje po potrebi od loperamida do opijeve tinkture ali okreotida), EM – elektronskamikroskopija, CMV – virus citomegalije, C. difficile – Clostridium difficile, C. jejuni – Campylobacter jejuni.



147

Zdravljenje driske

Prvo pravilo zdravljenja driske pri okuènihs HIV je odstranitev osnovnega vzroka bolez-ni. V~asih so to protiretrovirusna ali drugazdravila, ki jih moramo zato ~im prej ukini-ti. ê osamimo povzro~itelja driske, bolnikazdravimo z ustreznim protimikrobnim zdra-vilom (tabela 1 in tabela 2). Ko to ni mogo~e,se zate~emo k simptomatskemu zdravljenju.Najpogosteje uporabimo loparemid, nekate-ri pa svetujejo tudi uporabo nesteroidnihantirevmatikov (npr. ibuprofen, indometacin),opiatov (npr. opijevo tinkturo) in u~inkovineoktreoid, ki jo dajemo v obliki podko`nihinjekcij (16–18).

ZAKLJUÊKPri bolnikih, ki so okuèni s HIV, je driska zelopogosta, pri bolnikih z aidsom pa je prisot-na celo v 80 %. Najpogostej{i vzrok drisk(v 60–80 %) je oku`ba z razli~nimi mikro-organizmi. Pri bolnikih, ki imajo {e ohranjenimunski sistem, je diagnostika in zdravlje-nje enostavnej{e in uspe{nej{e. Pri bolnikihz imunsko pomanjkljivostjo pa je diagnosti-ka bolj zapletena, zdravljenje je te`je, tako danam v~asih ostane na voljo le t. i. simptomat-ska pomo~.

LITERATURA1. Gastrointestinal complications. In: Bartlett JG, Gallant JE. Medical management of HIV infection. Baltimore,

Maryland: Johns Hopkins Medicine Health Publishing Business Group; 2004. p. 362–71.2. Dandekar S. Pathogenesis of HIV in the gastrointestinal tract. Curr HIV/AIDS Rep 2007; 4: 10–5.3. Wiwanitkit V. Intestinal parasite infestation in HIV infected patients. Curr HIV Res 2006; 4: 87–96.4. Lewthwaite P, Gill GV, Hart CA, et al. Gastrointestinal parasites in the immunocompromised. Curr Opin Infect

Dis 2005; 18: 427–35.5. Wilcox CM. Gastrointestinal manifestations of AIDS. Nutr Clin Pract 2004; 19: 356–64.6. Reeders JW, Yee J, Gore RM, et al. Gastrointestinal infection in the immunocompromised (AIDS) patient.

Eur Radiol 2004; 14 Suppl 3: S84–102.7. Guiguet M, Furco A, Tattevin P, et al. HIV-associated Isospora belli infection: incidence and risk factors in the

French Hospital Database on HIV. HIV Med 2007; 8: 124–30.8. Didier ES, Weiss LM. Microsporidiosis: current status. Curr Opin Infect Dis. 2006; 19: 485–92.9. Batman PA, Kotler DP, Kapembwa MS, et al. HIV enteropathy: crypt stem and transit cell hyperproliferation

induces villous atrophy in HIV/Microsporidia-infected jejunal mucosa. AIDS 2007; 21: 433–9.10. Torre D, Speranza F, Martegani R. Impact of highly active antiretroviral therapy on organ-specific manifesta-

tions of HIV-1 infection. HIV Med. 2005; 6: 66–78.11. Vemuri S, Bratberg J, Burke K, et al. Truvada intolerance. AIDS 2007; 21: 382–3.12. Sestak K. Chronic diarrhea and AIDS: insights into studies with non-human primates. Curr HIV Res 2005;

3: 199–205.13. Kahl P, Buettner R, Friedrichs N, et al. Kaposi's sarcoma of the gastrointestinal tract: report of two cases and

review of the literature. Pathol Res Pract 2007; 203: 227–31.14. Chalasani N, Wilcox CM. Gastrointestinal hemorrhage in patients with AIDS. AIDS Patient Care 1999; 13: 343–6.15. Lew E, Dieterich D, Poles M, et al. Gastrointestinal emergencies in the patient with AIDS. Crit Care Clin 1995;

11: 531–60.16. Huang DB, Zhou J. Effect of intensive handwashing in the prevention of diarrhoeal illness among patients with

AIDS: a randomized controlled study. J Med Microbiol 2007; 56: 659–63.17. Abubakar I, Aliyu SH, Arumugam C, et al. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals:

systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2007; 63: 387–93.18. Farthing MJ. Treatment options for the eradication of intestinal protozoa. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepa-

tol 2006; 3: 436–45.19. Gompf SG. Gastrointestinal manifestation in HIV. In: Beal J, Orrick J, Kimberly O, et al. HIV/aids Primary Care

Guide. Croun House Publishing; 2006. p. 203–10.


148


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 149–155

149

Rok Orel1

Probiotiki in njihova vloga pri ~revesnih oku`bah

Probiotics and Their Role in Intestinal Infections

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, probiotiki

Probiotiki so ̀ ivi ali mrtvi mikroorganizmi, njihovi deli ali produkti, katerih uìvanje ima koristneu~inke na zdravje. Veliko raziskav je prou~evalo njihovo uporabo za zdravljenje in prepre~e-vanje ~revesnih oku`b.

[tevilne raziskave in metaanalize rezultatov so pokazale, da uporaba probiotikov pri akut-nih driskah v povpre~ju skraj{a trajanje za kak{en dan, da je uspe{nost ve~ja pri otrocih inpri visokem odmerku probiotikov, da je zdravljenje drisk, ki jih povzro~ajo virusi, zlasti rota-virusi, uspe{nej{e, medtem ko je uspe{nost pri bakterijskih infekcijah bolj vpra{ljiva, ter dase je med preizku{enimi probioti~nimi sevi kot najve~krat u~inkovit izkazal Lactobacillus rham-nosus GG. ̂ eprav rezultati nekaterih raziskav kaèjo, da lahko s probiotiki tudi prepre~ujemoin ne le zdravimo ~revesne oku`be, pa je teh dokazov zaenkrat razmeroma malo.

Kar 20–60 % turistov iz razvitih delov sveta, ki potujejo v deèle v razvoju, zboli z znakidriske. êprav so izsledki nekaterih raziskav o mo`nostih prepre~evanja driske na potova-njih obetavni, pa bo glede na nasprotujo~e si izsledke raziskav potrebnih ve~ klini~nih dokazov,da bi se probiotike priporo~alo kot rutinsko za{~ito.

Pri zdravljenju z antibiotiki se zaradi vpliva na ~revesno mikrofloro pri 5–39 % bolnikovpojavi driska. [tevilne raziskave in dve metaanalizi njihovih rezultatov kaèjo, da uporabaprobiotikov, zlasti glive Saccharomyces boulardii in nekaterih bakterij iz rodu Lactobacillus,pomembno znià pogostnost pojavljanja drisk ob zdravljenju z antibiotiki. Najpomembnej-{i povzro~itelj najte`jih oblik driske ob jemanju antibiotikov je Clostridium difficile. @al doslejopravljene raziskave ne ponujajo dovolj dokazov, da bi lahko priporo~ali rutinsko rabo pro-biotikov za prepre~evanje drisk zaradi infekcije s C. difficile.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, probiotics

Probiotics are live or non-viable micro-organisms, their cell components or products that wheningested have beneficial effect on human health. The majority of research work is done ontheir effect on therapy and prevention of gastrointestinal infections.

Many clinical trials and meta-analyses of their results proved that probiotic use in acutediarrhea shortens episodes of diarrhea by approximately one day, and that their efficacy isbetter in children than in adults, increase with higher doses, and is higher in diarrhea causedby viruses, especially rotaviruses, than those caused by bacteria. Lactobacillus rhamnosus GGis the most studied probiotic in acute diarrhea. Although some results point to the possibil-ity of effective prophylaxis of diarrhea with probiotics, the evidence is still scarce.

1 Doc. dr. Rok Orel, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Pediatri~na klinika Ljubljana, Slu`ba za gastro-enterologijo, Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana.


R. OREL PROBIOTIKI IN NJIHOVA VLOGA PRI ^REVESNIH OKU@BAH MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

150

UVODProbiotiki so ̀ ivi mikroorganizmi, katerih uì-vanje ima koristne u~inke na zdravje. Ker sonekatere raziskave pokazale, da lahko v~asihtudi uìvanje mrtvih mikroorganizmov ali nji-hovih produktov koristi zdravju, nekateripredlagajo, da bi definicijo probiotikov raz-{irili (1). U~inke probiotikov pripisujejo njihovisposobnosti, da lahko stabilizirajo sestavo~revesne bakterijske mikroflore, zmanj{ujejoprehodnost t. i. ~revesne pregrade, prepre~u-jejo kolonizacijo ~revesa z mikroorganizmi, kipovzro~ajo bolezni, pospe{ujejo razgradnjoprehranskih in bakterijskih antigenov, zvi{uje-jo u~inkovitost ~revesnega imunskega sistemain uravnavajo razmerje med njegovimi pro-in protivnetnimi odzivi (2).

Danes se probiotiki uporabljajo na veli-ko podro~jih: pri prepre~evanju in zdravljenju~revesnih oku`b, pri kroni~nih vnetnih ~re-vesnih boleznih, pri funkcionalnih prebavnihmotnjah (npr. sindromu razdra`ljivega ~reve-sa), pri oku`bah rodil in se~il, za dvig splo{neodpornosti organizma, pri prepre~evanjuraka, pri prepre~evanju in zdravljenju aler-gijskih bolezni in pri uravnavanju presnove.

Akutna driska

^revesne oku`be tudi v 21. stoletju pred-stavljajo pomemben zdravstveni problem.V deèlah v razvoju so driske zaradi oku`bz mikroorganizmi, kot so Vibrio cholerae, Shi-gella, enterotoksi~ni sevi Escherichie coli,Campylobacter in rotavirusi, {e zmeraj vodil-ni vzrok umrljivosti, predvsem med otroki.Tudi v razvitih deèlah so infekcijske driskepomemben vzrok obolevnosti. Tako npr.

v ZDA letno zabeleìjo od 21 do 37 milijonovprimerov akutne driske (3). Probiotiki seuporabljajo tako za zdravljenje infekcijskihdrisk kot tudi za njihovo prepre~evanje.

Prav zdravljenje akutnih ~revesnih oku`bs probiotiki je tisto podro~je njihove upora-be, ki je bilo v preteklosti najbolj prou~evano.Objavljena je bila vrsta kakovostnih dvojnoslepih, s placebom kontroliranih klini~nihraziskav, ki so bile povzete v {tirih metaana-liti~nih raziskavah.

V najnovej{i metaanalizi Allena in sode-lavcev (4) je bilo zajetih 23 raziskav, v katerihje bilo vklju~enih 1917 udeleèncev, od tega1449 otrok in 352 odraslih. Preiskovali so ve~i-noma u~inke probioti~nih sevov iz rodovLactobacillus in Bifidobacterium, razen v dvehraziskavah, kjer so uporabili probioti~nepripravke z glivo Saccharomyces boulardii.Raziskave so se med seboj zelo razlikovale tudiv koli~ini mikroorganizmov, ki so jih dajali,{tevilu in pogostnosti odmerkov, na~inu daja-nja in trajanju zdravljenja. Kljub velikimrazlikam med posameznimi raziskavami sorezultati ve~ine raziskav pokazali, da je bilozdravljenje s probiotiki statisti~no zna~ilnouspe{nej{e od zdravljenja s placebom. Zdru-èni rezultati raziskav so pokazali, da je bilopri zdravljenju s probiotiki relativno tvega-nje, da bi bolniki po treh dneh zdravljenja {eimeli drisko, pomembno manj{e (relativnotveganje: 0,66, 95 % interval zaupanja od 0,55do 0,77) in da se je trajanje driske skraj{alov povpre~ju za 30,5 ur (95 % interval zaupa-nja: od 18,5 do 42,5 ur).

V metaanalizi Szajevske in Mrukowic-za (5), ki je vklju~evala le raziskave pri otrocih,je bilo zajetih 10 klini~nih raziskav. Tudi taanaliza je pokazala, da se relativno tveganje

Twenty to 60% of travellers from developed countries to developing countries expriencetraveller's diarrhea. Although the results of probiotic use for the prevention of traveller's diar-rhea are promising, they are also too conflicting to draw out any conclusion for routine useof probiotics.

During antibiotic treatment, approximately 5% to 39% of patients suffer from of antibi-otic-associated diarrhea as a resault of changes in normal intestinal bacterial microflora. Manyclinical trials as well as meta-analyses of their results have shown, that the preventive use ofprobiotics, especially with the yeast Saccharomyces boulardii and Lactobacillus species, sig-nificantly decreases the risk for antibiotic-associated diarrhea. Clostridium difficile is the mostimportant causative agent. Unfortunately, the results of clinical studies do not provide enoughevidence for routine use of probiotics in the prevention of C. difficile diarrhea.



151

za drisko po treh dneh zdravljenja s probio-tiki pomembno zmanj{a (relativno tveganje0,43, 95 % interval zaupanja od 0,34 do 0,53).Zanimivo pa je, da so med razli~nimi probio-ti~nimi pripravki kot zares u~inkoviti izkazalile tisti, ki so vsebovali Lactobacillus rhamnosussev GG in to zlasti pri zdravljenju gastroente-ritisa, ki so ga povzro~ili rotavirusi. Ob uporabiprobiotikov je rotavirusna driska v povpre~-ju trajala 24,8 ur manj kot ob uporabi placeba(95 % interval zaupanja od 31,8 do 17,9 ur).

Podobno je metaanaliza Huanga in sode-lavcev (6), ki je zajela 18 raziskav pri otrocih,pokazala, da je bil pri zdravljenju nebakterij-skih infekcijskih drisk najuspe{nej{i probiotikLactobacillus rhamnosus GG, ki je skraj{al tra-janje driske v povpre~ju za 1,2 dneva (95 %interval zaupanja: od 1,6 do 0,8 dneva), med-tem ko so druge vrste probiotikov skraj{aledrisko le za povpre~no 0,6 dneva (95 % inter-val zaupanja od 0,9 do 0,3 dneva).

Najbolj zanimiva ugotovitev metaanalizeVan Niela in sodelavcev (7), ki je zajela le razi-skave pri otrocih z uporabo probiotikov izrodu Lactobacillus, je, da je skraj{anje traja-nja driske sorazmerno z velikostjo odmerkaprobiotika. Naju~inkovitej{i so bili odmerki,ve~ji od 1011 bakterij na 48 ur.

ê povzamemo rezultate raziskav zdrav-ljenja akutnih drisk s probiotiki, lahko ugo-tovimo, da je uporaba probiotikov pri akutnidriskah varna in v povpre~ju skraj{a trajanjedriske za kak{en dan, da je uspe{nost ve~japri majhnih otrocih in pri visokem odmer-ku probiotikov, da je zdravljenje drisk, ki jihpovzro~ajo virusi, zlasti rotavirusi, uspe{nej-{e, medtem ko je uspe{nost pri bakterij-skih infekcijah bolj vpra{ljiva, ter da se je medpreizku{enimi probioti~nimi sevi kot najve~-krat u~inkovit izkazal Lactobacillus rhamno-sus GG (8).

U~inkovitost probiotikov pri prepre~e-vanju ~revesnih infekcij v vsakdanjem okoljuso prou~evali v ve~ raziskavah. Thibault insodelavci (9) so prou~evali u~inek mle~ne for-mule fermentirane z Bifidobacterium breve c50in Streptococcus termophilus 065 na pojavnostinfekcijske driske pri dojen~kih. êprav sepojavnost, trajanje driske in {tevilo sprejemovv bolni{nico zaradi driske pri otrocih, hranje-nih s probioti~no in navadno mle~no formulo,niso razlikovali, pa so bile epizode driske pri

skupini otrok, ki je uìvala probiotike, bla`-je. Zna~ilno manj je bilo primerov dehidracije(2,5% proti 6,1%), obiskov pri zdravniku (46%proti 57 %), potrebe po zdravljenju z raztopi-nami za oralno rehidracijo (42 % proti 52 %)in zamenjav mle~ne formule (59% proti 75%).

Podobno tudi v raziskavi, kjer so pri-merjali u~inek standardne in s probiotikomBifidobacterium lactis sev Bb 12 obogatenemle~ne formule na drisko pri dojen~kih, nisougotovili razlike v pogostnosti pojava driske,ampak le v njenem trajanju (10). Driska je priotrocih, ki so dobivali probioti~no formulo,trajala v povpre~ju 1,15 ± 2,5 dneva, priotrocih, ki so uìvali standardno formulo, pa2,3 ± 4,5 dneva (p = 0,0002).

V tretji raziskavi so sodelovali 204 slab-{e prehranjeni otroci stari od 1 do 24 meseceviz predela Peruja z visoko incidenco infekcij-skih drisk (11). Petnajst mesecev so prejema-li probioti~ni preparat z Lactobacillus GG aliplacebo. Otroci, ki so prejemali probiotik, soimeli nekaj manj epizod driske (5,2 proti 6,0,p < 0,03), razlika pa je bila najve~ja pri nedo-jenih otrocih (4,69 proti 5,86, p < 0,005).

Za{~ito s probiotiki pred bolni{ni~nimi~revesnimi oku`bami so prou~evali v trehdvojno slepih, s placebom kontroliranih razi-skavah. V raziskavi pri 81 hospitaliziranihotrocih, starih od 1 do 36 mesecev, ki so jimdajali Lactobacillus GG ali placebo, so ugotovi-li pomembno ni`jo pojavnost driske v skupini,ki je prejemala probiotike (6,7 % proti 33,3 %,p = 0,002) (12). Najpogostej{i vzrok za pojavv bolni{nici pridobljene driske so bili rotavi-rusi, jemanje Lactobacillus GG pa je tveganje zarotavirusno drisko zniàlo s 16,7 % na 2,2 %(relativno tveganje 0,13).

V nasprotju z omenjeno raziskavo paMastretta in sodelavci (13) v raziskavi, kjerje sodelovalo 220 hospitaliziranih otrok, sta-rih od 1 do 18 mesecev, niso ugotovili, da bidajanje probiotika Lactobacillus GG pomembnozniàlo pogostnost oku`be z rotavirusi v pri-merjavi s placebom (25 % proti 30 %, p = 0,4).

V tretji raziskavi so primerjali u~inekmle~ne formule z dodatkom Bifidobacteriumbifidum in Streptococcus thermophilus terstandardne formule pri 55 hospitaliziranihotrocih, starih od 5 do 24 mesecev (14). Priskupini, ki je dobivala probioti~no formulo, jebila pojavnost driske pomembno ni`ja (7 %



152

proti 31 %, relativno tveganje 0,2), manj{e paje bilo tudi izlo~anje rotavirusov v blatu, karje pomembno s stali{~a nadaljnjega {irjenjaoku`be po bolni{nici.

êprav rezultati nekaterih raziskav kaè-jo, da lahko s probiotiki tudi prepre~ujemo inne le zdravimo ~revesne oku`be, pa je tehdokazov zaenkrat razmeroma malo.

Driska na potovanjih

Kar 20–60 % turistov iz razvitih delov sveta,ki potujejo v deèle v razvoju, zboli z znakidriske. ̂ eprav so povzro~itelji driske na poto-vanjih lahko razli~ni mikroorganizmi, pa sonajpogostej{e oku`be z enterotoksigenimi seviEscherichia coli. êprav v ve~ini primerovbolezni niso nevarne, so za obolele zelo nev{e~-ne. Zato je mo`nost, da bi z uporabo probio-tikov zmanj{ali pojavnost drisk na potovanjih,zelo zanimiva. S tem vpra{anjem se je ukvar-jalo precej klini~nih raziskav.

Kallaritch in sodelavci (15) so prou~evalivpliv profilakti~ne uporabe glive Saccharomy-ces boulardii in ugotovili, da jemanje visokihodmerkov probiotika zmanj{a obolevnost zadrisko na potovanjih v primerjavi s placebom(28,7 % proti 39,1 %) ter da je u~inek odvisenod kraja potovanja. Najve~ji je bil pri potovanjihv severno Afriko in Tur~ijo. Tudi kombina-cija probioti~nih bakterij Lactobacillus acidop-hilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillusbulgaricus in Streptococcus thermophilus se jepri prepre~evanju drisk izkazala kot uspe{nej-{a od placeba (43 % proti 71 %) pri turistihv Egiptu (16). Oksanen in sodelavci (17) soprimerjali u~inke Lactobacillus GG in place-ba pri potnikih v Tur~iji in prav tako ugotovi-li pomembno manj{o incidenco driske (23,9%proti 39,5 %). Podobne u~inke istega pro-bioti~nega seva so ugotavljali tudi Hilton insodelavci (18). Pogostnost drisk v primerja-vi s placebom se je zniàla s 7,4 % na 3,9 %.

Za razliko od omenjenih pa nekatere razi-skave niso dale pozitivnih rezultatov. Jemanjeprobioti~ne me{anice Lactobacillus acidophi-lus in Lactobacillus bulgaricus v primerjavis placebom ni zmanj{alo pojava driske ali omi-lilo njene klini~ne slike pri ameri{kih turistihmed potovanji v Mehiko (19). Prav tako nisougotovili razlike pri pogostnosti pojava driskemed britanskimi vojaki, ki so slu`bovali v Beli-zeju, ~e so dobivali probiotik Lactobacillus

fermentum sev KLD, probiotik Lactobacillusacidophilus ali placebo (25% proti 29,7% pro-ti 27,7 %) (20).

Glede na nasprotujo~e si izsledke raziskavbo potrebnih ve~ klini~nih dokazov, da bi seprobiotike priporo~alo kot rutinsko za{~itopred infekcijskimi driskami na potovanjih.

Driska ob zdravljenju z antibiotiki

Pri zdravljenju z antibiotiki se zaradi vplivana ~revesno mikrofloro pri 5–39 % bolnikovpojavi driska. V 26–50 % je za pojav dri-ske odgovoren razrast Clostridium difficile inizlo~anje njegovih toksinov (21). Za prepre-~evanje driske ob zdravljenju z antibiotiki seuporabljajo razli~ni probiotiki, najve~ razi-skav pa je bilo narejenih z Lactobacilus GG inSaccharomyces boulardii.

Uspe{nost probiotikov pri prepre~evanjuin zdravljenju driske ob zdravljenju z anti-biotiki so analizirali v dveh metaanaliti~nih{tudijah. D'Souza s sodelavci (22) je vklju~ildevet randomiziranih, s placebom kontroli-ranih raziskav s preko 1300 preiskovanci.Izra~unano relativno razmerje verjetnosti zapojav driske je bilo 0,37 (95 % interval zau-panja: od 0,26 do 0,53) v korist uporabeprobiotikov proti placebu. Specifi~no relativ-no razmerje verjetnosti za pojav driske priuporabi Saccharomyces boulardii je bilo 0,39(95 % interval zaupanja od 0,25 do 0,62), priuporabi probiotikov iz rodu Lactobacillus pa0,34 (95 % interval zaupanja od 0,19 do 0,61).

V metaanalizi Cremoninija in sodelav-cev (23) je bilo zajetih sedem raziskav s preko800 bolniki. Izra~unali so, da je skupno rela-tivno tveganje za razvoj driske ob jemanjuprobiotikov v primerjavi s placebom 0,39 (95%interval zaupanja od 0,27 do 0,57) v koristprobiotikov*.

