ADAPTACIN DEL METABOLISMO AL ALCOHOLISMO CRNICO

Seminario 2

Bibliografa

Introduccin al tema:

Stryer

captulo 27 Integracin del metabolismo

Adaptacin metablica

-Voet

and

Voet

4

Ed. (2011) captulo 27 Energy

Metabolism:

Integration and Organ Specialization-

Devlin

captulo 13 (2003) o 21 (2011) Interrelaciones Metablicas.

Conocimientos actuales sobre nutricin8

Ed. Brbara A.Bowman, Robert M. Russell editores

Publicacin Cientfica y Tcnica No. 592. Organizacin Panamericana de la Salud. 2003Monografa AlcoholEditor Antoni

Gual

Adicciones, Vol. 14, Supl. 1. 2002

Bases bioqumicas y neurobiolgicas de la adiccin al alcoholAyesta, F.J. Adicciones, Vol. 14, Supl. 1. 2002

CARA Y CRUZ DEL ALCOHOL

Consumo moderado

Propiedades dietticas

Propiedades farmacolgicas

-antihipercolesterolemiante

-antioxidante

-antitumoral...

Consumo abusivo

Efectos txicos agudos

Efectos txicos a medio y largo plazo

CV1. INTRODUCCIN

GRADO DE ALCOHOLEMIAGramos de alcohol/100 ml

Fases o perodos

0-0.1

Euforia, excitabilidad

0.1-0.3

Confusin, incoordinacinmotora

0.3-0.4

Estupor, inquietudprdida de voluntad

0.4-0.6

Prdida de reflejos, coma

>0.6

Ausencia de reflejos, muerte-.Las mujeres generalmente presentan un volumen de distribucin ms bajo que los hombres debido a su mayor porcentaje de grasa corporal.-.La interaccin entre la cintica de absorcin, distribucin y eliminacin, determina la magnitud de la exposicin sistmica al etanol.

CV

Lmites de alcoholemia en Espaa(gramos de alcohol/100 ml de sangre)

0.05 g/dl

Para la conduccin de motocicletas y turismos

0.025 g/dl

Para la conduccin de vehculos de transporte de

mercancas, transporte pblico y escolar, y servicios de urgencia

CV

Etilismo agudoPrdida temporal

de

las aptitudes psicofsicasdel sujeto

Embriaguez patolgicaRpida aparicin de una excitacin extrema con conductas irracionales o violentas, despus de la ingesta de pequeas cantidades de alcohol

Alcoholismo crnicoEstado de intoxicacin provocado por el uso prolongado y habitual de cantidades de alcohol que induce alteraciones funcionales y orgnicas en el individuo

2. MANIFESTACIONES CLNICAS DEL ALCOHOLISMOCV

ALCOHOLISMO CRNICOALCOHOLISMO CRNICO

El alcoholismo para ser considerado como enfermedadtiene que cumplir las siguientes caractersticas:

Adaptacin

del metabolismo celular al etanol

Tolerancia

progresiva

Sntomas

de abstinencia y falta de control o incapacidad de abstencin

CV

Puede aparecer despus de 8 horas de interrumpir o reducir el consumo de alcohol

Se manifiesta de forma variable:

Desde los sntomas de una resaca, cefaleas, mareo, agitacin,ansiedad, anorexia, nuseas y vmitos

Hasta sntomas ms intensos de sobreestimulacin central, ansiedad, insomnio, temblor, convulsiones tnico-clnicas, alucinaciones

SSNDROME DE ABSTINENCIANDROME DE ABSTINENCIA CV

Esquema General del metabolismo del Etanol

1. Menos de un 10 % del etanol es excretado en respiracin, sudor y orina.

2. ~ 90 % del etanol es eliminado por oxidacin en el HIGADO.

3. Productos de la oxidacin del Etanol:- Acetaldehdo

- Acetato- NADH

4. El etanol no se puede almacenar en el hgado.

5. No hay grandes mecanismos de retroalimentacin para regular la velocidad de metabolismo etlico segn las condiciones fisiolgicas del hepatocito.

1.

Concentracin de etanol 2.

Flujo sanguneo al sitio de absorcin

3.

Propiedades irritantes 4.

Velocidad de ingesta del etanol

5.

Alimentos

Factores que afectan la absorcin del Etanol

EFECTOS ADVERSOS DEL ETANOL

Metab. Energtico

Metab. Lipdico

Metab. Glucdico

Vitaminas liposolubles

Vitaminas hidrosolubles

Enfermedad heptica

Alteraciones neurolgicas y psiquitricas.