Med probiotiki, ki se uporabljajo za pre-pre~evanje in zdravljenje drisk ob jema-nju antibiotikov, se je najve~ raziskovalo glivoSaccharomyces boulardii. Surawicz in sodelav-ci (24) so v raziskavi pri 180 odraslih hospi-taliziranih bolnikih ugotovili, da je dajanje teglive zmanj{alo pojavnost driske v primerjavis placebom (9,5 % proti 21,8 %). Do podobnihzaklju~kov je pri{el McFarland s sodelav-ci (25), ki je primerjal le uspe{nost prepre-~evanja driske ob jemanju beta-laktamskih



153

antibiotikov. Drisko je dobilo 14,6 % bolnikov,ki so prejemali placebo, a le 7,2 % tistih, ki sodobivali Saccharomyces boulardii. V raziska-vi pri 128 kriti~no bolnih na oddelku zaintenzivno terapijo je jemanje Saccharomycesboulardii pomembno zmanj{alo povpre~no{tevilo dni z drisko v primerjavi s placebom(p = 0,0069) (26).

Zanimivi so rezultati raziskave Erdeve insodelavcev (27) pri otrocih med 1. in 15. letomstarosti. Saccharomyces boulardii je bila uspe{napri prepre~evanju driske ob jemanju ampici-lin-sulbaktamskega antibiotika v primerjavis placebom (5,7 % proti 25,6 %), ne pa tudi objemanju azitromicina. Kotowska in sode-lavci (28) pa so v raziskavi na 269 otrocih,starih od pol leta do 14 let, tudi ugotovilipomembno zmanj{anje {tevila drisk v primer-javi s placebom (8 % proti 23 %).

Za razliko od omenjenih raziskav Lewisin sodelavci (29) niso na{li razlike v pogostno-sti pojavljanja driske ob zdravljenju z antibiotikipri odraslih med skupinama, ki sta prejema-li Saccharomyces boulardii ali placebo.

Arvola in sodelavci (30) so ugotovili, dajemanje Lactobacillus GG ob antibioti~ni tera-piji pri otrocih znià pogostnost pojava driskes 16 % na 5 %. Do podobnih rezultatov u~in-kov Lactobacilus GG v primerjavi s placebom(8 % proti 23 %) so pri{li v svoji raziskavi priotrocih, starih med pol leta in deset let, tudiVanderhoof in sodelavci (31). Pri odraslih jebilo narejenih manj raziskav z uporabo Lac-tobacillus GG in tudi te niso bile dvojno slepein s placebom kontrolirane. Njihovi rezultatiso bili manj spodbudni od rezultatov raziskavpri otrocih (32).

U~inkovitost drugih vrst probiotikov jebila prou~evana le v posameznih raziska-vah. Bifidobacterium lactis in Streptococcusthermophilus (33), Lactobacillus sporoge-nes (34), Lactobacillus acidophilus in Bifido-bacterium infantis (35), Clostridium butyricumMIYARI (36) ter Enterococcus faecium SF68 (37)so se vsi izkazali kot u~inkovitej{i od place-ba pri prepre~evanju driske ob zdravljenjuz antibiotiki.

Ve~ razli~nih probiotikov, npr. Saccha-romyces boulardii, Lactobacillus acidophilus,Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis, Bacil-lus clausii, se je izkazalo za u~inkovite pri

zmanj{evanju stranskih u~inkov ob antibio-ti~nem zdravljenju oku`be ̀ elod~ne sluznicez bakterijo Helicobacter pylori (38–40).

Razrast Clostridium difficile ni le najpogo-stej{i vzrok za pojav driske ob antibioti~nemzdravljenju, ampak povzro~a tudi najhuj{e kli-ni~ne oblike, t. i. psevdomembranozni kolitis.Huj{e oblike drisk, povzro~ene s C. difficile,zdravimo z antibiotiki, metronidazolom alivankomicinom. Pri kar 20 % bolnikov se kljubtemu driska zaradi C. difficile ponavlja (41).Zato je uporabi probiotikov pri prepre~eva-nju razrasta C. difficile ob antibioti~ni terapijiposve~ene precej pozornosti.

Surawitz in sodelavci (24) so opisali manj-{o pogostnost infekcije s C. difficile ob anti-bioti~nem zdravljenju pri so~asnem dajanjuSaccharomyces boulardii v primerjavi s place-bom (9,4 % proti 31 %). McFarland in sode-lavci (42) so ugotovili, da je hkratno dajanjeSaccharomyces boulardii in antibiotikov me-tronidazola in/ali vankomicina pomembnozniàlo tveganje za drisko, povzro~eno s C. dif-ficile, v primerjavi s placebom (relativno tve-ganje: 0,43; 95 % interval zaupanja: od 0,20do 0,97). Pogostnost ponovitve driske se je zni-àla s 64,7 % na 34,6 %. Ista skupina znans-tvenikov je ugotovila, da je kombinacijavankomicina in Saccharomyces boulardii pre-pre~ila ponoven pojav C. difficile driske za67 % bolj u~inkovito kot sam antibiotik (43).

Le ena s placebom kontrolirana raziskavaje preu~evala uspe{nost prepre~evanja dri-ske zaradi C. difficile z uporabo LactobacillusGG (44). Ugotovili so, da se je ob zdravljenjuz Lactobacillus GG zniàlo {tevilo ponovitevbolezni in da je bil klini~ni potek bolezni bla`-ji. Wullt in sodelavci (45) so ugotovili, da upo-raba Lactobacillus plantarum 299v zmanj{aponavljanje driske zaradi C. difficile s 66 % na36 %. Kljub opisanemu pa je {tevilo kvalitet-nih raziskav, ki bi se ukvarjale s prepre~e-vanjem drisk zaradi C. difficile malo, v njihje zajetih majhno {tevilo bolnikov. Zato soDendukuri in sodelavci (46) v nedavnem po-skusu sistematskega pregleda vseh raziskavna to tematiko zaklju~ili, da doslej opravlje-ne raziskave ne ponujajo dovolj dokazov, dabi lahko priporo~ali rutinsko rabo probioti-kov za prepre~evanje drisk zaradi infekcijes C. difficile.



154

Zaklju~ek

Rezultati {tevilnih predklini~nih in klini~nihraziskav probiotikov nam ka`ejo, kak{na jenjihova dejanska prakti~na uporabnost.Metaanalize klini~nih raziskav so jasno poka-zale, da so nekateri probiotiki u~inkoviti prizdravljenju ~revesnih infekcij in pri prepre-~evanju drisk ob jemanju antibiotikov. Manj

prepri~ljiva je njihova u~inkovitost pri prepre-~evanju drisk na potovanjih. U~inki so verjetnovezani na specifi~ne vrste in seve ter odvisniod odmerka, se pravi koli~ine zau`itih bakte-rij. Glede na intenzivno raziskovanje uporabeprobiotikov lahko pri~akujemo, da se bo na{eznanje, z njim pa tudi mo`nosti za prakti~-no uporabo, ki bo temeljila na znanstvenihizsledkih, v prihodnjih letih {e pove~alo.

LITERATURA1. Ouwehand AC, Salminen SJ. The health effects of cultured milk products with viable and non-viable bacteria.

Int Diary J 1998; 8: 749–56.2. Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflamma-

tion. Gut 2002; 50 Suppl 3: 54–9.3. Glass RI, Lew JF, Gangarosa RE, et al. Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in Ame-

rican children. J Pediatr 1991; 118: S27–S33.4. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, et al. Probiotics for treating infectious diarroea. Cochrane Database Syst Rev 2004;

2: CD003048.5. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants

and children: a systemic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroen-terol Nutr 2001; 33: S17–S25.

6. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, et al. Efficacy of probiotic use in accute diarrhea in children: a meta-analysis.Dig Dis Sci 2002; 47: 2625–34.

7. Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children:a meta-analysis. Pediatrics 2002; 109: 678–84.

8. Guandalini S. Probiotics for children: Use in diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 244–8.9. Thibault H, Aubert-Jacquin C, Goulet O. Effects of long-term consumption of fermented infant formula with

Bifidobacterium breve c50 and Streptococcus thermophilus 065 on acute diarrhea in healthy infants. J Pediatr Gastoen-terol Nutr 2004; 39: 147–52.

10. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with Bifidobacterium lactis: impacton infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004: 38: 288–92.

11. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrheain undernurished Peruvian children. J Pediatr 1999; 134: 15–20.

12. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarr-hea in infants. J Pediatr 2001: 138: 361–5.

13. Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A, et al. Effect of Lactobacillus GG and breast-feeding in the prevention ofrotavirus nosocomial infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 527–31.

14. Saavedra J, Bauman NA, Oung I. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infantsin hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046–9.

15. Kallaritch H, Holst H, Grabara P, et al. Prevention of traveler's diarrhea with Saccharomyces boulardii: Resultsof a placebo controlled double-blind study. Fortch Med 1993; 111: 152–6.

16. Black FT, Andersen PL, Orskov J, et al. Prophylactic efficacy of lactobacilli on traveler's diarrhea. J Travel Med 1989;7: 333–5.

17. Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M, et al. Prevention of traveler's diarrhea by Lactobacillus GG. Ann Med 1990;22: 53–6.

18. Hilton E, Kolakowski P, Singer C, et al. Efficacy of Lactobacillus GG as a diarrheal preventive in travelers. J Tra-vel Med 1997; 4: 41–3.

19. De dios Pozo-Olano J, Warram JH Jr, Gomez RG, et al. Effect of a lactobacilli preparation on traveler's diarrhea.A randomized, double blind clinical trial. Gastroenterology 1978; 74: 829–30.

20. Katelaris PH, Salam I, Farthing MJG. Lactobacilli to prevent traveler's diarrhea? N Engl J Med 1995; 333: 1360–1.21. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic associated diarrhea. Dig Dis 1998;

16: 292–307.22. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, et al. Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhoea. BMJ 2002;

324: 1361–6.23. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-as-

sociated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461–7.



155

24. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Saccharomyces bou-lardii: a prospective study. Gastroenterology 1989; 96: 981–8.

25. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomy-ces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol 1995; 90: 439–48.

26. Bleichner G, Blehaut H, Mentec H, et al. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients.Intensive Care Med 1997; 23: 517–23.

27. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y. The probiotic effect of Saccharomyces boulardii in a pediatric age group. J Trop Pedia-trics 2004; 50: 234–5.

28. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H, et al. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associateddiarrhea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583–90.

29. Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. The lack of therapeutic effect of S. boulardii in the prevention of antibiotic-rela-ted diarrhoea in elderly patients. J Infect 1998; 36: 171–4.

30. ArvolaT, Laiho K, Torkkeli S, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in chil-dren with respiratory infections: A randomized study. Pediatrics 1999; 104: e64.

31. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, et al. Lactobacillus GG in prevention of antibiotic-associated diarr-hea in children. J Pediatr 1999; 135: 564–8.

32. Katz JA. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. J ClinGastroenterol 2006; 40: 249–55.

33. Correa NB, Filho LAP, Penna FJ, et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Strep-tococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385–9.

34. LaRossa M, Bottaro G, Gulino N, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporoge-nes and fructo-oligosaccharide in children. A multicentric double-blind vs. placebo study. Minerva Pediatr 2003;55: 447–52.

35. Hoyos A. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacil-lus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 3: 197–202.

36. Seki H, Shiohara M, Matsumura T, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Clostridium butyricumMIYARI. Pediatr Int 2003; 45: 86–90.

37. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Ente-rococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and in the treatment of acute diarrhea. J Int MedRes 1989; 17: 333–8.

38. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylo-ri treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Alliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1181–8.

39. Cremonini F, Caro SD, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori the-rapy-related side effects: a parallel group triple-blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744–9.

40. Armuzzi A, Cremonini F, Bartolozzi F, et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic associa-ted gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pylot study. Digestion 2001;63: 1–7.

41. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994; 330: 257–89.42. McFarland LV, Surawitz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controllled trial with Saccharomyces

boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913–8.43. Surawitz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for recurrent Costridium

difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000;31: 1012–7.

44. Pochapin MB, Oltikar A, Pringle-Smith R, et al. A prospective randomized placebo-controlled trial of Lac-tobacillus GG in combination with standard antibiotics for the treatment of Clostridium difficile infection.Am J Gastroenterol 1998; 93: 1697.

45. Wullt M, Joansson-Hagslatt ML, Odenholt I. Lactobacillus plantarum 299v for the treatment of recurrent C. dif-ficile-associated diarrhoea: a double-blind, placebo-controlled trial. Scand J Infect Dis 2003; 35: 365–7.

46. Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostri-dium difficile-associated diarrhea: a systematic review. CMAJ 2005; 173: 167–70.


156


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 157–161

157

Zoran Simonovi}1, Karl Turk2, Marko Kova~evi}3

Cepiva proti ~revesnim oku`bam

Vaccines against Enteric Infections

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, bakterijska cepiva, virusna cepiva

^revesne oku`be predstavljajo znatno javnozdravstveno breme v svetu in so pomemben vzrokobolevnosti in umrljivosti, predvsem otrok v dràvah v razvoju. Trenutno se v svetu za za{-~ito pred ~revesnimi oku`bami uporabljajo u~inkovita cepiva proti rotavirusnim oku`bam,trebu{nemu tifusu in koleri. V Sloveniji se je mogo~e cepiti proti trebu{nemu tifusu in pro-ti rotavirusnim oku`bam. V svetu pa se razvijajo {e cepiva proti drugim nalezljivim ~revesnimobolenjem. V zvezi s povzro~itelji virusnih enterokolitisov se razvijajo cepiva proti kaliciviru-snim oku`bam, v zvezi z bakterijskimi povzro~itelji pa cepiva proti oku`bam, ki jih povzro~ajoenterotoksigena Escherichia coli, Shigella sp. in Campylobacter. V prispevku predstavljamo pre-gled cepiv proti povzro~iteljem ~revesnih oku`b, ki se v svetu è uporabljajo, in tistih, ki sov fazi raziskav in razvoja.

ABSTRACT

KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, bacterial vaccines, viral vaccines

Enteric infections are an important public health burden with high morbidity and mortalityworldwide, particularly among children living in the developing world. At present, effectivevaccines are available against rotaviruses, typhoid fever and cholera. Only vaccines againsttyphoid fever and rotavirus enteritis are currently available in Slovenia. Vaccines against someother important infectious agents responsible for human enteric infections are also being devel-oped, including vaccines against illnesses caused by caliciviruses, enterotoxigenic Escherichiacoli, Shigella species and Campylobacter. This article presents a review of vaccines against humanviral and bacterial enteric infections already in use or in the development phase.

1 Zoran Simonovi}, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.2 mag. Karl Turk, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.3 mag. Marko Kova~evi}, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.


Z. SIMONOVI], K TURK, M. KOVAÊVI] CEPIVA PROTI ^REVESNIM OKU@BAM MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

158

UVODDostop do neopore~ne pitne vode, izbolj{anehigiensko-sanitarne razmere in varna pre-hrana imajo klju~no vlogo pri u~inkovitemobvladovanju in prepre~evanju diarealnihbolezni. Kljub temu pa ne gre prezreti vlogecepljenja proti ~revesnim nalezljivim obo-lenjem. Razvoj u~inkovitej{ih cepiv bi imelpomen {e posebej za manj razvite deèle, kjer~revesne oku`be {e zmeraj predstavljajo ene-ga najve~jih javnozdravstvenih problemov (1).Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije(SZO) so ~revesne oku`be odgovorne za prib-li`no 2,2 milijona smrti letno, ve~ina ̀ rtev jemed otroki, mlaj{imi od petih let, ki ìvijov manj razvitih predelih sveta (2). Tudiv dràvah z dobrimi higienskimi navadami,organizirano preskrbo s pitno vodo in visokimistandardi pri pripravi hrane in odstranjeva-nju odpadkov nekatere ~revesne oku`be {evedno predstavljajo pomembno javnozdravs-tveno breme in se pojavljajo sporadi~no aliv obliki lokaliziranih izbruhov. V na{ih krajihso po podatkih In{tituta za varovanje zdrav-ja najpogostej{i povzro~itelji ~revesnih oku`brota- in kalicivirusi ter bakterije iz rodov Sal-monella in Campylobacter ter razli~ni seviEscherichie coli (3). Za{~ita pred ~revesnimioku`bami s cepljenjem pa je pomembna tudiza potnike, ki potujejo na endemi~na podro~ja.

Razvoj u~inkovitih cepiv proti povzro~ite-ljem ~revesnih oku`b predstavlja proizvajalcemcepiv resen izziv. ̂ revesni patogeni so {tevil-ni in znotraj posamezne vrste antigensko intipsko raznoliki, hkrati pa mora cepljenjeizzvati u~inkovito za{~itno imunost lokalno,v sami sluznici prebavil (4).

Od cepiv proti ~revesnim oku`bam sev svetu è uporabljajo cepiva proti rotaviru-snim oku`bam, trebu{nemu tifusu in koleri.V Sloveniji se je zaenkrat mo`no cepiti protitrebu{nemu tifusu in rotavirusnim oku`bam.

CEPIVO PROTIROTAVIRUSNIM OKU@BAMOcenjuje se, da je rotavirusni gastroenteritisodgovoren za pojav 40% vseh primerov hudihoblik diarealne bolezni na svetu in je vzrokza okoli 600.000 smrti letno, ve~inoma priotrocih, mlaj{ih od dveh let (5).

Cepivo Rotarix® (GlaxoSmithKline), kiima dovoljenje za promet in se uporablja zacepljenje dojen~kov v Sloveniji, je monova-lentno cepivo, ki vsebuje ìve atenuiraneviruse (serotip G1, genotip P[8]). Cepljenje seizvede z dvema oralnima odmerkoma cepi-va. Prvi odmerek se aplicira po dopolnjenem{estem tednu starosti, drugi odmerek pamesec dni kasneje. Cepljenje mora biti zaklju-~eno do dopolnjenega 24. tedna starosti otroka.Cepivo izzove nastanek imunosti proti cepil-nemu tipu virusa, ki je v Evropi in SeverniAmeriki najpogostej{i tip in povzro~a ve~ kot70 % rotavirusnih oku`b, hkrati pa se je cepi-vo v klini~nih raziskavah izkazalo za visokou~inkovito tudi pred oku`bami z nekaterimidrugimi genotipi (6).

Podroben prikaz rotavirusnih cepiv jepredstavljen v prispevku Cepiva proti rotavi-rusnim oku`bam, objavljenem v tem zborniku.

CEPIVA PROTI TREBU[NEMUTIFUSUTrebu{ni tifus ostaja pomemben javnozdrav-stveni problem predvsem v dràvah ju`ne injugovzhodne Azije ter Ju`ne Amerike. V raz-vitem delu sveta se bolezen prakti~no nepojavlja ve~; ve~ina obolelih oku`bo prinese izendemi~nih dràv. Na leto naj bi bila Salmo-nella Typhi vzrok za 16–33 milijonov obolelihter 500.000–600.000 smrti na svetu (7).

Trenutno sta v uporabi dve razli~ni cepi-vi proti tifusu, atenuirano Ty21a ̀ ivo oralnocepivo in inaktivirano pre~i{~eno Vi polisaha-ridno parenteralno cepivo, ki ga uporabljamotudi pri nas. V Sloveniji je cepljenje protitifusu po Programu imunoprofilakse in kemo-profilakse (8) obvezno za vse osebe, ki ̀ ivijov skupnem gospodinjstvu s klicenoscem tre-bu{nega tifusa, za osebe, ki so pri svojem deluizpostavljene nevarnosti oku`be, in priporo~-ljivo za potnike, ki potujejo na endemi~napodro~ja.

Inaktivirano »subunit« cepivo Typherix®(GlaxoSmithKline) temelji na pre~i{~enemupolisaharidnemu kapsularnemu Vi antigenu,ki je sicer odgovoren za virulenco povzro~ite-lja. Cepivo po parenteralni aplikaciji enojnegaodmerka izzove nastanek serumskih anti-Viprotiteles pri 85–95% odraslih in otrok, starej-



159

{ih od dveh let, u~inkovitost cepiva pri za{-~iti pred oku`bo pa je nekaj ve~ kot 70 % (7).

V nekaterih dràvah je za uporabo odobre-no tudi oralno cepivo atenuiranega seva Sal-monella Typhi Ty21a – Vivotif® (Berna Biotech).Cepivo je v obliki kapsul in se aplicira v trehodmerkih v razmiku po dva dni. Cepivo izzovenastanek protisalmonelnih protiteles in mo~anceli~ni imunski odgovor. Trije odmerki zagoto-vijo 67 % za{~ito pred oku`bo v obdobju trehlet, v obdobju sedmih let pa je za{~ita 62% (9).

V fazi klini~nega preizku{anja so {e neka-tera druga ̀ iva atenuirana oralna cepiva protitifusu (10).

CEPIVA PROTI KOLERIPo ocenah SZO kolera letno povzro~i okoli1,8 milijonov obolenj in 27.000 smrti, ve~ino-ma v Aziji in Afriki (11).

Trenutno sta dosegljivi dve varni in u~in-koviti oralni cepivi proti koleri, ki se ve~inomauporabljata za za{~ito potnikov iz razvitihdràv, ki potujejo na endemi~na podro~ja.

Inaktivirano cepivo Dukoral® (Chiron)vsebuje mrtve celice Vibrio cholerae 01 obehserotipov (Inaba in Ogawa) in obeh biotipov(klasi~ni in El Tor) z dodanim pre~i{~enimrekombinantnim toksinom kolere – podeno-ta B. Raziskave so pokazale, da cepivo nudi85–90 % za{~ito pred oku`bo {est mesecev podrugem odmerku cepiva, apliciranem en dodva tedna po prvem odmerku. Pri odraslih instarej{ih otrocih je za{~ita tudi tri leta po cep-ljenju vi{ja od 62 %. Cepivo nudi tudi kratko-ro~no za{~ito pred enterotoksigeno E. coli(ETEC) zaradi navzkri`ne reakcije termola-bilnega toksina E. coli s toksinom kolere (11).

@ivo atenuirano cepivo Orochol® (BernaBiotech) je sestavljeno iz genetsko spremenje-nega seva V. cholerae 01 Inaba, ki izdelujeB-podenoto toksina kolere (CTB), ne pa pode-note A. Enojni odmerek cepiva je 90 % u~in-kovit pri za{~iti pred hudo obliko diareje in80 % u~inkovit pri za{~iti pred vsemi oblika-mi diareje tri mesece po opravljenem ceplje-nju (11).

CEPIVA PROTI OKU@BAMZ E. COLIEnterotoksigena E. coli (ETEC) je glavni vzrokotro{ke diareje v manj razvitem delu sveta in

diareje pri potnikih, ki potujejo na ta podro~ja.Povzro~ala naj bi okoli 280 milijonov dia-realnih epizod letno in bila vzrok za ve~ kot400.000 smrti (12).

Cepiva proti ETEC so v fazi raziskav. Pri-stopi k razvoju specifi~nih cepiv proti ETECvklju~ujejo uporabo pre~i{~enih rekombi-nantnih fimbrijskih antigenov (imenovanihtudi colonization factor antigens – CFA), termo-labilnega ali termolabilnega in termostabilnegatoksoida ter uìtnih transgenskih rastlin, kiizraàjo CTB (12).

V fazi klini~nega preizku{anja je cepivo,ki temelji na rekombinantni CTB v kombina-ciji s {tirimi s formalinom inaktiviranimi seviETEC, ki skupaj predstavljajo epidemiolo{konajpomembnej{e CFA v deèlah v razvoju. Podveh odmerkih cepiva bi naj nastal protitele-sni sluzni~ni odgovor na CFA in CTB kompo-nente cepiva.

Transkutana imunizacija z me{anico fim-brijskega antigena CS6 in termolabilnegatoksina, aplicirana v treh odmerkih v oblikiko`nih nalepk, inducira nastanek serumskihprotiteles in protitelesa izlo~ajo~ih celic prive~ini odraslih prostovoljcev, za{~itna sluz-ni~na imunost na ~revesnem nivoju pa {e nidokazana (13).

Hranjenje prostovoljcev s transgeno koru-zo, katere genom vsebuje CTB, se izraàv serumskemu in ~revesnemu protitelesne-mu odgovoru (14).

Hkrati se raziskujejo tudi ̀ iva oralna ETECcepiva, ki vsebujejo bodisi z mutagenezoatenuirane netoksigene ETEC seve ali ìveatenuirane vektorje (Shigella, S. Typhi) zadostavo antigenov ETEC.

CEPIVA PROTI OKU@BAMS [IGELAMIGlobalno predstavlja {igeloza veliko javnoz-dravstveno breme z ocenjenimi 165 milijoniprimerov diareje letno (99 % v deèlah v raz-voju) in pribli`no 1,1 milijonom smrtnihprimerov na leto (ve~ina pri otrocih, mlaj{ihod petih let) (15).

Cepiva proti oku`bi s {igelami so v faziraziskav in so predvsem usmerjena v za{~itopred bakterijo Shigella flexneri (16). Razvojcepiv zavira {iroka antigenska raznolikostsevov. Za{~itna imunost pred {igelami je


Z. SIMONOVI], K TURK, M. KOVAÊVI] CEPIVA PROTI ^REVESNIM OKU@BAM MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

160

namre~ tipsko specifi~na in usmerjena naO-somatski antigen.

Trenutno so v fazi razvoja vsaj {tiri vrsteinaktiviranih t. i. whole-cell, sestavljenih iz celihbakterijskih celic, ali subunit cepiv, sestavljenihiz dela bakterije, in pet vrst ̀ ivih atenuiranihoralnih cepiv proti {igelozi.

Od inaktiviranih cepiv se razvija tudi oral-no cepivo proti popotni{ki diareji – Activax®(Antex Biologics), ki vsebuje antigene {igele,kamilobaktra in ETEC.

CEPIVA PROTIKAMPILOBAKTERIOZICampylobacter jejuni velja za najpogostej{ibakterijski vzrok diarealne bolezni tako v raz-vitem predelu sveta kot v deèlah v razvoju.Letno naj bi povzro~il okoli 400 milijonov pri-merov bolezni (16).

U~inkovitega cepiva proti kampilobak-teriozi {e ni. Kandidatno cepivo sestoji izs formalinom in vro~ino uni~enih celih bak-terij, kombiniranih s termolabilnim toksinomE. coli kot mukoznim adjuvantom. Razi-skujejo pa {e podenotno cepivo s skraj{animrekombinantnim flagelinom za intranazalnoaplikacijo in multivalentno cepivo za potni-ke (Activax®).

CEPIVA PROTIKALICIVIRUSNIM OKU@BAMKalicivirusi so najpogostej{i vzrok izbruhovakutnega gastroenteritisa in pogost vzrok spo-radi~nih primerov obolenja.

Razvoj oralnega cepiva, sestavljenegaiz Norwalk virusu podobnih delcev (angl.virus-like particles – VLPs) z ali brez dodane-ga adjuvanta (E. coli termolabilen toksin) jetrenutno v fazi raziskav na ìvalih in v prvihfazah klini~nih raziskav (17). Rezultati raziska-ve kaèjo na visoko imunogenost in indukcijoserumskega in mukoznega imunskega odgo-vora, za katerega pa se {e ne ve, ali {~iti pred

razli~nimi genotipi Norwalk virusa in drugi-mi kalicivirusi.

Raziskave potekajo tudi z uporabo zauìt-ja transgenega krompirja, ki ima izraènNorwalk virusni kapsidni protein.

ZAKLJUÊK^revesne oku`be predstavljajo pomembenvzrok obolevnosti in umrljivosti {e posebej priotrocih, ki ̀ ivijo v manj razvitih predelih sve-ta, kjer je dostop do neopore~ne hrane inpredvsem do pitne vode velikokrat oteèn.Cepljenje proti dolo~enim povzro~iteljem~revesnih oku`b predstavlja tako eno odmo`nih re{itev tega problema. Cepljenje nebi za{~itilo samo cepljenih oseb, ampak bi bilepred boleznimi, ki se prena{ajo fekalno-oral-no, preko vzpostavljene kolektivne imunostiza{~itene tudi necepljene osebe.

Od cepiv proti povzro~iteljem ~revesnihoku`b imajo trenutno dovoljenje za uporabole cepiva proti rotavirusnim oku`bam, tre-bu{nemu tifusu in koleri. Cepljenje protirotavirusnim oku`bam je namenjeno za{~itinajmlaj{ih otrok in se è uporablja tudi prinas. Cepljenje proti tifusu je namenjeno sta-rej{im od dveh let in je obvezno za vse, ki ̀ ivi-jo v skupnem gospodinjstvu s klicenoscemtrebu{nega tifusa in osebam, ki so pri svojemdelu izpostavljene nevarnosti oku`be, terpriporo~eno za potnike, ki potujejo na ende-mi~na podro~ja. Cepivo proti koleri, ki v Slo-veniji ni na voljo, pa se v svetu uporabljapredvsem za za{~ito potnikov, ki potujejo naendemi~na podro~ja.

Najintenzivneje se trenutno v svetu razi-skujejo in razvijajo cepiva proti oku`bamz ETEC in {igelami. Prav tako pa raziskovalcirazvijajo tudi cepiva proti kampilobakterio-zi, ki v razvitem svetu postaja najpogostej{abakterijska ~revesna oku`ba, in kalicivirozam,ki predstavljajo pomembno javnozdravstvenobreme zaradi hitrega in u~inkovitega kontakt-nega {irjenja povzro~itelja in pogostih izbruhovbolezni.

LITERATURA1. Nataro JP. Vaccines against diarrheal diseases. Semin Pediatr Infect Dis 2004; 15: 272–9.2. World Health Organization. Global Water Supply and Sanitation Assessment 2000 report. Dosegljivo na: http://

www.who.int/water_sanitation_health/monitoring/globalassess/en/3. Kraigher A, Grilc E, Klavs I et al. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2005. Ljubljana:

In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije; 2006.



161

4. Dougan G, Huett A, Clare S. Vaccines against human enteric bacterial pathogens. Br Med Bull 2002; 62: 113–23.5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS et al. Global ilness and deaths caused by rotavirus disease in children.

Emerg Infect Dis 2003; 9: 565–72.6. Rotarix® product information. Dosegljivo na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?docu-

mentid=178407. Levine MM. Typhoid fever vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. New York: Saunders;

2004. p. 1057–93.8. Program imunoprofilakse in kemoprofilakse za leto 2005. Ur. l. RS 20/2005.9. Levine MM, Ferreccio C, Abrego P et al. Duration of efficacy of Ty21a, attenuated Salmonella typhi live oral

vaccine. Vaccine 1999; 17 (Suppl. 2): S22–7.10. Garmory HS, Brown KA, Titball RW. Salmonella vaccines for use in humans: present and future perspectives.

FEMS Microbiol Rev 2002; 26: 339–53.11. Ryan ET, Calderwood SB. Cholera vaccines. Clin Infect Dis 2000; 31: 561–5.12. Boedeker EC. Vaccines for enterotoxigenic Escherichia coli: current status. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:

15–9.13. Guerena-Burgueno F, Hall ER, Taylor DN, et al. Safety and immunogenicity of a prototype enterotoxigenic

Escherichia coli vaccine administered transcutaneously. Infect Immun 2002; 70: 1874–80.14. Tacket CO, Pasetti MF, Edelman R et al. Immunogenicity of recombinant LT-B delivered orally to humans in

transgenic corn. Vaccine 2004; 22: 4385–9.15. Niyogi SK. Shigellosis. J Microbiol 2005; 43: 133–43.16. Nataro JP, Barry EM. Diarrheal Disease Vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. New York:

Saunders; 2004. p. 1209–17.17. Estes MK, Ball JM, Guerrero RA et al. Norwalk virus vaccines: challenges and progress. J Infect Dis 2000;

181 (Suppl. 2): S367–73.


162


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 163–174

163

Mario Poljak1

Cepiva proti rotavirusnim oku`bam

Rotavirus Vaccines

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: rotavirusne oku`be, rotavirusna cepiva

Razvoj in klini~no preizku{anje rotavirusnih cepiv se je za~elo è v zgodnjih sedemdesetihletih prej{njega stoletja, pribli`no pet let po odkritju ~love{kih rotavirusov. Ker lokalna ~re-vesna imunost igra najpomembnej{o vlogo pri zmanj{evanju pojavnosti rotavirusnih oku`bin tudi resnosti klini~nega poteka bolezni, se je razvoj rotavirusnih cepiv usmeril predvsemv oralna ìva atenuirana cepiva.

Za~etni poskusi izdelave rotavirusnih cepiv so temeljili na uporabi ̀ ivih atenuiranih anti-gensko sorodnih nehumanih rotavirusnih izolatov. ̂ eprav je eno od teh cepiv prve generacije –cepivo, ki je temeljilo na govejem sevu RIT4237 –, v klini~nih raziskavah na Finskem poka-zalo visoko u~inkovitost pri prepre~evanju te`kih oblik rotavirusne driske pri otrocih, so njegovrazvoj prekinili v zgodnjih osemdesetih letih.

Leta 1998 je ameri{ka FDA (Food and Drug Administration) odobrila oralno {tirivalent-no cepivo RotaShield® (Wyeth-Lederle) za cepljenje otrok s tremi dozami cepiva v starostidveh, {tirih in {estih mesecev. Ko je bilo s tem cepivom druge generacije cepljenih pribli`no1,5 milijona otrok, so med njimi ugotovili pojav velikega {tevila primerov intususcepcije ~re-vesa, ki je pomembno presegal pri~akovano pojavnost intususcepcije v splo{ni populaciji. Zatoso oktobra 1999 cepivo RotaShield® umaknili s trì{~a in s tem vzpodbudili razvoj novih, var-nej{ih rotavirusnih cepiv.

Nedavno so razvili dve rotavirusni cepivi tretje generacije. Rotarix® (Glaxo-SmithKline)je monovalentno humano ̀ ivo oslabljeno cepivo, ki temelji na cepilnem sevu RIX4414 geno-tip G1P[8], ki so ga razvili z ve~kratnimi pasaàmi divjega humanega rotavirusnega seva 89-12na celicah Vero. RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme) je petvalentno goveje-humano ̀ ivo cepivo,sestavljeno iz petih rotavirusnih sevov s prerazporejenim genomom, ki temelji na govejemrotavirusnem sevu WC3. Zaradi problemov s stranskimi u~inki predhodnih cepiv so v s pla-cebom nadzorovane, dvojno slepe, randomizirane klini~ne raziskave faze III obeh cepiv vklju~ilipo ve~ kot 60.000 otrok. Obe cepivi sta se izkazali kot varni, nobeno ni povezano s pove~a-no pojavnostjo intususcepcije ~revesa, in obe prepre~ujeta > 70 % rotavirusnih drisk in 90 %te`kih rotavirusnih drisk. Obe cepivi sta za ve~ kot 40 % zmanj{ali potrebo po hospitalizaci-ji zaradi gastroenteritisa, ne glede na povzro~itelja.

ABSTRACT

KEY WORDS: rotavirus infections, rotavirus vaccines

The clinical research and development of rotavirus vaccines began in the late 1970s, approx-imately 5 years after the discovery of rotavirusues. Since then the approach has mainly focusedon the development of orally administered, live-attenuated vaccines because local intesti-nal immunity plays a major role in reducing the incidence and severity of disease.

1 prof. dr. Mario Poljak, dr. med., spec. klin. mikrobiologije, In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,Medicinska fakulteta, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.


M. POLJAK CEPIVA PROTI ROTAVIRUSNIM OKU@BAM MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

164

UVODRotavirusi so najpogostej{i povzro~itelji hudihdrisk pri dojen~kih in majhnih otrocih (1–3).Po kratki od eno- do {tiridnevni inkubaciji sebolezen za~ne z drisko, ki jo navadno sprem-ljata bruhanje in povi{ana temperatura. Teà-ve trajajo povpre~no en teden (1). V huj{ihprimerih lahko pride do hude dehidracije,motenj v elektrolitskem in kislinsko-baznemravnote`ju, pomembnega zmanj{anja telesnemase ter smrti (1, 2). Do petega leta starostivsak otrok preboli vsaj eno rotavirusno oku`-bo, ponovne oku`be praviloma potekajo bla`-je (1, 2).

Rotavirusi so zelo ku`ni in se z lahkoto {iri-jo, saj se med drisko ali bruhanjem izlo~ajovelike koli~ine virusa. Zaradi tega se rotavi-rusi zlahka prena{ajo v zaprtih skupnostih,kot so: otro{ki oddelki in bolni{nice, vrtci, cen-tri za dnevno oskrbo in druìnski domovi.Za oku`bo zadostuje è majhno {tevilo viru-snih delcev. Rotavirusi lahko v okolju preìvijodo enega tedna, kar omogo~a zelo hitro inu~inkovito {irjenje z ene osebe na drugo prekookuènih rok in povr{in. Zaradi vseh na{tetihrazlogov so rotavirusi najpogostej{i pov-zro~itelji bolni{ni~nih drisk (3). Ocenjujejo,da vsako leto po svetu povzro~ijo pribli`no

111 milijonov epizod gastroenteritisa, ki zah-teva doma~o oskrbo, 25 milijonov obiskovzdravnika, dva milijona hospitalizacij ter611.000 (razpon 454.000–705.000) smrti priotrocih, mlaj{ih od pet let (4).

Rotavirusi so ikozaedri~ni RNA-virusi brezovojnice s premerom 60–80 nm. Rotavirusnigenom sestavlja 11 med seboj lo~enih genom-skih odsekov linearne dvojnovija~ne RNA.Zaradi segmentiranega genoma rotavirusikaèjo izjemno genetsko raznolikost, ki se kaèv velikem {tevilu genetskih razli~ic oz. geno-tipov. V zmernem podnebju in dràvah EUje ve~ kot 90% rotavirusnih oku`b pri ~lovekupovzro~enih s {tirimi rotavirusnimi genotipi:G1P[8], G4P[8], G2P[4], G3P[8], v zadnjihletih pa se pove~uje pomen genotipov G9P[8]in G9P[6] (5, 6).

Glede na izsledke retrospektivne razi-skave je v ljubljanski zdravstveni regiji odleta 1988 do leta 1994 med rotavirusi prevla-doval genotip G4P[8], drugi najpogostej{igenotip je bil G1P[8], v manj{i meri po sodokazali {e genotipe G3P[8] in G3P[9] (7).Vzorec genotipske razporeditve rotavirusovv ljubljanski regiji se je v obdobju med leto-ma 1994 in 2001 nekoliko spremenil z absolut-nim prevladovanjem genotipa G1P[8] (8, 9).V letih od 2001 do 2002 so bili pri slovenskih

Initial vaccine attempts were based on the use of live, attenuated, antigenically relatedviruses from a non-human host (the so-called Jennerian approach). Athough one of suchfirst-generation vaccines, the bovine RIT4237 vaccine induced high heterotypic protectionagainst severe rotavirus diarrhea in Finnish trials, its development was halted during early1980s.

In 1998, a tetravalent rhesus-human reassortant vaccine RotaShield® (Wyeth-Lederle) waslicensed in US for the immunisation of infants, with 3 oral doses administered at 2, 4 and6 months of age. Almost 1.5 million children were vaccinated with this second-generationvaccine before a temporal association between vaccine administration and gut intussuscep-tion was detected. For this reason, RotaShield® was withdrawn from the market in October 1999and this removal created a pressing need for the development of new, safer rotavirus vaccines.

Thus, two new third-generation rotavirus vaccines have recently been developed. Rotarix®(Glaxo-SmithKline) is an attenuated human rotavirus vaccine based on human RIX4414 geno-type G1P[8] isolate. In contrast, RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme) is composed of five reassortantrotavirus strains, each of which was derived from a parental WC3 bovine strain and each ofwhich contains a gene encoding VP4 or VP7 from a rotavirus of human origin. To addressconcerns about safety, large Phase III clinical trials were undertaken for both vaccines, eachinvolving more than 60,000 infants. Both vaccines were shown to be safe, were not associ-ated with intussusception, and provided > 70% and 90% protection against any rotavirusdiarrhea and severe rotavirus diarrhea, respectively. Importantly, both vaccines reduced therates of gastroenteritis-related hospitalization from any cause by more than 40%.



165

otrocih, ki so bili zaradi rotavirusne driskezdravljeni v bolni{nici, najpogosteje dokaza-ni rotavirusni genotipi G1, G9 in G4 (10).V zadnjih letih se v Sloveniji kot tudi drugodpo svetu pove~uje pomen drugih rotavirusnihgenotipov (10–12). Tako je rotavirusni geno-tip G9P[8] postal drugi najpogostej{i rotavi-rusni genotip v na{i dràvi (9). V obdobjuzadnjih dveh let so v Sloveniji prvi~ dokaza-li tudi genotipa G8P[8] in G12P[8] (11).

Razvoj in klini~no preizku{anje rotaviru-snih cepiv se je za~elo ̀ e v zgodnjih sedemde-setih letih prej{njega stoletja, pribli`no pet letpo odkritju ~love{kih rotavirusov. Ker lokal-na ~revesna imunost igra najpomembnej{ovlogo pri zmanj{evanju pojavnosti rotaviru-snih oku`b in tudi resnosti klini~nega pote-ka bolezni (6), se je razvoj rotavirusnih cepivusmeril predvsem v oralna ìva atenuiranacepiva. V prispevku bo orisan razvoj trehgeneracij rotavirusnih cepiv, ki je potekalv zadnjih nekaj desetletjih. Za podrobnej{einformacije so na voljo {tevilni pregledni~lanki o rotavirusnih cepivih, objavljeni v zad-njih dveh letih (5, 6, 13–23).

Rotavirusna cepiva prve generacije

Za~etni poskusi izdelave rotavirusnih cepiv(rotavirusna cepiva prve generacije) so temelji-li na t. i. Jennerjevem pristopu (angl. Jennerianapproach), ki se je najbolje izkazal na prime-ru cepiva proti ~rnim kozam (6). Gre zacepljenje z ìvimi atenuiranimi in antigenskosorodnimi nehumanimi (heterolognimi) rota-virusnimi izolati. Zaradi antigenske sorodnosti~love{kih in govejih rotavirusov so kot cepivaprve generacije najve~krat uporabili razli~neatenuirane seve govejih ali opi~jih rotaviru-sov kot npr. seve RIT 4237, RRV, WC3 inLLR (24).

Najbolj{e rotavirusno cepivo prve gene-racije je bilo cepivo, ki je temeljilo na uporabicepilnega seva RIT 4237 serotip G6P6[1] (25),ki so ga pridobili z atenuacijo seva govejegarotavirusa NCDV (angl. Nebraska Calf Diarr-hea Virus) (26). To cepivo je v klini~nihraziskavah na Finskem pokazalo celo 88 %u~inkovitost pri prepre~evanju te`kih oblikrotavirusne driske pri otrocih (25, 27–30).Kljub vzpodbudnim rezultatom klini~nih razi-skav cepiva RIT 4237 v Evropi so to cepivo

zaradi dokazane slabe klini~ne u~inkovitostiv raziskavah, opravljenih v Arizoni, Gambi-ji in Ruandi, umaknili konec osemdesetih letprej{njega stoletja (31–33). Drugo rotaviru-sno cepivo prve generacije je bilo cepivo, kije temeljilo na uporabi atenuiranega opi~jegarotavirusnega seva RRV ali RRV MMU18006(v literaturi se uporabljata obe poimenova-nji), osamljenega iz opic rezus (34). Cepivoje v za~etnih raziskavah, opravljenih v ZDA,Evropi in Venezueli, pokazalo do 70 % u~in-kovitost pri prepre~evanju te`kih oblik rota-virusne driske (34). Zaradi stranskih u~inkov,predvsem vro~ice, ki se je pojavljala od tri dopet dni po aplikaciji cepiva (35–37), in manj{eu~inkovitosti v nekaterih raziskavah (32, 34),so ga umaknili konec osemdesetih let prej{-njega stoletja.

Tretje rotavirusno cepivo prve generaci-je je temeljilo na govejem rotavirusnem sevuWC3 (angl. Wistar Calf 3). Podrobneje je opi-sano kasneje, saj so s postopnimi prerazpo-reditvami genoma iz seva WC3 razvili sedanjepetvalentno ìvo oslabljeno rekombinant-no goveje-humano cepivo s prerazporejenimgenomom RotaTeq®.

êtrto rotavirusno cepivo prve generacijemonovalentno ov~je atenuirano rotavirusnocepivo LLR (angl. Lanzhou Lamb Rotavirus)G12P[10] je ̀ e od leta 2000 registrirano in seuporablja na Kitajskem, ~eprav njegova u~in-kovitost in varnost po razpolo`ljivih podatkihni bila nikoli preverjena v randomiziranih kli-ni~nih raziskavah (20).

Kljub na{tetim problemom so rotavirusnacepiva prve generacije pomembno prispeva-la k poznavanju rotavirusnih oku`b, saj sopokazala: (i) da ̀ iva oralna heterologna cepi-va lahko u~inkovito prepre~ijo rotavirusnedriske pri otrocih, (ii) da so rotavirusna cepi-va bolj uspe{na pri prepre~evanju te`jih kotla`jih klini~nih oblik bolezni, (iii) da so cepi-va, ki temeljijo na ̀ ivalskih rotavirusih, varna,(iv) da je u~inkovitost rotavirusnih cepiv lah-ko pomembno razli~na v razli~nih delih svetain predvsem odvisna od razporeditve rotavi-rusnih serotipov na dolo~enem geografskempodro~ju ter (v) da je koli~ina protirotavi-rusnih protiteles v serumu slab napovednikazalec klini~ne u~inkovitosti rotavirusnihcepiv.



166

Rotavirusna cepiva drugegeneracije

Spodbujeni z obetajo~imi in hkrati tudi razo-~arajo~imi rezultati klini~nih preizku{anjnekaterih rotavirusnih cepiv prve generacijeso raziskovalci v devetdesetih letih prej{nje-ga stoletja razvili rotavirusna cepiva drugegeneracije. Ta so pravzaprav nekoliko genet-sko spremenjeni ìvalski rotavirusni cepilnisevi prve generacije (zlasti opi~ji sev RRV),ki so jih izpopolnili s posameznimi genetski-mi segmenti humanih rotavirusov. Najboljodmevno rotavirusno cepivo druge generaci-je je bilo oralno {tirivalentno cepivo Rota-Shield® (Wyeth, Collegeville, Pennsylvania,ZDA), ki ga je ameri{ka FDA (angl. Food andDrug Administration) za cepljenje otrok odo-brila leta 1998 (38). [tirivalentno cepivoRotaShield® je bilo me{anica nekoliko spreme-njenega rotavirusnega cepilnega seva prvegeneracije RRV MMU18006, osamljenega izopic rezus (rotavirusni serotip G3), in trehrazli~nih rotavirusnih sevov, pridobljenihz metodo genetske rekombinacije, imenova-no prerazporeditev (angl. reassortment). Tri-je rotavirusni cepilni sevi s prerazporejenimgenomom so nastali kot rezultat eksperi-mentalne, isto~asne oku`be celi~nih kulturz navedenim divjim opi~jim sevom RRVMMU18006 in tremi razli~nimi divjimi huma-nimi rotavirusnimi sevi, in sicer: D (sero-tip G1), DS-1 (serotip G2) in ST3 (serotip G4).Vsi trije v cepivu uporabljeni sevi s preraz-porejenim genomom so torej poleg 10 ori-ginalnih genomskih segmentov opi~jegarotavirusnega seva RRV MMU18006 vsebo-vali po en VP7 genomski segment ~love{kihrotavirusov. Zaradi svoje sestave je bilo cepivoRotaShield® namenjeno predvsem prepre~e-vanju oku`b s {tirimi takrat najpogostej{i-mi serotipi rotavirusov, in sicer G1, G2, G3in G4 (38).