CV

3 Absorcin del etanol

AbsorciAbsorcin:n:

20% estmago

80% intestino delgado

DistribuciDistribucin:n:

Amplia en tejidos ricos en agua

Atraviesa BHE y BPlacenta

Metabolismo

de Primer Paso del Etanol

en el Estmago

Metabolismo

de Primer Paso del Etanol

en el Estmago

CV

Puede oxidarse en el estmago por isoformas de la ADH como s- (o m)- ADH y la ADH de clase I y clase III. Este metabolismo de primer paso podra modular la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la biodisponibilidad del etanol.

ADH= Alcohol deshidrogenasa:-.(citoplasma).

concentracin en hgado. Oxida el 80-90% etanol ingerido

-.Mltiples isoformas. Presente tambin en otros tej.Tracto

Gastrico

Intestinal Etanol (dosis bajas) Circulacin sistmica en 30 min. oxd. va ADH en mucosa gstrica.

1.- Transformacin de Etanol en Acetaldehdo

MEOS:

Sist. oxidante microsomal de etanol= CYP450 2E1 (R.E)-. Para niveles mas elevados de alcohol: Km

ms elevada que ADH

-. Inducible

por el etanol. Oxida ~ 20% etanol. CAT=

Sist. Catalasa-Peroxidasa (peroxisomas)

-.Contribucin insignificante ~ 10%

2.- Transformacin de Acetaldehdo en Acetato

ALDH =

Aldehdo deshidrogenasa heptica: citoplasma

.5 Isoenzimas.ALDH I: alta Km ALDH II: baja Km

-. Acmulo

de Acetaldehido:txico

directo para cel.

heptica. Radicales libresAccin sobre el s.circulatorio.Deficit

de Vit

grupo B

-. 50% poblac. oriental carece de actividad => > sensibilidad al etanol => acmulo de Acetaldehido sintomas

~ disulfiram

(antabs por inhibicin de ALDH).

Sistemas enzimticos implicados en la oxidacin del alcoholCV

REACCIONES DEL METABOLISMO DEL ETANOL (I)

1. Oxidacin de etanol a acetaldehdo

ADHCH3

-CH2

OH

+ NAD+

CH3

-CHO

+ NADH

+ H+

ADH-alcohol deshidrogenasaNAD-nicotinamida adenin-dinucletidoNADH-

nicotinamida adenin-dinucletido

reducido

CH3

-CH2

OH

NADP+

2H2

O

CH3

-CHO

NADPH

O2NADP- Fosfato de nicotinamida adenin-dinucletidoNADPH-

Fosfato de nicotinamida adenin-dinucletido

reducido

MEOS

CH3 -CH2 OH + H2 O2 CH3 - CHO + H2 O (-10%)CAT

Acetaldehdo

Acetaldehdo

Acetaldehdo

Etanol

Etanol

20%

80%

peroxisomal

citoslico

Microsomal (RE)MEOS = Sist. microsomal de oxidacin de etanol (= CYP450 2E1)CAT = Catalasa-peroxidasa

ALDHCH3

-CHO

CH3

-COOH

CH3

-CO-S.CoANAD+

NADH

ALDH = Acetaldehdo deshidrogenasa

2. Oxidacin del acetaldehdo

Tioquinasa

CoA + ATP AMP+PPi

50% chinos carecen ALDH-II

REACCIONES DEL METABOLISMO DEL ETANOL (II)

oxidasas

CH3 -CHO

CH3

-COO-

+ H2

O2

CH3

CO-SCoA

+3H2

O

2CO2

+ 8(H) + HS.CoA

(Va a tej. perifricos y es usado como fuente de energa)

acetaldehido actico

CV

ACETALDEHDO

Accin txica directa Efectos sobre el sistema circulatorio Lentitud de su eliminacin Aumento de ROS altamente reactivos Dficit de vitaminas

CV

METABOLISMO DEL ETANOL

CV4. PATOLOGA DEL ALCOHOLISMO CRNICO

Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 7e edited by Thomas M. Devlin 2011 John Wiley & Sons, Inc.

Figure21.34Metabolicinterrelationshipsoftissuesinconsumptionofalcohol.