[tevilne klini~ne raziskave faze II in III(tri med njimi so bile opravljene v ZDA) sopokazale, da je cepivo RotaShield® u~inkovitopri prepre~evanju 47–60 % vseh rotaviru-snih gastroenteritisov in tudi do 90 % te`kihoblik bolezni (39–46). Kot v klini~nih raziska-vah u~inkovitosti prve generacije rotavirusnihcepiv so tudi s cepivom RotaShield® najboljspodbudne rezultate dobili na Finskem(41, 46). Za razliko od prve generacije rota-

virusnih cepiv pa se je cepivo RotaShield®pokazalo kot zelo uspe{no tudi v {tevilnih drà-vah v razvoju, zlasti v Ju`ni Ameriki (42–44).Zaradi navedenih dobrih rezultatov klini~nihraziskav so cepivo RotaShield® leta 1998odobrili v ZDA in nekaterih dràvah Ju`neAmerike za cepljenje otrok s tremi dozamicepiva v starosti dveh, {tirih in {estih mese-cev (38). Na àlost so cepivo RotaShield® pomanj kot enem letu na trì{~u in po pribli`-no 1,5 milijona cepljenih otrok (od tega900.000 otrok v ZDA) trajno umaknili s trì{-~a zaradi opaànja nenavadno velikega {tevilaprimerov intususcepcije (ugrezanja dela ~re-vesa v samega sebe ali v sosednjo ~revesnovijugo) med cepljenimi otroki, ki je bistvenopresegalo pri~akovano pojavnost intususcep-cije v splo{ni populaciji (45, 47). Odzivregulatornih agencij (zlasti ameri{ke FDA) poodkritju tega precej nepri~akovanega stran-skega u~inka cepiva, ki najverjetneje zaradirelativno majhnega {tevila preiskovancev nibil prepoznan v klini~nih raziskavah faze IIin III, je bil hiter, odlo~en in prepri~ljiv (47).Na primeru cepiva RotaShield® se je tako {eenkrat pokazal pomen previdnosti pri uva-janju novega cepiva in pomen skrbnegaspremljanja pojavnosti stranskih u~inkov cepivv postmarketin{kem obdobju. Negativnaizku{nja s {tirivalentnim cepivom RotaShield®nas je tudi nau~ila, da je treba, da bi se izog-nili kasnej{im problemom, klini~ne raziskavefaze III izvesti na ~im ve~jem {tevilu preisko-vancev, in sicer na vsaj 50.000 otrocih (6).

ROTAVIRUSNA CEPIVA TRETJEGENERACIJEKljub negativnim izku{njam s prvima dvemageneracijama cepiv se razvoj novih rotaviru-snih cepiv na sre~o ni ustavil. Tako imamodanes na trì{~u na razpolago dve rotavi-rusni cepivi tretje generacije, ki temeljita napopolnoma razli~nih cepilnih konceptih, insicer monovalentno humano atenuirano cepi-vo Rotarix® (Glaxo-SmithKline), ki se naj-ve~ uporablja v Evropi in Latinski Ameriki,in petvalentno goveje-humano cepivo s pre-razporejenim genomom RotaTeq® (MerckSharp&Dohme), ki se najve~krat uporabljav ZDA (6, 13, 16–18).



167

Cepivo Rotarix

Monovalentno humano atenuirano rotavi-rusno cepivo tretje generacije Rotarix® (Gla-xo-SmithKline, Brentford, Velika Britanija)temelji na cepilnem sevu RIX4414 serotipG1P1A oz. genotip G1P[8], ki so ga razvilis 33 serijskimi pasaàmi divjega humanega rota-virusnega seva 89-12 na celicah Vero (48, 49).Rotavirusni sev 89-12 so sicer izvorno osami-li pri otroku iz Cincinnatija v ZDA v ~asu rota-virusne sezone 1988–1989 (48, 49). Zaradiuporabe atenuiranega humanega rotavirusaje proizvajalec cepiva pri~akoval bolj{o u~in-kovitost v prepre~evanju rotavirusne bolez-ni pri ~loveku v primerjavi z uporabo divjihìvalskih rotavirusov ali ̀ ivalskih rotavirusovs prerazporejenim genomom. ̂ eprav je cepi-vo Rotarix® monovalentno, je, kot je podrob-neje razloèno kasneje, podobno u~inkovitokot ve~valentna rotavirusna cepiva. Imuno-lo{ki mehanizem, s katerim monovalentnorotavirusno cepivo u~inkovito {~iti pred rota-virusnim gastroenteritisom, povzro~enims {tevilnimi genotipskimi razli~icami, ni popol-noma pojasnjen. Domnevajo, da je zelo dobraklini~na u~inkovitost monovalentnega cepi-va posledica vsebnosti klju~nih epitopov, kikaèjo odli~no navzkri`no reaktivnost z vsemipomembnimi rotavirusnimi serotipi/genotipi,vklju~no z najpomembnej{imi epitopi, odgo-vornimi za nevtralizacijo rotavirusov (50, 51).

Dovoljenje za promet z monovaletnimhumanim atenuiranim rotavirusnim cepi-vom tretje generacije je najprej dobilo pod-jetje AVANT Immunotherapeutics (Needham,Massachusetts, ZDA) (13). Po prenosu tr`nihpravic na dru`bo Glaxo-SmithKline je bilocepivo Rotarix® najprej odobreno za upo-rabo v Mehiki, in sicer julija 2004 (14). Popodatkih proizvajalca je cepivo Rotarix® dokonca maja 2007 pridobilo dovoljenje za pro-met v 97 dràvah in je na trgu v skupno61 dràvah. Od prihoda na trì{~e v Mehikije bilo po celem svetu uporabljenih ̀ e ve~ kot11 milijonov odmerkov tega cepiva. Evropskakomisija je uporabo cepiva Rotarix® za aktiv-no cepljenje otrok, starej{ih od {est tednov,v EU odobrila februarja 2006. Proizvajalec je20. avgusta 2007 oddal vlogo za pridobitevdovoljenja za uporabo v ZDA pri ameri{kiFDA (13, 14).

U~inkovitost in varnost cepiva Rotarix® sougotavljali v enajstih s placebom nadzorova-nih, dvojno slepih, randomiziranih klini~nihraziskavah faze II in faze III, v katerih je ve~kot 40.000 otrok prejelo pribli`no 77.000 odmer-kov cepiva (52–59). V dveh klini~nih preiz-ku{anjih, opravljenih na Finskem, so otrociprejemali samo cepivo Rotarix®, saj je bilorutinsko cepljenje z drugimi cepivi odloèno.V preostalih devetih raziskavah, opravljenihv Kanadi, ZDA, JAR, Singapurju ter ve~evropskih dràvah in dràvah Latinske Ame-rike, so otroci so~asno s cepivom Rotarix®pre-jeli tudi druga rutinska cepiva.

@e prve raziskave faze II na Finskem sopokazale, da je po cepljenju z dvema odmerko-ma cepiva Rotarix®specifi~na protirotavirusnaprotitelesa razreda IgA razvilo kar 93 % cep-ljenih otrok (53). Pri pribli`no 50–60 % otrokso v sedmih dneh po cepljenju v blatu doka-zali rotaviruse, kar kaè na zelo u~inkovitopomnoèvanje cepilnega rotavirusnega sevav tankem ~revesu cepljene osebe (53). V podob-ni raziskavi faze II, opravljeni v ve~ dràvahLatinske Amerike, kjer so cepili dojen~ke, sta-re 6–12 tednov, so specifi~na protirotavirusnaprotitelesa razreda IgA dokazali pri 38–43 %cepljenih po prvem odmerku cepiva in pri61–65 % cepljenih po drugem odmerku cepi-va, medtem ko so cepilni sev dokazali v blatupri 35–44 % cepljenih en teden po prvemodmerku in pri 11–21 % cepljenih po drugemodmerku (56).

Najpomembnej{i podatki o u~inkovitostiin varnosti cepiva Rotarix® so bili pridoblje-ni v multicentri~ni s placebom nadzorovani,dvojno slepi, randomizirani klini~ni raziska-vi faze III, ki je bila objavljena v reviji NewEngland Journal of Medicine januarja 2006 (52).V raziskavo, ki je bila eno do sedaj najobse`-nej{ih preizku{anj cepiv pri otrocih, so vklju-~ili 63.225 otrok iz enajstih dràv LatinskeAmerike in Finske. Intenzivnost gastroente-ritisa so opredelili v skladu z 20-to~kovno Vesi-karijevo lestvico, ki upo{teva tako celotnoklini~no sliko gastroenteritisa (intenzivnostin trajanje driske ter bruhanja, vi{ino telesnetemperature in stopnjo dehidracije) kot tudipotrebo po zdravljenju. Klini~no u~inkovitostcepiva Rotarix® so ovrednotili na podskupi-ni 20.169 otrok, od katerih je bilo 10.159 cep-ljenih, medtem ko jih je 10.010 dobilo placebo.



168

Po aplikaciji dveh odmerkov cepiva Rotarix® jebila v prvem letu ̀ ivljenja u~inkovitost za{~itepred hudo obliko rotavirusnega gastroenteri-tisa (Vesikari ≥ 11 to~k) 84,8 % (interval zau-panja 71,7–92,7 %), pred zelo hudo obliko ro-tavirusnega gastroenteritisa (Vesikari ≥19 to~k)100 % (interval zaupanja 74,5–100,0 %), predhudim gastroenteritisom ne glede na povzro-~itelja 40% (interval zaupanja 27,7–50,4%) inpred zelo hudim gastroenteritisom ne gledena povzro~itelja, ki zahteva sprejem v bolni-{nico, 42% (interval zaupanja 28,6–53,1%) (52).Kot je bilo pri~akovano po cepljenju z mono-valentnim cepivom, ki temelji na genotipuG1P[8], je cepivo Rotarix® najbolje za{~itiloproti hudim rotavirusnim gastroenteritisom(Vesikari ≥11 to~k), povzro~enim z genotipomG1P[8], in sicer v 90,8 % primerov (intervalzaupanja 70,5–98,2 %). Za{~ita je bila visokatudi proti hudim rotavirusnim gastroen-teritisom (Vesikari ≥ 11 to~k), povzro~enimz genotipi G3P[8], G4P[8] in G9P[8], insicer v skupaj 86,9 % primerov (interval zau-panja 62,8–96,6 %), ter zadovoljiva protihudim rotavirusnim gastroenteritisom (Vesi-kari ≥ 11 to~k), povzro~enim z genotipomG2P[4], in sicer v 45,4 % primerov (intervalzaupanja 81,5–85,6 %) (52).

Za razliko od ugotavljanja u~inkovitosticepiva na subpopulaciji cepljenih otrok sov analize varnosti cepiva Rotarix® vklju~ilivseh 63.225 otrok, ki so sodelovali v multicen-tri~ni s placebom nadzorovani, dvojno slepi,randomizirani klini~ni raziskavi faze III (52),in vse otroke iz preostalih desetih klini~nihraziskav faze II. Rezultati analiz varnosticepiv so pokazali, da je reaktogenost cepivaRotarix® relativno majhna, saj po cepljenjuskoraj ni bilo vro~inskih stanj (1, 53, 54). Medpogostimi neèlenimi u~inki so opisali izgu-bo teka in razdra`ljivost, redkeje pa povi{anotemperaturo, drisko, bruhanje, zaprtje, jok inmotnje spanja. Pojavnost vro~ine, driske,bruhanja, razdra`ljivosti, izgube teka, naho-da in ka{lja ni bila statisti~no pomembnorazli~na pri otrocih, ki so prejeli cepivo, intistih, ki so prejeli placebo (1, 53, 54). Pojav-nost intususcepcij pri dojen~kih, ki so prejeliRotarix®, prav tako ni bila statisti~no pomemb-no razli~na od pojavnosti intususcepcij pritistih, ki so prejeli placebo (52). Tako je bilov obdobju do 31 dni po cepljenju, ko je pojav-

nost intususcepcij najvi{ja, ugotovljenih skup-no {est primerov intususcepcij pri dojen~kih,cepljenih s cepivom Rotarix®, in sedem pri-merov intususcepcij pri dojen~kih, ki so dobiliplacebo (52). V ~asovnem obdobju, dalj{emkot tri mesece po cepljenju, je bila pojavnostintususcepcij celo manj{a (ampak statisti~nonezna~ilno) pri prejemnikih cepiva Rotarix®kot v kontrolni skupini (52).

Poleg opisane klini~ne raziskave faze III,ki je bila izvedena predvsem v Latinski Ameri-ki, je za evropske dràve (vklju~no s Sloveni-jo) zelo pomembna tudi nedavno kon~anamulticentri~na klini~na raziskava faze III, kije bila izvedena v {estih evropskih dràvah(ê{ka, Finska, Francija, Nem~ija, Italija,[panija) na pribli`no 4000 otrocih (raziska-va 036). Rezultati te raziskave sicer {e nisoobjavljeni, bili pa so ve~krat predstavljeni nastrokovnih sre~anjih. Dokon~ni rezultati razi-skave so bili predstavljeni na 25. KongresuEvropskega zdruènja za pediatri~no infek-tologijo maja 2007 (60). V tej multicentri~-ni s placebom nadzorovani, dvojno slepi,randomizirani klini~ni raziskavi faze III je2572 otrok prejelo dva odmerka cepiva Rota-rix® in 1302 otroka dva odmerka placeba (vsiv starosti 6–14 tednov in 20–24 tednov), insicer v ~asu neposredno pred ali med sezo-no pojavljanja rotavirusnih oku`b. Poleg cepi-va Rotarix® so so~asno vse udeleènce cepilitudi z drugimi cepivi po veljavnem cepilnemprogramu za vsako dràvo. Pojavnost rotavi-rusnega gastroenteritisa so aktivno spremlja-li od cepljenja s prvim odmerkom pri starosti6–14 tednov do starosti pribli`no 24 mesecev.U~inkovitost cepiva so vrednotili od dru-gega tedna po cepljenju z drugim odmer-kom cepiva (povpre~no trajanje spremljanja17 mesecev). Resnost gastroenteritisa so opre-delili v skladu z 20-to~kovno Vesikarijevolestvico. Po aplikaciji cepiva Rotarix® je bilav prvih dveh letih ìvljenja u~inkovitost za{-~ite pred kakr{no koli obliko rotavirusne-ga gastroenteritisa 79 % (interval zaupanja73–84 %), pred hudo obliko rotavirusnegagastroenteritisa (Vesikari ≥11 to~k) 90% (inter-val zaupanja 85–94 %) in pred hudo oblikorotavirusnega gastroenteritisa, ki zahtevasprejem v bolni{nico, 96 % (interval zaupanja84–99%) (60). Podobno kot v predhodni razi-skavi v Latinski Ameriki so ugotovili, da cepi-



169

vo Rotarix® zagotavlja visoko stopnjo za{~itepred hudo obliko rotavirusnega gastroenteri-tisa, ki ga povzro~ajo tako sevi G1P[8] (96,4%,interval zaupanja 90–99%) kot sevi ne-G1P[8](87,7%, interval zaupanja 79–93%). Raziskavaje pokazala tudi, da se je potreba po zdrav-ni{ki oskrbi zaradi rotavirusnega gastroente-ritisa zmanj{ala za 84 % (interval zaupanja77–89 %) (60). Opisana evropska raziska-va 036 je prvi~ pokazala, da cepljenje dojen~-kov proti rotavirusom lahko zagotovi zelou~inkovito in dolgotrajno za{~ito za obdobjeprvih dveh let ìvljenja, kar dejansko pokri-je obdobje najve~je pojavnosti rotavirusnebolezni (2).

Pri so~asnem dajanju cepiva Rotarix® indrugih kombiniranih cepiv imunogenostrotavirusnega cepiva ni bila zmanj{ana, rav-ni protiteles proti davici, tetanusu, oslov-skem ka{lju in hepatitisu B so bile statisti~nonepomembno razli~ne v primerjavi z ravnmipri otrocih, ki so so~asno namesto cepiva Rota-rix® prejeli placebo (54, 60). Nespremenje-no imunogenost in klini~no u~inkovitostcepiva Rotarix®, kadar se to daje so~asnoz drugimi cepivi v dojen~kovem obdobju,je dokazala tudi opisana evropska raziska-va 036 (60).

Cepivo Rotarix® se daje peroralno v dvehodmerkih z razmikom {tirih tednov. Prviodmerek lahko prejme otrok po dopolnjenem{estem tednu starosti, cepljenje pa je trebakon~ati pred 24. oz. najbolje pred dopolnje-nim 16. tednom starosti (1). Cepiva ne smejoprejeti otroci, ki imajo znano preob~utlji-vost na sestavine cepiva ali na predhodniodmerek, otroci s predhodno intususcepcijo,nepravilnostmi prebavil, ki bi lahko bile pre-dispozicija za intususcepcijo, s kakor koliokrnjeno imunostjo, intoleranco sladkorjev,ki so dodani cepivu, ter s kroni~no gastroin-testinalno boleznijo (1). Cepljenje se odloìpri otrocih, ki prebolevajo huj{o oku`bo,bruhajo ali imajo drisko. Previdnost je potreb-na pri nedono{en~kih, ki imajo slab{i imunskiodziv, in pri otrocih, ki so v stiku z osebamiz okrnjeno imunostjo (1).

Cepivo Rotarix® je izklju~no otro{ko cepi-vo in ni namenjeno za uporabo pri odraslih.Podatki o varnosti uporabe med nose~nost-jo ali dojenjem niso na voljo.

RotaTeq®

Petvalentno ̀ ivo, oslabljeno, rekombinantno,goveje-humano cepivo s prerazporejenimgenomom RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme,Whitehouse Station, New Yersey, ZDA) je dru-go rotavirusno cepivo tretje generacije, ki seuporablja predvsem v ZDA (19). Ameri{kaFDA je uporabo cepiva RotaTeq® za aktivnocepljenje otrok v ZDA, starej{ih od {est ted-nov, s tremi dozami cepiva v starosti dveh,{tirih in {estih mesecev odobrila februar-ja 2006. Od prihoda na trì{~e je bilo v ZDAuporabljenih ̀ e ve~ kot {tiri milijone odmer-kov cepiva. Poleg ZDA je cepivo RotaTeq®registrirano {e v {tevilnih dràvah vklju~noz Avstralijo, Kanado, Mehiko, Argentino inBrazilijo.

Cepivo RotaTeq® vsebuje me{anico petihrotavirusnih sevov s prerazporejenim ge-nomom, ki so nastali kot rezultat eksperimen-talne isto~asne oku`be celi~nih kultur z divjimgovejim rotavirusnim sevom WC3 in petimirazli~nimi divjimi humanimi rotavirusni-mi sevi (podroben pregled v ref. 19). Osnovnigoveji rotavirusni sev WC3 (angl. Wistar Calf 3)je bil sicer prvi~ osamljen leta 1985 na Vete-rinarski fakulteti Univerze Pennsylvania (61).Sev WC3 je bil prvi~ evalviran kot rotavirusnocepivo prve generacije è po 12. pasaì (62),potem so bile kasnej{e pasaè vklju~enev razli~ne klini~ne raziskave na Japonskem,ZDA in na Kitajskem, ki so imele me{anerezultate (63–65). Sledile so {tevilne genetskeizbolj{ave osnovnega seva WC3, ki so postop-no privedle do razvoja petih razli~ic sevas prerazporejenim genomom, ki trenutnosestavljajo cepivo RotaTeq® (19). U~inkovitostin varnost posameznih petih rekombinantnihrazli~ic so najprej preverjali v obliki monova-lentnih cepiv (66, 67, 68), potem razli~nihkombinacij dvovalentnih do {tirivalentnihcepiv (69–71) in dokon~no kot trenutno obsto-je~e petvalentno cepivo (71, 72). Obstoje~epetvalentno rotavirusno cepivo je torej sestav-ljeno iz {tirih WC3 sevov s prerazporejenimgenomom, od katerih vsak vsebuje po en genVP7 {tirih najpogostej{ih ~love{kih rotaviru-snih G-serotipov (G1–G4), in petega WC3 sevas prerazporejenim genomom, ki vsebuje VP4gen najpogostej{ega ~love{kega rotavirusnegaP-serotipa P1A[8] (19). Vsi cepilni sevi s pre-razporejenim genomom poleg genov ~love{-



170

kih rotavirusov vsebujejo originalne genom-ske odseke govejih rotavirusov, ki so odgovor-ni za nevtralizacijo, in sicer G6 in P[7] (6, 19).êprav cepivo RotaTeq® velja kot petvalent-no cepivo, pravzaprav vsebuje sedem poten-cialno nevtralizirajo~ih determinant, in sicerpet iz ~love{kih ter dve iz govejih rotaviru-sov (6).

Najpomembnej{i podatki o u~inkovitostiin varnosti cepiva RotaTeq® so bili pridoblje-ni v multicentri~ni s placebom nadzorovani,dvojno slepi, randomizirani klini~ni raziskavifaze III, ki je bila enako kot raziskava cepivaRotarix® objavljena v reviji New England Jour-nal of Medicine januarja 2006 (72). V raziskavo,ki je bila ena do sedaj najobse`nej{ih presku-{anj cepiv pri otrocih, so vklju~ili 68.038 otrokiz enajstih dràv (72). Pri 5673 cepljenih otro-cih (2834 otrok v skupini, ki je prejela cepi-vo) je bila u~inkovitost cepiva merjena kotzmanj{anje pojavnosti rotavirusnega gastroen-teritisa, povzro~enega z genotipi G1–G4, medprvo celotno rotavirusno sezono po cepljenju,in sicer 14 dni po prejemu tretjega odmerkacepiva (72). Pri vseh 68.038 cepljenih otro-cih (34.035 otrok v skupini, ki je prejema-la cepivo) so u~inkovitost cepiva merili kotzmanj{anje {tevila sprejemov v bolni{nicoin obiskov enot za nujno medicinsko pomo~zaradi rotavirusnega gastroenteritisa v ~asuod 14 dni do najve~ dveh let po prejemutretjega odmerka cepiva (72). Po vnosu trehodmerkov cepiva RotaTeq® je bila v prvemletu ̀ ivljenja u~inkovitost za{~ite pred vsemioblikami rotavirusnega gastroenteritisa 74,0%(interval zaupanja 66,8–79,9 %), pred zelohudo obliko rotavirusnega gastroenteritisa98 % (interval zaupanja 88,3–100 %) in predzelo hudim rotavirusnim gastroenteritisom,ki zahteva sprejem v bolni{nico, 94,5% (inter-val zaupanja 91,2–96,6 %). Raziskava je tudipokazala, da se je potreba po zdravni{ki oskr-bi zaradi rotavirusnega gastroenteritisa zmanj-{ala za 86% (interval zaupanja 74–92%) (72).

Podobno kot pri cepivu Rotarix® so v ana-lize varnosti cepiva RotaTeq® vklju~ili vseotroke, ki so sodelovali v treh s placebomnadzorovanih, dvojno slepih, randomiziranihklini~nih raziskavah faze III (23, 72). Vseotroke so spremljali do 42 dni po cepljenju.Neèlene reakcije so se pojavile pri skupno47 % otrok, ki so bili cepljeni s cepivom Rota-

Teq®, in 45,8% otrok, ki so prejeli placebo (22).Neèlene reakcije, o katerih so najpogostejeporo~ali in so bile pogostej{e po cepljenjus cepivom RotaTeq® kot s placebom, so bile:povi{ana telesna temperatura, driska in bru-hanje (23). Pojavnost resnih neèlenih reakcijje bila pri otrocih, cepljenih s cepivom Rota-Teq®, 0,1% in pri otrocih, ki so prejeli placebo,0,2 % (22). Tudi pri preizku{anju cepivaRotaTeq® je bila posebna pozornost namenjenapojavnosti intususcepcij. Pojavnost intusus-cepcij pri dojen~kih, ki so prejeli RotaTeq®, nibila statisti~no pomembno razli~na od pojav-nosti intususcepcij pri tistih, ki so prejeliplacebo (72). Tako je bilo v obdobju do 42 dnipo vsaki dozi cepiva ugotovljenih skupno{est primerov intususcepcij pri 34.035 dojen~-kih, ki so prejeli RotaTeq®, in pet primerovintususcepcij pri 34.003 dojen~kih, ki sodobili placebo (72). V ~asu od {est tednov doenega leta po cepljenju je bilo intususcepcijv skupini cepljenih manj kot med prejemni-ki placeba (22, 23). Pojavnost intususcepcijv postmarketin{kem obdobju je dodatnoevalviral ameri{ki Center za nadzor in prepre-~evanje bolezni (CDC) februarja 2007 poaplikaciji pribli`no 3,5 milijonov doz cepivaRotaTeq®. Skrbna analiza 28 primerov intu-suscepcij, ki so se pojavili v postmarketin{kemobdobju, je pokazala, da pojavnost le-teh pricepljenih dojen~kih ne odstopa od pri~ako-vane pojavnosti intususcepcij v populacijinecepljenih (73).

Imunolo{ki mehanizem, s katerim cepivoRotaTeq® {~iti pred rotavirusnim gastroente-ritisom, ni popolnoma pojasnjen. V raziskavahfaze III je bil po cepljenju s tremi odmerkicepiva doseèn zna~ilen porast serumskihprotirotavirusnih protiteles IgA pri 92,5–100%cepljenih oseb (72). Izlo~anje cepilnih rota-virusnih sevov v blatu so spremljali po vsakemodmerku cepiva. Cepilni sevi so bili prisotniv blatu v prvem tednu po prejemu prvegaodmerka cepiva pri 8,9 % cepljenih oseb, poprejemu tretjega odmerka cepiva pa le pri0,3 % cepljenih (23, 72).

ê so cepivo RotaTeq® dajali so~asnos konjugiranim cepivom proti hemofilusuinfluence b, cepivom proti hepatitisu B,konjugiranim pnevmokoknim cepivom tercepivi proti davici in tetanusu, se imunskiodgovor za nobeno od teh cepiv ni zmanj-



171

{al (23). Za komponento oslovskega ka{lja jena voljo {e premalo podatkov (1, 22).

Uporaba cepiva RotaTeq® je kontraindici-rana pri otrocih, ki so preob~utljivi na katerood sestavin cepiva ali na predhodni odmerekcepiva (23). Previdnost oz. pretehtanje tvega-nja in koristi se svetuje pri bolnikih z okrnjenoimunostjo, zmerno do hudo boleznijo, s kro-ni~nimi prebavnimi teàvami in predhodnointususcepcijo (1). Po prejemu imunoglo-bulinov in krvnih produktov je treba cepljenjeodloìti za 42 dni. Cepljenje se odsvetujev ~asu prebolevanja akutne driske (23).

Cepivo RotaTeq® se daje izklju~no pero-ralno. Cepljenje se opravi s tremi odmerkicepiva v razmiku po 4–10 tednov, prvi odmerekmorajo otroci prejeti med {estim in dva-najstim tednom starosti, cepljenje mora bitikon~ano do 32. tedna starosti. Med ceplje-njem s posameznim odmerkom morajo minitivsaj {tirje tedni (23).

ZAKLJUÊKV prispevku je orisan razvoj treh generacijrotavirusnih cepiv, ki je potekal v zadnjihnekaj desetletjih. Trenutno sta na razpolagodve rotavirusni cepivi tretje generacije, ki stase v izjemno obse`nih raziskavah faze III izka-zali kot zelo varni in u~inkoviti, saj lahkoprepre~ita do 70 % vseh oblik rotavirusnegagastroenteritisa in do 90 % te`kih oblik bolez-ni. Novej{e raziskave so pokazale tudi, dacepljenje proti rotavirusom zagotavlja u~in-kovito in dolgotrajno za{~ito proti oku`bi zaobdobje prvih dveh let ìvljenja, kar sovpa-da z obdobjem najve~je pojavnosti rotavirusnebolezni.

Cepljenje proti rotavirusom je ̀ e vklju~enov nacionalne programe cepljenja v Avstraliji,ZDA, Braziliji, El Salvadorju, Mehiki, Panami,Venezueli, Luksemburgu in nekaterih ~lani-cah EU. V posameznih ~lanicah EU, kot staBelgija in Avstrija, stro{ke cepljenja protirotavirusom delno krije zavarovalnica.

V Sloveniji je od januarja 2007 za ceplje-nje proti rotavirusnim oku`bam na razpolagocepivo Rotarix®. Marca 2007 je bilo cepljenjeproti rotavirusnim oku`bam prvi~ vklju~enotudi v nacionalni Program imunoprofilakse

in kemoprofilakse (Uradni list RS, {t. 22/2007),in sicer kot samopla~ni{ko cepljenje. Po navo-dilih Programa imunoprofilakse in kemopro-filakse za leto 2007 se cepljenje protirotavirusnim oku`bam opravi z ìvim oralnimcepivom proti rotavirusnim oku`bam. S cep-ljenjem se lahko pri~ne pri {estih tednihotrokove starosti, zaklju~eno pa mora biti do24. tedna starosti. Po navodilih Programa jecepljenje proti rotavirusnim oku`bam v Slo-veniji smiselno opraviti hkrati s cepljenjemproti davici, tetanusu, oslovskemu ka{lju,otro{ki paralizi, oku`bam s hemofilusom inf-luence b oz. davici, tetanusu, oslovskemu ka{-lju, otro{ki paralizi, oku`bam s hemofilusominfluence b in hepatitisu B.

Cena cepljenja proti rotavirusnim oku`bamv Sloveniji je okoli 60 evrov za dozo cepivaRotarix®. Trenutno se proti rotavirusom v Slo-veniji samopla~ni{ko cepi pribli`no 200 otrokna mesec, od tega pribli`no polovica v ljub-ljanski regiji.

Kljub obstoju dveh rotavirusnih cepivtretje generacije se razvoj rotavirusnih cepivnezadr`no nadaljuje (21). Tako se predvsemza deèle v razvoju razvijajo cenej{e alter-nativne razli~ice rotavirusnih cepiv, ki jihnekatere dràve è tudi uporabljajo (npr.rotavirusno cepivo prve generacije LLR naKitajskem). Trenutno najbolj obetavna kan-didatna rotavirusna cepiva v poznej{ih fazahrazvoja, ki so namenjena predvsem deèlamv razvoju, so: {tirivalentno goveje-humano(G1–G4) cepivo s prerazporejenim geno-mom in {tirivalentno opi~je-humano RRV-TV(G1-G4) cepivo s prerazporejenim genomom,ki ju je razvil ameri{ki National Institutes ofHealth (NIH), monovalentni humani ate-nuirani rotavirusni cepivi 116E (G9P[11]) in1321 (G10P[11]) iz Indije ter cepivo RV3(G3P[6]) iz Avstralije (21, 74, 75). [tirivalent-no goveje-humano cepivo s prerazporejenimgenomom je è v fazi III klini~nega preizku-{anja z zelo obetajo~imi dosedanjimi rezultati(76, 77). Da bi uspe{no odgovorili na pojavnovih rotavirusnih genotipov, so priprav-ljena tudi è nova kandidatna rotavirusnacepiva, ki vsebujejo genomske segmenteporajajo~ih se rotavirusnih genotipov G5,G8, G9 in G10 (78).



172

LITERATURA1. Zakotnik B. Nova cepiva – 2007. In: Beovi} B, Strle F, ^i`man M, eds. Infektolo{ki simpozij 2007 – Zbornik pre-

davanj. Ljubljana: Medicinski razgledi; 2007. p. 25–38.2. Malek MA, Curns AT, Holman RC, et al. Diarrhea- and rotavirus-associated hospitalizations among children

less than 5 years of age: United States, 1997 and 2000. Pediatrics 2006; 117 (6): 1887–92.3. Fischer TK, Viboud C, Parashar U, et al. Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirus among chil-

dren < 5 years of age in the United States, 1993–2003. J Infect Dis 2007; 195 (8): 1117–25.4. Parashar UD, Gibson CJ, Bresse JS, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Infect Dis 2006;

12 (12): 304–6.5. Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the develop-

ment and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol 2005; 15 (1): 29–56.6. Angel J, Franco MA, Greenberg HB. Rotavirus vaccines: recent developments and future considerations. Nat Rev

Microbiol 2007; 5 (7): 529–39.7. Steyer A. Genotipi G in P rotavirusov skupine A v Sloveniji v letih 1988 do 1994 [diplomsko delo]. Ljubljana:

Enota medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2002.8. Leskovar T. Dolo~itev genotipov P in G pri ~love{kih rotavirusih skupine A [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota

medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2001.9. Steyer A. Genetske zna~ilnosti in filogenetska primerjava ~love{kih in `ivalskih rotavirusnih genotipov [dok-

torsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2007.10. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Barlic - Maganja D, et al. The emergence of rotavirus genotype G9 in hospitali-

sed children in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33 (1): 7–11.11. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Bufon TL, et al. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpected detection of G8P[8]

and G12P[8] genotypes. J Med Virol 2007; 79 (5): 626–32.12. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Bufon T, et al. First detection of group C rotavirus in patients with gastroenteri-

tis in Slovenia. J Med Virol 2006; 78: 1250–5.13. O'Ryan M. Rotarix (RIX4414): an oral human rotavirus vaccine. Expert Rev Vaccines 2007; 6 (1): 11–9.14. Bernstein DI. Live attenuated human rotavirus vaccine, Rotarix. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17 (4): 188–94.15. Glass RI, Bresee J, Jiang B, et al. Rotavirus and rotavirus vaccines. Adv Exp Med Biol 2006; 582: 45–54.16. Shaw AR. The rotavirus vaccine saga. Annu Rev Med 2006; 57: 167–80.17. Arvin AM, Greenberg HB. New viral vaccines. Virology 2006; 344 (1): 240–9.18. Bresee JS, Parashar UD, Widdowson MA, et al. Update on rotavirus vaccines. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(11): 947–52.19. Clark HF, Offit PA, Plotkin SA, et al. The new pentavalent rotavirus vaccine composed of bovine (strain WC3) –

human rotavirus reassortants. Pediatr Infect Dis J 2006; 25 (7): 577–83.20. Glass RI, Parashar UD, Bresee JS, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet 2006;

368 (9532): 323–32.21. Grimwood K, Buttery JP. Clinical update: rotavirus gastroenteritis and its prevention. Lancet 2007; 370(9584): 303–4.22. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevention of rotavirus disease: guideli-

nes for use of rotavirus vaccine. Pediatrics 2007; 119: 171–82.23. Advisory Committee on Immunisation Practices. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and chil-

dren. Recommendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep2006; 55 (RR-12): 1–13.

24. Parashar UD, Bresee JS, Gentsch JR, et al. Rotavirus. Emerg Infect Dis 1998; 4 (4): 561–70.25. Vesikari T, Isolauri E, Delem A, et al. Immunogenicity and safety of live oral attenuated bovine rotavirus vac-

cine strain RIT 4237 in adults and young children. Lancet 1983; 2 (8354): 807–11.26. Mebus CA, White RG, Stair EL, et al. Neonatal calf diarrhea: results of a field trial using a reo-like virus vac-

cine. Vet Med Small Anim Clin 1972; 67 (2): 173–4.27. Vesikari T, Isolauri E, Delem A, et al. Clinical efficacy of the RIT 4237 live attenuated bovine rotavirus vaccine

in infants vaccinated before a rotavirus epidemic. J Pediatr 1985; 107 (2): 189–94.28. Vesikari T, Isolauri E, D'Hondt E, et al. Protection of infants against rotavirus diarrhoea by RIT 4237 attenua-

ted bovine rotavirus strain vaccine. Lancet 1984; 1 (8384): 977–81.29. Vesikari T, Rautanen T, Isolauri E, et al. Immunogenicity and safety of a low passage level bovine rotavirus can-

didate vaccine RIT 4256 in human adults and young infants. Vaccine 1987; 5 (2): 105–8.30. Vesikari T, Ruuska T, Delem A, et al. Neonatal rotavirus vaccination with RIT 4237 bovine rotavirus vaccine:

a preliminary report. Pediatr Infect Dis J 1987; 6 (2): 164–9.31. De Mol P, Zissis G, Butzler JP, et al. Failure of live, attenuated oral rotavirus vaccine. Lancet 1986; 2 (8498): 108.32. Santosham M, Letson GW, Wolff M, et al. A field study of the safety and efficacy of two candidate rotavirus

vaccines in a Native American population. J Infect Dis 1991; 163 (3): 483–7.33. Hanlon P, Hanlon L, Marsh V, et al. Trial of an attenuated bovine rotavirus vaccine (RIT 4237) in Gambian infants.

Lancet 1987; 1 (8546): 1342–5.



173

34. Christy C, Madore HP, Pichichero ME, et al. Field trial of rhesus rotavirus vaccine in infants. Pediatr InfectDis J 1988; 7 (9): 645–50.

35. Losonsky GA, Rennels MB, Kapikian AZ, et al. Safety, infectivity, transmissibility and immunogenicity of rhe-sus rotavirus vaccine (MMU 18006) in infants. Pediatr Infect Dis 1986; 5 (1): 25–9.

36. Rennels MB, Losonsky GA, Levine MM, et al. Preliminary evaluation of the efficacy of rhesus rotavirus vacci-ne strain MMU 18006 in young children. Pediatr Infect Dis 1986; 5 (5): 587–8.

37. Vesikari T, Kapikian AZ, Delem A, et al. A comparative trial of rhesus monkey (RRV-1) and bovine (RIT 4237)oral rotavirus vaccines in young children. J Infect Dis 1986; 153 (5): 832–9.

38. Advisory Committee on Immunisation Practices. Rotavirus vaccine for the prevention of rotavirus gastroente-ritis among children. Recommendations from the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP). MMWRRecomm Rep 1999; 48 (RR-2): 1–20.

39. Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM, et al. Efficacy of a quadrivalent rhesus rotavirus-based human rota-virus vaccine aimed at preventing severe rotavirus diarrhea in infants and young children. J Infect Dis 1996;174 Suppl 1: S65–72.

40. Santosham M, Moulton LH, Reid R, et al. Efficacy and safety of high-dose rhesus-human reassortant rotavirusvaccine in Native American populations. J Pediatr 1997; 131 (4): 632–8.

41. Joensuu J, Koskenniemi E, Pang XL, et al. Randomised placebo-controlled trial of rhesus-human reassortantrotavirus vaccine for prevention of severe rotavirus gastroenteritis. Lancet 1997; 350 (9086): 1205–9.

42. Lanata CF, Black RE, Flores J, et al. Immunogenicity, safety and protective efficacy of one dose of the rhesusrotavirus vaccine and serotype 1 and 2 human-rhesus rotavirus reassortants in children from Lima, Peru. Vac-cine 1996; 14 (3): 237–43.

43. Linhares AC, Gabbay YB, Mascarenhas JD, et al. Immunogenicity, safety and efficacy of tetravalent rhesus-hu-man, reassortant rotavirus vaccine in Belem, Brazil. Bull World Health Organ 1996; 74 (5): 491–500.

44. Perez-Schael I, Guntinas MJ, Perez M, et al. Efficacy of the rhesus rotavirus-based quadrivalent vaccine in infantsand young children in Venezuela. N Engl J Med 1997; 337 (17): 1181–7.

45. Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, et al. Rotavirus Intussusception Investigation Team. Intussusceptionamong infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med 2001; 344 (8): 564–72.

46. Vesikari T, Joensuu J. Review of rotavirus vaccine trials in Finland. J Infect Dis 1996; 174 Suppl 1: S81–7.47. CDC. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine United States, 1998–1999. MMWR 1999; 48: 577–81.48. Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E, et al. Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine 89-12 in infants:

a randomised placebo-controlled trial. Lancet 1999; 354 (9175): 287–90.49. Bernstein DI, Sack DA, Reisinger K, et al. Second-year follow-up evaluation of live, attenuated human rotavi-

rus vaccine 89-12 in healthy infants. J Infect Dis 2002; 186 (10): 1487–9.50. Ward RL. Possible mechanisms of protection elicited by candidate rotavirus vaccines as determined with the

adult mouse model. Viral Immunol 2003; 16 (1): 17–24.51. Ward RL, Kirkwood CD, Sander DS, et al. Reductions in cross-neutralizing antibody responses in infants after

attenuation of the human rotavirus vaccine candidate 89-12. J Infect Dis 2006; 194 (12): 1729–36.52. Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against seve-

re rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354 (1): 11–22.53. Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, et al. Safety and immunogenicity of RIX4414 live attenuated human rota-

virus vaccine in adults, toddlers and previously uninfected infants. Vaccine 2004; 22 (21–22): 2836–42.54. Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Fin-

nish infants. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (10): 937–43.55. Vesikari T, Giaquinto C, Huppertz HI. Clinical trials of rotavirus vaccines in Europe. Pediatr Infect Dis J 2006;

25 Suppl 1: S42–7.56. Salinas B, Perez Schael I, Linhares AC, et al. Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenua-

ted rotavirus vaccine, RIX4414: A randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants. Pediatr InfectDis J 2005; 24 (9): 807–16.

57. Phua KB, Quak SH, Lee BW, et al. Evaluation of RIX4414, a live, attenuated rotavirus vaccine, in a randomized, doub-le-blind, placebo-controlled phase 2 trial involving 2464 Singaporean infants. J Infect Dis 2005; 192 Suppl 1: S6–16.

58. Dennehy PH, Brady RC, Halperin SA, et al. Comparative evaluation of safety and immunogenicity of two dosa-ges of an oral live attenuated human rotavirus vaccine. Pediatr Infect Dis J 2005; 24 (6): 481–8.

59. De Vos B, Vesikari T, Linhares AC, et al. A rotavirus vaccine for prophylaxis of infants against rotavirus gastroen-teritis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 Suppl 10: S179–82.

60. Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, et al. Human rotavirus vaccine Rotarix is highly efficacious in Europe duringthe first two years of life. In: Book of abstracts. ESPID 2007; 2007 May 2–4; Porto, Portugal. Abstract 457.

61. Clark HF, Furukawa T, Bell LM, et al. Immune response of infants and children to low-passage bovine rotavi-rus (strain WC3). Am J Dis Child 1986; 140 (4): 350–6.

62. Garbag-Chenon A, Fontaine JL, Lasfargues G, et al. Reactogenicity and immunogenicity of rotavirus WC3 vac-cine in 5–12 month old infants. Res Virol 1989; 140 (3): 207–17.



174

63. Clark HF, Borian FE, Bell LM, et al. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diarrhea in infants duringa predominantly serotype 1 rotavirus season. J Infect Dis 1988; 158 (3): 570–87.

64. Georges-Courbot MC, Monges J, Siopathis MR, et al. Evaluation of the efficacy of a low-passage bovine rotavi-rus (strain WC3) vaccine in children in Central Africa. Res Virol 1991; 142 (5): 405–11.

65. Bernstein DI, Smith VE, Sander DS, et al. Evaluation of WC3 rotavirus vaccine and correlates of protection inhealthy infants. J Infect Dis 1990; 162 (5): 1055–62.

66. Clark HF, Lawley D, Shrager D, et al. Infant immune response to human rotavirus serotype G1 vaccine candi-date reassortant WI79-9: different dose response patterns to virus surface proteins VP7 and VP4. Pediatr InfectDis J 2004; 23 (3): 206–11.

67. Clark HF, Borian FE, Plotkin SA. Immune protection of infants against rotavirus gastroenteritis by a serotype 1reassortant of bovine rotavirus WC3. J Infect Dis 1990; 161 (6): 1099–104.

68. Treanor JJ, Clark HF, Pichichero M, et al. Evaluation of the protective efficacy of a serotype 1 bovine-humanrotavirus reassortant vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 1995; 14 (4): 301–7.

69. Clark HF, Burke CJ, Volkin DB, et al. Safety, immunogenicity and efficacy in healthy infants of G1 and G2human reassortant rotavirus vaccine in a new stabilizer/buffer liquid formulation. Pediatr Infect Dis J 2003;22 (10): 914–20.

70. Clark HF, Bernstein DI, Dennehy PH, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a live, quadrivalent human-bo-vine reassortant rotavirus vaccine in healthy infants. J Pediatr 2004; 144 (2): 184–90.

71. Vesikari T, Clark HF, Offit PA, et al. Effects of the potency and composition of the multivalent human-bovine(WC3) reassortant rotavirus vaccine on efficacy, safety and immunogenicity in healthy infants. Vaccine 2006;24 (22): 4821–9.

72. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassor-tant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354 (1): 23–33.

73. CDC. Postmarketing monitoring of intussusception after RotaTeq vaccination – United States, February 1, 2006–Fe-bruary 15, 2007. MMWR 2007; 56: 218–22.

74. Vesikari T, Karvonen AV, Majuri J, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of 2 doses of bovine-human (UK)and rhesus-rhesus-human rotavirus reassortant tetravalent vaccines in Finnish children. J Infect Dis 2006;194 (3): 370–6.

75. Perez-Vargas J, Isa P, Lopez S, et al. Rotavirus vaccine: early introduction in Latin America-risks and benefits.Arch Med Res 2006; 37 (4): 1–10.

76. Eichelberger MC, Sperber E, Wagner M, et al. Clinical evaluation of a single oral dose of human-bovine (UK)reassortant rotavirus vaccines Wa × UK (P1A[8], G6) and Wa × (DS-1 × UK) (P1A[8], G2). J Med Virol 2002;66 (3): 407–16.

77. Clements-Mann ML, Dudas R, Hoshino Y, et al. Safety and immunogenicity of live attenuated quadrivalenthuman-bovine (UK) reassortant rotavirus vaccine administered with childhood vaccines to infants. Vaccine 2001;19 (32): 4676–84.

78. Hoshino Y, Jones RW, Ross J, et al. Construction and characterization of rhesus monkey rotavirus (MMU18006)-or bovine rotavirus (UK)-based serotype G5, G8, G9 or G10 single VP7 gene substitution reassortant candida-te vaccines. Vaccine 2003; 21 (21–22): 3003–10.