4 Alteraciones metablicas por ingestin crnica de etanol.

CV

gluconeognesis

TAG

lactato

CC

-oxidacin

NADH

1.Hipoglucemia ayunas

2.Acmulo

TAG = HGADO

GRASO

V.Porta

3. ACIDOSIS metablica

Ac-CoA

CC

Ac-CoACC

5. Enlaces covalentes con protenas sg

y tejidos

Ac-CoA Sintetasa *

4. HIPERURICEMIA (AMP)

Indicios hbitos alcohlicos en el pasado

La oxidacin del etanol en el Hgado provoca NADH como consecuencia:

.HIGADO. Se inhibe la gluconeogenesis: Lac

Piruvato. Se acumula ac.Lac cidosis lctica e hipoglucemia

.El NADH inhibe la oxidacin de Ac.grasos. Se estimula la sntesis de Ac.grasos

por acumulo de AcetilCoA

y acumulo de TAG en hgado hgado graso..La oxid

por MEOS consume O2 como consecuencia se forman ms radicales libres

.

En la mit. la Tioquinasa:Acetato + ATP+ CoA

AcetilCoA + AMP+ PPi. El AcCoA

no puede entrar al Ciclo Citrico

porque estn inhibidas por NADH isocitrato-DH y KG-DH. Se acumula AcetilCoA .

AMP produce aumento de ac.rico

CVINGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo

-.Por exceso de Ac-CoA

se forman cuerpos cetnicos que pasan a sangre y se agrava la cidosis

-.Gran parte del acetato pasa del hgado a tejdos

perifericos

y all

se oxida en el TCA .

-.Como no se puede metabolizar el acetato se incrementa la [acetaldehido] que es toxico y puede conducir a hepatitis y muerte.

-.El dao heptico sucede en tres fases:

1.Desarrollo de hgado graso.

2.Hepatitis alcohlica

3.cirrosis, no se puede formar urea se acumula amonaco (toxico)

INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo

El consumo de alcohol interfiere en el metabolismo de vitaminas: ej.

la activacin de Vit. A a Ac.Retinoico, no se produce ya que requiere DH en competencia con el etanol

En la oxidaccin heptica del etanol se produce NADH y Acetato

CV

Durante la oxidacin del Etanol.

NADH/NAD+

disponibilidad del OAA

actividad piruvato DH

Oxidacin del Etanol y Ciclo de Krebs

-.El NADH inhibe las DH del ciclo

-.El complejo PDH est

inhibido y poca sntesis (def. Tiamina)

-.No se forma GTP No se metaboliza acetato,ni

se forma PEP (PEPCK necesita GTP))

.No se forma oxalacetato

baja gluconeogenesis

INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo

Aumento en la degradacin del AMP:

3

CV

Consumo de etanol e hiperuricemia

El etanol provoca [AMP] por :

-.Metabolismo del Acetato

-.La baja concentracin de ATP activa la AMP quinasa

para

generar ATP desde 2 ATP

El aumento de C.Ctonicos y Ac. Lctico compiten en la secrecin

renal con el c. rico

INGESTIN DE ETANOL: Consecuencias en el metabolismo

la secrecin de ACTHen la hipfisis anterior

tasa de hormonasesteroideas

suprarrenales

[-] del metabolismo heptico HTAHTA = Hipertensin

arterial

[-] de la secrecin de ADH diuresis[-] de la secrecin de oxitocina pudiendo retrasar un parto a trmino

de la concentracin de testosterona de la concentracin de estrgenos

Impotencia

atrofia testicular

ginecomastia

4B4B--

Alteraciones endocrinas por el alcoholAlteraciones endocrinas por el alcohol CV

Fases del dao heptico. Son 3:

1.

Desarrollo de HGADO GRASO.2.

Desarrollo de Hepatitis alcohlica

Inflamacin hgado y muerte de grupos de hepatocitos.

Puede ser letal por s

misma.

3.

Desarrollo de CIRROSIS:

Altera muchas funciones bioqumicas del hgado.

Incapacidad de transformar NH4

en Urea

nivel NH4

en sangre (HIPERAMONEMIA)

Txico para cerebro (coma y muerte).

Cirrosis afecta a 25% de enfermos alcohlicos

Un 75% de la cirrosis derivan del alcoholismo (resto causas vricas)

4C-FASES DEL DAO HEPTICO POR ALCOHOLISMO CRNICOCV

1.

Vitamina A (Retinol) y Sndrome alcohlico fetal:

Resultado directo de cambios bioqumicos inducidos por el etanol.

No activacin de Vitamina A (Retinol) a cido Retinoico

Acido Retinoico es una importante molcula seal para el crecimiento de los vertebrados. Su sntesis

est

mediada

por las mismas Deshidrogenasas

que metabolizan el etanol.