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 175–181

175

Helena Ribi~1, Mateja Ravnik2, Lidija Ahec3, Zdenka Kramar4, Ur{ka Dermota5

Obvladovanje oku`b s proti vankomicinu odpornimi enterokoki

v Splo{ni bolni{nici JeseniceContainment of Vancomycin Resistant Enterococci

in Jesenice General Hospital

IZVLEÊK

KLJU^NE BESEDE: enterococcus, mikrobni ob~utjivostni testi, zdravilo odpornost bakterijska, navzkri`na oku`ba – prepre~evanjain nadzor, bolni{nice splo{ne, vankomicin

Izhodi{~a. Proti vankomicinu odporni enterokoki (VRE) predstavljajo vse ve~ji problem tudiv slovenskih bolni{nicah. V prispevku opisujemo prvi znani pojav VRE v Splo{ni bolni{niciJesenice, ki smo ga zaznali v maju in juniju leta 2007, mikrobiolo{ke lastnosti osamljenih sevovVRE in teàve pri obvladovanju {irjenja te bakterije v bolni{nici.Metode. V raziskavo smo vklju~ili rezultate mikrobiolo{kih preiskav ku`nin bolnikov in oseb-ja bolni{nice, poslanih v preiskavo na bakterijo VRE v ~asu od 1. maja do 15. junija 2007.Ob~utljivosti osamljenih sevov za antibiotike smo dolo~ili s standardno metodo difuzije anti-biotika v agarju z diski, minimalno inhibitorno koncentracijo pa z E-testi. Identifikacijo inodpornost proti vankomicinu ter teikoplaninu smo potrjevali z molekularnim testom.Rezultati. V tem obdobju smo na VRE pregledali 364 ku`nin 92 bolnikov in 18 brisov rok oseb-ja. VRE smo osamili pri desetih bolnikih, rezultati brisov osebja so bili negativni. Pri vsehbolnikih smo osamili sev E. faecium vanA z enakim tipom odpornosti. Vsi sevi so bili odporniproti vankomicinu (minimalna inhibitorna koncentracija ≥ 256 µg/ml, visoka stopnja odpor-nosti), teikoplaninu, ampicilinu, gentamicinu, streptomicinu, ciprofloksacinu in eritromicinu;ob~utljivi pa za linezolid, tetraciklin in kloramfenikol. Pregledali smo tudi ukrepe, ki smo jihv bolni{nici izvedli za prepre~itev {irjenja te bakterije, in opisali ugotovljene pomanjkljivosti.Zaklju~ki. Za obvladovanje {irjenja bakterije VRE v bolni{nicah so potrebni veliki napori. Zapravo~asno ukrepanje je obvezno sprotno obve{~anje med zdravstvenimi ustanovami in zno-traj njih. Na nacionalni ravni je treba vzpostaviti mreò strokovnjakov, znotraj katere bi potekalohitro medsebojno obve{~anje o aktualnih problemih na podro~ju bolni{ni~nih oku`b.

ABSTRACT

KEY WORDS: enterococcus, microbial sensitivity tests, drug resistance bacterial, cross infection – prevention and control, hospitalsgeneral, vancomycin

Background. Vancomycin-resistant enterococci (VRE) are an increasing problem in Slovenehospitals. This article presents the first known cluster of VRE cases at Jesenice General Hospital,

1 Helena Ribi~, dr. med., Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Kranj,Gosposvetska 12, 4000 Kranj.

2 mag. Mateja Ravnik, univ. dipl. kem, Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo, Zavod za zdravstvenovarstvo Kranj, Gosposvetska 12, 4000 Kranj.

3 Lidija Ahec, dipl. m. s., Splo{na bolni{nica Jesenice, Titova 112, Jesenice.4 Zdenka Kramar, dipl. m. s., Splo{na bolni{nica Jesenice, Titova 112, Jesenice.5 Ur{ka Dermota, univ. dipl. mikr., Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo,Zavod za zdravstveno varstvo

Kranj, Gosposvetska 12, 4000 Kranj.


H. RIBI^, M. RAVNIK, L. AHEC, Z. KRAMAR, U. DERMOTA OBVLADOVANJE OKU@B S PROTI … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

176

UVODEnterokoki so pri ~loveku del obi~ajne ~reve-sne flore, lahko naseljujejo tudi druge sluznicein ko`o (1). Pri zdravih ljudeh redko povzro~i-jo bolezen, pri bolnikih z oslabljeno imunostjopa pogosto, predvsem oku`be se~il, ran, krvi,sr~nih zaklopk, oku`be v trebu{ni votlini indruge. Med bolni{ni~nimi oku`bami so ente-rokokne oku`be med najpogostej{imi (2–6).Zaradi prirojene (naravne) in pridobljeneodpornosti proti antibiotikom je za zdravlje-nje enterokoknih oku`b na voljo majhenizbor antibiotikov (1, 6). Poseben problem sooku`be s sevi enterokokov, odpornimi protivankomicinu (VRE). Poznamo dve skupi-ni le-teh: v prvo uvr{~amo seve z naravnoodpornostjo proti vankomicinu Enterococcusgallinarum, Enterococcus flavescens in Entero-coccus caseliflavus, ki sicer lahko naseljujejopovr{ine ~loveka, vendar izredno redko pov-zro~ijo oku`bo (6). V drugo skupino uvr{~amoseve s pridobljeno odpornostjo proti vankomi-cinu, med katerimi sta medicinsko pomembnipredvsem vrsti Enterococcus faecium in Entero-coccus faecalis (6). Glede na stopnji odpornostiproti vankomicinu in proti teikoplaninu ozi-roma na ob~utljivost za slednjega poznamove~ genotipov. Za vse ve~jo odpornost proti

glikopeptidom v medicini sta odgovorna geno-tipa vanA in vanB (7). Za seve genotipa vanAje zna~ilna visoka stopnja odpornosti protivankomicinu in odpornost proti teikoplani-nu, sevi genotipa vanB pa imajo zmerno dovisoko stopnjo odpornosti proti vankomicinuin so ob~utljivi za teikoplanin. Sevi enteroko-kov z omenjenima genotipoma predstavljajov bolni{nicah velik problem. Kadar povzro~i-jo oku`bo, je zaradi odpornosti proti {tevilnimantibiotikom potrebno zdravljenje z rezerv-nimi antibiotiki (7). Pri resnej{ih oku`bah, kotsta bakteriemija in endokarditis, pri katerihje potrebna ustrezna kombinacija antibioti-kov, s katero dose`emo baktericidni u~inek,predvsem pri vrsti E. faecium, ustreznih anti-biotikov nemalokrat ni ve~ na voljo (7).

Pri sevih E. faecium in E. faecalis je zapisza odpornost proti vankomicinu na mobilnemgenetskem elementu in se lahko prenese nadruge bakterije, tudi npr. na Staphylococusaureus (7–9). To predstavlja resno nevarnost,da sevi proti meticilinu odpornih stafilo-kokov (MRSA) postanejo odporni tudi protivankomicinu (7).

Enterokoki se prena{ajo fekalnooralno,s stikom. V zdravstvenih ustanovah je najpo-gostej{i prenos VRE z rokami osebja, ki se jepred tem kontaminiralo ob stiku z VRE pozi-

which was documented in May and June 2007, along with the microbiological characteris-tics of isolated strains and problems preventing the spread of this bacterium.Methods. This study describes the results of microbiological testing of patient and person-el samples from Jesenice General Hospital that were tested for VRE during the period between1st May and 15th June. The antimicrobial susceptibility of isolated strains was determined usingstandard disk-diffusion method and minimal inhibitory concentration with E-tests. Identificationand resistance to vancomycin and teicoplanin were confirmed using the molecular method.Results. During this period, 364 samples from 92 patients and 18 hand swabs of hospital per-sonal were examined. VRE was isolated in 10 patients; the results of samples from the hospitalwere all negative. In all 10 patients, E. faecium vanA with the same type of resistance patternwas isolated. All of the strains were resistant to vancomycin (minimal inhibitory concentration≥ 256 µg/ml, high level of resistance), teicoplanin, ampicillin, gentamycin, streptomycin,ciprofloxacin and erythromycin and susceptible to linezolid, tetracyclines and chloramphenicol.A review of measures initiated to prevent the spread of this bacterium was performed andthe established errorsare presented in this article.Conclusions. The containment of VRE spread in hospitals requires huge efforts. For time-ly initiation of measures, promt interreporting of each case among individual health careservices as well as within a single institution or hospital is obligatory. At the national level,a network of experts should be established. Within such a network, prompt information shouldbe disseminated about actual problems related to hospital infections.



177

tivnim bolnikom ali ob dotiku predmetov alipovr{in v bolnikovi okolici (7). Ker enteroko-ki dobro preìvijo v okolju, je breme okolja zaprenos veliko (10, 11).

V prispevku prikazujemo pojav VREv Splo{ni bolni{nici Jesenice (SBJ) v letu 2007,rezultate mikrobiolo{kih preiskav osamljenihsevov VRE in teàve pri obvladovanju {irje-nja te bakterije v bolni{nici.

MATERIALI IN METODE

Bakterijski sevi in metodemikrobiolo{ke diagnostike

V raziskavo smo vklju~ili rezultate mikrobio-lo{kih preiskav ku`nin bolnikov in osebjaSplo{ne bolni{nice Jesenice, poslanih na bak-terijo VRE v ~asu od 1. maja do 15. junija 2007.Preiskave so bile opravljene na vzorcih nad-zornih ku`nin (blato, bris rektuma, bris koè,bris popka) in na drugih vzorcih, pri katerihso zdravniki naro~ili poleg drugih {e preiska-vo na VRE (vzorci ran, aspiratov sapnice, se~ain drugi) (4). Nadzorne ku`nine so odvzelibolnikom, ki so bili v kontaktu z VRE pozi-tivnim bolnikom ali preme{~eni iz drugebolni{nice ali doma za starostnike.

Preiskave smo opravili v Laboratoriju zamedicinsko mikrobiologijo Zavoda za zdravs-tveno varstvo Kranj. Vse ku`nine, poslanev preiskavo na VRE, smo nasejali na selektiv-no trdno goji{~e za VRE (agar z eskulinom,azidom in s 6µg/ml vankomicina, proizvajalecOxoid, Velika Britanija); na agar s feniletilnimalkoholom, ki zavre rast gramnegativnih bakte-rij, na katerega smo poloìli disk vankomici-na, ter na krvni agar. Identifikacija bakterijskihsevov in izvedba testov za dolo~anje ob~ut-ljivosti za antibiotike je opisana v predhod-ni objavi (6, 12–14). Ob~utljivost za antibiotikesmo dolo~ali v skladu s standardom CLSI,z metodo difuzije antibiotika v agarju z diski.Ob~utljivost za glikopeptide smo ugotavljaliz diskoma vankomicina in teikoplanina ters presejalno metodo na plo{~i Brain heart infu-sion agar z dodatkom vankomicina (BHIA-Va,6µg/ml) (13, 14). Odpornost sevov, ki so pora-sli na plo{~i BHIA-Va, smo potrjevali z dolo-~anjem minimalne inhibitorne koncentracije(MIK) za vankomicin in teikoplanin z E-testipo navodilih proizvajalca (AB Biodisk, Solna,[vedska). Vsem sevom, odpornim proti van-

komicinu, smo identifikacijo in genotip odpor-nosti opredelili s komercialnim molekularnimtestom Geno Type Enterococcus test po navo-dilih proizvajalca (Hain Lifescience GmbH,Nehren, Nem~ija). V tem testu bakterijski ge-nom namnoìmo z veri`no reakcijo s polimera-zo (polimerase chain reaction – PCR), nastaleprodukte pa dokazujemo s hibridizacijo.

V tem obdobju so v SBJ na internemoddelku odvzeli tudi brise okolja za preiska-vo sna`nosti, deset od teh vzorcev so poslalihkrati v preiskavo sna`nosti in na VRE. Vzorcina VRE so bili odvzeti na povr{inah neposred-ne bolnikove okolice (klicna naprava, servirnamizica, trapez, ro~aj postelje), na kljukahvrat bolnikove sobe, posameznih delih toaletnihprostorov, delovni povr{ini in na pripomo~kih(daljinec za upravljanje postelje). Preiskavebrisov okolja so opravili v Zavodu za zdravs-tveno varstvo Celje.

Ukrepi za prepre~evanje {irjenja VRE

Ob prvi informaciji o kolonizaciji bolnikaz VRE so bili izvedeni ukrepi osamitve bol-nika in drugi ukrepi za prepre~evanje prenosaoku`be s stikom, ki so navedeni v Standardukakovosti prepre~evanja in obvladovanjamnogotero odpornih bakterij SBJ (15, 16).V standardu so med drugim opredeljeni:

• sprejem in namestitev bolnika v sobo zaosamitev,

• sprejem in namestitev bolnika v primerih,ko soba za osamitev ni na voljo,

• osebna higiena bolnika,• omejitev gibanja bolnika,• vstop in izstop osebja in obiskovalcev v sobo

za osamitev,• higiena rok, uporaba osebnih za{~itnih sred-

stev in drugi standardni higienski ukrepiter ukrepi za prepre~evanje prenosa mikro-ba s stikom,

• na~in uporabe negovalnih in drugih pripo-mo~kov ter opreme, njihova dekontamina-cija in razkuèvanje,

• ~i{~enje in razkuèvanje neposredne bol-nikove okolice in bolnikove sobe,

• na~in ravnanja z odpadki.

Ukrepi so bili izvedeni pri bolniku, pri kate-rem je bila ugotovljena bakterija VRE, in pribolnikih, ki so bili z njim v stiku.



178

Ob prvi informaciji o bolniku z VRE so biliobve{~eni ~lani Komisije za obvladovanjebolni{ni~nih oku`b (KOBO), ki so takoj ukre-pali. Na oddelek, kjer je leàl bolnik z VRE,so posredovali opozorilo o posebnostih obvla-dovanja oku`b z VRE in navodila za odvzemnadzornih ku`nin. Naslednji delovni dan jebil sklican sestanek bolni{ni~nega higienikaz vodjo in delavci slu`be za ~i{~enje v SBJ, nakaterem so bili ti seznanjeni s potrebami gle-de ~i{~enja in razkuèvanja bolnikove sobe,drugih prostorov, pripomo~kov in opreme.^lani KOBO so izobrazili zdravnike in delav-ce zdravstvene nege o epidemiologiji VRE inposebnostih prepre~evanja oku`b z VRE.Nekaj dni kasneje so izvedli nadzor nad izvede-nimi ukrepi. Na izrednem sestanku so ~laniKOBO pripravili dodatna pisna navodila zaobvladovanje {irjenja oku`b z VRE, v katerihso opredelili:

• ukrepe ob sprejemu bolnika iz druge zdravs-tvene ustanove ali doma za starostnike,

• namestitev bolnikov z VRE ali s sumom naVRE,

• kriterije za odvzem nadzornih ku`nin naVRE in ~as odvzema le-teh,

• pomen higiene rok ob stiku z bolnikomz VRE ali s sumom na VRE,

• navodila za pripravo odpustne dokumen-tacije, v kateri je treba navesti izvajanje,kontaktne izolacije, razlog in rezultatenadzornih ku`nin,

• navodila za vodenje bolnikov, kolonizira-nih z bakterijo VRE, in bolnikov, ki so biliv stiku s takim bolnikom, v ra~unalni{kemprogramu za obravnavo bolnikov,

• obve{~anje ob premestitvi bolnika v dru-go zdravstveno ustanovo ali ustanovo zanego starih in bolnih ter

• potrebe glede ~i{~enja in razkuèvanjabolnikove neposredne okolice in sobe.

^lani KOBO so pripravili tudi navodila zabolnike in svojce za oskrbo po odpustu iz bol-ni{nice.

REZULTATIV raziskovanem obdobju smo na VRE pregle-dali 364 vzorcev ku`nin, odvzetih 92 bolnikomSBJ, in 18 vzorcev ku`nin (brisov rok) oseb-ja. Pri bolnikih sta bili najpogostej{i ku`nini

bris anusa ali blato (166 vzorcev oz. 45,6 %).Med ostalimi ku`ninami je bilo najve~ brisovkoè (64 oz. 17,6 %), popka (62 oz. 17,0 %) inbrisov ran (34 oz. 9,3 %) (12).

VRE smo osamili pri devetih bolnikih SBJin pri eni bolnici, pri kateri so nadzorne ku`-nine poslali iz doma za starostnike. Bolnicaje bila pred tem (v za~etku maja) oskrbova-na na posteljnem oddelku SBJ. Takrat je bilav stiku z bolnikom z VRE, nato pa odpu{~e-na v dom. Izvidi nadzornih ku`nin, ki so jihpri bolnici odvzeli v ~asu bivanja v SBJ, so bilinegativni. Pri vseh desetih bolnikih je bil sevVRE osamljen iz blata ali brisa anusa, prienem bolniku pa iz brisa anusa in iz aspira-ta dihal. Iz drugih ku`nin VRE nismo osami-li. Nobeden od bolnikov s pozitivnimi vzorciku`nin ni imel znakov oku`be, povzro~e-ne z enterokokom. Pri vseh desetih bolni-kih je bil osamljen sev E. faecium fenotipaVan A z enakim tipom odpornosti. Vsi sevi sobili odporni proti ampicilinu, gentamicinu,streptomicinu, ciprofloksacinu, eritromicinu,vankomicinu (visoka stopnja odpornosti,MIK ≥ 256 µg/ml) in proti teikoplaninu (MIK24–64 µg/ml). Sevi so bili ob~utljivi le zalinezolid, tetraciklin in kloramfenikol. Petsevov je bilo testiranih tudi na nitrofuran-toin, vsi so bili zanj ob~utljivi. Z molekular-no metodo smo pri vseh desetih sevih potrdilivrsto E. faecium in genotip Van A.

Rezultati nadzornih ku`nin na VRE,odvzetih osemnajstim zdravstvenim delav-cem, so bili negativni. Rezultati brisov okoljana sna`nost so bili glede na zakonska dolo~ilaustrezni. Rezultati brisov okolja in medicin-sko tehni~nih pripomo~kov na VRE so bilinegativni.

RAZPRAVAEnterokoki z visoko stopnjo odpornosti pro-ti vankomicinu, med katerimi so v medicininajpomembnej{i sevi E. faecium, so znani ̀ edobri dve desetletji (17, 18). Pri prepre~eva-nju {irjenja oku`b se v bolni{nicah, v katerihse VRE pojavi, sre~ujejo z velikimi teàva-mi (2, 3). V {tevilnih bolni{nicah v Zdruènihdràvah Amerike je incidenca bolnikov z VREvisoka: v intenzivnih enotah je bil dele` VREmed izolati enterokokov celo 28,5 %; s prob-lemom pa se vse pogosteje sre~ujemo tudiv Evropi in drugod v svetu (3, 11, 19–21).



179

V ~asu od 1. maja 2007 do 15. junija 2007smo v Splo{ni bolni{nici Jesenice bakterijoE. faecium VRE osamili pri desetih bolnikih.Glede na fenotipske lastnosti, opredeljenez antibiogramom, smo ugotovili, da gre naj-verjetneje za isti sev. Za potrditev te domnevebi bile potrebne nadaljnje molekularne prei-skave. [tirje bolniki, pri katerih je bilabakterija VRE osamljena najprej, so imeli enakdejavnik tveganja, in sicer premestitev izistega oddelka druge bolni{nice, ostalih {estbolnikov je bilo v stiku z VRE pozitivnim bol-nikom v SBJ.

Najpomembnej{i ukrepi za prepre~evanjeprenosa so:

• aktivno iskanje nosilcev VRE z nadzorni-mi ku`ninami,

• osamitev bolnika z VRE ali s sumom naVRE,

• drugi ukrepi prepre~evanja prenosa oku`bs stikom ter

• ~i{~enje in razkuèvanje neposredne bol-nikove okolice, predmetov in opreme (3, 4).

Izredno pomembno je, da so na{teti ukrepidosledno izvedeni, kar najbolje doseèmos pove~anjem motivacije osebja, po na{ihizku{njah s stalnim izobraèvanjem. Zapo-slene je treba ozavestiti, da so ukrepi kljubtemu, da predstavljajo veliko obremenitev,izredno pomembni in edini pravi na~in zaprepre~evanje {irjenja mikrobov, ki se prena-{ajo s stikom. V bolni{nici Jesenice so ukrepiza obvladovanje opredeljeni v Standardu kako-vosti prepre~evanja in obvladovanja oku`bz mnogotero odpornimi bakterijami, ki gauporabljamo od leta 1998 (16, 22). Standardje bil dopolnjen v letih 1999 in 2002, dopol-njen bo tudi letos.

Kljub uspe{nemu obvladovanju MRSAsmo v SBJ pri obvladovanju bolnika z VREnaleteli na teàve, katerih posledica je bil naj-verjetneje prenos VRE med bolniki (23).Z razmerami glede VRE v drugih bolni{nicahv Sloveniji nismo bili dobro seznanjeni, zatonismo bili ustrezno pripravljeni. Pred tem~asom bakterije VRE pri bolnikih na postelj-nih oddelkih SBJ nismo osamili, tako last-nih izku{enj z obvladovanjem VRE nismoimeli (12).

Prvi {tirje bolniki z VRE, preme{~eni izistega oddelka druge bolni{nice, so bili v SBJ

sprejeti v sobo za intenzivno interno zdrav-ljenje. Med ostalimi {estimi bolniki so bili{tirje sprejeti v sobo za intenzivno internozdravljenje in kasneje preme{~eni na inter-ni oddelek, dva pa sta bila sprejeta na internioddelek. Pregled izvedenih ukrepov za pre-pre~evanje {irjenja VRE na internem oddelku,ki je bil opravljen nekaj dni po pojavu prve-ga seva E. faecium VRE, je pokazal {tevilnepomanjkljivosti pri name{~anju bolnikov,izvajanju kontaktne osamitve, pri uporabiopreme ter pripomo~kov in pri obve{~anjuznotraj oddelka.

Za uspe{no obvladovanje oku`b z bakte-rijo VRE so v bolni{nici potrebni veliki napo-ri in sodelovanje vsega zdravstvenega osebja.O bolniku z VRE ali sumom na VRE mora biti~imprej seznanjeno osebje na oddelku. Bolni-{nica Jesenice dobro sodeluje z mikrobiolo{-kim laboratorijem ZZV Kranj in ima z njimdogovor o sprotnem obve{~anju pri osamitvivseh za bolni{nico pomembnih mikrobov (npr.za MRSA, VRE in drugih) ali sumu nanje. Poobvestilu iz laboratorija v Kranju so na inter-nem oddelku sporo~ilo prenesli vsem, ki sosodelovali v procesu zdravljenja in zdravstve-ne nege bolnika in takoj izvedli potrebneukrepe. Pravo~asno obve{~anje, najbolje potelefonu, je zelo pomembno tudi pri preme{-~anju bolnikov iz ene zdravstvene ustanovev drugo. Podatek o nosilstvu VRE in vzrokihza osamitev bolnika mora zdravnik navestitudi v odpustni dokumentaciji.

Bolnika z VRE ali sumom na VRE osami-mo v posebno sobo. ê to ni izvedljivo in jev sobi ve~ bolnikov, kot na primer na oddel-ku za intenzivno interno medicino SBJ, jepotrebno upo{tevati ustrezno razdaljo medposteljo oz. opremo bolnika v osamitvi inposteljo drugega bolnika. Breme okolice bol-nika je glede sevov enterokokov namre~ zeloveliko. Sevi enterokokov so prisotni v iztrebku,lahko na koì, posteljnini bolnika in predme-tih ter opremi, ki se jih bolnik in zdravstve-no osebje najve~krat dotikajo (npr. posteljniokvir, trapez, povr{ina in kljuke no~ne oma-rice, tipkovnica monitorja in ra~unalnika,stetoskop, man{eta za merjenje krvnega pri-tiska, kljuke vrat) (7, 11, 24). V SBJ je bilav nekaj primerih bolnikov s sumom na VRErazdalja med opremo ali posteljami bolnikov



180

manj{a od 1,5 m, kar je v nasprotju s strokov-nimi navodili in standardom SBJ.

Enterokok preìvi na predmetih rela-tivno dolgo, npr. na stetoskopu in telefonunajmanj eno uro, na ograji postelje 24 ur, naomaricah sedem dni (11). Zato je treba dosled-no upo{tevati navodilo, da mora imeti vsakbolnik svoje pripomo~ke (man{eta za merje-nje krvnega pritiska, termometer ipd.). ̂ e toni izvedljivo, je treba predmete, opremo alinjihove dele (npr. EKG-vodila) po vsaki upo-rabi razkuìti. Rezultati preiskav vzorcevpredmetov iz neposredne bolnikove okolicena VRE so bili negativni. Ker je bilo {tevilovzorcev majhno, predmetov in povr{in bol-nikove okolice ne moremo povsem izklju~itikot moèn vir prenosa te bakterije.

Bolniki, ki so bili v stiku z bolnikomz VRE, so bili v SBJ iz intenzivne enote pre-me{~eni v sobe obeh nadstropij oddelka,namesto da bi bili name{~eni skupaj. Znanoje, da je za la`je obvladovanje teàve primer-neje, da bolnike z istimi teàvami name{~amo~im bolj centralizirano. Tako lahko po potrebilo~imo tudi osebje, ki dela z VRE ogroènimibolniki od drugega osebja. Nekaj dni kasnejeso bili v sobe z bolniki, ki so bili kontaktnoosamljeni zaradi stika z VRE pozitivnimbolnikom, sprejeti drugi bolniki brez nevar-nostnih dejavnikov za nosilstvo bakterijeVRE. Glede na ugotovitve nadzora je bil pre-nos VRE v SBJ izklju~no med bolniki v istisobi, zato smo osebje opozorili, da je osamitevbolnikov v posebno sobo izrednega pomena.

Na{e izku{nje kaèjo na to, da je trebaustreznost izvajanja ukrepov pri posameznem

bolniku stalno nadzorovati. Na klju~nih to~kah,kjer je verjetnost napak ali pomanjkljivostinajve~ja, mora strokovnjak za bolni{ni~neoku`be vsak dan izvajati redni nadzor in obodklonih ustrezno ukrepati.

ZAKLJU^KI

Bakterija VRE je bolj ali manj znana teàvav slovenskih bolni{nicah. Za obvladovanje {ir-jenja oku`be z VRE so potrebni veliki napori,ki pa ne smejo biti omejeni na posameznebolni{nice. S preme{~anjem bolnikov, ki sonosilci VRE, se med ustanovami prena{atudi ta bakterija. V vseh bolni{nicah bi moraliizvajati aktivno iskanje nosilcev in ob osami-tvi bakterije VRE ustrezno ukrepati. Pri tem jezelo pomembno obve{~anje znotraj bolni{ni-ce, saj morajo biti z razmerami in potrebnimiza{~itnimi ukrepi seznanjeni vsi, ki pri bol-niku z VRE ali sumom na VRE sodelujejov procesu zdravljenja ali zdravstvene nege.Ob premestitvi bolnika bi morali o nosilstvuVRE in o vzrokih osamitve bolnika vednoobvestiti ustanovo, ki bo bolnika sprejela.

Za celovito obvladovanje problema VREin drugih mnogotero odpornih bakterij sopotrebni tudi ukrepi na nacionalni ravni. Tre-ba je vzpostaviti mreò predstavnikov vsehbolni{nic, najbolje strokovnjakov, ki so ~lanikomisij za obvladovanje bolni{ni~nih oku`b,znotraj katere bi potekalo hitro obve{~anjeo aktualnih problemih na podro~ju bolni-{ni~nih oku`b in o teàvah pri njihovemobvladovanju.

LITERATURA1. Moellering RC. Enterococcus Species, Streptococcus bovis and Leuconostoc Species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin

R. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice in infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: ChurchillLivingstone; 2005: 2411–22.

2. Bhorade SM, Christenson J, Pohlman AS et al. The incidence of and clinical variables associated with vancomy-cin-resistant enterococcal colonization in mechanically ventilated patients. Chest 1999; 115: 1085–91.

3. Sherer CR, Sprague BM, Campos JM et al. Characterizing vancomycin-resistant enterococci in neonatal intensi-ve care. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1470–2.

4. Ostrowsky BE, Trick WE, Sohn AH et al. Control of vancomycin-resistant enterococcus in health care facilitiesin a region. N Engl J Med 2001; 344: 1427–33.

5. Nosocomial enterococci resistant to vancomycin – United States 1989–1993. Centers for Disease Control and Pre-vention. MMWR 1993; 42: 597–600.

6. Martins Teixiera L, Facklam RR. Enterococcus In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH.Manual of Clinical Microbiology. 8th ed. Washington: ASM; 2003: 422–33.

7. DeLisle S, Perl TM. Vancomycin-resistant enterococci: a road map on how to prevent the emergence and tran-smission of antimicrobial resistance. Chest 2003; 123 Suppl 5: S504–18.



181

8. Guardabassi L, Dasgaard A. Occurrence, structure, and mobility of Tn1546-like elements in environmental iso-lates of vancomycin-resistant enterococci. Appl Environ Microbiol 2004; 70: 984–90.

9. Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE et al. SHEA Guideline for Preventing Nosocomial Transmission of Mul-tidrug- Resistant Strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 362–86.

10. Porwancher R, Sheth A, Remphrey S et al. Epidemiological study of hospital-acquired infection with vancomy-cin-resistant Enterococcus faecium: possible transmission by an electronic ear-probe thermometer. Infect ControlHosp Epidemiol 1997; 18: 771–3.

11. Falk PS, Winnike J, Woodmansee C et al. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a burn unit. InfectControl Hosp Epidemiol 2000; 21: 575–82.

12. Ribi~ H, Grmek - Ko{nik I, Kramar Z et al. Na{e izku{nje s proti vankomicinu odpornim enterokokom v splo{nibolni{nici Jesenice. Zdravni{ki vestnik (v tisku).

13. Clinical and laboratory standards institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Seven-teenth informational supplement. Document M100-S17. CLSI; Villanova, PA: 2007.

14. Clinical and laboratory standards institute. CLSI Performance standards for antimicrobial disk susceptibilitytests; Approved standard. 9th ed. Document M2-A9. CLSI; Villanova, PA: 2006.

15. Lu`nik - Bufon T, [kerl M. Strokovne podlage za pripravo programa za obvladovanje in prepre~evanje bolni{ni~-nih oku`b 2000–2003. Delovna skupina pri Ministrstvu za zdravje. Ljubljana: 2003.

16. Gubina M, Dolin{ek M, [kerl M. Bolni{ni~na higiena; Ljubljana: MF Katedra za mikrobiologijo in imunologijo; 1998.17. Leclercq R, Derlot E, Duval J et al. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococ-

cus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157–61.18. Sahm DF, Kissinger J, Gilmore MS. In vitro susceptibility studies of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis.

Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1588–91.19. Recommendations for Preventing the Spread of Vancomycin Resistance. Recommendations of the Hospital Infec-

tion Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR 1995; 44: RR-12.20. Cuellar - Rodriguez J, Galindo - Fraga A, Guevara V et al. Vancomycin-resistant Enterococci, Mexico City. Emer-

ging Infectious Diseases 2007; 13: 798–9.21. Gordts B, Van Landuyt H, Ieven M et al. Vancomycin-resistant enterococci colonizing the intestinal tracts of

hospitalized patients. J Clin Microbiol 1995; 33: 2842–6.22. Kramar Z. Epidemiolo{ko spremljanje bolni{ni~nih oku`b s podporo informacijskega sistema. Zbornica zdravs-

tvene nege, zveza dru{tev medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov; Ljubljana 2002.23. Ahec L, Kramar Z. Poro~ilo o incidenci bolnikov z MRSA v Splo{ni bolni{nici Jesenice v obdobju od 1. 1. 2007

do 30. 6. 2007. Dosegljivo na: http://sb-je.si/24. Ministry of Health and Long-Term Care Ontario. Best practises for infection prevention and control of resistant

Staphylococcus aureus and Enterococci in all health care settings. Dosegljivo na http://www.health.gov.on.ca/


182


MED RAZGL 2007; 46: S 2: 183–190

183

Du{an Novak1, Nadja Ore{i~2, Jelka Reber{ek Gori{ek3

Helicobacter pylori, epidemiolo{kezna~ilnosti in diagnosti~ne metode

Helicobacter pylori, its Epidemiologic Characteristics and Diagnostic Methods

IZVLE^EK

KLJU^NE BESEDE: helikobakterjeve oku`be

Helicobacter pylori (H. pylori) je po Gramu negativna spiralna bakterija, raz{irjena po celemsvetu. Izlo~a {tevilne encime od katerih je pri patogenezi oku`be najpomembnej{i encim urea-za. Preku`enost prebivalstva v nerazvitem in razvitem svetu je visoka. Dejavniki tveganja zanastanek oku`be so slabe socialne in ekonomske razmere. Prisotnost bakterije H. pylori dokazu-jemo z invazivnimi in neinvazivnimi metodami. Invazivne metode so: ureazni test, kultura,test ob~utljivosti za antibiotike, histolo{ke in molekularne metode. Neinvazivne metode pred-stavljajo serolo{ke preiskave, dihalni test in dokaz antigena v blatu. Ob~utljivost in specifi~nostvseh metod je visoka. V klini~ni praksi se najpogosteje uporabljajo serolo{ke in histolo{kepreiskave, ureazni test, dihalni test in dokaz antigena v blatu, za epidemiolo{ke, diagnosti~-ne, terapevtske in druge raziskave pa kultura, test ob~utljivosti za antibiotike in molekularnemetode.

ABSTRACT

KEY WORDS: Helicobacter infections

Helicobacter pylori (H. pylori) is Gram-negative spiral bacteria which can be found worldwi-de. It secretes numerous enzymes and the most important one for the pathogenesis of infectionis the urease enzyme. The incidence of infections among people living in underdevelopedand developed countries is high. The risk factors for infection are primarily related to poorsocial and economic conditions. The presence of H. pylori is detected using invasive and non-in-vasive methods. Invasive methods include the urease test, culture, antibiotic susceptibilitytest, and histological and molecular methods. The main non-invasive methods are serologi-cal tests, urea breath test, and antigen detection in stool. The sensitivity and specificity ofthe above-mentioned methods are high. Serological and histological tests, urease test, ureabreath test, and antigen detection in stool are most commonly used in clinical practice. Culture,antimicrobial susceptibility testing and molecular methods are used for epidemiologic, diag-nostic, therapeutic and other research.

1 Du{an Novak, prof. biol. spec., Center za mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1,2000 Maribor.

2 Nadja Ore{i~, univ. dipl. biol. spec., Center za mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Maribor,Prvomajska 1, 2000 Maribor.

3 Prim. Jelka Reber{ek Gori{ek, dr. med. spec., Oddelek za nalezljive bolezni in vro~inska stanja, Univerzitetniklini~ni center Maribor, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor.


D. NOVAK, N. ORE[I^, J. REBER[EK GORI[EK HELICOBACTER PYLORI, EPIDEMIOLO[KE … MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2

184

UVODLeta 1982 sta zdravnika iz Avstralije BarryJ. Marshall in Robin J. Warren z odkritjembakterije Campylobacter pyloridis in njenevzro~ne povezanosti z nastankom gastritisater ulkusne bolezni èlodca in dvanajstnikapovzro~ila bistveno spremenila v poznavanjunastanka in zdravljenja teh bolezni. Z odkrit-jem infekcijskega povzro~itelja in njegovevloge pri nastanku teh bolezni se je pokazalamo`nost vzro~nega zdravljenja z antimikrob-nimi zdravili. Za to odkritje sta avstralskazdravnika leta 2005 prejela Nobelovo nagrado.Bakterijo Campylobacter pyloridis so leta 1987preimenovali v Campylobacter pylori. Leta 1988jo je Goodwin uvrstil v novi rod in zanjo pred-lagal novo ime Helicobacter pylori. Od leta 1989dalje se tako tudi imenuje.

H. pylori je pomemben dejavnik tudipri limfomu MALT (angl. mucosa associatedlymphoid tissue) ̀ elod~ne sluznice in nastankuraka ̀ elodca. Oku`ba s H. pylori je zelo raz{ir-jena po celem svetu in predstavlja problemne samo za klini~no medicino, ampak tudiza javno zdravstvo, zato je na tem podro~juopravljenih veliko raziskav tudi Sloveniji (1, 2).

EPIDEMIOLO[KEZNAÎLNOSTIH. pylori je bakterija, ki kolonizira ̀ elodec prive~ kot polovici ~love{ke populacije.

Z raziskavami so ugotovili, da se v nerazvi-tem svetu z nizkim ekonomskim standardomin slabimi higienskimi pogoji ter zaradi kon-takta z okuènimi osebami ve~ina prebivalstvaokuì ̀ e v otro{tvu. Prevalenca oku`be v nera-zvitem svetu je v starostni skupini do 20 letdo 79 % (3). Tudi v razvitem svetu je pojavoku`be pogostej{i med revnej{im prebivals-tvom in nara{~a z leti ter doseè pri 20. letihstarosti 20–30 %, pri starosti 50–60 let panad 50 % (4). Podobne raziskave, opravljenev Slovenji leta 1991, kaèjo, da je bil dele`pozitivnih protiteles iz razreda IgG v starost-ni skupini do 29 let 38 %, v skupini med 30 in39 let pa kar 73,5 % (5). [tudija iz leta 2005kaè, da se je prevalenca oseb s protitelesiproti bakteriji H. pylori v Sloveniji v zadnjih15 letih mo~no zmanj{ala, {e vedno pa jih naj-

demo pri ve~ kot ~etrtini prebivalcev Slove-nije, mlaj{ih od 45 let (6).

Tudi slovenska raziskava epidemiolo{kihzna~ilnosti oku`be pri bolnikih s kroni~nimgastritisom in ulkusno boleznijo leta 1994 jekot dejavnike tveganja za nastanek oku`bes H. pylori pokazala slabe do srednje dobrebivalne in ekonomske razmere, nizko do sred-nje{olsko izobrazbo ter srednjo starost bolnikovza dejavnike tveganja. V tej {tudiji je zanimivpodatek o pojavnosti gastritisa in ulkusnebolezni s prisotno bakterijo H. pylori pri 8,3 %druìnskih ~lanov (7).

Nosilstvo je v ve~ini primerov asimpto-matsko. V 10–20 % je oku`ba povezana z na-stankom ulkusa na èlodcu in dvanajstniku,gastritisa in v pribli`no 1 % s pojavom rakadistalnega dela ̀ elodca (8). Stopnja tveganja sepovezuje s predpostavko, da H. pylori indu-cira kroni~ni vnetni odziv v sluznici ̀ elodca.Izid oku`be je odvisen od virulen~nih dejav-nikov bakterije, obrambnih zna~ilnosti gosti-telja, vpliva okolja in starosti bolnika. Med ve~kot 20 poznanimi vrstami bakterij iz rodu Heli-cobacter sta H. pylori in H. heilmanii edini, kista povezani z boleznijo pri ~loveku.

Na~in prenosa oku`be

Naravni gostitelj bakterije H. pylori je ~lovek,osamili pa so jo tudi pri nekaterih primatihin v èlodcu doma~ih ma~k.

H. pylori so poleg v èlod~ni sluznici zaz-nali pri ~loveku tudi v slini, izbruhanini,pri refluksu èlodca, v blatu in zobnem pla-ku (9, 10).

Bakterijo so na{li tudi v odplakah, vodi,na sadju in zelenjavi. V okoljih, kjer je prob-lemati~na oskrba z neopore~no pitno vodo inkjer prihaja do kontaminacije vode z odpla-kami, obstaja mo`nost oku`be s H. pylori (11).V vodi in okolju so z molekularno tehnikodokazali prisotnost DNA (12), vendar dosedaj iz tega okolja ni uspelo kultivirati bak-terije v laboratoriju. Glavni razlog je verjetnov tem, da H. pylori zaradi vplivov okolja prei-de v kokoidno obliko, ki ne raste in se nerazmnoùje na laboratorijskih goji{~ih (13).Zato je verjetno najpomembnej{i prenos bak-terije H. pylori med ljudmi. Rezultati raziskavkaèjo, da se prenos najve~krat zgodi v zgod-njem otro{tvu, v tesnem kontaktu s star{i (14).Poznanih je ve~ mo`nih prenosov: ustno-ustna



185

pot, ̀ elod~no-ustna pot, ~revesno-ustna pot,preko kontaminiranih endoskopov in prenosoku`be z vektorji (15, 16).

MIKROBIOLO[KEZNAÎLNOSTI INPATOGENOSTH. pylori je po Gramu negativna spiralna bak-terija v obliki ~rke S, ki se svedrasto gibljes pomo~jo 4–6 bi~kov, ki so polarno name{-~eni. Bakterija je specializirana za ̀ ivljenje naèlod~ni sluznici.

V laboratorijskem okolju bakterije kulti-viramo na trdnih goji{~ih v mikroarefilnihpogojih, kjer porastejo kot drobne prosoj-ne kolonije, ki so ureaza, oksidaza in katala-za pozitivne. âs inkubacije je 3–5 dni pri35–37 °C (17).

Faktorji, ki vplivajo na kolonizacijo sluzni-ce so: bi~ki, adhezini in encim ureaza. H. pyloriizlo~a ve~ encimov. Med njimi je v patogenezivnetja v povezavi z metabolizmom in virulen-co najpomembnej{i encim ureaza. Ureaza jepotrebna za uspe{no kolonizacijo èlod~nesluznice in vzdrèvanje nevtralnega pH v sicerkislem okolju. H. pylori ima ve~ sevov, ki semed seboj razlikujejo po nosilstvu genetskegazapisa za posamezne citopatogene lastnosti,kot so geni vacA, cagA in ice A1.

Gen VacA nosi zapis za vakuolizirajo~icitotoksin A, ki ga imajo vse bakterije H. pylo-ri. Pribli`no 50 % med njimi pa proizvajaprotein, ki povzro~a vakuole v epitelnih celi-cah èlod~ne sluznice. Gen cag A imajo lenekatere bakterije H. pylori. Te izlo~ajo pro-teine, ki vplivajo na izrazitej{e izlo~anjeinterlevkina 8 iz epitelnih celic, kar povzro-~a ve~jo mobilizacijo nevtrofilcev. Ice A1 jegenetski zapis, ki se aktivira ob stiku bakte-rije z epitelnimi celicami èlodca (18).

Diagnosti~ne metode

Metode za dokaz oku`be s H. pylori delimona invazivne in neinvazivne.

Z invazivnimi dokazujemo H. pyloriv biopti~nem vzorcu èlod~ne sluznice pri-dobljenem z endoskopsko preiskavo.

Invazivne metode so:

• ureazni test,• histolo{ka preiskava,

• bakterijska kultura in testiranje ob~utljivo-sti na antibiotike,

• molekularne preiskave.

Neinvazivne metode so:

• serolo{ke preiskave,• dihalni test z ureo,• dokazovanje H. pylori v blatu.

Ureazni test

Test temelji na aktivnosti encima ureaze.ê je v biopti~nem vzorcu ̀ elod~ne sluzniceprisoten H. pylori, le ta izlo~a ureazo, pri~emer pride do razgradnje uree. Pri temnastaneta amonijev ion in bikarbonat. Zaradite reakcije se zvi{a pH, zato indikator v krat-kem ~asu spremeni barvo.

Za test je potreben en biopti~ni vzorec, kise potopi v testni gel, ki vsebuje ureo inindikator ob~utljiv za spremembe pH. Raz-gradnja uree se vidi v ~asu od 20 min do ve~ur. Test je hiter. Na razpolago so pripravlje-ni komercialni testi (CLO, Delta West indrugi). Ob~utljivost testa je 90 %, specifi~nostpa nad 95 % (19).

Histolo{ka preiskava

Za rutinsko preiskavo se uporablja barva-nje preparatov s hematoksilinom in eozinom,lahko tudi po Giemsi, ~e je prisotno veliko {te-vilo bakterij H. pylori. Pri manj{em {tevilubakterij in za natan~no potrditev bakterijeH. pylori pa tudi za raziskovalne namene jebolj primerna ob~utljivej{a metoda srebrenja(Warthin-Starry) in uporaba imunohistokemi~-ne metode z monoklonskimi protitelesi (20).Ta tehnika omogo~a prepoznavanje tudikokoidnih oblik (21). Za histolo{ke preiska-ve je potrebno odvzeti ve~ vzorcev èlod~nesluznice. Histolo{ka preiskava je zanesljivametoda za dokaz prisotnosti H. pylori. Veli-ka prednost te preiskave je, da poleg dokazabakterije H. pylori in stopnje vnetja omogo-~a tudi diagnozo drugih bolezni èlod~nesluznice. Ob~utljivost testa je nad 95% in spe-cifi~nost med 90 in 100 %.

Bakterijska kultura

Za kultiviranje biopti~nih vzorcev na H. pylorije treba odvzeti vsaj tri biopti~ne vzorce ̀ elod~-ne sluznice (biopti) in jih poslati v mikrobio-



186

lo{ki laboratorij v transportnem mediju, kiomogo~a preìvetje ob~utljivih bakterij.

Za transport lahko uporabljamo razli~netransportne medije, kot sta npr. 0,9 % NaCl,tioglikolatni bujon. Optimalni ~as za nacepi-tev biopta je do 2 uri po odvzemu. Vzorec lah-ko nacepimo tudi 4–6 ur po odvzemu, vendarmora biti hranjen v transportnem mediju pri4 °C. H. pylori la`je preìvi pri temperaturi4–7 °C, kot pri sobni temperaturi. Uporabakomercialnega transportnega medija (npr. Por-tagerm pylori, bio Merieux), omogo~a pre-ìvetje H. pylori do 24 ur pri temperaturi4 °C (22). Biopt lahko do preiskave tudi za-mrznemo na –70 °C v teko~em mediju (bru-cela bujon) z dodatkom 20 % glicerola.

Biopt homogeniziramo. Homogenat pora-bimo za pripravo direktnih mikroskopskihrazmazov, izvedbo ureaznega testa in kulturo.

Mikroskopske razmaze barvamo po Gra-mu, z akridinoran`nim barvilom in z meti-lenskim modrilom. Pregled bazira na prepo-znavanju tipi~nih S oblik bakterij razporejenihposami~no ali v skupinah. Bakterije lahkoopazujemo tudi s pomo~jo faznega kontrastav nativnem razmazu sluznice. Metoda je lah-ko tudi la`no negativna, ~e je v vzorcu biop-ta malo {tevilo bakterij.

H. pylori je ob~utljiva bakterija in potrebu-je kompleksne pogoje za rast in razmnoè-vanje. Pogosteje sta v uporabi za nacepitevgoji{~i s kolumbija ali brucela agarjem, ki muje dodana ov~ja ali konjska kri. Za primarnoizolacijo pa se lahko goji{~u dodajo tudi anti-biotiki za selektivno zaviranje rasti bakterij ingliv (23).