No activacin de Retinol a Retinoico en presencia de etanol.

Etanol es inhibidor competitivo.

Sistema MEOS (inducido por etanol) inactiva el cido Retinoico

Interferencia con sealizacin por Acido Retinoico

SNDROME ALCOHLICO FETAL (SAF)(hijos de madres alcohlicas). Etanol atraviesa fcilmente B Placentaria y permanece mucho tiempo en organismo del feto

Distintos CNCERES.

4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C y Tiamina.

Anormalidades: Fsicas, Funcionales, Desarrollo

CV

3.

Vitamina C y Escorbuto:

Debida a ingestin deficiente de Vitamina C por los alcohlicos.

Vitamina C: Necesaria para actividad de prolil-hidroxilasa

OH-Pro

requerida para formacin de fibras de colgeno estables (estabiliza triple hlice)

Sntomas:

lesiones cutneas y fragilidad vasos sanguneos.

Encas sangrantes, prdida de dientes y enfermedades peridontales.

encas

muy dependientes de Vit. C pq

colgeno de encas se renueva rpidamente.

4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C

y Tiamina. CV

2.

Tiamina y Sndrome de Wernicke-Korsakoff. (Psicosis de Korsakoff, sndrome amnsico-confabulacin)

Resultado de Malnutricin caracterstica de alcohlicos.

Enfermedad neurolgica espectacular

producida por

insuficiente ingesta de Tiamina.

Sntomas: (

Beri-Beri): confusin mental, locomocin

insegura y carencia de destreza motora.

Tiamina: Se convierte en el coenzima

Tiamina pirofosfato,

componente clave en el complejo PDH.

Su carencia:

Paso de piruvato a Ac-CoA

Ciclo Ctrico

Falta de E

ENFERMEDADES NEUROLGICAS

(por dependencia del cerebro de glucosa).

4D. El consumo excesivo de etanol interfiere en el metabolismo de las vitaminas A, C

y Tiamina.

El sndrome recibe el nombre de Sergei Korsakov, neuropsiquiatra que populariz la teora.

CV

4E) ALTERACIONES NEUROLGICAS Y PSIQUITRICAS

Ligadas al consumo agudo.Intoxicacin

etlica

patolgica

Ligadas al consumo crnico:NeuropatasEncefalopatas, sndrome de Wernicke-KorsakovDeterioros

psicoorgnicos

con dficit global de

las funciones cognitivas: memoria, capacidad deabstraccin...

Trastornos

psicticos: alucinosis

y celotipias Trastornos

afectivos: crisis depresivas, estados

de ansiedad...

CV

BASES BIOQUMICAS Y NEUROLGICAS DEL ALCOHOLISMO

R. GABA

R. NMDA

CV

El etanol potencia la accin del R. GABAA

El etanol antagoniza la funcin del glutamato

Complicaciones digestivas

Hipertrofia parotdea

Reflujo gastroesofgico

Gastritis alcohlica aguda

Gastritis alcohlica crnica

Sndromes diarreicos y de malabsorcin

Pancreatitis alcohlica

CV

4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares

Efectos cardiovasculares

Vasos Vasodilatacin de origen central ms patente

a

nivel cutneo (enrojecimiento de la cara) acompaadade prdida de calor Disminucin de la resistencia cerebrovascular y de la captacin de

O2

Corazn Miocardiopata alcohlica acompaada o no de cuadro hiperdinmico

taquicardiaaumento der

la tensin diferencial

disminucin de la resistencia perifrica

Trastornos del ritmo: extrasstoles, taquiarritmias, bloqueos Hipertensin arterial Arterioesclerosis (coadyuvante el tabaquismo)

CV4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares

Alteraciones hematopoyticasAlteraciones hematopoyAlteraciones hematopoyticasticas

Anemias hemolticas

Anemias megaloblsticas

Anemias carenciales hipocrmicas

Leucopenia asociada a alcoholismo crnico

Disminucin de la capacidad de migracin de los leucocitos

Leucocitosis asociada a hepatitis alcohlica aguda

CV

4F) Otras alteraciones: gstricas, hematopoyticas, musculares, cardiovasculares

FIN

Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Diapositiva numero 3Diapositiva numero 4Diapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10Diapositiva numero 11Diapositiva numero 12Diapositiva numero 13Diapositiva numero 14Diapositiva numero 15Diapositiva numero 16Diapositiva numero 17Diapositiva numero 18Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26Diapositiva numero 27Diapositiva numero 28Diapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31