Izolacija H. pylori iz biopta je zahtevna inni vedno uspe{na.

V laboratoriju nacepimo homogeniziranvzorec biopta na kolumbija agar z dodatkom5 % ov~je krvi in na ~okoladni agar ter inku-biramo v mikroareofilnih pogojih 3–7 dni pri37 °C. Na primarnih goji{~ih H. pylori rastev obliki drobnih prosojnih kolonij premera0,5–1 mm z gladkimi robovi. H. pylori potrdi-mo s testom katalaze, oksidaze in ureaze (17).ê so vzorci izpostavljeni atmosferskemu kisi-ku pa tudi v starih kulturah, bakterija izgubizna~ilno S obliko in preide v kokoidno obli-ko, ki ne raste na goji{~ih. Na spremembooblike lahko vpliva tudi antimikrobno zdrav-ljenje.

Uspe{nost kultivacije H. pylori je odvisnapredvsem od pravilnega na~ina odvzemabiopta, od hitrosti transporta do laboratori-ja, {tevila bakterij v vzorcu sluznice in tudiod izku{enosti laboratorijskih delavcev teropremljenosti laboratorija.

Ob~utljivost in specifi~nost kulture jeokoli 90 %, specifi~nost ve~ kot 95 % (24).

Dokaz H. pylori s kulturo je v pomo~zdravnikom predvsem za ocenitev uspe{no-sti zdravljenja in spremljanja ob~utljivosti zaantibiotike sicer pa za epidemiolo{ke in dru-ge raziskave.

Testiranje ob~utljivosti za antibiotike

Za testiranje ob~utljivosti za antibiotike seuporablja ve~ metod: disk difuzijska, agar dilu-cijska, E-test in druge.

Za izvedbo E testa potrebujemo suspen-zijo od dva do {tiri dni stare kulture umerjenena Mc Farland standard 4 (108 cfu/ml). Sus-penzijo nanesemo na goji{~e Mueller-Hintonovagar ali kolumbija agar z dodatkom 5 % ov~-je krvi. Na goji{~e poloìmo stripe E-testa.Inkubiramo v mikroaerofilnih pogojih pri37 °C 72 ur. Mo`no je testirati ob~utljivost zarazli~ne antibiotike. Najpogosteje smo testiraliob~utljivost za metronidazol. Za od~itavanjeob~utljivosti za metronidazol uporabljamopriporo~ene kriterije za ob~utljivost (<2mg/L),srednjo ob~utljivost (≥ 2 mg/L, < 8 mg/L) inneob~utljivost (≥ 8 mg/L) (25, 26).

Test dokazovanja antigenaH. pylori v blatu

Za dokaz antigena je na razpolago ve~komercialnih testov. V na{em laboratorijuuporabljamo test Premier Platinum HpSa(Meridian). Gre za encimski imunski test zaodkrivanje antigena H. pylori v blatu. Uporab-ljena so poliklonska protitelesa, ki so vezanana mikrotitersko plo{~o. Za preiskavo potrebu-jemo vzorec blata. Ob~utljivost testa je 92,4%in specifi~nost 91,9 % (27). Test se uporabljapogosto za epidemiolo{ke raziskave, ocenjujepa se tudi njegova vrednost za pristop k diag-nosti~nim in terapevtskim postopkom.



187

Serolo{ke preiskave

V ~asu oku`be s H. pylori pride do intenzivne-ga humoralnega imunskega odziva organizmas tvorbo serumskih in lokalnih specifi~nihprotiteles razreda IgM, IgG in IgA. Dokazprotiteles proti H. pylori je zelo pogostouporabljena diagnosti~na metoda v klini~nipraksi. Nekateri avtorji so mnenja, da jemetoda dokazovanja protiteles bolj ob~utlji-va od zlatega standarda (kultura, histolo{kemetode) zato, ker je oku`ba omejena nadolo~eno podro~je èlod~ne sluznice in jelahko izvid preiskave odvisen od napak priodvzemu vzorca (28). Danes se za serolo{kepreiskave dokaza protiteles iz razli~nih vzor-cev, tudi sline in se~a, ve~inoma uporabljaencimski imunski test ELISA. Serolo{ki testiso zanesljivi, hitri in ekonomsko sprejemljivi.Ob~utljivost in specifi~nost encimske imun-ske metode je ve~ kot 90 % (29, 30). Njihovadobra uporabnost je v diagnosti~nih postop-kih, pri ocenitvi izkoreninjenja bakterije inepidemiolo{kem prou~evanju.

Molekularne preiskave

Z metodo veri`ne reakcije s polimerazo (PCR)je mo`no dokazati prisotnost nukleinske kisli-ne v odvzetih vzorcih. Odvisno od namenaraziskovanja so primerni razli~ni vzorci kotso: sluznica ̀ elodca, aspirat ̀ elodca, slina, bla-to in zobni plak.

PCR metoda tudi omogo~a odkrivanjesevov H. pylori, neob~utljivih za klaritromi-cin, za dokazovanje genov cagA, vacA iniceA, ki so odgovorni za virulenco H. pylori.Molekularne metode veljajo za visoko speci-fi~ne in ob~utljive, vendar pa ta ocena nevelja pri dokazovanju H. pylori v blatu, kjerje ob~utljivost okoli 73 % (31). Molekularnemetode se è uporabljajo v klini~ni praksi,vendar {e ne rutinsko.

Dihalni test

Test temelji na sposobnosti bakterije H. pylori,da z izlo~anjem ureaze razgradi ureo, ozna~enoz izotopom13C ali 14C. Pri postopku preiska-ve pacient zauìje testni obrok, ki vsebuje ureo,ozna~eno z izotopom. H. pylori v èlod~nisluznici cepi ureo na amoniak in CO2. Radi-oaktivo ozna~eni CO2 se preko venskegasistema izlo~i skozi plju~a in ga s pomo~jo apa-

rature merimo v izdihanem zraku. Ve~inaraziskovalcev navaja ob~utljivost in specifi~-nost testa od 90 % do 95 % (32). Dihalni testje v klini~ni praksi zelo dobra metoda zadokaz izkoreninjenja H. pylori.

PRIKAZ NA[EGA DELARezultat raziskave Kampilobakter in ulkusnabolezen, ki smo jo izvedli v letih 1988 in 1989v Mariboru, v okviru raziskovalne dejavnostiMestne ob~ine Maribor, je bil za~etek zdrav-ljenja H. pylori z antibiotikom eritromicinomin uvedba bakterijske kulture, testiranja ob~ut-ljivosti za antibiotike, hitrega ureaznega testater histolo{ke preiskave za dokaz H. pyloriv klini~no prakso. Tem diagnosti~nim meto-dam so se pridruìle serolo{ke preiskave zadokaz protiteles razredov IgG in IgA protiH. pylori v serumu ter dokaz antigena v bla-tu z encimsko imunskim testom (33).

Kulturo, testiranje ob~utljivosti na antibio-tike, serolo{ke preiskave specifi~nih protitelesin dokaz antigena v blatu opravljamo na Cen-tru za mikrobiologijo Zavoda za zdravstvenovarstvo Maribor.

Rezultati

Iz tabele 1 je razvidno, da {tevilo preiskanihbioptov z leti niha in da je {tevilo dokazanihH. pylori glede na {tevilo preiskav nizko. Raz-laga tega podatka bi bila la`ja, ~e bi napotnicavsebovala podatke ali je bila preiskava name-njena za~etku diagnosti~nega postopka alizaklju~ku zdravljenja. Zanimiv je tudi prikazprimerjave dokaza H. pylori v mikroskopskihrazmazih in kulturi, kjer je bakterija pogoste-je najdena v mikroskopskem razmazu kotv bakterijski kulturi. Na ob~utljivost metodelahko vpliva ve~ dejavnikov. Bodisi, da jebilo odvzeto premalo biopti~nega vzorca, daje bil po odvzemu biopt izpostavljen neugod-nim pogojem ali da je minilo preve~ ~asa ododvzema do laboratorijske obdelave.

Rezultati tabele 2 kaèjo, da je {tevilo prei-skav za dokaz antigena H. pylori v blatuve~je v primerjavi s podatki iz tabele 1. Ver-jetna razlaga je, da je metoda dokaza antigenav blatu ve~krat uporabljena zaradi neinvaziv-nosti postopka. Le iz nekaterih napotnic jebilo mo`no sklepati, da so preiskave name-njene epidemiolo{kim prou~evanjem ali pa



188 Testiranje ob~utljivosti za metronidazol

Na{i rezultati testiranja ob~utljivosti izola-tov H. pylori iz biopti~nih vzorcev èlod~nesluznice za metronidazol opravljenih v le-tih 1999–2006 z metodo E-testa kaèjo, da jeodstotek ob~utljivih bakterij 87,1 % in neob-~utljivih pa 12,9 %.

Razpravljanje

Rezultati na{ega dela kaèjo, da je bilo {tevi-lo opravljenih neinvazivnih preiskav ve~jekot {tevilo invazivnih. Serolo{ka diagnosti-ka je bila najpogosteje uporabljena preiskavav klini~ni praksi. Poleg neinvazivnosti je priteh preiskavah pomemben dejavnik tudi ni`-ja cena preiskave. Serolo{ke preiskave so bileuporabljene za diagnosti~ne namene, tudi zaocenitev izkoreninjenja H. pylori in epidemio-lo{ko prou~evanje.

Iz pregleda opravljenih preiskav bakterij-ske kulture ocenjujemo, da je bila ta metodauporabljena za diagnostiko, za namen sprem-ljanja izkoreninjenja H. pylori, za testiranjeob~utljivosti za antibiotike in v raziskovalnenamene. Metoda dokazovanja H. pylori v blatu

spremljanju diagnosti~nih postopkov in uspe-{nosti zdravljenja.

Podatki tabele 3 prikazujejo {tevilo indele` specifi~nih protiteles razredov IgA inIgG v serumu. Dele` protiteles IgG je pri~a-kovano vi{ji kot dele` protiteles IgA, kar sirazlagamo s tem, da so protitelesa IgA prisot-na predvsem lokalno na sluznici. Iz podatkovna napotnicah za preiskave ni bilo razvidno,ali so bile serolo{ke preiskave namenjenediagnostiki, uspe{nosti zdravljenja ali epide-miolo{kim raziskavam.

leto {tevilo preiskav kultura preparat * H. pylori pozitivno H. pylori negativno

1996 10 preparat 2 8kultura 2 8











Tabela 1. Prikaz {tevila opravljenih preiskav kulture biopti~nih vzorcev in mikroskopskih preparatov glede na prisotnost H. pylori v letihod 1996 do 2006 (preparat*: mikroskopski razmaz pobarvan po Gramu).

leto H. pylori antigen v blatu

{tevilo preiskav pozitivno negativno

1999 330 67 2622000 458 86 3722001 472 65 4072002 422 66 3562003 368 49 3192004 535 116 4192005 443 153 2902006 344 143 201

Tabela 2. Prikaz {tevila preiskav na antigen H. pylori v blatu gle-de na pozitivnost in negativnost v letih od 1999 do 2006.



189

je bila uporabljena za epidemiolo{ko prou~e-vanje, za diagnosti~ne namene in spremljanjeuspe{nosti zdravljenja. Natan~nej{a analizapredstavljenih rezultatov bi bila mo`na, ~e bibile napotnice za preiskave opremljene z ve~ustreznimi podatki, za kar si moramo priza-devati pri na{em nadaljnjem delu.

ZAKLJUÊKV rutinski klini~ni praksi se za dokaz H. pylorinajpogosteje uporabljajo serolo{ke preiska-ve, histolo{ka preiskava in ureazni test. Sero-lo{ke preiskave imajo pomembno mestov diagnostiki, epidemiolo{kih raziskavah inso ekonomsko sprejemljive. Prednost ureaz-nega testa je v hitrosti. Prednost histolo{kepreiskave je tudi ocena stanja sluznice in

mo`nost diagnoze drugih bolezni èlod~-ne sluznice. Kultura, oz. izolacija H. pyloriv èlod~ni sluznici je zanesljiva diagnosti~-na metoda, ki se v rutinski klini~ni praksi neuporablja pogosto, razen kadar je potrebnospremljati uspe{nost zdravljenja, ob~utljivostza uporabljene antibiotike, pri epidemiolo{-kih raziskavah in pri drugih raziskavah, kjerso potrebni izolati. Dihalni test je zelo dobraneinvazivna metoda za spremljanje uspe-{nosti zdravljenja in izkoreninjenja H. pylo-ri. Dokaz antigena v blatu je neinvazivna inhitra metoda za prou~evaanje epidemiolo{-kih podatkov in se uporablja tudi za sprem-ljanje uspe{nosti zdravljenja in izkoreninjenjaH. pylori. Vse pogosteje se v diagnostiki H. pylo-ri uveljavljajo molekularne tehnike. Njihovomesto v rutinski klini~ni praksi {e ni dolo~eno.

leto protitelesa IgA, IgG {tevilo preiskav negativna pozitivna odstotek pozitivnih

1999 IgA 409 301 107 26,1IgG 409 256 153 37,4

2000 IgA 481 380 101 20,9IgG 481 322 159 33,0

2001 IgA 472 360 112 23,7IgG 472 268 204 42,5

2002 IgA 399 341 58 14,5IgG 399 286 113 28,3

2003 IgA 362 291 70 19,3IgG 362 174 188 51,9

2004 IgA 439 341 98 22,3IgG 439 135 304 69,2

2005 IgA 338 273 65 19,2IgG 338 129 209 61,8

2006 IgA 121 105 16 13,2IgG 121 58 63 52,0

Tabela 3. Prikaz {tevila serolo{kih preiskav specifi~nih protiteles razredov IgA in IgG v serumu proti H. pylori na pozitivnost in negativ-nost prikazano tudi v odstotkih v letih od 1999 do 2006.

LITERATURA1. Gubina M, Kri`man I, Tretnjak @, Juter{ek A, Markovi} S. Campylobacter pylori and gastritis. 9th Jugoslave-Ita-

lian Meeting of Inf Dis; 1988 Belgrade; Srbija.2. Gubina M, Medve{~ek - Rad{el A, Kri`man I, Markovi~ S. Antralni gastritis in Helicobacter pylori: pomen in mo`-

nosti dokazovanja gastri~ne oku`be. Znanstveno posvetovanje. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1990. p. 98–108.3. Perez -Perez GL, Dworkin BM, Chodes JE, Blaser MJ. Helicobacter pylori antibodies in humans. Am inter Med 1988;

109: 11–17.4. Graham DY, Malaty HM, et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the Uni-

ted States. Effect of age, race, and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495–501.5. Gubina M, Newell DG, Hawtin PR, @upanc - Av{i~ T, Kri`man I. Helicobacter pylori IgG antibodies in an asymp-

tomatic subjetcts Slovenian population. Zdrav Vestn 1991; 60: 449–52.



190

6. Gubina M, Tepe{ B, Vidmar G, et al. Prevalenca protiteles proti bakteriji Helicobacter pylori v Sloveniji v letu 2005.Zdrav Vestn 2006; 75: 169–73.

7. Gori{ek J, Pocajt M, Pinter @, Kavalar R. The epidemiology of Helicobacter pylori in infection in cronic gastri-tis and gastric and duodenal ulcer in the Maribor region. Abstracts. 7th Eur Cong Clin Microbiol Inf Dis1995;marec 26–30; Dunaj, Avstrija.

8. Ernst PB, Gold BD. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenalulcer and gastric cancer. Annu Rev Microbiol 2000; 54: 615–40.

9. Ferguson DA, Li C, Patel NR, Mayberry WR, Chi DS, Thomas E. Isolation of Helicobacter pylori from saliva. J ClinMicrobiol 1993; 31: 2802–4.

10. Ferguson DA, Jiang C, Chi DS, Laffan J. J, C. Li, Thomas E. Evaluation of two string tests for obtaining gastricjuice for culture, nested-PCR detection, and combined single- and double-stranded conformational polymorp-hism discrimination of Helicobacter pylori. Dig Dis Sci. 1999; 44: 2056–62.

11. Hopkins RJ, Vial PA, Ferrecio C, Ovalle J, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in Chile: vegetables mayserve as one route of transmission. J Infect Dis 1993; 168: 102–6

12. Enroth H, Engstrand L. Immunomagnetic separation and PCR for detection of Helicobacter pylori in water andstool specimens. J Clin Microbiol. 1995; 33: 2162–5.

13. Kusters JG, Gerrits MM, Van Strijp JA, Vandenbroucke-Grauls CM. Coccoid forms of Helicobacter pylori are themorphologic manifestation of cell death. Infect Immun 1997; 65: 3672–79.

14. Kivi M, Tindberg Y, Sorberg M, et al. Concordance of Helicobacter pylori strains within families. J Clin. Micro-biol. 2003; 41: 5604–8.

15. Cave DR, How is Helicobacter pylori transmitted? Gastroenterology 1997; 113 (suppl 6): 9–14.16. Tytgat GNJ. Endoscopic transmission of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995; 90: 227–32.17. Queiros DMM, Mendes EN, Rocha GA. Indicator medium for isolation of Campylobacter pylori. J Clin Micro-

biol 1987; 25: 2378–9.18. Graham DY, Yamaoka Y. Disease specific Helicobacrter pylori virulence factors: the unfullfilled promise. Helico-

bacter 2000; 5 (supp 1): 3–9.19. Cohen H, Laine L. Endosscopic metods for the diagnosis of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997;

11 (supp 1): 3–9.20. Loffeld RJ, Stobberingh E, Flendrig JA, Arends JW. Helicobacter pylori in gastric biopsy specimens. Compari-

son ofculture, modified Giemsa stain and immunohistochemistry. A retrospective study. J Pathol 1991; 165: 69–73.21. Price AB. The histological recognition of Helicobacter pylori. In: Lee A and Megraund F. Helicobacter pylori:

tehniques for clinical diagnosis and basic research: WB Saunders Co, 1996: 33–49.22. Grove DI, McLeay RAB, Byron KE, Koutsouridis G. Isolation of Helicobacter pylori after transport from a regional

laboratoriy of gastric biopsy specimens in saline, Portagerm pylori infection? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;37: 309–14.

23. Dent JC, McNulty CA. Evaluation of a new selective medium for Campylobacter pylori. Eur J Clin. MicrobiolInfect Dis 1988; 7: 555–8.

24. Thyjs JC, Van Zwet AA, Thijs WJ et al. Diagnostic tests for Helicobacter pylori: a prospective evaluation of theiraccurasy with an independent, gold standard. Gastroenterol 1995; 108 (suppl): A241

25. Glupeczynski Y, Broutet N, Cantagrel A, Andersen LP, Alarcon T, Lopez Brea M, and Megraud F. Helicobacterpylori. Eur J Clin Mikrobiol Infect Dis 2000; 221: 549–52.

26. Chisholm SA, Teare EL, Davies K, Owen RJ. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylo-ri at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005). Eurosurveillance 2007; 12: 7–8.

27. Gisbert JP, Pajares JM. Diagnosis of Helicobacter infection by stool antigen determination: A systematic review.Am J Gastroenterol 2001; 96: 2829–38.

28. Best LM, Veldhuyzen van Zanten SJO, Sherman PM, Bezanson GS. Serological detection of Helicobacter pyloriantibodies in children and their parents. J Clin Microbiol 1994; 32: 1193–6.

29. Feldman RA, Deeks JJ, Evans SJ. Multi-laboratoriy comparison of eight commercialy available Helicobacter pylo-ri serology hits. Helicobacter pylori Serology Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 428–33.

30. Megraud F. Hou should Helicobacter pylori infection be diagnosed? Gastroenterology 1997; 113 (suppl 1): 93–8.31. de Boer Wa, de Laat L, Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Curr Opin Gastrenterol 2000;

17 (suppl 1): 5–10.32. Cutler AF, Havstad S, MA C, Blaser M, Perez - Perez G, Shubert T. Accurasy of invasive and noninvasive tests

to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterol 1995; 109: 136–41.33. Gori{ek J, Pinter @, Pocajt M, Kavalar R, Novak D. Prikaz raziskav bakterije Helicobacter pylori v Splo{ni bol-

ni{nici Maribor od leta 1988 do 2005. Zdrav Vest 2006; 75: 11–48.


Izberite svobodoIzberite svobodo

pantoprazol

tablete

20 mg, 40 mg

NOLPAZA

2007 5683 NOLPAZA d 165 234 C S1 1 14 9 2007 13 10 46


Engineered for optimal performance and flexibility

■ A new analyzer built on a 20-year history of trusted reliability

■ Intelligent automation features improve efficiency

and reduce maintenance

■ Supports testing of all MicroScan® panel technologies for

proven detection of emerging resistance to the toughest

pathogens including VISA, VRSA, and MRSA

The WalkAway® plus System

continues our tradition of quality

and innovation for streamlined

workflow and enhanced

performance, keeping you on the

forefront of identification and

susceptibility testing.

®

The next generation

MICROBIOLOGY


®

®


w w w . a s t r a z e n e c a . c o m


...


197


198


Medicinski razgledi 2007Letnik 46Supplement 2November 2007

^revesne oku`beZbornik predavanj

OrganizatorSekcija za klini~no mikrobiologijo in bolni{ni~neoku`be Slovenskega zdravni{kega dru{tva

Organizacijski odborTatjana Harlander (predsednica), Alenka Andlovic, Andrej Golle, Jernej Logar, MatejaLogar, Du{an Novak, Mario Poljak, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Tatjana Remec, Petra Vovko

UredniciPetra Vovko, Tatjana Harlander

RecezentiSre~ko Koren, Manica Mueller - Premru, Miroslav Petrovec, Mario Poljak, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Katja Seme

Uredni{tvoAndra` Cerar, ^rt Jam{ek, Miodrag Jani}, Jana Kenda, Anja Kokalj, Nina Rink, Ur{a Miku`,Orjana Velikonja

Klju~ne besedeIn{titut za biomedicinsko informatiko

To revijo indeksirajo in/aliabstrahirajoBiological AbstractsBiomedicina SlovenicaBowker InternationalChemical AbstractNutritional Abstracts

PrelomSYNCOMP d. o. o.

TiskTiskarna Ple{ko, Ro`na dolinacesta IV/32–34, 1000 Ljubljana

Slika na naslovniciMatja` Retelj

Glavni urednikAndra` Cerar

Odgovorna urednicaOrjana Velikonja

Tehni~ni uredniciAnja Kokalj, Luka Kristanc

Uredni{ki odborJernej Berden, Marjana Bergant, Bla`Gro{elj, Jera Gro{elj, Helena Haskaj, @iga Jan, Miodrag Jani~, ^rt Jam{ek, Marko Kav~i~, Jana Kenda, Ur{a Miku`,Mojca Mlinari~, [pela Pretnar, Nina Rink,Matev` Trdan, Kristina Urani~, Ur{ka Zoran

LektoricaMatej Klemen, Tanja Slapar

Lektorja za angle{ki jezikKsenija Davidovi~

Naslov uredni{tvaMedicinski razglediKorytkova 2, 1000 LjubljanaTel., faks: (01) 52 42 356http://www.medrazgl.siE-po{ta: [email protected]

TRR: 02014-0050652588

Copyright © Medicinski razgledi 2007Vse pravice pridr`ane. Razmno`evanje ali raz{irjanje posameznih delov ali celote te publikacije s katerim koli sredstvombrez pisnega privoljenja zalo`be je prepovedano.

in


^revesne oku`be - imi · rare cause of gastroenteritis in slovenia – a case of imported vibrio...

Documents